Resolucion 5402 de 2015 - Manual BPM Medicamentos Biologicos

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REPBLICA DE COLOMBIA
_
MINISTERIO DE SALUD Y PROTECCIN SOCIAL
RESOLUCIN NMERQ,0 o 005402 DE 2015
7 DIC 2015 )
Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificacin de las Buenas
Prcticas de Manufactura de Medicamentos Biolgicos
EL MINISTRO DE SALUD Y PROTECCIN SOCIAL
En ejercicio de sus facultades legales, en especial de las conferidas en los artculos 2
numeral 30 del Decreto - Ley 4107 de 2011 y 12 del Decreto 1782 de 2014 y en
desarrollo del Decreto 677 de 1995 y,
CONSIDERANDO
Que el Decreto 1782 de 2014 estableci los requisitos y el procedimiento para las
Evaluaciones Farmacolgica y Farmacutica de los medicamentos biolgicos en el
trmite del registro sanitario.
Que el artculo 12 del precitado decreto establece que "los laboratorios fabricantes de
medicamentos biolgicos que se comercialicen en el pas, deben obtener la certificacin
de Buenas Prcticas de Manufactura conforme a la reglamentacin que para el efecto
expida el Ministerio de Salud y Proteccin Social..." para lo cual "tendr en cuenta los
informes tcnicos emitidos por la Organizacin Mundial de la Salud en su versin ms
actualizada"
Que el entonces Ministerio de Salud, adopt mediante Resolucin 3183 de 1995, el
Manual de Buenas Prcticas de Manufactura BPM, de la Organizacin Mundial de la
Salud (OMS), documento WHO, serie informes tcnicos No. 823-Informe 32.
Que en relacin con las BPM existen versiones ms actualizadas que el informe tcnico
32 de la OMS, como son las versiones de los Anexos 3 del Informe 33 y 6 del Informe
45 emitidos por el Comit de Expertos de la OMS.
Que los documentos anteriormente sealados fueron revisados por el Instituto Nacional
de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, INVIMA, y por este Ministerio y en virtud de
dicho proceso, se considera necesario adaptar y adoptar contenidos tcnicos con el fin
de asegurar la calidad de los medicamentos biolgicos.
Que se requiere establecer el manual y el instrumento de verificacin con criterios de
calificacin y comprobacin, que permita al INVIMA evaluar los elementos objeto de
inspeccin para la certificacin de BPM de medicamentos biolgicos.
Que en cumplimiento del artculo 2.2.1.7.3.6 del Decreto 1074 de 2015, este Ministerio
solicit concepto previo al Ministerio de Comercio, Industria y Turismo, el cual se rindi a
travs de su Direccin de Regulacin, mediante radicado 2-2014-006990 del 23 de abril
de 2014, recibido por este Ministerio el 25 de abril del mismo ao y radicado con el
nmero 201442300564532, en el que manifest: "encontramos que el mismo se adeca
a los lineamientos generales del Subsistema Nacional de la Calidad (...)".
Que las Buenas Prcticas de Manufactura de medicamentos biolgicos contenidas en el
presente acto, fueron objeto de notificacin a la Organizacin Mundial del Comercio
RESOLUCIN'NOVIEMO 05402 El
2.W 5 HOJA No 2 de 43
7 DIC ab

Continuacin de la resolucin 'Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificacin de las Buenas
Prcticas de Manufactura de Medicamentos Biolgicos"
OMC, mediante la signatura G/TBT/N/COL/202 del 8 de mayo de 2014 y no se present

ninguna observacin.
Que frente al proyecto de resolucin se emiti el concepto de abogaca de la
competencia de que trata el artculo 7 de la Ley 1340 de 2009, reglamentada por el
Decreto 2897 de 2010, In el que el' Superintendente Delegado para la Proteccin de la
Competencia de la Superintendencia de Industria y Comercio mediante radicado de esa
Entidad 15-240743-4-0 del 23 de nbviembre de 2015, concluy que "C..) el proyecto de
regulacin no despierta preocupaciones desde la ptica de la libre competencia, a pesar
de que exige una certificacin para comercializar medicamentos biolgicos".
Que de conformidad con lo establecido en el numeral 8 del artculo 8 del Cdigo de
Procedimiento Administrativo y de lo Contencioso Administrativo y en el artculo
2.2.1.7.3.5 del Decreto 1074 de 2015, este Ministerio public previamente en su pgina
web www.minsalud.qov., el proyecto de que trata la presente resolucin durante el
perodo comprendido entre el 23 de abril y el 04 de mayo de 2015.
En mrito de lo expuesto,
RESUELVE
Artculo 1. Objeto. La presente resolucin tiene por objeto expedir el Manual y el
instrumento de verificacin de las Buenas Prcticas de Manufactura de Medicamentos
Biolgicos, contenido en los Anexos 1 y 2 que hacen parte integral del presente acto
administrativo.
Artculo 2. mbito de aplicacin. La presente resolucin ser de obligatorio
cumplimiento por parte de los laboratorios fabricantes de medicamentos biolgicos
ubicados en el territorio nacional o fuera de l, para la planta fabricante del ingrediente
farmacutico activo, del producto a granel (si aplica), del envasador y del producto
terminado.
Artculo 3. Requisitos para la obtencin del certificado. Para la obtencin de la
certificacin de las Buenas Prcticas de Manufactura de medicamentos biolgicos, los
solicitantes, adems de cumplir con los requisitos dispuestos en la presente resolucin,
debern acatar lo sealado en las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 2001, o las
normas que las modifiquen o sustituyan.
Artculo 4. Procedimiento para la obtencin del certificado de cumplimiento de Buenas
Prcticas de Manufactura para medicamentos biolgicos. Para la obtencin de la
certificacin de las Buenas Prcticas de Manufactura de medicamentos biolgicos los
solicitantes debern seguir el procedimiento establecido en el Decreto 549 de 2001,
modificado por el Decreto 162 de 2004 o las normas que las modifiquen o sustituyan.
Artculo 5. Transicin. Las certificaciones de cumplimiento de BPM de medicamentos
vigentes al momento de entrada en vigencia de la presente resolucin, expedidas o
aceptadas por el INVIMA a fabricantes de medicamentos biolgicos, sern vlidas hasta
su expiracin. Una vez vencidas, dichos fabricantes debern obtener la certificacin de
cumplimiento de BMP de medicamentos biolgicos, conforme a lo establecido en la
presente resolucin y las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 2001.
Pargrafo. Las certificaciones de cumplimiento de BPM de medicamentos vigentes al
momento de entrada en vigencia de la presente resolucin, expedidas o aceptadas por
el INVIMA a fabricantes de medicamentos de sntesis qumica u otro tipo de
medicamentos que deseen iniciar la fabricacin medicamentos biolgicos, no sern
RESOLUCIN NIVFER96005,402 DE 2015
/lit 2n15
HOJA No 3 de 43
Continuacin de la resolucin "Por la cLial s 'expide el manual y el instrumento de verificacin de las Buenas
vlidas para ste ltimo proceso. Dichos fabricantes debern tramitar la certificacin de
cumplimiento de BMP de medicamentos biolgicos, conforme a lo establecido en la
presente resolucin y las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 2001.
Artculo 6. Notificacin. La presente resolucin se notificar a la Organizacin Mundial
de Comercio OMC Comunidad 'Andina de Naciones -CAN- y al Tratado de Libre
Comercio -TLC G3 -, a travs del Sistema de Informacin sobre Medidas de
Normalizacin y Procedimientos de Evaluacin de conformidad con las normas vigentes.
Artculo 7. Vigilancia sanitaria, medidas sanitarias de seguridad, procedimientos y
sanciones. El incumplimiento de lo dispuesto en la presente resolucin, dar lugar a la
aplicacin, por parte del INVIMA, de las medidas sanitarias de seguridad y sanciones
contenidas en el Decreto 677 de 1995 o la norma que lo modifique o sustituya.
Artculo 8. Vigencia. De conformidad con el numeral 5 del artculo 9 de la Decisin
Andina 562, la presente resolucin empezar a regir un (1) ao contado a partir de la
fecha de su publicacin.
PUBLQUESE, NOTIFQUESE Y CMPLASE,
Dada en Bogot, D. C., a los
ti? DIC 2015
LEJA DFdGAVIR URIBE

inistro d Sa d y Proteccin Socia
fr
RESOLUCIN NUMECG00.5402 DE 2015 HOJA No 4 de 43
1 7 DTC
Continuacin de la resolucin "Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificacin de las Buenas
ANEXO 1
MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA PARA LA FABRICACIN
DE MEDICAMENTOS BIOLGICOS
Contenido
1.
2.
3.
4.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Alcance
Principios
Organizacin y Personal
Saneamiento e higiene
Instalaciones y sistemas de apoyo crtico
Equipos
Instalaciones para los animales y cuidado de estos
Insumos y materiales de partida
Produccin
Preparaciones aspticas
Esterilizacin
Esterilizacin terminal
Manipulacin asptica y esterilizacin mediante filtracin
Tecnologa de aislamiento
Tecnologa de soplado/llenado/sellado
Acabado de productos estriles
Rotulacin
Registros de la produccin de los lotes y registros de la distribucin
Garanta y control de la calidad
1. Alcance
El propsito de este manual es complementar las directrices establecidas en el Manual
de Buenas Prcticas de Manufactura, de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS),
documento WHO. Serie de Informes Tcnicos No. 823, adoptados mediante Resolucin
3183 de 1995 y la Gua de Inspeccin de Laboratorios o establecimientos de produccin
farmacutica, expedida mediante Resolucin 1087 de 2001 para la obtencin de la
certificacin de las Buenas Prcticas de Manufactura de medicamentos biolgicos.
Asimismo, define los procedimientos necesarios para la fabricacin de los
medicamentos biolgicos, los cuales son determinados en gran parte por el origen de
los productos y los mtodos de produccin. Dado que se trata de una normatividad
especial para BPM de medicamentos biolgicos, en caso de conflicto con la
normatividad de BPM contenida en las resoluciones sealadas anteriormente, primar
siempre lo dispuesto en el presente reglamento.
Los procedimientos de fabricacin incluyen, pero no se limitan a:
A.
B.
C.
D.
E.
El crecimiento de cepas de microorganismos y clulas eucariticas;

La extraccin de sustancias de tejidos biolgicos, incluidos los humanos y
animales;
Las tcnicas del ADN recombinante (ADNr);
Las tcnicas de hbridornas y;
La propagacin de microorganismos en embriones o animales.
Los productos biolgicos fabricados con estos mtodos incluyen antgenos, vacunas,
hormonas, citoquinas, enzimas, derivados de sangre entera y plasma humanos, sueros
inmunes, inmunoglobulinas (incluidos los anti-cuerpos monoclonales) y productos de la
fermentacin (incluidos productos derivados del ADNr).
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2 DE 2015
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2.
Principios
La fabricacin de productos biolgicos debe efectuarse de acuerdo con los principios

bsicos de las Buenas Prcticas de Manufactura (BPM). En consecuencia, los puntos
cubiertos en el manual se consideran complementarios de las normas generales
establecidas en BPM para la fabricacin de productos farmacuticos y se relacionan
especficamente con la produccin y el control de sustancias y productos biolgicos.
La forma en que se producen, inspeccionan y administran los productos biolgicos
hacen necesarias ciertas precauciones particulares. A diferencia de los productos
farmacuticos tradicionales, que normalmente se fabrican y controlan mediante tcnicas
qumicas y fsicas reproducibles, los productos biolgicos se fabrican con mtodos que
involucran procesos y materiales biolgicos, como el cultivo de clulas o la extraccin de
material de organismos vivos, estos procesos pueden tener variabilidad intrnseca, por lo
cual la gama y la naturaleza de los subproductos tambin podran no ser constantes.
Por esta razn, en la fabricaCin de productos biolgicos es necesario ceirse
cabalmente a las BPM en todos los pasos de la produccin, empezando por los
encaminados a producir los ingredientes activos.
El control de los productos biolgicos involucra el empleo de tcnicas biolgicas que
tienen una variabilidad mayor que las determinaciones fisicoqumicas. El control durante
el proceso reviste gran importancia en la fabricacin de productos biolgicos porque
puede darse que ciertas deficiencias no lleguen a descubrirse en las pruebas del
producto final.
Estas pautas son generales, por lo tanto no establecen normas detalladas para clases
especficas de productos biolgico:
3.
Organizacin y personal
3.1. El establecimiento debe disponer de un organigrama vigente donde se

establezcan los niveles jerrquicos y los responsables de las reas de:
adquisicin y cuidado de los animales, microorganismos y clulas eucariticas
y dems sistemas biolgicos empleados en la produccin, control de la
calidad, servicio tcnico/mantenimiento, garanta de la calidad,
almacenamiento, entre otros.
3.2. Las funciones del personal deben estar claramente definidas de acuerdo con
el rea donde labora y s mismo deben definirse las suplencias del personal
principal que incluye al jefe de produccin, control de calidad, manejo y
cuidado de animales, microorganismos y clulas eucariticas y dems
sistemas biolgicos empleados.
3.3. El establecimiento de fabricacin y su personal deben estar a cargo de una
persona que domine las tcnicas de la fabricacin de sustancias biolgicas y
que conozca los principios cientficos en que se fundamentan esas tcnicas.
3.4. El personal debe ser suficiente y con formacin o experticia especfica y
demostrada en la fabricacin de los productos.
3.5. Es preciso que al seleccionar el personal se garantice la observancia de las
buenas prcticas de manufactura, de higiene y comportamiento y que no
padecen ninguna enfermedad o trastorno que pueda comprometer la
integridad microbiolgica o de otro tipo del producto. Es esencial dar estricto
cumplimiento a las normas de limpieza e higiene personal. Deber instruirse al
personal para que informe sobre cualquier trastorno (por ejemplo, diarrea, tos,
resfros, piel o cabello infectado, heridas, fiebre de origen desconocido) que
pueda provocar la diseminacin de cantidades o tipos anormales de
microorganismos en el ambiente de trabajo.
RESOLUCIN NMEReil, 005402 DE
2015 HOJA No 6 de 43
1 1 7 DIC 201u
3.6. Se realizarn exmenes clnicos del personal para detectar cualquier trastorno
del estado de salud antes de su contratacin y peridicamente despus de
sta, as mismo se deben realizar exmenes peridicos de agudeza visual
para el personal que labora en las reas de revisin ptica. Cuando el estado
de salud del trabajador pudiera afectar en forma adversa la calidad del
producto deber excluirse de laborar en las reas de produccin.
3.7. Cuando se est trabajando en las reas limpias y aspticas, deber estar
presente slo la cantidad mnima de personal requerido. En la medida de lo
posible, los procedimientos de inspeccin y control se efectuarn fuera de
esas reas.
3.8. Durante la jornada de trabajo, el personal no deber pasar de reas donde se
manipulan microorganismos o animales vivos a instalaciones donde se trabaja
con otros productos u organismos, a menos que se apliquen medidas de
descontaminacin claramente definidas, incluido el cambio de indumentaria y
calzado. No deben penetrar en las reas de produccin personas ajenas a
esta, excepto para propsitos esenciales y, en este ltimo caso, debern estar
provistas de ropa protectora esterilizada.
3.9. El personal asignado a la fabricacin debe ser distinto del personal encargado
del cuidado de los animales.
3.10. Los laboratorios fabricantes deben registrar los nombres y ttulos del personal
principal encargado de aprobar los registros de elaboracin de los lotes
(protocolos), ante las Autoridades Regulatorias.
3.11. Para garantizar la calidad de los productos fabricados, el personal
responsable de la produccin y el control de calidad debe estar capacitado en
el empleo de prcticas de laboratorio y fabricacin adecuadas para los
campos apropiados, como microbiologa, biologa, farmacia, farmacologa,
biotecnologa, bacteriologa, virologa, biometra, qumica, medicina,
inmunologa, veterinaria y otros de acuerdo con los avances y requerimientos
de la ciencia y la tecnologa.
3.12. Se debe contar con programas especiales de capacitacin para el personal
que trabaja en reas donde existe peligro de contaminacin, como por
ejemplo, las reas que deben permanecer limpias y aquellas donde se
manipulan materiales altamente activos, txicos y sensibles, as como
disponer de los registros de dichas capacitaciones.
3.13. Se deber contar con los registros de las capacitaciones y se debern realizar
evaluaciones peridicas de la eficacia de los programas de capacitacin.
3.14. Todo el personal asignado a la produccin, el mantenimiento, los ensayos y el
cuidado de los animales (y los inspectores) deben ser inmunizados con las
vacunas apropiadas y cuando sea pertinente, sometidos a pruebas peridicas
para detectar signos de tuberculosis activa. Adems del obvio problema de la
exposicin del personal a agentes infecciosos, toxinas activas o alrgenos, es
necesario evitar el riesgo de contaminacin de un lote de produccin con esos
agentes.
3.15. Cuando se fabrican vacunas tipo BCG, el acceso a las reas de produccin
debe estar restringido a personal vigilado cuidadosamente mediante
exmenes mdicos peridicos. En el caso de la fabricacin de productos
derivados de sangre o plasma humanos, se recomienda inmunizar a los
trabajadores contra la hepatitis B.
4. Saneamiento e higiene
4.1. Deben existir procedimientos escritos con responsabilidades asignadas sobre
la forma, frecuencia y medios de limpieza o desinfeccin a emplear para cada
una de las reas de produccin, control, almacenamiento y cuidado de
animales.
RESOLUCIN N111/1/03005402 DE 2015 HOJA No 7 de 43

. 1 i
4.2. Los implementos de limpieza usados en reas aspticas no deben desprender

partculas y debe realizarse la evaluacin peridica de su estado.
4.3. Debe disponerse de los protocolos e informes de validacin de la eficacia de
la limpieza y sanitizacin que garanticen la eliminacin de residuos de agentes
de limpieza y/o desinfeccin de las reas y equipos que lo requieran.
4.4. Se debe contar con procedimientos que describan el ingreso del personal a
las diferentes reas productivas incluyendo la de cuidado de los animales, as
como las restricciones a tener en cuenta y el tipo de vestimenta a usar en
cada una de ellas, adicionalmente se debe disponer de las reas y
procedimientos para el lavado de la vestimenta utilizada que garantice la no
contaminacin de los mismos.
4.5. La ropa exterior no debe ser ingresada a los vestieres que llevan hacia reas
Grado B y Grado C. Para cada operario de un rea de Grado A/B, debe
entregarse el uniforme limpio y estril (esterilizado o sanitizado
adecuadamente) en cada sesin de trabajo, los guantes deben desinfectarse
regularmente durante las operaciones, mscaras y guantes deben ser
cambiados al menos por cada sesin de trabajo. Los operarios que trabajen
en reas Grado A y B deben usar gafas sanitizadas.
4.6. La sanitizacin de las reas limpias es particularmente importante, stas deben
ser limpiadas frecuentemente y de acuerdo con un programa escrito. El
monitoreo debe llevar a detectar las cepas de microorganismos resistentes.
En vista de su limitada efectividad la luz ultravioleta no debe ser usada como
un sustituto de la desinfeccin qumica. A continuacin se presentan los
lmites de aceptacin de recuento microbiolgico:
Tabla 1. Lmites de recuento microbiolgico a
Grado
Muestro del aire

(UFC/m 3)
A
B
C
D
<1
10
100
200
Cajas de Petri
(dimetro de 90
mm)
(UFC /4 horas) b
<1
5
50
100
Platos de contacto'
(dimetro de 55
mm)
UFC / Plato
<1
5
25
50
Impresin de Guantes (5
dedos) (UFC/guante)
<1
5
-
' Estos son valores promedio. Los grados estn definidos en la tabla Nro. 2
Las placas deben ser expuestas por no menos de cuatro horas.
4.7. Debe garantizarse la esterilidad de los detergentes y desinfectantes en reas

grado A o B antes de su uso,
4.8. A fin de mantener la limpieza microbiolgica en los diferentes grados de
operacin, la limpieza de las reas debe ser monitoreada. Donde se realizan
operaciones aspticas, el monitoreo debe ser frecuente y deben usarse
mtodos tales como sedimentacin en placa y muestreo de superficies y
ambientes (p. ej. Hisopos y placas de contacto). Las zonas no deben ser
contaminadas por los mtodos de muestreo utilizados en las operaciones. Los
resultados del monitoreo deben ser considerados en la documentacin del
batch record para la liberacin del lote de producto terminado. Tanto
superficies como personal deben ser controlados despus de las operaciones
crticas.
4.9. Deben establecerse los lmites de alerta y de accin de contaminacin
microbiolgica y realizar el seguimiento de las tendencias en la calidad del
aire de las instalaciones. Los lmites expresados en unidades formadoras de
colonia (UFC) para el monitoreo microbiolgico de la limpieza de las reas de
operacin se presentan en la Tabla 1.
4
RESOLUCIN NCIPAFW. 005402 DE.

1
DIC 2015015
HOJA No 8 de 43
4.10. Para la fabricacin de productos estriles, las reas limpias se clasifican de

acuerdo con las caractersticas requeridas del ambiente. Cada operacin de
fabricacin requiere un ambiente con un adecuado nivel de limpieza en el
estado operativo con el fin de reducir al mnimo los riesgos de partculas o
contaminacin microbiolgica del producto o de los materiales que se
manejan.
4.11. Deben seguirse los lineamientos descritos en la norma 15014644-1 para
determinar la concentracin de partculas en el ambiente, (determinacin del
nmero de locaciones a muestrear, clculo del tamao de la muestra y la
evaluacin de la clasificacin a partir de los datos obtenidos). El volumen de la
muestra debe ser determinado acorde con lo establecido en el numeral 6.4.2.
de la norma citada, sin embargo para grados ms bajos (C en condiciones "de
operacin" y D en condiciones "de reposo") el volumen de la muestra por
locacin debe ser al menos de dos litros y el tiempo de muestreo por locacin
no debe ser inferior a un minuto.
4.12. Para la manufactura de productos estriles, se definen los siguientes cuatro
grados:
4.12.1. Grado A: Zona para operaciones de alto riesgo, por ejemplo, llenado y
conexiones aspticas, normalmente, tales condiciones son proporcionadas
por una estacin de trabajo con flujo de aire laminar. Los sistemas de flujo
laminar, deben proporcionar una velocidad de aire homognea de
aproximadamente 0,45 m / s 20% (valor de referencia) en la posicin de
trabajo.
4.12.2. Grado B: En preparacin y llenado asptico; ambiente circundante para las
zonas de grado A.
4.12.3. Grados C y D: reas limpias para la realizacin de las fases menos crticas en
la fabricacin de productos estriles.
4.12.4. La clasificacin del conteo de partculas no viables, se relacionan en la Tabla
2.
4.13. Para obtener las caractersticas de aire requeridas, debe tenerse en cuenta
que con el fin de llegar a la clasificacin de aire 6, C y D, la cantidad de
cambios de aire debe ser apropiada para el tamao del rea, el equipo y el
personal presentes en ella. Por lo menos 20 cambios de aire por hora suelen
ser necesarios para un rea con un buen patrn de flujo de aire y los filtros de
aire de partculas de alta eficiencia (NEPA) adecuados.
4.14. A fin de cumplir con las condiciones "en operacin", estas reas deben ser
diseadas para alcanzar ciertos niveles de limpieza del aire indicadas "en
reposo".
4.15. La clasificacin de las reas deben ser diferenciadas claramente de los
procesos relacionados con los monitoreos ambientales. A continuacin se
describe la mxima concentracin permitida de partculas acorde con la
clasificacin de las reas:
Tabla 2. Concentracin mxima de partculas no viables permitidas
Grado
A
B
C
D
Tamao de partcula por M3

En reposo a
En operacin b
0.5 pm
5 pm
0.5 pm
5 pm
3520
20
3520
20
3520
29
352000
2900
3520000
29000
352000
2900
3520000
29000
No definido
No definido
'Estado en reposo: Es la condicin en le que le instalacin y el equipo de produccin se ha instalado y est funcionando, pero
sin personal operario presente.
1 El estado "en operacin": Es la condicin en la cual la instalacin est funcionando en la operacin definida y el nmero
especificado de personal est presente.
RESOLUCIN NMEREIC O
o 5402 DE1 7 DIC 2U1915
HOJA No 9 de 43
4.16. Las condiciones de partculas dadas en la Tabla 2 para el estado de "reposo",

deben ser alcanzadas en ausencia del personal operativo despus de un corto
plazo de "limpieza" de unos 15 a 20 minutos, despus de la finalizacin de las
operaciones. Las condiciones de partculas dadas en la Tabla 2 para el grado
A "en operacin" deben mantenerse en el rea circundante siempre que el
producto o envase abierto este expuesto al ambiente. Se acepta que no
siempre es posible demostrar la conformidad con partculas estndares en el
punto de llenado cuando el llenado est en proceso, debido a la generacin
de partculas o gotitas del producto en s.
4.17. Con el fin de controlar la limpieza, las partculas de las reas limpias en
operacin deben ser monitoreadas.
4.18. Deben establecerse los lmites de alerta y de accin para los resultados del
monitoreo de partculas viables y no viables. Si se exceden estos lmites, se
deben tomar las medidas correctivas apropiadas, acorde con lo definido en los
procedimientos de operacin.
4.19. La clasificacin de las reas especificadas en la seccin 4.15 deben ser
seleccionadas por el fabricante sobre la base de la naturaleza de las
operaciones del proceso que se realiza y la ejecucin de una validacin (por
ejemplo, llenado de medios estriles). La determinacin de un proceso en el
ambiente adecuado y el tiempo lmite debe basarse en la contaminacin
microbiolgica encontrada (carga biolgica).
5. Instalaciones y sistemas de apoyo crtico
5.1. Como principio general, las instalaciones deben estar situadas, diseadas,
construidas, adaptadas y mantenidas para adecuarse a las operaciones que
se realizarn en ellas. Las instalaciones para las operaciones unitarias y todas
las dems reas y/o edificios, incluidos los destinados a los animales,
microorganismos y clulas eucariticas y dems sistemas biolgicos, que se
usan para la fabricacin de productos biolgicos deben proyectarse de
manera que renan las mejores condiciones de higiene y proteccin contra el
polvo, los insectos, los roedores, etc., y construirse con los materiales ms
apropiados para esos fines.
5.2. Las superficies interiores (paredes, pisos, techos) deben ser lisas y no
presentar grietas y deben limpiarse y desinfectarse con facilidad. Se deben
evitar las tuberas de desage y, a menos que sean esenciales, no se
instalarn en las reas aspticas. Si se instalan, debern estar provistas de
sifones eficaces y fciles de limpiar, con interruptores para evitar la
contracorriente. Los sifones pueden contener dispositivos elctricos de
calentamiento u otros medios para la desinfeccin. Todos los conductos en el
piso deben ser abiertos, de poca profundidad y fciles de limpiar, y estar
conectados a los drenajes fuera del rea de tal modo que se impida el ingreso
de contaminantes microbianos.
5.3. El diseo de las instalaciones debe garantizar una circulacin unidireccional
de materiales, personal, productos y desechos a fin de evitar el contacto entre
materiales limpios y sucios (infecciosos).
5.4. Se deben efectuar las correspondientes revalidaciones de las reas despus
de que se realicen modificaciones estructurales de las mismas.
5.5. No se instalarn lavaderos en las reas aspticas. Todo lavadero instalado en
otra rea limpia deber ser de un material adecuado, como acero inoxidable,
sin rebosadero y estar provisto de agua potable y/o de grado farmacutico que
se requiera. Se tomarn las precauciones apropiadas para evitar la
contaminacin del sistema de desage con efluentes peligrosos. Es preciso
evitar la diseminacin en el aire de microorganismos patgenos y virus usados
para la produccin y la posibilidad de contaminacin por otros tipos de virus y
RESOLUCIN NM!IC 00540
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1
HOJA No 10 de 43
sustancias durante el proceso de produccin, incluidos los provenientes del

personal.
5.6. La iluminacin, la calefaccin, la ventilacin y cuando sea necesario, el
acondicionamiento de aire deben disearse de tal manera que se mantenga
una temperatura y humedad relativa satisfactorias, reducir al mnimo la
contaminacin y tener en cuenta la comodidad del personal que trabaja con
vestimenta protectora. Los edificios deben estar en buenas condiciones y ser
examinados peridicamente para efectuar reparaciones cuando y donde sea
necesario. Se tendr especial cuidado en asegurar que las operaciones de
reparacin o mantenimiento de los edificios no afecten los productos. Las
instalaciones deben proporcionar espacio suficiente para las operaciones que
se han de realizar y permitir la continuidad eficiente del trabajo y la
comunicacin y la supervisin eficaces. Todos los edificios y reas deben
estar en buenas condiciones de limpieza e higiene en todo momento. Si las
reas destinadas a la fabricacin de sustancias biolgicas se usan para otros
fines, se sometern a una rigurosa limpieza e higienizacin antes de
reanudarse la fabricacin de sustancias biolgicas. Las reas usadas para
trabajar con materiales de tejidos animales, clulas eucariticas y
microorganismos no requeridos en el proceso de fabricacin en curso y para
efectuar pruebas con animales o microorganismos estarn separados de las
instalaciones en que se fabrican productos biolgicos estriles y tener
sistemas de ventilacin completamente independientes, as mismo debe
contar con personal exclusivo.
5.7. Si se fabrican productos por campaa, la disposicin y el diseo de las
instalaciones y el equipo deben permitir la descontaminacin eficaz mediante
el empleo de gases esterilizantes cuando sea necesario, as como la limpieza
y la higienizacin despus de la produccin.
5.8. Los lotes de siembra y los bancos celulares utilizados para la produccin de
sustancias biolgicas deben almacenarse por separado de otro material. El
acceso a esos materiales estar restringido al personal autorizado.
5.9. La manipulacin de microorganismos vivos se realizar con aparatos que
garanticen la conservacin de la pureza y la no contaminacin de los cultivos
durante su tratamiento.
5.10. Productos tales como vacunas inactivadas, inclusive las preparadas con
tcnicas del ADNr, toxoides y extractos bacterianos, pueden, una vez
inactivados, ser envasados en recipientes conservados en las mismas
instalaciones empleadas para otros productos biolgicos estriles siempre
que se tomen medidas adecuadas de descontaminacin despus del
envasado que incluyan, cuando proceda, la esterilizacin y el lavado.
5.11. Deben emplearse reas dedicadas de produccin para el manejo de
clulas vivas capaces de persistir en el ambiente de manufactura y para
organismos patgenos. Los microorganismos esporgenos se manipularn
en instalaciones independientes para este grupo de productos hasta que se
efecte el proceso de inactivacin. Cuando se trata de Bacillus anthracis,
Clostridium botulinum y Clostridium tetani, se utilizarn instalaciones
exclusivas para cada uno de estos productos. Cuando en una instalacin o
conjunto de instalaciones se realiza la fabricacin en produccin sucesiva de
microorganismos esporgenos, se preparar slo un producto a la vez.
5.12. Para la fabricacin de productos medicinales derivados de la sangre o el
plasma humano, se utilizarn instalaciones y equipos independientes
para ese fin.
5.13. Para las etapas de remocin e inactivacin viral las reas deben ser
independientes y dedicadas cuando el proceso no sea cerrado.
5.14. Todos los recipientes con sustancias biolgicas, cualquiera que sea la etapa
de fabricacin, se identificarn con etiquetas firmemente adheridas. Para
P\P
RESOLUCIN NMERO
005402DE
17 DIC 2155
HOJA No 11 de 43
evitar la contaminacin cruzada se adoptarn todas o algunas de las medidas

siguientes:
5.14.1. se realizar la preparacin y el envasado en lugares por separado;
5.14.2. se evitar la fabricacin de distintos productos al mismo tiempo, a menos que
se preparen estrictamente por separado;
5.14.3. se contendr la transferencia de material por medio de esclusas neumticas,
la extraccin de aire, el cambio de vestimenta y el lavado y la descontaminacin cuidadosos del equipo;
5.14.4. se tomarn precauciones contra los riesgos de contaminacin causados por la
recirculacin de aire no tratado o por el reingreso accidental del aire extrado;
5.14.5. se usaran sistemas cerrados de fabricacin:
5.14.6. se tratar de prevenir la formacin de aerosoles (especialmente por
centrifugacin y mezcla);
5.14.7. se excluirn las muestras patolgicas recibidas para el diagnstico de lugares
en que se fabrican sustancias biolgicas;
5.14.8. se usarn recipientes esterilizados o con una comprobada carga biolgica
baja.
5.15. La preparacin de productos estriles se realizar en reas con presin
positiva, pero la presin negativa es aceptable en ciertas reas designadas
para trabajar con agentes patgenos. En general, todos los organismos
considerados patgenos debern manipularse dentro de ciertas reas
especficamente designadas al efecto con presin negativa, de acuerdo con
las normas de contencin para el producto en cuestin.
5.16. No se recircular el aire de las reas donde se efectan operaciones con
agentes patgenos, se evacuar el aire a travs de filtros esterilizadores
cuyo funcionamiento se revisar peridicamente.
5.17. Se considerar la instalacin de sistemas de descontaminacin para los
efluentes cuando se utilizan para la produccin materiales infecciosos o
potencialmente infecciosos.
5.18. Las tuberas, las vlvulas y los filtros de ventilacin deben estar diseados en
forma adecuada para facilitar la limpieza y la esterilizacin. Las vlvulas de los
recipientes de fermentacin deben ser completamente esterilizables con
vapor. Los filtros para la ventilacin deben ser hidrfobos y estar aprobados
para el uso designado.
5.19. Se pueden conservar en el rea de produccin pequeas cantidades de
sustancias que tienen que ser medidas o pesadas durante el proceso de
produccin (por ejemplo, amortiguadores), siempre que no sean devueltas al
almacn general. De lo contrario, los materiales secos que se utilicen en la
preparacin de amortiguadores, medios de cultivo, etc., deben ser pesados y
puestos en solucin en un rea aislada, fuera de las reas aspticas y de
purificacin, con el fin de reducir al mnimo la contaminacin con partculas del
producto.
5.20. Se debe disponer de los protocolos y reportes relacionados con la calificacin de
diseo, instalacin, operacin y desempeo y validacin de los diferentes
sistemas de apoyo crticos usados en la fabricacin de productos biolgicos
tales como: sistema de ventilacin, aire comprimido, agua grado farmacutico,
vapor limpio, nitrgeno, entre otros.
5.21. El establecimiento debe contar con especificaciones y procedimientos
normalizados para la operacin de los sistemas de apoyo crtico, en donde se
defina el plan de muestreo con los lugares que deben supervisarse, los niveles
de alerta y la adopcin de las medidas correctivas a tomar en caso que se
presenten resultados fuera de especificaciones.
5.22. Para las etapas de inactivacin y remocin viral las unidades manejadoras de
aire deben ser exclusivas cuando el proceso se encuentre expuesto al
ambiente.
RESOLUCIN NMIgFIR
005402 E,I 7 DIC

D
2(31/15 HOJA No 12 de 43
5.23. Se debe revisar peridicamente el desempeo de los filtros NEPA o ULPA

del sistema de suministro y extraccin de aire.
5.24. El ingreso a los diferentes cuartos debe contar con esclusas, ser usados para
proveer separaciones fsicas de las diferentes etapas de produccin y de este
modo minimizar la contaminacin microbiolgica y particular de la dotacin
(uniforme). Estas deben contar con suministro de aire filtrado. La esclusa debe
estar clasificada "AT REST" con la misma clasificacin a la del cuarto en la
que se lleva a cabo la actividad.
5.25. El uso de vestieres separados de ingreso y salida de reas limpias es
recomendado. En general las instalaciones de lavado de manos deben ser
provistas slo en la primera etapa del vestier.
5.26. No debe haber una variacin en ms de un grado de clasificacin entre las
esclusas o los pasillos y los vestieres, por ejemplo un pasillo de Grado D
puede llevar a una esclusa de Grado C, la cual lleva a un vestier de Grado B,
el cual lleva a un rea limpia Grado B. Los vestieres deben ser de tamao
suficiente para permitir un cambio fcil. Los vestieres deben estar equipados
con espejos de modo que el personal pueda confirmar la correcta puesta de
indumentaria antes de pasar a la siguiente rea.
5.27. Una batera de filtros de aire debe ser usada para mantener la presin positiva
y un flujo de aire relativo que rodee las reas de un grado menor, bajo todas
las condiciones operacionales; este debe fluir en el rea satisfactoriamente.
Cuartos adyacentes de diferentes grados deben tener un diferencial de
presin de aproximadamente 10-15 Pascales (valor gua). Se debe prestar
atencin especial a la proteccin de la zona de mayor riesgo, por ejemplo el
ambiente inmediato en el cual el producto y los materiales limpios estn
expuestos.
5.28. Las recomendaciones relacionadas con la provisin de aire y los diferenciales
de presin pueden necesitar ser modificados donde este se torna necesario
para contener ciertos materiales, por ejemplo materiales o productos
patognicos, altamente txicos, radiactivos o virales vivos. La
descontaminacin de las instalaciones y el tratamiento de aire que de un rea
limpia puede ser necesario para algunas operaciones.
6. Equipos
6.1. Los equipos deben disearse, construirse y adaptarse de conformidad a
cada una de las operaciones que se han de realizar, el diseo y la ubicacin
de los equipos deben ser tales que se reduzca al mnimo el riesgo de
cometer errores y que se pueda efectuar eficientemente la limpieza y el
mantenimiento de los mismos con el fin de evitar contaminacin cruzada.
6.2. El equipo utilizado durante el manejo de los organismos vivos debe ser
diseado de forma que mantenga los cultivos en estado puro y libre de
contaminacin, lo cual deber estar debidamente documentado.
6.3. Debe contarse con hojas de vida, registros y cronogramas de mantenimiento
preventivo para cada uno de los equipos y sistemas de apoyo crtico
empleados.
6.4. Debe disponerse de los procedimientos de manejo, mantenimiento, limpieza,
sanitizacin y/o esterilizacin cuando se requiera para cada uno de los
equipos.
6.5. Se debe disponer de los protocolos y reportes relacionados con la calificacin de
diseo, instalacin, operacin y desempeo de los diferentes equipos usados en
la fabricacin de productos biolgicos tales como: lavadora de viales, tneles de
despirogenizacin, autoclaves usados en la esterilizacin de materiales y
productos, revisoras pticas, hornos, entre otros.
6.6. Las autoclaves y los hornos de esterilizacin deben contar con filtros de
aires eficaces y adecuados cuya integridad sea comprobada peridicamente.
RESOLUCIN NIYI5R9
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DIC 211115 HOJA No 13 de 43
6.7. Se deben realizar y registrar las calibraciones y calificaciones de los

instrumentos y equipos usados en la fabricacin y control de calidad de los
productos biolgicos.
6.8. La esterilizacin de los accesorios de tanques de fermentacin y cultivo que
lo requieran debe hacerse siguiendo un proceso validado. Dicha actividad
debe considerarse en la calificacin del equipo.
6.9. Los equipos cromatogrficos para la purificacin de los productos, deben ser
limpiados y sanitizados de acuerdo a un procedimiento validado.
6.10. En caso que los filtros de venteo se reutilicen, deben establecerse y
justificarse los criterios para su reemplazo.
6.11. Los sistemas computarizados que sean utilizados en equipos, para controlar
operaciones crticas de proceso, deben ser validados.
6.12. Para la cromatografa se utiliza una amplia variedad de equipos; los
componentes del equipo tales como: columnas, precolumnas, membranas de
filtracin, debern destinarse a la purificacin de un solo producto y se
esterilizarn o higienizaran entre uno y otro lote. Pueden surgir problemas en
la descontaminacin y purificacin causados por el uso repetido del mismo
equipo en la misma o en distintas etapas de fabricacin. Es preciso definir la
duracin de las columnas y el mtodo de esterilizacin. Se prestar especial
atencin a la vigilancia de las cargas microbianas y las endotoxinas.
7.
Instalaciones para los animales y cuidados de stos
7.1. En la fabricacin e inspeccin de numerosos productos biolgicos se utilizan

animales. Estos se alojarn en instalaciones independientes con sistemas
autnomos de ventilacin. El diseo de las instalaciones y los materiales de
construccin debern facilitar el mantenimiento de las reas en condiciones
higinicas y exentas de insectos, plagas y roedores. Las instalaciones para el
cuidado de los animales incluirn unidades de aislamiento para la cuarentena
de los animales que ingresan y lugares para almacenar los alimentos a salvo
de insectos, plagas y roedores. Tambin se dispondr de reas para inocular
a los animales, distintos de los destinados a las autopsias. Deber haber
instalaciones para desinfectar las jaulas, si es posible con vapor y un
incinerador para eliminar los desechos y los cadveres de los animales.
7.2. Es preciso vigilar y registrar el estado de salud de los animales de los cuales
se obtienen los materiales iniciales y de los animales utilizados para el control
de la calidad y las pruebas de inocuidad. El personal que trabaja en los
bioterios debe estar provisto de vestimenta especial y tener instalaciones para
mudarse de ropa y duchas. Cuando se usan monos en la produccin o el
control de la calidad de sustancias biolgicas, se requieren precauciones
especiales.
8.
Insumos y materiales de partida
8.1. Las especificaciones para las materias primas empleadas en las etapas de
creacin de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo, purificacin y
formulacin del producto biolgico incluirn detalles sobre su fuente, origen y
mtodo de produccin, y sobre los tipos de control aplicados, en particular los
microbiolgicos, para que sean adecuadas para el uso.
8.2. Debe documentarse el origen e historia de los Bancos Celulares Maestro y de
Trabajo, la construccin del sistema vector-hospedero para la protena de
inters y debe contarse con la caracterizacin del genotipo y fenotipo.
8.3. Para el caso de los insumos de origen animal, se deber contar adems con
los controles microbiolgicos y de agentes adventicios para garantizar la
seguridad en su uso.
RESOLUCIN NIfidRel;
5421311 7 DIC
15 HOJA No 14 de 43
2033
8.4. Las lneas celulares deben caracterizarse, demostrar su estabilidad gentica y

contar con el certificado de origen. Dicha caracterizacin debe incluir la
identificacin en cuanto a especie, retencin de plsmido y expresin de la
protena de inters, caractersticas de crecimiento y morfologa (tcnicas
microscpicas), cariotipo para lneas de clulas diploides y nivel de pases en
caso de que se utilicen lneas de clulas diploides.
8.5. Debe disponerse de un resumen con informacin sobre seguridad viral de los
materiales de partida provenientes de fuentes biolgicas.
8.6. Debe documentarse la informacin sobre estabilidad gentica de los Bancos
Celulares Maestro y de Trabajo, como retencin del plsmido y otros
marcadores utilizados durante la produccin y almacenamiento, as mismo se
debe demostrar su pureza mediante controles que demuestren que estn
libres de agentes microbianos adventicios y de contaminantes celulares.
8.7. Se deben conservar los registros de uso de los viales de los bancos celulares
y de las condiciones de almacenamiento.
8.8. Los medios de cultivo empleados en la fabricacin, no deben contener
ingredientes que provoquen reacciones alrgicas o indeseables en humanos.
8.9. Los contenedores de almacenamiento de los Bancos Celulares deben estar
cerrados hermticamente, etiquetados y mantenidos a la temperatura
adecuada. La temperatura de almacenamiento de los congeladores debe ser
registrada de forma continua. Se debe registrar cualquier desviacin de los
lmites establecidos y toda medida correctiva que se tome. As como contar
con un plan de contingencia en caso de falla de los sistemas de
criopreservacin.
8.10. Se debe contar con procedimientos que garanticen el control de uso, manejo y
mantenimiento de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo.
8.11. Los organismos vivos deben ser manejados y conservados de manera que se
mantenga su viabilidad, pureza y estabilidad gentica.
8.12. Los materiales de origen bovino para la produccin deben adquirirse de
proveedores certificados para garantizar que provienen de pases libres de
encefalopatias espongiformes, fiebre aftosa y leucosis bovina.
8.13. Los insumos de origen animal o los que se utilicen para la fabricacin,
derivados de origen animal, deben presentar el certificado en el que indique
que estn libres de riesgo de encefalopatas espongiformes transmisibles
(TSE, BSE) y otros que su utilizacin represente un riesgo a la salud.
8.14. Cuando el tiempo requerido para ejecutar un anlisis sea muy largo, se puede
autorizar el uso de una materia prima de origen biolgico, antes de obtener
los resultados de las pruebas correspondientes para su liberacin. En tales
casos, la liberacin del producto biolgico debe estar condicionada a la
obtencin de resultados satisfactorios de todas las pruebas pendientes de
todas sus materias primas.
9. Produccin
9.1. Se dispondr de procedimientos normales de operacin, que se mantendrn
actualizados para todas las operaciones de fabricacin.
9.2. Se agregarn los medios y los cultivos a los recipientes de fermentacin y
otros receptculos en condiciones cuidadosamente vigiladas para evitar la
contaminacin. Se cuidar que los recipientes estn correctamente
conectados cuando se agregan cultivos.
9.3. Se deben establecer controles apropiados en todas las etapas de fabricacin
para garantizar la calidad del producto intermedio y/o del principio activo. Si
bien estos requisitos adicionales inician en la etapa de cultivo
celular/fermentacin, las etapas anteriores deben ser realizadas bajo controles
de proceso adecuados.
9.4. Se deben realizar los controles de proceso durante las etapas de:
RESOLUCIN NIIARRI3
O 5402 DE
VI1 DIC
2595 HOJA No 15 de 4.1
9.4.1. La preparacin del inculo y la propagacin del cultivo.

9.4.2. Mantenimiento de bancos celulares y lote semilla.
9.4.3. Control de los parmetros crticos.
9.4.4. Seguimiento del proceso de crecimiento celular, pureza microbiana y
viabilidad celular.
9.4.5. Pasos de cosecha y purificacin, filtracin y concentracin, en cada caso.
9.4.6. Control del crecimiento microbiano y cuando aplique, niveles de endotoxinas
y/o pirgenos, en las diferentes etapas del proceso.
9.4.7. Cuando aplique, seguridad viral.
9.4.8. Control de impurezas, ya sea que deriven del proceso o sean contaminantes
de los insumos empleados.
9.5. Se deben documentar los controles en proceso como: perfiles
cromatogrficos, electroforetogramas, espectrogramas, concentraciones y
especies proteicas, bioactividad, biocarga y niveles de endotoxinas y/o
pirgenos, entre otros. La seleccin de los criterios de aceptacin debe
justificarse durante el desarrollo y deben ser validados.
9.6. Debe contarse con los procedimientos adecuados para detectar
contaminacin y determinar las medidas a tomar, incluyendo aquellos que
causen impacto en la contaminacin del producto y los procedimientos que
definan cmo descontaminar el equipo para que pueda ser utilizado en otros
lotes. Todos los eventos de contaminacin deben identificarse, investigarse,
documentarse, determinar la(s) causa(s) y establecer las medidas correctivas
y preventivas necesarias.
9.7. Cuando el proceso de fabricacin no sea continuo, deben proporcionarse
datos de estabilidad que fundamenten las condiciones y tiempo de
almacenamiento de los productos intermedios almacenados durante el
proceso.
9.8. Si es posible, los medios de cultivo se esterilizarn in situ. Se usarn filtros
esterilizadores en lnea para la adicin ordinaria de gases, medios de cultivo,
cidos, lcalis, agentes antiespumantes, etc., a los recipientes de
fermentacin, siempre que sea posible.
9.9. Se debe dar seguimiento a los parmetros crticos de operacin, para
garantizar la consistencia del proceso establecido. Debe controlarse tambin
el crecimiento celular, la pureza, rendimiento, as como la renovacin del
medio de cultivo.
9.10. Deben existir procedimientos y programas para el mantenimiento y uso de los
filtros utilizados en la fabricacin, as como efectuar la prueba de integridad
antes y despus de su uso.
9.11. Se debe garantizar que todos los mtodos de esterilizacin empleados en los
procesos de fabricacin se encuentren validados.
9.12. Se debe contar con sistemas de inactivacin biolgica calificados, para el
caso de efluentes que son potencialmente infecciosos, as como de los
materiales utilizados en produccin. Se debe contar con los procedimientos o
instructivos de inactivacin biolgica cuando se manejen tejidos animales y
cultivos celulares de microorganismos, particularmente cuando estos posean
un alto riesgo de contaminacin cruzada.
9.13. Los procesos de cosecha y purificacin que remueven o inactivan al
organismo productor, desechos celulares (minimizando la degradacin,
contaminacin, y prdida de calidad) deben asegurar que el producto
intermedio o el principio activo se obtienen con una calidad consistente.
9.14. La remocin viral y los pasos para inactivacin viral son pasos crticos para
algunos procesos y deben llevarse a cabo de acuerdo a los procedimientos y
dentro de sus parmetros validados.
9.15. Se deben tener precauciones adecuadas para prevenir una potencial
contaminacin viral desde los pasos pre-inactivacin/eliminacin viral y postinactivacin/eliminacin viral. Por lo tanto, si se utilizan procesos abiertos de
RESOLUCIN NMERLt 005402

HOJA No 16 de 43
DE 1 r DIC 201915
fabricacin, stos se deben llevar a cabo en reas que estn separadas de las
otras actividades de procesamiento y que cuenten con manejadoras de aire
separadas.
9.16. En caso que los productos biolgicos requieran el uso de transportes
refrigerados, se debe validar el proceso y contar con registro de temperatura
de la cmara desde la colocacin de la carga hasta la entrega del producto
cuando este proceso de transporte resulte crtico.
10. Preparaciones aspticas
10.1. Despus de que son lavados, los componentes deben ser manejados al
menos en un ambiente Grado D. El manejo de los materiales de partida y
componentes estriles, a menos que estn sujetos a esterilizacin o filtracin
a travs de un filtro de retencin de microorganismos en el proceso, debe ser
llevado a cabo en un ambiente Grado A con un rea circundante Grado B.
10.2. La preparacin de soluciones que sern esterilizadas por filtracin durante el
proceso debe llevarse a cabo en un ambiente Grado C (a menos que se use
un sistema cerrado, por lo que en este caso un ambiente Grado D puede ser
justificable). Si no son esterilizados por filtracin (por lo tanto la manipulacin
debe ser asptica) la preparacin de materiales y productos debe ser hecha
en un ambiente Grado A con un rea .circundante Grado B.
10.3. El manejo y llenado de productos preparados aspticamente, as como el
manejo del equipo estril expuesto, debe ser realizado en un ambiente Grado
A con un rea circundante Grado B.
10.4. La transferencia de contenedores parcialmente cerrados, como los usados en
el secado por congelacin, antes de que el cerrado se complete, debe ser
llevado a cabo ya sea en un ambiente Grado A con un rea circundante Grado
B o en bandejas selladas transferidas en un ambiente Grado B.
10.5. La preparacin y el llenado de ungentos, cremas, suspensiones y
emulsiones deben llevarse a cabo en un ambiente Grado A con rea
circundante Grado B cuando el producto est expuesto y no es
subsecuentemente filtrado.
10.6. Deben tomarse precauciones para minimizar la contaminacin durante todas
las etapas del proceso, incluyendo las etapas antes de la esterilizacin.
10.7. En general, las preparaciones que contienen microorganismos vivos no deben
realizarse, ni los contenedores deben ser llenados en reas usadas para el
procesamiento de otros productos farmacuticos. Sin embargo, previa
evaluacin del riesgo, puede justificarse el uso de instalaciones multiproducto,
si el fabricante demuestra y valida la contencin y descontaminacin efectiva
de los microorganismos vivos. A su vez, las vacunas que consisten de
microorganismos inactivos o de fracciones de bacterias pueden ser
dispnsadas en los contenedores en los mismos sitios que otros productos
farmacuticos estriles, siempre que se cuente con procedimientos de
inactivacin y limpieza validados.
10.8. La validacin de procesos aspticos debe incluir la prueba de simulacin de
un proceso usando un medio nutritivo (llenado de medios estriles, "llenado de
caldos"). La seleccin de los medios nutritivos debe hacerse basndose en la
forma de dosificacin de los productos y la selectividad, claridad,
concentracin y adecuabilidad para la esterilizacin del mismo.
10.9. La prueba de simulacin debe imitar lo ms fielmente posible la rutina del
proceso de manufactura asptica incluyendo todas las etapas crticas
subsecuentes a la manufactura excepto donde la actividad pueda llevar a
cualquier contaminacin microbiolgica potencial.
10.10. Las pruebas de simulacin de procesos deben realizarse como parte de la
validacin mediante la corrida de tres pruebas de simulacin consecutivas
satisfactorias. Estas pruebas deben ser realizadas despus de cualquier
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5 4 O 2 DE 17
modificacin significativa del sistema de aire (HVAC), los equipos o los

procesos. Las pruebas de simulacin de procesos deben incorporar
actividades e intervenciones de las que se conozca que ocurren durante la
produccin normal as como una situacin del peor caso. Las pruebas de
simulacin de procesos deben ser representativas de cada turno y cambio de
turno para atender cualquier caracterstica relacionada con el tiempo y las
operaciones. Adicionalmente, se deben realizar monitoreos peridicos como
mnimo anualmente con una corrida satisfactoria por cada lnea.
10.11. El nmero de contenedores usados para los llenados de medios deben ser
suficientes para permitir una evaluacin vlida. Para pequeos lotes el
nmero de contenedores a ser llenados con medios debe al menos igualar el
tamao de lote de producto. El objetivo debe ser cero crecimiento de
microorganismos y debe aplicarse lo siguiente:
10.11.1. Cuando el llenado sea menos de 5000 unidades, no se debe detectar ninguna
unidad contaminada.
10.11.2. Cuando el llenado sea de 5000 a 10000 unidades:
10.11.2.1 Una unidad contaminada debe resultar en una investigacin, incluyendo
consideracin de un llenado repetido de medio.
10.11.2.2 Dos unidades contaminadas se consideran causa para una revalidacin
seguida de una investigacin.
10.11.3. Cuando el llenado es mayor a 10000 unidades:
10.11.2.3 Una unidad contaminada debe resultar en una investigacin;
10.11.2.4 Dos unidades contaminadas son consideradas como causa de revalidacin
despus de una investigacin.
10.12. Para cualquier tamao de corrida, los incidentes intermitentes de
contaminacin microbiolgica pueden ser indicadores de contaminacin a bajo
nivel que deben ser investigados. La investigacin de fallas significativas debe
incluir el impacto potencial en el aseguramiento de la esterilidad de
manufactura de lotes desde la ltima validacin de llenado asptico. Debe
tenerse cuidado para asegurar que cualquier validacin no comprometa el
proceso.
10.13. La biocarga debe ser monitoreada antes de la esterilizacin. Deben existir
lmites de trabajo en cuanto a la contaminacin inmediatamente antes de la
esterilizacin, la cual est relacionada con la eficiencia del mtodo a utilizar. El
ensayo de biocarga debe ser realizado en cada lote tanto para los productos
llenados aspticamente como para productos esterilizados terminalmente, la
biocarga puede ser monitoreada slo en intervalos adecuadamente
programados. Para sistemas de liberacin paramtricos, los ensayos de
biocarga deben ser realizados en cada lote y considerados como un control en
proceso. Cuando sea apropiado, el nivel de endotoxinas debe ser
monitoreado. Todas las soluciones, particularmente las infusiones de gran
volumen, deben pasar a travs de un filtro retenedor de microorganismos, si
es posible debe instalarse inmediatamente antes del llenado.
11. Esterilizacin
Cada vez que sea posible, los productos a esterilizar deben ser terminalmente
esterilizados por calor en su contenedor final. Cuando no sea posible realizar
esterilizacin terminal mediante calor debido a la inestabilidad de una
formulacin o la incompatibilidad de un tipo de envase (necesariamente a la
administracin de los productos, por ejemplo frascos plsticos goteros), una
decisin debe tomarse para usar un mtodo alternativo de esterilizacin
terminal que siga a la filtracin y/o al procesamiento asptico.
11.2. La contaminacin microbiolgica de materiales de partida debe ser mnima y
su biocarga debe ser monitoreada antes de la esterilizacin. Las
RESOLUCIN NMRflfl54O2DE
17 DIC
212115 HOJA No 18 de 43
especificaciones deben incluir requerimientos de calidad microbiolgica

cuando esta necesidad ha sido indicada mediante monitoreo.
11.3. Los indicadores biolgicos deben ser considerados slo como un mtodo
adicional de monitoreo del proceso de esterilizacin. Estos deben ser
almacenados y usados de acuerdo a las instrucciones de manufactura, y su
calidad debe ser verificada mediante controles positivos. Si stos son usados,
se deben tomar precauciones estrictas para evitar cualquier transferencia de
contaminacin microbiolgica desde stos.
11.4. Los patrones de validacin de carga deben ser establecidos para todos los
procesos de esterilizacin.
11.5. Los registros de esterilizacin deben estar disponibles para cada corrida.
Estos deben ser aprobados como parte del proceso de liberacin de lote.
12.
Esterilizacin terminal
12.1. Esterilizacin por calor: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 32 de la

OMS.
12.2. Esterilizacin mediante calor hmedo: Adems de lo establecido en el Informe
32 de la OMS, es necesario tener en cuenta lo siguiente:
12.2.1. Se deben monitorear en el proceso la temperatura y presin de los ciclos. Los
instrumentos de control normalmente deben ser independientes de los
instrumentos de monitoreo y las grficas de control. Cuando se cuenta con
sistemas de control y monitoreo automatizados, previamente deben ser
validados para asegurar que los requerimientos para los procesos crticos se
cumplan. Las fallas de los sistemas de control y monitoreo y de los ciclos
deben ser registrados por el sistema y revisados por el operador. La lectura
del indicador independiente de la temperatura debe ser rutinariamente
revisada contra la lectura del registrador durante el periodo de esterilizacin.
Para los esterilizadores ajustados con un drenaje en el fondo de la cmara,
tambin es necesario registrar la temperatura en esta posicin a lo largo del
periodo de esterilizacin. Se deben realizar pruebas frecuentes de fugas en la
cmara cuando una fase de vaco hace parte del ciclo.
12.2.2. Debe tenerse cuidado para asegurar que el vapor utilizado para la
esterilizacin sea de calidad adecuada (anlisis qumico, microbiolgico y de
endotoxinas del condensado y anlisis fsico del vapor, tal como ocurre con
gases secos, supercalientes y no condensables) y que no contenga aditivos
en un nivel que pueda causar contaminacin del producto o equipo. El vapor
usado para la esterilizacin debe ser evaluado regularmente.
12.3. Esterilizacin mediante calor seco: Tener en cuenta lo descrito en el Informe
32 de la OMS.
12.4. Esterilizacin por radiacin: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 32 de la
OMS.
12.5. Esterilizacin por gases (xido de etileno y vapor de perxido de hidrgeno) y
sustancias qumicas: Adems de lo establecido en el Informe 32 de la OMS,
es necesario tener en cuenta lo siguiente:
12.5.1. La esterilizacin por gases y sustancias qumicas debe ser usada solamente
para productos terminados cuando no hay otra alternativa.
12.5.2. Despus de la esterilizacin, la carga debe ser almacenada de modo
controlado en condiciones ventiladas para permitir que las concentraciones de
gas residual y productos de reaccin disminuyan a niveles establecidos. Este
proceso debe ser validado.
13.
Manipulacin asptica y esterilizacin mediante filtracin.
13.1. El objetivo de la manipulacin asptica es mantener la esterilidad de un

producto que es manufacturado a partir de materiales que han sido
RESOLUCIN ND/1_5119, 005402 DE
17 DIC
21115 HOJA No 19 de 43
esterilizados previamente por alguno de los mtodos indicados arriba (ver

seccin 11 y 12).
13.2. Las condiciones de operacin deben ser tales que prevengan la
contaminacin microbiolgica.
13.3. Para mantener la esterilidad de los componentes y el producto durante el
procesamiento asptico, se necesita prestar especial atencin a:
13.3.1. El ambiente;
13.3.2. Personal;
13.3.3. Superficies crticas;
13.3.4. La esterilizacin de los contenedores o envases y los procedimientos de
transferencia;
13.3.5. El periodo mximo de retencin del producto antes del llenado en los
contenedores finales; y
13.3.6. El filtro de esterilizacin.
14.
Tecnologa de aislamiento
14.1. El uso de tecnologa de aislamiento para minimizar la intervencin humana en

las reas de procesamiento puede resultar en un decrecimiento significativo
en el riesgo de contaminacin microbiolgica proveniente del ambiente en
productos manipulados aspticamente. Hay muchos diseos posibles de
aisladores y dispositivos de transferencia. El aislante y el ambiente de
trasfondo deben ser diseados de modo que la calidad de aire requerida para
cada zona pueda determinarse. Los aisladores son construidos de varios
materiales tendientes a disminuir las fugas. Los dispositivos de transferencia
pueden variar de diseos de una puerta a doble puerta hasta sistemas
completamente sellados que incorporan mecanismos de esterilizacin.
14.2. La transferencia de materiales hacia y desde la unidad es una de las fuentes
ms grandes de contaminacin. En general el rea dentro del aislante es la
zona local para manipulaciones de alto riesgo, aunque se reconoce que
pueden no existir flujos de aire unidireccionales en la zona de trabajo de todos
los aisladores y dispositivos de transferencia.
14.3. La clasificacin de aire requerida para el ambiente circundante depende del
diseo del aislador y de sus aplicaciones. Debe ser controlado, y para
procesamiento asptico ste debe ser como mnimo Grado D.
14.4. Los aisladores deben ser introducidos slo despus de un proceso de
validacin apropiado. En la validacin debe tenerse en cuenta todos los
factores crticos de la tecnologa del aislador, por ejemplo, la calidad del aire
dentro y fuera (rea circundante) del mismo, su sanitizacin, los procesos de
transferencia y su integridad.
14.5. El monitoreo del aislador debe ser realizado rutinariamente y debe incluir
pruebas de fugas frecuentes y del sistema de guante /manga.
15.
Tecnologa de soplado/llenado/sellado
15.1. Las unidades de soplado, llenado, sellado son equipos construidos en los
cuales, en una de las operaciones continuas, los envases son formados a
partir de un granulado termoplstico, llenados y luego sellados, todo por un
equipo automtico. El equipo de soplado/llenado/sellado usado para la
produccin asptica, debe estar adaptado a un ducto de suministro de aire
Grado A que puede ser instalado en un ambiente Grado C, si se asegura que
son utilizados uniformes para Grado A o B. El ambiente debe cumplir con los
lmites de partculas viables y no viables cuando no se est en uso (En
reposo) y el lmite de partculas viables slo cuando se est operando. El
equipo de soplado/llenado/sellado usado para la manufactura de productos
RESOLUCIN NMeR65 00 5
40 2 DE
17DIC
2o
HOJA No 20 de 43
5
que son esterilizados de manera terminal deben ser instalados en un

ambiente Grado D como mnimo.
15.2. Si esta tecnologa ser utilizada, se debe prestar atencin especial a lo
siguiente:
15.2.1. Diseo y calificacin del equipo;
15.2.2. Validacin y reproducibilidad de limpieza en el sitio y esterilizacin en el sitio
15.2.3. Ambiente del rea circundante al rea limpia en el cual el equipo est
instalado;
15.2.4. Capacitacin y dotacin (uniforme) del operador; e
15.2.5. Intervenciones mecnicas en la zona de trabajo del equipo incluyendo
cualquier ensamblaje asptico antes del inicio de la operacin.
16. Acabado de productos estriles
16.1. Los envases finales se deben sellar mediante procesos validados. Los
envases cerrados mediante fusin, por ejemplo ampollas plsticas o de vidrio,
deben estar sujetas a una prueba de integridad al 100%. Las muestras de
otros envases deben ser revisadas respecto a integridad de acuerdo a
procedimientos apropiados.
16.2. El sistema de cierre de viales manufacturados por llenado asptico no estn
completamente integrados hasta que la tapa de aluminio haya sido grafada en
el vial tapado. El ajuste de la tapa debe por lo tanto ser realizado tan pronto
como sea posible despus de la insercin del tapn.
16.3. Dado que el equipo de grafado de viales puede generar grandes cantidades
de partculas no viables, el equipo debe estar ubicado en una estacin
separada equipada con una adecuada extraccin de aire.
16.4. La insercin de tapones en los viales puede hacerse como parte de un
proceso asptico empleando tapones esterilizados o como un proceso limpio
fuera del ncleo asptico. Donde esta lnea haya sido acoplada, los viales
deben estar protegidos mediante condiciones Grado A hasta el punto de dejar
el rea asptica de procesamiento, y por lo tanto los viales con tapn deben
ser protegidos con una provisin de aire Grado A, hasta que hayan sido
grafados.
16.5. Los viales que salgan sin tapn o lo tengan mal puesto deben ser rechazados
antes del grafado. Donde se requiera intervencin humana en la estacin de
tapado, debe ser usada una tecnologa apropiada para prevenir el contacto
directo con los viales y minimizar la contaminacin microbiolgica.
16.6. Las barreras de acceso restringidas y los aisladores pueden ser beneficiosos
para asegurar las condiciones requeridas y minimizar la intervencin humana
directa hacia la operacin de tapado.
16.7. Los contenedores sellados bajo vaco deben ser evaluados mediante
mantenimiento de ese vaco despus de un periodo apropiado y
predeterminado.
16.8. Los envases de producto parenteral deben ser inspeccionados
individualmente con el fin de detectar contaminacin extraa u otros defectos.
Cuando la inspeccin se lleva a cabo visualmente sta debe ser hecha bajo
condiciones adecuadas y controladas de iluminacin y fondo. Los inspectores
deben someterse a controles regulares de vista, con anteojos y/o lentes de
contacto puestos si los usan normalmente, y durante las inspecciones deben
tener descansos frecuentes. Donde otros mtodos de inspeccin sean
usados, el proceso debe ser validado y el desempeo del equipo debe ser
verificado a intervalos. Los resultados deben ser registrados.
16.9. Debe demostrarse que los patrones del flujo de aire no presentan un riesgo de
contaminacin; por ejemplo, debe tenerse cuidado de asegurar que las
partculas de una persona, operacin o equipo generador de stas, no sean
transmitidas a una zona de mayor riesgo de produccin.
RESOLUCIN Njy_ip19,
005402
DE
1 7 DIC
2115
5 HOJA No 21 de 43
16.10. Debe estar instalado un sistema de alerta para indicar fallas en la provisin de
aire. Los indicadores de diferenciales de presin deben ser ajustados entre
reas donde esta diferencia es importante, y los diferenciales de presin
deben ser regularmente registrados si hay fallas y generar una alarma.
16.11. Se debe documentar las consideraciones para restringir el acceso innecesario
a las reas de llenado crtico; por ejemplo las zonas de llenado Grado A, por
medio de barreras fsicas.
17.
Rotulacin
17.1. Todos los productos se identificaran claramente con una etiqueta. Estas
deben quedar permanentemente adheridas a los envases cualesquiera sean
las condiciones de almacenamiento, y una parte del envase deber dejarse
sin cubrir para permitir inspeccionar el contenido.
17.2. La informacin que figura en la etiqueta del envase y del empaque deber ser
aprobada por la Entidad Regulatoria.
18.
Registros de la produccin de los lotes y registros de la distribucin
18.1. Los registros de la produccin de los lotes deben proporcionar los datos
completos de la historia de fabricacin de cada lote de la preparacin
biolgica completos; para demostrar que sta ha sido fabricada, aprobada,
envasada y distribuida de acuerdo con los procedimientos reglamentarios.
18.2. Habr que preparar un registro por separado para cada lote del producto
biolgico que contenga la siguiente informacin:
18.2.1. el nombre y (dosificacin del producto;
18.2.2. la fecha de fabricacin;
18.2.3. el nmero de identificacin del lote;
18.2.4. la formulacin completa del lote, inclusive la identificacin del material de
siembra o materias primas;
18.2.5. el nmero del lote de cada componente utilizado en la formulacin;
18.2.6. el rendimiento obtenido en las distintas etapas de la fabricacin del lote;
18.2.7. un registro debidamente firmado de cada etapa seguida, las precauciones
tomadas y las observaciones especiales efectuadas durante toda la
fabricacin del lote;
18.2.8. un registro de todas las pruebas de control realizadas durante el proceso y de
los resultados obtenidos;
18.2.9. una nuestra de la etiqueta;
18.2.10. la identificacin de los materiales de empaque, los envases y cierres usados;
18.2.11. la firma con fecha del experto encargado de aprobar las operaciones de
fabricacin;
18.2.12. un informe analtico, fechado y firmado por el experto a cargo, que indique si
el lote se ajusta a las especificaciones descritas en el procedimiento normal
de operacin registrado con el servicio nacional de control;
18.2.13. un registro de la decisin concerniente a la autorizacin o rechazo del lote por
el departamento de control de la calidad y, de haberse rechazado el lote, un
registro de su eliminacin o destino.
18.2.14. Los registros de produccin se conservarn por un perodo mnimo de dos
aos despus de la fecha de caducidad de cada lote del producto biolgico y
estarn siempre a disposicin de la Entidad Regulatoria.
18.3. Los registros deben suministrar los datos que permitan seguir todas las fases
de la fabricacin y pruebas de un lote, inclusive los referentes a la
esterilizacin de todos los equipos, utensilios y materiales empleados en su
fabricacin. Los registros de distribucin deben llevarse de manera tal que, en
caso necesario, sea posible retirar rpidamente del comercio cualquier lote en
particular.
RESOLUCIN Nmpyli,
005402 DEI 7 DIC 211515 HOJA No 22 de 43
19. Garanta y control de la calidad

19.1. El departamento de garanta y control de la calidad tendr las siguientes
obligaciones principales:
19.1.1. Preparar instrucciones detalladas para cada prueba y anlisis.
19.1.2. Velar por la identificacin y separacin adecuadas de las muestras para las
pruebas a fin de evitar confusiones y la contaminacin cruzada.
19.1.3. Asegurar que se efecten la vigilancia del ambiente y la comprobacin del
equipo cuando sea pertinente para evaluar la suficiencia de las condiciones de
fabricacin.
19.1.4. Autorizar el uso o rechazar la materia prima y los productos intermedios
cuando sea necesario.
19.1.5. Autorizar el uso o rechazar los materiales para el empaque y rotulacin y los
recipientes definitivos en que se colocarn los medicamentos.
19.1.6. Autorizar el uso o rechazar cada uno de los lotes de la preparacin acabada.
19.1.7. Evaluar la suficiencia de las condiciones en que se almacenan la materia
prima, los productos intermedios y las preparaciones biolgicas
manufacturadas.
19.1.8. Evaluar la calidad de los productos acabados, de la materia prima y, cuando
aplique, de los productos intermedios.
19.1.9. Evaluar la estabilidad de los productos acabados y de la materia prima y,
cuando aplique, de los productos intermedios. Lo anterior, sin perjuicio de la
entrega de la informacin de la estabilidad de la materia y los productos
intermedios, cuando el solicitante no sea el fabricante de los mismos.
19.1.10. Establecer fechas de caducidad de acuerdo con el periodo de vigencia
relacionado con las condiciones de almacenamiento especificadas.
19.1.11. Establecer y, cuando sea necesario, revisar los procedimientos de control y
las especificaciones.
19.1.12. Encargarse del examen de las preparaciones devueltas para determinar si
esas preparaciones deben autorizarse, volver a prepararse o destruirse; habr
que llevar registros adecuados de la distribucin de esas preparaciones.
19.2. El laboratorio de control de la calidad de un fabricante debe estar separado de
las reas de produccin e, idealmente, en un edificio independiente. El
laboratorio de control debe tener el diseo, tamao y equipos necesarios para
ser una unidad completa, con espacio adecuado para almacenar documentos
y muestras, preparar los registros y realizar las pruebas necesarias.
19.3. Los procedimientos de control durante el proceso desempean una funcin
especialmente importante para asegurar la calidad uniforme de los productos
biolgicos. Las pruebas que son esenciales para el control de la calidad pero
no pueden efectuarse en el producto final deben realizarse en una etapa
apropiada de la produccin.
19.4. Se debe garantizar la realizacin de los anlisis de calidad para materias
primas y productos terminados acorde con lo establecido en las farmacopeas
oficiales vigentes, para los casos en que no sean mtodos farmacopicos se
debe realizar una descripcin de los mtodos analticos: fsicos, qumicos y
biolgicos, as como los protocolos e informes de validacin correspondientes,
realizados por el fabricante. Los mtodos analticos modificados tambin
requieren de validacin.
19.5. Todas las pruebas cualitativas y cuantitativas mencionadas en las
especificaciones para las materias primas pueden ser sustituidas por un
sistema de certificados emitidos por el productor de la materia prima, siempre
que: haya antecedentes de una produccin digna de confianza, se
inspeccione peridicamente el establecimiento del productor, y el fabricante
realice al menos una prueba especfica de identificacin de la materia prima.
19.6. Se retendrn muestras de los productos intermedios y finales en cantidad
suficiente y en condiciones apropiadas de almacenamiento para poder repetir
PP
RESOLUCIN NIMIIII93 00540
2D
Dic
01315 HOJA No 23 de 43
O confirmar el control de un lote. No es necesario, sin embargo, retener

muestras de referencia de ciertas materia primas, como, por ejemplo, los
componentes de los medios de cultivo.
19.7. Ciertas operaciones requieren la continua vigilancia de los datos durante el
proceso de produccin, por ejemplo, la vigilancia y el registro de los
parmetros fsicos durante la fermentacin.
19.8. Se tendrn especialmente en cuenta los requisitos de control de la calidad y
en la fabricacin de productos biolgicos mediante cultivos continuos.
Referencias.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos farmaceuticos. En:

Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones
Farmacuticas. 32 informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992
(OMS, Serie de Informes Tcnicos. N 823), Anexo 1.
Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos biolgicos. En:
Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones
Farmacuticas. 33 informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1993
(OMS, Serie de Informes Tcnicos. N 834), Anexo 3.
Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos. 40 informa. Ginebra,
Organizacin Mundial de la Salud, 1990 (OMS, Serie de Informes Tcnicos, N
800).
Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos. 42 informa. Ginebra,
Organizacin Mundial de la Salud. 1992 (OMS. Serie de Informes Tcnicos, N
822).
Buenas Prcticas de Manufactura para Productos Farmacuticos Estriles. En:
Organizacin Mundial de la Salud, Serie de Informes Tcnicos No. 961 Informe
45, Anexo 7., Suiza, 2011.
Laboratory biosafety manual, 2 ed. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud,
1993.
Quality management for chemical safety testing. Ginebra. Organizacin Mundial
de la Salud, 1992 (Criterios de Salud Ambiental, N 141).
Farmacopeas oficiales en Colombia en sus ediciones vigentes.
RESOLUCIN Niffigin:
005402 DE
2015
HOJA No 24 de 43
mr. 2015
Continuacin de la resolucin Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificacin de las Buenas
ANEXO 2
INSTRUMENTO DE VERIFICACIN DE BUENAS PRCTICAS DE MANFACTURA
PARA MEDICAMENTOS BIOLGICOS
CRITERIOS DE CALIFICACIN
C Crtico:
:
M:Ma yor:
I:
Informativo:
El incumplimiento de este numeral tiene alto impacto en la calidad

seguridad y eficacia del producto Biolgico.
El incumplimiento de este numeral tiene impacto en la calidad del
producto Biolgico o Biotecnolgico.
No tiene impacto sobre la calidad del medicamento, sin embargo
es importante para contextualizar el proceso a auditar.
Los elementos objeto de inspeccin de cada seccin se presentan en forma de lista de

preguntas referidas al tem correspondiente de las Buenas Prcticas de Manufactura
Farmacutica (BPM) como lista de comprobacin. Las preguntas se refieren a los
diversos aspectos del cumplimiento de las BPM especficamente relacionadas con la
produccin y el control de productos biolgicos.
La presente gua se considera complementaria a las normas generales establecidas en
el Informe 32 de la OMS y la Gua de Inspeccin de Laboratorios o Establecimientos de
Produccin Farmacutica, para la obtencin del certificado de cumplimiento de las
Buenas Prcticas de Manufactura, el cual fue acogido mediante Resolucin 1087 de
2001.
Numeral
Aspecto de la inspeccin
1.
ORGANIZACIN Y PERSONAL
1.1.
El establecimiento dispone de un organigrama vigente

que establece los niveles jerrquicos y los responsables
de las reas de: adquisicin y cuidado de los animales,
materiales biolgicos, produccin, control de la calidad,
servicio tcnico/mantenimiento, Garantia de la calidad,
almacenamiento, entre otros? (aplica de acuerdo con el
proceso)
1.2.
1.3.
Estn claramente definidas las funciones del personal

de acuerdo con el rea donde labora y se tienen
definidas las suplencias del personal principal
incluyendo al jefe de produccin, control de calidad,
manejo y cuidado de animales? (aplica de acuerdo con
el proceso)
La planta de fabricacin cuenta con personal con
conocimientos en la fabricacin de sustancias biolgicas
y qu tengan los fundamentos y/o principios cientificos
para llevar a cabo las actividades de produccin y
control?
Cuenta con las calificaciones adecuadas?
y demuestra experiencia suficiente?.
Criterio de
calificacin
SI
No
NA
1.4.
En la seleccin del personal que va a trabajar en las

reas limpias y aspticas, Est establecida la
evaluacin de las condiciones de salud, la capacidad
del mismo para observar cdigos de prcticas
adecuadas, asi como altos estndares de limpieza e
higiene personal de tal manera que no pongan en riesgo
la integridad del producto microbiolgicamente o de otro
tipo de contaminacin?
1.5.
El personal conoce las normas y/o procedimientos

establecidos de limpieza e higiene?
fr
RESOLUCIN NVIIR2: . O
o 5402 Dai 7
DIC

HOJA No 25 de 43
20b15
Numeral
Criterio de
calificacin
1 .6 .
Se capacita al personal para que informe sobre

cualquier enfermedad tales como: diarrea, tos,
infecciones en la piel o cabello, fiebre de origen
desconocido, heridas, entre otras?
1 .7 .
Se realizan exmenes mdicos de ingreso y peridicos

que permiten detectar afecciones como: Diarrea, tos,
infecciones en la piel o cabello, fiebre de origen
desconocido, heridas, entre otras?
1.8.
Se tiene definido que el personal que presenta

afecciones de salud sea excluido de los procesos de
fabricacin?
1 .9.
Se tiene establecido el nmero minimo de personal

que debe ingresar a reas limpias y aspticas? Se
pueden efectuar los controles de inspeccin y controles
fuera de las reas limpias y aspticas?
1. .
10
Est establecida la restriccin de ingreso del personal

que labore en reas donde se manipulan
microorganismos o clulas eucariticas vivas o
animales a otras instalaciones donde otros productos u
organismos son manejados, salvo que se siga un
procedimiento de limpieza y descontaminacin que
incluya cambio de zapatos y de uniforme, entre otras
medidas adecuadas?
1.11.
Se cuenta con procedimientos que establezcan el

ingreso de personas ajenas a las reas de produccin y
se definen la vestimenta a ser empleada acorde con el
rea (Limpias y aspticas), por ejemplo uniformes
estriles?
1.12.
El personal responsable del cuidado de los animales

es distinto del personal asignado a la fabricacin?
113
. .
Estn registrados en el INVIMA los nombres y

calificaciones del Director Tcnico del establecimiento y
de los responsables de aprobar los registros de
procesamiento de los lotes?
114
. .
El personal clave (Servicio tcnico, de produccin,

llenado, control de la calidad! Garantia de la calidad y
atencin de los animales) tiene capacitacin en biologa,
microbiologa, qumica, veterinaria, quimica
farmacutica, virologa, biometra, qumica, medicina,
inmunologa, farmacia, farmacologa, biotecnologia,
bacteriologa, biometria, medicina veterinaria?
Otra formacin?
1.15.
Existen procedimientos o programa de capacitacin

para los empleados?
1.16.
1.17.
1. .
18
Cuenta con programas especiales de capacitacin

para el personal que trabaja en reas donde existe
peligro de contaminacin, como por ejemplo, las reas
limpias y aquellas donde se manipulan materiales
altamente activos, txicos y sensibles y se dispone de
los registros de dichas capacitaciones?
Se encuentran disponibles los registros de la
capacitacin y de la evaluacin peridica de la eficacia
del entrenamiento y capacitacin?
Existe un programa de vigilancia mdica para
garantizar la proteccin del personal y del producto?
Vacunacin, cuando proceda?
Para todos los empleados: produccin, mantenimiento,
control de calidad, inspector y personal que lleve a cabo
el cuidado de los animales?
Si
No
NA
RESOLUCIN NMERO
on
so 2 DI - 7 DIC 219"
HOJA No 26 de 43
Numeral
Criterio de
calificacin
1.19.
El personal que trabaja en la fabricacin de vacuna de

BACILO CALMETTE GUERIN-BCG es peridicamente
monitoreado por exmenes mdicos?
1.20.
Se encuentra restringido el acceso a las reas de

produccin de BACILO CALMETTE GUERIN-BCG a
personal diferente al involucrado en la manufactura?
1.21.
El personal que trabaja en la fabricacin de productos

derivados de la sangre o plasma humano se encuentra
vacunado contra Hepatitis B?
4..
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
SA EAM EN O E HIGIEN
._...
Existen procedimientos escritos con responsabilidades
asignadas sobre la forma, frecuencia y medios de limpieza
o desinfeccin a emplear para cada una de las reas de
produccin, control, almacenamiento y cuidado de
animales?
Los implementos de limpieza usados en reas aspticas
no desprenden partculas y se realiza la evaluacin
peridica de su estado?
Se disponen de los protocolos e informes de validacin
de la eficacia de la limpieza y sanitizacin que garanticen
la eliminacin de residuos de agentes de limpieza y/o
desinfeccin de las reas y equipos que lo requieran?
Cuentan con procedimientos que describen el ingreso
del personal a las diferentes reas productivas incluyendo
la de cuidado de los animales, as como las restricciones a
tener en cuenta y el tipo de vestimenta a usar en cada una
de ellas?
...... .1-1
141.r
2.5.
Se dispone de las reas y procedimientos para el lavado

de la vestimenta utilizada que garantice la no
contaminacin de los mismos?
2Z.
Es entregado a cada operario que trabaja en reas

aspticas (Grado AIB), el uniforme limpio y estril
(esterilizado o sanitizado adecuadamente) en cada sesin
de trabajo?
2.7.
Los guantes son regularmente desinfectados durante las

operaciones?, Las mscaras y los guantes son
cambiados al menos por cada sesin de trabajo? Las
gafas de los operarios que trabajan en reas aspticas
(Grado A y B) son sanitizadas?
2.8.
El monitoreo microbiolgico conduce a detectar las

cepas de microorganismos resistentes?
<1
5
50
100
<1
5
25
50
Guantes (5
dedos) (UFC/
guante)
Cajas de Petri
(dimetro de
90 mm)
UFC/4 horas
<1
10
100
200
Platos de
contacto
(dimetro de
55 mm)
1trn r Pata_
Impresin de
Muestro del
aire (UFC/
3
m)
0 O03 )I
Grado
Las reas sanitizadas, se encuentran dentro de los

limites microbiolgicos recomendados descritos en la
siguiente tabla?
2.9.
<1
5
-
S No
NA
RESOLUCIN NLVI_PRL9,:
n5402 DE1 7 Dic
20915 HOJA No 27 de 43
Numeral
Criterio de
calificacin
2.10.
Las soluciones preparadas de los detergentes y

desinfectantes utilizados en reas grado A y B son
esterilizadas antes de su uso?
2.11.
En las reas donde se realiza operaciones en

condiciones aspticas se realiza monitoreo de acuerdo
al grado de limpieza?
2.12.
Cul es el mtodo de monitoreo microbiolgico

utilizado (hisopo, placas de contacto, sedimentacin en
placa, muestreador de aire)?
2.13.
Las especificaciones se encuentran acorde al mtodo

utilizado?
2.14.
El mtodo de muestreo asegura la no contaminacin

de las reas y producto?
2.15.
Los resultados del muestreo microbiolgico son

tenidos en cuenta para la liberacin del lote fabricado?
2.16.
Estn definidos los lmites de alerta y de accin para la

contaminacin microbiolgico en condiciones de
operacin para superficie, personales y ambiente?
2.17 .
Se encuentran clasificadas las reas limpias para la

preparacin de productos estriles?
2.18.
La clasificacin de las reas de acuerdo a su estado

de limpieza es realizada de acuerdo con la norma ISO
14644-2 para la determinacin de la concentracin de
partculas en el ambiente; (determinacin del nmero de
locaciones a muestrear, clculo del tamao de la
muestra y la evaluacin de la clasificacin a partir de los
datos obtenidos)?
2.19.
Las operaciones de manufactura se realizan en reas

clasificadas y acorde al riesgo de contaminacin (por
partculas viables y no viables) y al grado de limpieza
que requiere cada operacin de manufactura?
2.20.
El conteo de partculas (viables y no viables) de las

reas limpias es llevado a cabo en condiciones de
reposo y de operacin?
2.21.
El lmite de cambios de aire por hora corresponde a no

menos de 20 cambios por hora para grados B, CyDo
el nmero de cambios de hora es el adecuado para el
tamao del rea de trabajo, equipos y personal
presentes en ella?
2.22.
Para la manufactura de productos estriles cuentan

con cuatro grados de reas limpias?
En grado A se realizan las operaciones de alto riesgo
como el Llenado asptico y conexiones aspticas,
normalmente tales operaciones se realizan en
estaciones de trabajo de flujo de aire unidireccional?
La velocidad del aire en dichas estaciones es
homognea entre 0.36 y 0.54 m/s? En una posicin de
prueba definida entre 15 y 30 cm de la superficie del
filtro terminal o del sistema de distribucin de aire y la
velocidad en el punto de trabajo es mayor o igual 0.36
m/s?
Si
No
NA
RESOLUCIN NMEa. 00 5402
DEI 7 Dic 201615 HOJA No 28 de 43
Numeral
Criterio de
calificacin
Las reas clasificadas se ajustan a las especificaciones
de triltes establecidos en la sgIHentPtabla 2
Tamao de partcula por M3
En reposo
En operacin
o
co
ti
0.5 pm
A
B
C
3520
3520
352000
20
29
2900
3520000
29000
'O
2.23.
5
pm
0.5 pm
5 pm
C
3520
20
352000
2900
3520000
29000
No
No
definido definido
2.24.
Los lmites de alerta y accin son establecidos con

base en los resultados del monitoreo microbiolgico y
de partculas no viables? Si los limites de accin
exceden los lmites de alerta definidos en las tendencias
es iniciada una investigacin y se toman las acciones
correctivas de acuerdo con el procedimiento
establecido?
3.
INSTALACIONES Y SISTEMAS DE APOYO CRITICO
3.1.
Las instalaciones para la fabricacin de los productos

estn diseadas, construidas, adaptadas y mantenidas
para las operaciones que se realizan en ellas?
3.2.
Las diferentes reas de fabricacin de los productos

biolgicos, incluidas las instalaciones dedicadas al
cuidado de los animales, renen condiciones de higiene
y proteccin contra el ingreso de polvos, insectos,
roedores, etc y estn construidas con materiales
adecuados para estos fines?
3.3.
Las superficies internas de las diferentes reas

(paredes, pisos y techos) son lisas, no presentan grietas
y son de fcil limpieza y sanitizacin, as mismo son
resistentes a las sustancias de limpieza y desinfeccin
durante la aplicacin repetida?
3.4.
Cuenta con sistemas de desages y sifones adecuados,

suficientemente protegidos? En reas aspticas se
garantiza la no existencia de tuberas de desage y en
caso de existir estn provistos de interruptores para evitar
la contraconiente y son de fcil limpieza y sanitizacin?
3.5.
Los lavaderos se encuentran ubicados fuera de las

reas aspticas? Los mismos se encuentran ubicados
en otras reas y son de materiales adecuado (ejemplo:
acero inoxidable) y se toman las precauciones
adecuadas para evitar la contaminacin del sistema de
desage con efluentes peligrosos?
3.6,
Durante el proceso de produccin, se evita la

diseminacin en el aire de microorganismos patgenos
y virus usados para la produccin y la posibilidad de
contaminacin por otros tipos de virus y sustancias,
incluidos los provenientes del personal?
3.7.
Todos los conductos en el piso deben ser abiertos, de

poca profundidad y fcil limpieza y debern estar
conectados a los drenajes fuera de las reas de tal
manera que se impida el ingreso de contaminantes
microbianos?
No
NA
RESOLUCIN NMERO.
005402m, DIC
201815 HOJA No 29 de 43
Numeral
Criterio de
calificaci n
3.8.
El diseo de las instalaciones garantiza una circulacin

unidireccional de materiales, personal, productos y
desechos a fin de evitar el contacto entre materiales
limpios y sucios (infecciosos)?
3.9.
Se efectan las correspondientes revalidaciones de las

reas despus de que se realicen modificaciones
estructurales de las mismas?
3.10,
Los sistemas de iluminacin, calefaccin, ventilacin

se encuentran diseados de tal manera que mantengan
la temperatura y humedad relativa necesaria, para
reducir al minimo la contaminacin y dar comodidad al
personal que trabaja en dichas reas?
3.11.
Las reas de fabricacin se encuentran en buenas

condiciones de mantenimiento y se dispone de programas
para efectuar los mantenimientos peridicos? Y se
garantiza que las reparaciones o mantenimientos en las
reas no afectan los productos fabricados?
3.12.
Las instalaciones cuentan con espacios suficientes para

las operaciones que se realizan y permiten un flujo
continuo de las operaciones unitarias asi como la
supervisin eficaz de los procesos?
3.13.
Las diferentes reas de fabricacin cuentan con

procedimientos de limpieza y sanitizacin que
garanticen las correctas condiciones de limpieza e
higiene en todo momento?
3.14.
Las reas destinadas a la fabricacin de sustancias

biolgicas se usan para otros fines?
Son sometidas a una rigurosa limpieza y sanitizacin
antes de reanudarse la fabricacin de sustancias
biolgicas?
I
C
3.15.
Las reas destinadas para trabajar materiales de

tejidos animales y microorganismos no requeridos en
los procesos de fabricacin en curso y las reas donde
se . efecten pruebas con animales o con
microorganismos se encuentran separadas de las
instalaciones de fabricacin de productos biolgicos
estriles y cuentan con sistemas de ventilacin y
personal independientes?
3.16.
Cuando se realiza fabricacin por campaa, el diseo

de las instalaciones y equipos permiten la efectiva
descontaminacin, as como la limpieza y desinfeccin
despus de cada campaa de produccin?
3.17.
Los lotes de siembra y los bancos celulares utilizados

para la produccin de productos biolgicos estn
almacenados en un rea exclusiva y el acceso est
restringido solo al personal autorizado?
3.18.
Los microorganismos vivos se manipulan en un equipo

adecuado de tal manera que se asegure la pureza del
cultivo del microorganismo y que no se contamine
durante el procesamiento?
3.19.
Para el envasado por campaa de los productos como

vacunas inactivadas incluidas las preparadas por
tcnica de ADNr, toxoides, extractos bacterianos
previamente inactivados y conservados en las mismas
instalaciones empleadas para otros productos
biolgicos estriles, se toman las medidas adecuadas
de descontaminacin despus del envasado, incluyendo
cuando proceda la esterilizacin y el lavado?
Si
No
NA
RESOLUCIN NMERO 005402CE

1, t
- 2015
C 2015
HOJA No 30 de 43
Numeral
Criterio de
calificacin
3.20.
Los microorganismos esporgenos son manipulados

en instalaciones dedicadas y exclusivas hasta que se
efecte el proceso de inactivacin?
3.21.
Cuando se trata de Bacillus anthracis, Clostridium

botulinum, Clostridium tetani, se manipulan en reas
exclusivas para cada uno de ellos o en su defecto
despus de la inactivacin del microorganismo
esporgenos se fabrican por campaa pero un producto
a la vez?
3.22.
La manufactura de productos biolgicos derivados de

sangre o plasma humano es realizada en instalaciones
y equipos dedicados?
3.23.
Cuando el proceso no es cerrado para las etapas de

remocin e inactivacin viral, Las reas son
independientes y dedicadas?
3.24.
Se identifican todos los contenedores de sustancias

biolgicas en cualquier etapa de su manufactura con
rtulos firmemente adheridos?
3.25.
Se adoptan medidas para evitar la contaminacin

cruzada tales como?:
Realizar produccin y envasado en zonas
independientes.
Evitar la manufactura de distintos productos al mismo
tiempo a menos que se los prepare estrictamente por
separado.
Contener la transferencia de material por medio de
esclusas neumticas, extraccin de aire, el cambio de
vestimenta y el lavado y descontaminacin cuidadosa
de equipos.
Tomar las medidas necesarias contra los riesgos de
contaminacin causados por recirculacin de aire no
tratado o por reingreso accidental de aire extraido.
Usar sistemas cerrados de manufactura.
Prevenir la formacin de aerosoles, especialmente en la
centrifugacin y mezcla.
Excluir las muestras patgenas recibidas para el
diagnstico de las reas de fabricacin de productos
biolgicos.
Usar recipientes esterilizados o con una comprobada
"carga biolgica" baja.
3.26.
Donde se fabrican productos estriles, La presin de

las reas es positiva, pero las reas donde se procesan
y manejan microorganismos patgenos tienen presin
negativa?
327.
Todos los organismos considerados patgenos se

manipulan dentro de reas especificas, diseadas con
patrones de flujo y/o presin negativa? Para garantizar
su contencin?
3.28.
En las reas donde se efectan operaciones con

agentes patgenos, Disponen de sistemas de
ventilacin independientes y no presentan recirculacin
del aire? Los sistemas de extraccin de aire disponen
de filtros esterilizadores cuyo funcionamiento se revisa
de manera peridica?
3.29.
Se dispone de sistemas de descontaminacin para los

efluentes cuando se utilizan para la produccin
materiales infecciosos o potencialmente infecciosos?
Si
No
NA
RESOLUCIN N OVIZI9 o O 5 4 O 2 DE n2Q15 HOJA No 31 de tfl
2u 1j
' 1 '
Numeral
Criterio de
calificacin
3.30.
Estn debidamente diseados los sistemas de

tuberas, las vlvulas y los filtros de aire a fin de facilitar
la limpieza y la esterilizacin? Se mantienen sistemas
cerrados mediante el uso de mtodos de limpieza y
esterilizacin in situ?
3.31.
Se esterilizan con vapor las vlvulas de los recipientes

de contencin primaria (por ejemplo, los
fermentadores)?
3.32.
Los filtros utilizados son adecuados para el uso

definido?
3.33.
Las sustancias utilizadas en procesos de produccin

tales como soluciones amortiguadoras, medios de
cultivo, materiales secos, entre otros, despus de su
uso son almacenados en reas contiguas al rea
asptica y se garantiza que los mismos no son
devueltos al almacn general?
3.34.
Los materiales secos utilizados en la preparacin de

amortiguadores, medios de cultivo, etc., son pesados y
puestos en solucin en un rea aislada, fuera de las
reas aspticas y de purificacin?
3.35.
Se dispone de los protocolos y reportes de calificacin

de diseo, instalacin, operacin y desempeo y
validacin de los diferentes sistemas de apoyo crticos
usados en la fabricacin de productos biolgicos tales
como: sistema de ventilacin, aire comprimido, agua
grado farmacutico, vapor limpio, nitrgeno, entre otros?
3.36.
El establecimiento cuenta con especificaciones y

procedirrientos normalizados para la operacin de los
sistemas de apoyo crtico, que definan el plan de
muestreo con los lugares que deben supervisarse, los
niveles de alerta y la adopcin de las medidas
correctivas a tomar en caso que se presenten
resultados fuera de especificaciones?
3.37
Para las etapas de inactivacin y remocin viral, Las

unidades manejadoras de aire son dedicadas cuando el
proceso se encuentra expuesto al ambiente?
3.38.
4.
Se revisan peridicamente el desempeo de los filtros

HEPA o ULPA del sistema de suministro y extraccin de
aire?
S No
NA
EQUIPOS
4.1,
Los equipos estn diseados, construidos y

adaptados de conformidad a cada una de las
operaciones que se realizan, el diseo y la ubicacin
de los equipos reducen al minimo el riesgo de cometer
errores, y permiten efectuar eficientemente la limpieza
y el mantenimiento de los mismos con el fin de evitar
contaminacin cruzada?
4.2.
El equipo utilizado durante el manejo de los

organismos vivos es diseado de forma que mantiene
los cultivos en estado puro y libre de contaminacin?
Se encuentra debidamente documentado?
4.3.
Se cuenta con hojas de vida, registros y cronogramas

de mantenimientos preventivos para cada uno de los
equipos y sistemas de apoyo critico empleados?
4.4.
Se dispone de los procedimientos de manejo,

mantenimiento, limpieza, sanitizacin y/o esterilizacin
cuando se requiera para cada uno de los equipos?
p`r
HOJA No 32 de 43
1 7 Dic 2O
1115
RESOLUCIN NNI5RP. 0 0542DE
Numeral
Criterio de
calificacin
4.5.
Se dispone de los protocolos y reportes relacionados con

la calificacin de diseo, instalacin, operacin y
desempeo de los diferentes equipos usados en la
fabricacin de productos biolgicos tales como: lavadora
de viales, tneles de despirogenizadn, autoclaves
usados en la esterilizacin de materiales y productos,
revisoras pticas, hornos, entre otros?
4.6.
Las autoclaves y los hornos de esterilizacin cuentan

con filtros de aire eficaz y adecuado cuya integridad es
comprobada peridicamente?
4.7 .
Se realizan y registran , las calibraciones y

calificaciones de los instrumentos y equipos usados en
la fabricacin y control de calidad de los productos
biolgicos?
4.8 .
La esterilizacin de los accesorios de tanques de

fermentacin y cultivo que lo requieran se realizan
siguiendo un proceso validado? Dicha actividad es
considerada en la calificacin del equipo?
4.9.
Los equipos cromatogrficos para la purificacin de

los productos, son limpiados y sanitizados de acuerdo
a un procedimiento validado?
4.10.
En caso que los filtros de venteo se reutilicen, se

tienen establecidos los criterios debidamente
justificados para su reemplazo?
4.11.
Los sistemas computarizados que son utilizados en

equipos, para controlar operaciones crticas de
proceso, se encuentran validados?
4.12.
Los componentes de los equipos, tales como:

precolumnas, columnas y membranas utilizadas para la
cromatografia son destinadas a la purificacin de un
solo producto y son esterilizados y/o limpiados entre
uno y otro lote?
4.13.
Se tiene definida la duracin de las columnas y su

mtodo de esterilizacin? Se supervisan
cuidadosamente las cargas microbianas y las
endotoxinas?
5.
INSTALACIONES PARA ANIMALES Y CUIDADO DE STOS
5.1.
Las reas donde se mantienen los animales cuentan

con instalaciones y sistemas de ventilacin
independientes?
5.2.
El diseo de las instalaciones y los materiales de

construccin facilitan su mantenimiento, sanitizacin e
higiene, as como el no ingreso de plagas y roedores?
5.3.
Cuenta con reas suficientes e independientes para:

Alojamiento de animales en cuarentena.
Almacenamiento de alimentos para animales.
Inoculacin de animales.
Autopsia de animales.
Desinfeccin de jaulas.
Incinerador para los desechos y de los cadveres de los
animales.
5,4.
Existen procedimientos y registros para el manejo y

vigilancia del estado de salud de los animales de los
cuales se obtienen los materiales iniciales, as como de
los usados en control de calidad y en las pruebas de
inocuidad?
Si
No
NA
RESOLUCIN NIVIER-0 00 5402 DE
1? DIC 2415 HOJA No 33 de 43
Numeral
Criterio de
calificacin
5.5.
El personal que trabaja en las reas de animales

(bioterio) est provisto de la vestimenta especial y
cuenta con instalaciones apropiadas para el cambio de
ropa y para ducharse?
5.6.
Se toman precauciones especiales cuando se usan

monos en la produccin y control de calidad en la
fabricacin de productos biolgicos?
. . _... _ .
6.
INSUMOS Y MATERIALES DE PARTIDA
6.1.
-Las especificaciones para las materias primas

empleadas en las etapas de creacin de los Bancos
Celulares Maestro y de Trabajo, purificacin y
formulacin del producto biolgico incluyen detalles
sobre su fuente, origen y mtodo de produccin, as
como de los tipos de control aplicados, en particular los
microbiolgicos, que garanticen que son adecuadas
para el uso?
6.2.
Se encuentra documentado el origen e historia de los

Bancos Celulares Maestro y de Trabajo, la construccin
del sistema vector-hospedero para la protena de inters
y se cuenta con la caracterizacin del genotipo y
fenotipo?
6.3.
Para el caso de los insumos de origen animal, Se

cuenta adems con los controles microbiolgicos y de
agentes adventicios para garantizar la seguridad en su
uso?
6.4.
Las lineas celulares se encuentran caracterizadas, se

demuestra su estabilidad gentica y se cuenta con el
certificado de origen? Dicha caracterizacin incluye la
identificacin en cuanto a especie, retencin de
plsmido y expresin de la proteina de inters,
caractersticas de crecimiento y morfologa (tcnicas
microscpicas), cariotipo para lneas de clulas
diploides y nivel de pases en caso de que se utilicen
lneas de clulas diploides?
6.5.
Se dispone de un resumen con informacin sobre

seguridad viral de los materiales de partida provenientes
de fuentes biolgicas?
6.6.
Se documenta la informacin sobre la estabilidad

gentica de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo,
como retencin del plsmido y otros marcadores
utilizados durante la produccin y almacenamiento?
6.7.
Se demuestra su pureza mediante controles que

garanticen que estn libres de agentes microbianos
adventicios y de contaminantes celulares?
6.8.
Se conservan los registros de uso de los viales de los

bancos celulares y de las condiciones de
almacenamiento?
6.9.
Los medios de cultivo empleados en la fabricacin,

contienen ingredientes que provoquen reacciones
alrgicas o indeseables en humanos?
6.10.
Los contenedores de almacenamiento de los Bancos

Celulares son cerrados hermticamente, etiquetados y
mantenidos a la temperatura adecuada?
6.11.
La temperatura de almacenamiento de los

congeladores es registrada de forma continua?
6.12.
Se registra cualquier desviacin de los lmites

establecidos y toda medida correctiva que se tome?
SI
No
NA
RESOLUCIN ~RO
I- 00 5402 bEt i
ic
7 D
2115
HOJA No 24 de 43
Numeral
Criterio de
calificacin
6.13,
Se cuenta con un plan de contingencia en caso de

falla de los sistemas de cadena de fro y/o
criopreservacin dependiendo del producto?
6.14.
Se cuenta con procedimientos para el control de uso,

manejo y mantenimiento de los Bancos Celulares
Maestro y de Trabajo?
6.15.
Los organismos vivos son manejados y conservados

de manera que mantienen su viabilidad, pureza y
estabilidad gentica?
6.16.
Los materiales de origen bovino para la produccin

son adquiridos de proveedores certificados para
garantizar que provienen de pases libres de
encefalopatas espongiformes, fiebre aftosa y leucosis
bovina?
6.17.
6.18.
Los insumos de origen animal o los que se utilicen para

la fabricacin, derivados de origen animal, Presentan
el certificado que garantizan que estn libres de riesgo
de TSE, BSE y otros que representen un riesgo a la
salud?
Se autoriza el uso de una materia prima de origen
biolgico, antes de obtener los resultados de las
pruebas correspondientes para su liberacin?. En tales
casos, la liberacin del producto biolgico est
condicionada a la obtencin de resultados satisfactorios
de todas las pruebas pendientes de todas sus materias
primas?
7.
PRODUCCIN
7.1.
Se cuenta con procedimientos especficos para cada

una de las etapas de fabricacin de los productos
biolgicos, los mismos se encuentran actualizados?
72.
Existen especificaciones aprobadas para todo el

material de partida o las materias primas utilizadas en el
proceso de fabricacin y tienen certificado de Control de
la Calidad, que contiene detalles sobre su fuente, origen
y mtodo de produccin y sobre el tipo de control
aplicados, en particular los microbiolgicos?
7.3.
Los medios y los cultivos se adicionan a los recipientes

de fermentacin y otros receptculos garantizando su no
contaminacin?
7.4.
Se establecen controles apropiados en todas las

etapas de fabricacin para garantizar la calidad del
producto intermedio y/o del principio activo? Las etapas
anteriores al proceso de cultivo celular/fermentacin es
realizada bajo los controles de proceso adecuados?
Si
No
NA
RESOLUCIN N.IyISRS 005402 DE
Dic
HOJA No 35 de 43
205
Numeral
Criterio de
calificacin
7.5.
Se realizan los controles de proceso durante las etapas

de:
La preparacin del inculo y la propagacin del

cultivo.
Mantenimiento de bancos celulares y lote semilla.
Control de los parmetros crticos.
Seguimiento del proceso de crecimiento celular,

pureza microbiana y viabilidad celular.
Pasos de cosecha y purificacin, filtracin y

concentracin, en cada caso.
Control del crecimiento microbiano y cuando

aplique, niveles de endotoxinas y/o pirgenos, en
las diferentes etapas del proceso.
Cuando aplique, seguridad viral.
Control de impurezas, ya sea que deriven del

proceso o sean contaminantes de los insumos
empleados.
7.6.
Se documentan los controles en proceso como:

perfiles cromatogrficos, electroforetogramas,
espectrogramas, concentraciones y especies proteicas,
bioactividad, biocarga y niveles de endotoxinas y/o
pirgenos, entre otros. La seleccin de los criterios de
aceptacin se justifica durante el desarrollo y se
encuentran validados?
7.7.
Cuentan con los procedimientos adecuados para

detectar contaminacin y determinar las medidas a
tomar, incluyendo aquellos que determinen el impacto
de la contaminacin sobre el producto y los que definan
cmo descontaminar el equipo para que pueda ser
utilizado en otros lotes?
7.8.
Todos los eventos de contaminacin son identificados,

investigados, documentados y se determinan la(s)
causa(s) para establecer las medidas correctivas y
preventivas necesarias?
7.9.
El proceso de fabricacin es continuo?, Se proporcionan

los datos de estabilidad que fundamenten las
condiciones y tiempo de almacenamiento de los
productos intermedios almacenados durante el
proceso?
7.10.
Se da seguimiento a los parmetros criticos de

operacin, que garanticen la consistencia del proceso
establecido? Se controla el crecimiento celular, la
pureza, rendimiento, as como la renovacin del medio
de cultivo?
711.
Los medios de cultivo empleados se esterilizan in situ?
7.12.
Se utilizan filtros esterilizadores en lnea para la adicin

de gases, medios de cultivo, cidos, lcalis, agentes
anfiespumantes, etc., a los fermentadores siempre que
sea posible?
7.13.
Existen procedimientos y programas para el

mantenimiento y uso de los filtros utilizados en la
fabricacin, asi como efectuar la prueba de integridad
antes y despus de su uso?
7.14 .
Los mtodos de esterilizacin se encuentran

debidamente validados?
7.15.
Se toman las medidas adecuadas para evitar el riesgo

de contaminacin cuando se realizan procesos de
inactivacin durante las etapas de fabricacin?
No
NA
RESOLUCIN NlytgR9 005402 DE

17
Numeral
Criterio de
calificacin
7.16 .
Se cuenta con sistemas de inactivacin biolgica

calificados, para el caso de efluentes que son
potencialmente infecciosos, as como de los materiales
utilizados en produccin?
7.17.
Se cuenta con los procedimientos o instructivos de

inactivacin biolgica cuando se manejen tejidos
animales y cultivos celulares de microorganismos,
particularmente si estos poseen un alto riesgo de
contaminacin cruzada?
7.18.
Se asegura que el producto intermedio o el principio

activo se obtienen con una calidad consistente durante
los procesos de cosecha y purificacin?
7.19.
La remocin viral y los pasos para inactivacin viral

son llevados a cabo de acuerdo a los procedimientos y
dentro de sus parmetros validados?
720.
Se toman las precauciones adecuadas para prevenir

una potencial contaminacin viral desde los pasos preinactivacin/eliminacin viral y postinactivacin/eliminacin viral?
7.21.
Se utilizan procesos abiertos de fabricacin en reas

separadas de las otras actividades de procesamiento?
Dichas reas cuentan con unidades manejadoras de
aire independientes?
7.22.
Los productos biolgicos requieren cadena de filo? Se

encuentra validado dicho proceso?; Se dispone del
registro de temperatura de la cmara desde la
colocacin de la carga hasta la entrega del producto?
7.23 .
Se dispone de dispone de precolumnas, columnas y

membranas exclusivas para la purificacin de cada de
uno de los productos y se esterilizan o higienizan entre
uno y otro lote de fabricacin?
7.24.
____
8.
8.1.
8.2.
8.3 .
8.4.
8.5.
Se tiene definido y documentado el tiempo de duracin

de las columnas y el mtodo de esterilizacin? Se vigila
y evala la carga microbiana y las endotoxinas?
----- --- ------ - . .
PREPARACIONES ASPTICAS
Despus de que son lavados los componentes son
manejados al menos en un ambiente Grado D?
El manejo de los materiales de partida y componentes
estriles (a menos que estn sujetos a esterilizacin o
filtracin a travs de un filtro de retencin de
microorganismos en el proceso) son llevados a cabo en
un ambiente Grado A con un rea circundante Grado B?
La preparacin de soluciones que sern esterilizadas
por filtracin durante el proceso son realizadas en un
ambiente Grado C? Si no son esterilizadas por filtracin
(manipulacin asptica) la preparacin de materiales y
productos es realizada en un ambiente Grado A con un
rea circundante Grado B?
La preparacin de soluciones es realizada en un
sistema cerrado? El ambiente circundante es al menos
Grado O?
El manejo y llenado de productos preparados
aspticamente, as como el manejo del equipo estril
expuesto, es realizado en un ambiente Grado A con un
rea circundante Grado B?
Si
No
NA
RESOLUCIN NMERO nr,5402 DE17 Dic 21915 HOJA No 37 de 43

Numeral
Criterio de
calificacin
La transferencia de contenedores parcialmente

cerrados, como los usados en el secado por
congelacin, antes de completar el cerrado, es realizado
en un ambiente Grado A con un rea circundante Grado
B o en bandejas selladas transferidas en un ambiente
Grado B?
8.7 .
La preparacin y el llenado de ungentos, cremas,

suspensiones y emulsiones se realiza en un ambiente
Grado A con un rea circundante Grado 13, cuando el
producto est expuesto y no es posteriormente filtrado?
8.8.
Se toman precauciones para minimizar la

contaminacin durante todas las etapas del proceso,
incluyendo las etapas antes de la esterilizacin?
8.6 .
8.9.
8.10.
8.11.
Las preparaciones que contienen microorganismos

vivos y los contenedores son fabricados y/o llenados en
reas usadas para el procesamiento de otros productos
farmacuticos? .
Se demuestra y se valida la contencin y
descontaminacin efectiva de los microorganismos
vivos, por el uso de instalaciones multiproducto?,
Puede justificarse?
Se evala el riesgo?
Las vacunas constituidas de microorganismos
inactivos o de fracciones de bacterias son dispensadas
en los contenedores en los mismos sitios que otros
productos farmacuticos estriles? Se cuenta con los
procedimientos de inactivacin y limpieza validados?
8.12.
8.13.
La seleccin de los medios nutritivos se basa en la

forma de dosificacin de los productos, la selectividad,
claridad, concentracin y adecuabilidad para la
esterilizacin del mismo?
8.14.
La prueba de simulacin es lo ms fielmente posible a

la rutina del proceso de manufactura asptica e incluye
todas las etapas criticas subsecuentes a la
manufactura?
8.15 .
Las pruebas de simulacin de procesos realizadas

como parte de la validacin contemplan la corrida de
tres pruebas de simulacin consecutivas satisfactorias?
Estas pruebas son repetidas en intervalos definidos y
despus de cualquier modificacin significativa del
sistema de aire (HVAC), los equipos o los procesos?
8.16 .
Las pruebas de simulacin de procesos incluyen

actividades e intervenciones de las que se conozca que
ocurren durante la produccin normal as como una
situacin del peor caso?
817.
.
8.18.
No
NA
La validacin de los procesos aspticos incluye la

prueba de simulacin de un proceso usando un medio
nutritivo (llenado de medios estriles, "llenado de
caldos")?
Las pruebas de simulacin de procesos son

representativas de cada turno y cambio de turno para
atender cualquier caracterstica relacionada con el
tiempo y las operaciones?
El nmero de contenedores usados para los llenados
de medios son suficientes para permitir una evaluacin
vlida?
Si
RESOLUCIN NJVIIIW

005402 "11DIC 201515 HOJA No 38 de 43
Numeral
Criterio de
calificacin
8 .19.
Para pequeos lotes, el nmero de contenedores a ser

llenados con medios es igual al tamao de lote de
producto? El objetivo es cero crecimiento de
microorganismos y se tiene en cuenta lo siguiente?:
*Cuando el llenado es menos de 5000 unidades, no se
detecta ninguna unidad contaminada.
- Cuando el llenado sea de 5000 a 10000 unidades:
Una unidad contaminada resulta en una
investigacin, incluyendo la consideracin de un
llenado repetido de medio.
Dos unidades contaminadas se consideran causa
para una revalidacin seguida de una investigacin.
- Cuando el llenado es mayor a 10000 unidades:
Una unidad contaminada resulta en una
investigacin;
Dos unidades contaminadas son consideradas como
causa de revalidacin despus de una
investigacin?
820.
Para cualquier tamao de corrida, los incidentes

intermitentes de contaminacin microbiolgica pueden
ser indicadores de contaminacin a bajo nivel y son
investigados?
8.21.
La investigacin de fallas significativas incluye el

impacto potencial en el aseguramiento de la esterilidad
de manufactura de lotes desde la ltima validacin de
llenado asptico?
8.22.
Se asegura que cualquier validacin no compromete el

proceso?
8.23.
La biocarga es monitoreada antes de la esterilizacin?

Existen limites de trabajo en cuanto a la contaminacin
inmediatamente antes de la esterilizacin?
8.24.
El ensayo de biocarga es realizado en cada lote tanto

para los productos llenados aspticamente como para
productos esterilizados terminalmente?
8.25 .
La biocarga es monitoreada slo en intervalos

adecuadamente programados?
8.26.
Para sistemas de liberacin paramtricos, los ensayos

de biocarga son realizados en cada lote y considerados
como un control en proceso? Es monitoreado el nivel
de endotoxinas?
8.27.
Todas las soluciones, particularmente las infusiones

de gran volumen, pasan a travs de un filtro retenedor
de microorganismos, ste se encuentra instalado
inmediatamente antes del llenado?
9.
Si
No
NA
ESTERILIZACIN
9.1 .
Los productos son esterilizados terminalmente por

calor en su contenedor final? Se usa un mtodo
alternativo de esterilizacin terminal que siga a la
filtracin y/o al procesamiento asptico?
9.2.
La contaminacin microbiolgica de materiales de

partida es mnima y su biocarga es monitoreada antes
de la esterilizacin?
Las especificaciones incluyen requerimientos de
calidad microbiolgica?
prT
RESOLUCIN NJ)/1ERO
HOJA No 39 de 43
005402 DEi1 DIC 20115
Numeral
Criterio de
calificacin
No
NA
Los indicadores biolgicos son considerados como un

mtodo adicional de monitoreo del proceso de
esterilizacin? Estos son almacenados y usados de
acuerdo a las instrucciones de manufactura?
Su calidad es verificada mediante controles positivos?
Se toman precauciones estrictas para evitar cualquier
transferencia de contaminacin microbiolgica desde
los controles positivos?
9.4.
Se tienen establecidos los patrones de validacin de

carga para todos los procesos de esterilizacin?
9.5.
Los registros de esterilizacin estn disponibles para

cada corrida? Estos son aprobados como parte del
proceso de liberacin de lote?
10.
ESTERILIZACIN TERMINAL
10.1.
Se monitorea en el proceso la temperatura y presin

de los ciclos?
10.2 .
Los instrumentos de control son independientes de los

instrumentos de monitoreo y las grficas de control?
103 .
Se cuenta con sistemas de control y monitoreo

automatizados?, stos se encuentran validados y
aseguran que los requerimientos para los procesos
crticos se cumplan?
10.4.
Las fallas de los sistemas de control y monitoreo y de

los ciclos son registrados por el sistema y revisados por
el operador?
10.5.
La lectura del indicador independiente de temperatura

es revisada rutinariamente contra la lectura del
registrador durante el periodo de esterilizacin?
10.6.
En caso que se cuente con esterilizadores ajustados

con un drenaje en el fondo de la cmara, se registra la
temperatura en esta posicin a lo largo del periodo de la
esterilizacin?
10.7.
Se realizan pruebas frecuentes de fugas en la cmara

cuando una fase de vaco hace parte del ciclo?
10.8.
Se asegura que el vapor utilizado para la esterilizacin

es de la calidad adecuada (anlisis qumico,
microbiolgico, endotoxinas del condensado y examen
fsico del vapor) y que no contenga aditivos en un nivel
que pueda causar contaminacin del producto o
equipo?
El vapor usado para la esterilizacin es evaluado

M
regularmente?
---- - -- ----- - -
ESTERILIZACIN POR GASES (XIDO DE ETILENO Y VAPOR DE PERXIDO DE
11.
HIDRGENO) Y SUSTANCIAS MAMAS
10.9.
11.1.
..... _ ......
12.
Despus de la esterilizacin, la carga es almacenada

de modo controlado en condiciones ventiladas y permite
que las concentraciones de gas residual y productos de
reaccin disminuyan a niveles establecidos?
Este proceso se encuentra validado?
MANIPULACIN ASPTICA Y ESTERILIZACIN MEDIANTE FILTRACIN
RESOLUCIN NMERP
nos 40 2 Dfl
Die
2511015 HOJA No 40 de 43
Numeral
12.1.
13.
Se mantiene la esterilidad de los componentes y el
producto durante el procesamiento asptico y se presta
especial atencin al ambiente; personal; superficies
crticas; esterilizacin de los contenedores o envases,
los procedimientos de transferencia; el periodo mximo
de retencin del producto antes del llenado en los
contenedores finales y el filtro de esterilizacin?
--- - - - - -; - -- - - - - --- -- - - TECNOLOGA DE AISLAMIENTO
Criterio de
calificacin
_.
13.1 .
Cuentan con tecnologa de aislamiento y dispositivos

de transferencia a fin de disminuir el riesgo
contaminacin biolgica? Se encuentra el aire
circundante al aislador calificado?
13.2.
Se cuenta con las especificaciones del material del

aislador? el mecanismo de transferencia es de una o
doble puerta y/o se encuentra unido a un mecanismo de
esterilizacin?
13.3.
El aislador y los dispositivos de transferencia cuentan

con flujo unidireccional que evite el riesgo de
contaminacin?
13.4.
Se encuentra calificada y controlada el rea

circundante al aislador?
13.5 .
Se encuentran contemplados todos los factores

crticos (calidad del aire dentro y fuera del aislador,
sanitizacin, proceso de transferencia e integridad del
aislador) en la validacin del aislador?
14.
TECNOLOGA DE SOPLADO/LLENADO/SELLADO
14.1,
El equipo de soplado/llenado/sellado usado para la

produccin asptica, est adaptado a un dudo de
suministro de aire Grado A instalado en un ambiente
mnimo de Grado C? En dicho ambiente, se utilizan
uniformes para Grado A o 13?
14.2.
El ambiente cumple con los limites de partculas

viables y no viables cuando no se est en uso (en
reposo) y el lmite de partculas viables cuando se est
operando?
14.3.
El equipo de soplado/llenado/ sellado usado para la

manufactura de productos que son esterilizados de
manera terminal son instalados en un ambiente Grado
D como mnimo?
14.4.
Se presta especial atencin a los siguientes items:

Diseo y calificacin del equipo; Validacin y
reproducibilidad de limpieza en el sitio y esterilizacin
en el sitio; Ambiente del rea circundante al rea limpia
en el cual el equipo est instalado; Capacitacin y
dotacin (uniforme) del operador; e Intervenciones
mecnicas en la zona de trabajo del equipo incluyendo
cualquier ensamblaje asptico antes del inicio de la
operacin?
-- - -
15.
15.1.
15.2.
153.
ACABADO DE PRODUCTOS ESTERILES

El mtodo de cierre de los envases se encuentra
validado?
Los envases que son cerrados por fusin, ampollas de
vidrio o ampoulepack, son sometidas 100% a la prueba
de integridad?
Existe un procedimiento para el muestro y revisin de
la integridad del cierre de los envases?
C
C
Si
No
NA
RESOLUCIN NMERO
nn540 2 DE4 7
I
HOJA No 41 de 43
nit ruh15
I IJ
Numeral
Criterio de
calificacin
15A.
El grafado es realizado inmediatamente despus de la

insercin del tapn?
15.5.
El equipo de grafado est ubicado en una estacin

separada equipada con una adecuada extraccin de
aire?
15.6.
Los viales con tapn son protegidos con una provisin

de aire Grado A hasta que hayan sido grafados?
15.7.
Se rechazan los viales sin tapn o cuando l mismo ha

sido desplazado?
15.8 .
Se previene la contaminacin microbiolgica durante

el proceso de colocacin del tapn?
15.9.
Los envases cerrados hermticamente al vacio son

muestreados y analizados para determinar si el vacio se
mantiene despus de un tiempo predeterminado?
15.10 .
Los productos parenterales son inspeccionados

individualmente?
1111.
Si la inspeccin es visual son adecuadas y controladas

las condiciones de iluminacin y fondo?
15.12.
Los inspectores son sometidos a inspecciones

regulares de medicin de su capacidad visual?
15.13.
Si a los inspectores les han formulados lentes los usan

durante las actividades de inspeccin visual de
producto?
15.14.
Est establecida duracin y frecuencia de periodos de

descanso para los inspectores de las actividades de
inspeccin visual de producto?
15.15.
15.16 .
Si la inspeccin del producto es realizada con un

mtodo diferente del manual, el proceso se encuentra
validado y se realizan verificaciones peridicas del
desempeo del equipo? Estn disponibles los registros
de la validacin de proceso y los registros de las
verificaciones peridicos del desempeo del equipo?
Se asegura que las partculas de una persona,
operacin o equipo generador de stas, no son
transmitidas a una zona de mayor riesgo de
produccin?
No
NA
16.
ROTULACIN
16.1
Se identifican claramente todos los productos con

etiquetas?
16.2
Las etiquetas se colocan de tal manera que permiten

inspeccionar el contenido del envase?
La informacin contenida en la etiqueta y empaque, se

16.3
M
encuentran aprobadas por el INVIMA?
________ ._ _ ....____ _. _ _ . _ . .. __.._... - - -- --- - - ---- - -17.
REGISTRO DE LA PRODUCCIN DE LOS LOTES Y REGISTROS DE LA DISTRIBUCIN
17.1
Los Batch Record y/o registros de lotes, proporcionan

datos completos de la historia de fabricacin de cada lote
de fabricacin del producto biolgico? y de la evaluacin
del mismo se puede determinar que el lote se fabric,
aprob, envas y distribuy de acuerdo con las
especificaciones y procedimientos establecidos?
RESOLUCIN NMERO
nn 540 2D
1
7 Dic
215 HOJA No 42 de 43
Numeral
Criterio de
calificacin
17.2
El registro de lote del producto biolgico contiene la

siguiente informacin?:
el nombre y dosificacin del producto;
la fecha de fabricacin;
el nmero de identificacin del lote;
la formulacin completa del lote, inclusive la
identificacin del material de siembra o materias
primas;
el nmero del lote de cada componente utilizado en
la formulacin;
el rendimiento obtenido en las distintas etapas de la
fabricacin del lote;
un registro debidamente firmado de cada etapa
seguida, las precauciones tomadas y las
observaciones especiales efectuadas durante toda
la fabricacin del lote;
un registro de todas las pruebas de control
realizadas durante el proceso y de los resultados
obtenidos;
una muestra de la etiqueta;
la identificacin de los materiales de empaque, los
envases y cierres usados;
la firma con fecha del experto encargado de aprobar
las operaciones de fabricacin;
un informe analltico, fechado y firmado por el
experto a cargo, que indique si el lote se ajusta a las
especificaciones descritas en el procedimiento
normal de operacin registrado en la entidad
regulatoria;
un registro de la decisin concerniente a la
autorizacin o rechazo del lote por el departamento
de control de la calidad y, de haberse rechazado el
lote, un registro de su eliminacin o destino.
17.3
Se conservan los registros de fabricacin por un periodo

mnimo de 2 aos despus de la fecha de caducidad y se
encuentran disponibles para la entidad regulatoria?
17A
Los registros del lote suministran todos los datos para

seguir cada una de las etapas de produccin y anlisis de
un lote, incluyendo las etapas de esterilizacin de
materiales, utensilios y equipos?
17.5
Se tiene establecido un procedimiento y se dispone de

registros de distribucin de tal manera que sea posible
retirar rpidamente cualquier lote que ha sido
comercializado?
18.
GARANTA .Y CONTROL DE LA CALIDAD
El departamento de Garanta y Control de Calidad

tiene definidas las funciones y responsabilidades
descritas en el numeral 19.1 del anexo 1 de la presente
resolucin?.
18/
El laboratorio de control de calidad se encuentra

debidamente separado de las reas de produccin?
18.3
Los laboratorios de control de calidad se encuentran

debidamente diseados y con los equipos necesarios
para realizar los diferentes anlisis de materias primas y
producto terminado?
18.4
Dispone de reas definidas y adecuadas para el

almacenamiento de muestras de retencin de productos
terminados, a granel y materiales?
185
Se tiene definidas las cantidades y condiciones de

almacenamientos de las muestras de retencin?
18.1
Si
No
NA
RESOLUCIN NNIRori 005402 DE

15 HOJA No 43 de 43
1 7 DIC 20
Numeral
Criterio de
calificacin
18.6
Se garantiza la realizacin de los anlisis de calidad

para materias primas y productos terminados acorde
con lo establecido en las farmacopeas oficiales
vigentes?
18.7
Para los casos en que no sean mtodos farmacopicos,

Se realiza una descripcin de los mtodos analticos:
fisicos, qumicos y biolgicos, as como los protocolos e
informes de validacin correspondientes, realizados por
el fabricante? Los mtodos analticos modificados se
encuentran validados?
18.8
Estn identificadas las pruebas de control en proceso

y de producto terminado para asegurar la calidad
uniforme de los productos biolgicos?
189
.
Se realizan las pruebas de controles en proceso

requeridas en cada una de las etapas de produccin?
18.10
Se cuenta con especificaciones cualitativas y

cuantitativas para materias primas?
18.11
18.12
Disponen de mecanismos para el monitoreo constante

de parmetros del proceso productivo como por ejemplo
monitoreo y registro de los parmetros fisicos durante la
fermentacin?
Se realizan cultivos continuos como requisitos de
control de la calidad y en la fabricacin de productos
biolgicos?
Si
No
NA

Resolucion 5402 de 2015 - Manual BPM Medicamentos Biologicos

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Resolucion 5402 de 2015 - Manual BPM Medicamentos Biologicos

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MINISTERIO DE SALUD Y PROTECCIN SOCIAL

RESOLUCIN NMERQ,0 o 005402 DE 2015

OMC, mediante la signatura G/TBT/N/COL/202 del 8 de mayo de 2014 y no se present

RESOLUCIN NIVFER96005,402 DE 2015

ti? DIC 2015

LEJA DFdGAVIR URIBE

RESOLUCIN NUMECG00.5402 DE 2015 HOJA No 4 de 43

El crecimiento de cepas de microorganismos y clulas eucariticas;

RESOLUCIN NI:1111E99 00 540

La fabricacin de productos biolgicos debe efectuarse de acuerdo con los principios

3.1. El establecimiento debe disponer de un organigrama vigente donde se

RESOLUCIN NMEReil, 005402 DE

RESOLUCIN N111/1/03005402 DE 2015 HOJA No 7 de 43

4.2. Los implementos de limpieza usados en reas aspticas no deben desprender

Muestro del aire

4.7. Debe garantizarse la esterilidad de los detergentes y desinfectantes en reas

RESOLUCIN NCIPAFW. 005402 DE.

4.10. Para la fabricacin de productos estriles, las reas limpias se clasifican de

Tamao de partcula por M3

o 5402 DE1 7 DIC 2U1915

4.16. Las condiciones de partculas dadas en la Tabla 2 para el estado de "reposo",

RESOLUCIN NM!IC 00540

sustancias durante el proceso de produccin, incluidos los provenientes del

evitar la contaminacin cruzada se adoptarn todas o algunas de las medidas

005402 E,I 7 DIC

5.23. Se debe revisar peridicamente el desempeo de los filtros NEPA o ULPA

DIC 211115 HOJA No 13 de 43

6.7. Se deben realizar y registrar las calibraciones y calificaciones de los

Instalaciones para los animales y cuidados de stos

7.1. En la fabricacin e inspeccin de numerosos productos biolgicos se utilizan

Insumos y materiales de partida

8.4. Las lneas celulares deben caracterizarse, demostrar su estabilidad gentica y

2595 HOJA No 15 de 4.1

9.4.1. La preparacin del inculo y la propagacin del cultivo.

RESOLUCIN NMERLt 005402

DIC 215 HOJA No 17 de 43

modificacin significativa del sistema de aire (HVAC), los equipos o los

especificaciones deben incluir requerimientos de calidad microbiolgica

12.1. Esterilizacin por calor: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 32 de la

Manipulacin asptica y esterilizacin mediante filtracin.

13.1. El objetivo de la manipulacin asptica es mantener la esterilidad de un

RESOLUCIN ND/1_5119, 005402 DE

esterilizados previamente por alguno de los mtodos indicados arriba (ver

14.1. El uso de tecnologa de aislamiento para minimizar la intervencin humana en

que son esterilizados de manera terminal deben ser instalados en un

Registros de la produccin de los lotes y registros de la distribucin

005402 DEI 7 DIC 211515 HOJA No 22 de 43

19. Garanta y control de la calidad

RESOLUCIN NIMIIII93 00540

O confirmar el control de un lote. No es necesario, sin embargo, retener

Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos farmaceuticos. En:

El incumplimiento de este numeral tiene alto impacto en la calidad

Los elementos objeto de inspeccin de cada seccin se presentan en forma de lista de

El establecimiento dispone de un organigrama vigente

Estn claramente definidas las funciones del personal

En la seleccin del personal que va a trabajar en las

El personal conoce las normas y/o procedimientos

Se capacita al personal para que informe sobre

Se realizan exmenes mdicos de ingreso y peridicos

Se tiene definido que el personal que presenta

Se tiene establecido el nmero minimo de personal

Est establecida la restriccin de ingreso del personal