Glia: dos velhos conceitos

s novas funes de hoje

e as que ainda viro
Flvia Carvalho Alcantara Gomes,
VANESSA PEREIRA TORTELLI e LUAN DINIZ
Introduo

Nervoso Central (SNC) apresenta a maior diversidade celular

dos sistemas orgnicos do corpo humano, alm de estar associado a atividades extremamente complexas que envolvem a relao do indivduo
com o meio ambiente, a vida afetiva e a atividade intelectual. Para efeito de comparao, enquanto rgos to vitais como corao e fgado possuem 3-5 tipos
celulares diferentes, o encfalo possui mais de uma centena. Aliado sua complexidade morfolgica e funcional, o SNC sede de diversas doenas incapacitantes, como as doenas neurodegenerativas de Alzheimer e Parkinson; tumores
e desordens neurolgicas como esquizofrenia, autismo, dentre outras. Essas enfermidades, alm de afetarem diretamente a qualidade de vida desses indivduos,
implicam altos custos financeiros para a sade pblica e perdas econmicas para
o pas. Entender o funcionamento do sistema nervoso fundamental para a elaborao de estratgias e de polticas pblicas e eficazes de medicina regenerativa,
teraputica e preventiva.
Muito se conquistou, especialmente nas duas ltimas dcadas, sobre o
conhecimento do crebro. Se por um lado esses avanos so extraordinrios
e suas consequncias abrangem desde o desenvolvimento do tecido nervoso
propriamente dito ao seu funcionamento normal e patolgico, decepcionante
reconhecer que eles so fruto no de perguntas cientficas originais, jamais pensadas ou feitas por nossos antecedentes neurocientistas, mas fruto do avano
tecnolgico do sculo XXI (pelo menos no que se refere s clulas gliais...). Esse
progresso permitiu o desenvolvimento de ferramentas metodolgicas potentes,
de forma que o cientista hoje no apenas visualiza uma clula em seu contexto
tecidual esttico, mas capaz de observar e alterar sua biologia, seja por tcnicas
microscpicas de alta resoluo, seja analisando os genes e protenas expressos
pelo tecido mediante tcnicas de transcriptoma ou proteoma ou ainda manipulando as clulas geneticamente pelas tcnicas de gerao de animais mutantes,
RNA de interferncia ou ainda pela recente optogentica.
No exageraria em dizer que a Neurocincia contempornea responde
hoje a questes propostas sobre as clulas gliais h mais de um sculo pelo pai
sistema

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da neurocincia, o neuroanatomista espanhol Santiago Ramon y Cajal. Analisando o hipocampo humano adulto, Cajal observou Astrocitos gemelos sugerindo
que astrcitos pudessem proliferar, dando origem a outros tipos celulares. Hoje,
sabemos que as clulas gliais (glial radial, astrcitos, ependimcitos) tm funo essencial como progenitores neurais, tanto ao longo do desenvolvimento
quanto no indivduo adulto. Em virtude de suas relaes com o sistema vascular, Cajal sugeriu que os astrcitos intermediavam a transferncia de substncias nutritivas para os neurnios (pela movimentao de seus ps vasculares os
astrcitos modulam a dilatao e constrio das arterolas...); sabemos hoje que
os astrcitos tm papel essencial na manuteno do tnus vascular, atravs da
sntese e secreo de uma srie de molculas vasoativas. Mais ainda, o contato
dos astrcitos com os soma e terminaes axonais fez que Cajal sugerisse que as
clulas gliais tinham uma ntima relao com as sinapses. Como veremos neste
estudo, os astrcitos tm papel essencial na modulao do ambiente sinptico.
Os meados do sculo XIX foram marcados por uma grande revoluo conceitual na cincia. Em 1839, surge a Teoria Celular proposta pelo botnico Matthias Jakob Schleiden e o fisiologista Theodor Schwann, alemes, que estabelecia a clula como a unidade morfofisiolgica de todos os seres vivos. Utilizando
uma tcnica histolgica de impregnao pela prata, o neurocitologista espanhol
Santiago Ramn y Cajal descreveu o que denominou de primeiro elemento do
SNC o neurnio, elaborando em 1889 a Doutrinal Neuronal, que, baseada na
Teoria Celular de Scheleiden e Schwann, determinava ser o neurnio a unidade
funcional do sistema nervoso. Embora, como veremos a seguir, Ramon y Cajal
tenha contribudo enormemente para a neurocincia contempornea, a Teoria
Neuronal representou por dcadas um obstculo ao entendimento do papel das
outras clulas neurais.
H 150 anos, em 3 de abril de 1858, aos 37 anos de idade, o patologista
alemo Rudolf Virchow (1821-1902) anunciava numa conferncia no Instituto
de Patologia da Universidade de Berlim uma nova descoberta sobre o tecido cerebral. Analisando tecidos humanos post mortem em 1846, Virchow notou a presena de uma substncia conectiva de natureza acelular no crebro e medula,
na qual estavam embebidos os elementos do sistema nervoso. A essa substncia,
Virchow deu o nome de Nervenkitt (cimento de nervo), mais tarde traduzida
como neuroglia. Nessa poca, Virchow atribuiu glia uma nica funo, de
suporte, cola, das clulas neuronais. Certamente, o patologista no imaginava
que mais tarde essas clulas assumiriam um papel to relevante quanto seus parceiros, neurnios, no funcionamento do sistema nervoso.
O primeiro tipo glial foi descrito em 1851 por Heinrich Mller, na retina
de diferentes espcies (peixes, anfbios, aves e humanos): as clulas radiais, conhecidas hoje como as clulas de Mller. Tambm em meados do sculo XIX,
Otto Deiters desenhou ilustraes de um tipo de clula que se assemelha nossa

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noo moderna de um astrcito, tipo glial mais abundante e que ser o foco
deste estudo. Contribuies adicionais no campo da identidade das clulas gliais
resultaram dos esforos de diversos histologistas, em particular Camillo Golgi,
Santiago Ramn y Cajal e Po Del Ro Hortega (Somjen, 1988). Utilizando uma
variedade de tcnicas de colorao tecidual e microscopia, descreveram uma ampla diversidade de clulas gliais no crebro dos vertebrados. Por suas descobertas,
o neuroanatomista espanhol Santiago Ramon y Cajal e o patologista italiano Camillo Golgi compartilharam o prmio Nobel de Medicina e Fisiologia em 1906.
A neuroglia pode ser classificada no SNC em dois grandes grupos distintos morfolgica e funcionalmente, de acordo com sua origem embriolgica: a microglia, de origem mesodermal, e a macroglia, de origem ectodermal
(Ransom; Kettenmann, 1990). A microglia, descrita inicialmente por Po Del
Ro Hortega em 1932, tem como principal funo a defesa imune do SNC,
sendo, em geral, recrutada aps infeces, leses ou doenas degenerativas do
SN. Quando ativada no stio da leso, a microglia sofre mudanas morfolgicas,
tornando-se capaz de proliferar intensamente e realizar fagocitose. A ativao
dessas clulas tem importantes consequncias fisiopatolgicas em doenas
infecciosas e neurodegenerativas. A macroglia compreende 1) oligodendroglia,
responsvel pela mielinizao dos axnios e composta pelos oligodendrcitos; 2)
ependimoglia que compreende os ependimcitos, clulas que revestem os ventrculos enceflicos e o canal central da medula; as clulas epiteliais pigmentares
da retina; e as clulas do plexo corioideo, presentes no interior dos ventrculos
e que produzem o lquido cefalorraquidiano, lquor; 3) astroglia que inclui astrcitos, principal fonte de fatores de crescimento para os neurnios e presentes
em diversas regies do SNC; alm de alguns tipos especializados de astroglia
como, glia de Bergmann, no cerebelo; glia de Mller, na retina; tanicitos no
hipotlamo e os pituicitos, na neuro-hipfise e clulas de glia radial (Ransom;
Kettenmann, 2005). Estas ltimas, responsveis por guiar a migrao neuronal durante o desenvolvimento das estruturas em camadas do SN como crtex
cerebral, cerebelo e medula espinhal, atualmente tm sido foco de grandes estudos, uma vez que, alm de gerarem astrcitos, so consideradas as principais
clulas-tronco do crtex cerebral, gerando, tambm, neurnios. Recentemente,
uma nova populao de clulas macroliais tem sido estudada, os polidendrcitos
ou sinantcitos, inicialmente descritas como precursoras de oligodendrcitos e
caracterizadas, dentre outras, pela expresso do antgeno de superfcie celular,
o proteoglicano de condroitin-sulfato NG2 (por isso, tambm chamadas clulas
NG2 positivas). No adulto, essas clulas mantm a capacidade proliferativa e
participam da modulao das sinapses. Embora essas clulas ainda sejam objeto
de muita controvrsia, pelo menos em algumas regies do SNC, acredita-se
que tambm possam gerar astrcitos e neurnios durante o desenvolvimento.
Recentemente, foi demonstrado que as clulas NG2 residentes no SNC adulto
expressam canais voltagem-dependentes. Embora em nveis insuficientes para

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a gerao de potencial de ao, essas clulas podem receber inputs sinpticos

inibitrios e excitatrios (Trotter et al., 2010), desafiando o conceito de que os
neurnios sejam as nicas unidades funcionais e de transporte da informao
neural, proposta pela Teoria Neuronal do sculo XIX.

Astrcitos: muito alm do clssico

conceito de cola de nervo (nerve glue)
O termo astrcito foi originalmente introduzido pelo mdico anatomista
hngaro Michael von Lenhossek, em 1893, para descrever clulas em forma
de estrela observadas em amostras histolgicas do crebro e medula espinhal
humanas. Ao contrrio da viso acelular de Virchow acerca da neuroglia, von
Lenhossek percebeu que a neuroglia, na verdade, era uma mistura de diferentes
elementos celulares individuais.
Os astrcitos (Figura 1) so as clulas gliais mais abundantes no SNC,
e constituem aproximadamente metade das clulas do crebro humano. Correspondem a um grupo de clulas heterogneas, com diferentes subtipos, que
apresentam diferenas quanto a morfologia, desenvolvimento, metabolismo e
fisiologia. Dentre os mais importantes subtipos podemos citar: astrcitos protoplasmticos, presentes na substncia cinzenta; astrcitos fibrosos, presentes na
substncia branca; astrcitos velados, presentes no cerebelo; astrcitos perivasculares e marginais; astrcitos interlaminares, e os astrcitos de projeo varicosa, estes ltimos caracterizados mais recentemente, apenas em homindeos.
Entre as caractersticas gerais dos astrcitos maduros destaca-se a presena
de prolongamentos com filamentos intermedirios (fibrilas gliais), cujo componente principal a protena acdica fibrilar glial (GFAP); a protena ligadora de clcio, S-100 beta e a enzima conversora de glutamato em glutamina,
glutamina sintetase. Mais recentemente, um novo marcador antignico para a
clula astrocitria foi identificado, a enzima metablica, aldedo desidrogenase
1 (Aldh1L1), cujo padro de especificidade mostrou-se maior do que o clssico
marcador, GFAP (Cahoy et al., 2008).
Os astrcitos desempenham uma srie de funes essenciais para a homeostase do SNC (Figura 1), incluindo manuteno dos nveis inicos do meio extracelular, alterados com a descarga de potenciais de ao dos neurnios; captao e
liberao de diversos neurotransmissores, tendo um papel crtico no metabolismo
do neurtransmissores, glutamato e GABA; participao na formao da barreira
hematoenceflica; secreo de fatores trficos essenciais para a sobrevivncia e diferenciao dos neurnios, direcionamento de axnios e formao e funcionamento
das sinapses (para reviso Volterra; Meldolesi (2005); Stipursky et al. (2010; 2011;
2012)), este ltimo discutiremos a seguir. Tambm esto envolvidos na regulao
do fluxo sanguneo cerebral e do acoplamento neurovascular, bem como no auxlio na defesa imune, por meio da sntese e secreo de diversas citocinas inflamatrias. Alm disso, essas clulas tm grande impacto no controle energtico cerebral,
em razo do fornecimento de energia e metablitos (Rouach et al., 2008).

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Figura 1 Principais funes dos astrcitos.

Evidncias recentes demonstram que astrcitos de algumas regies do

SNC, como hipocampo, tambm podem contribuir para a gnese celular no
SN adulto atuando tanto como clula-tronco como gerando nichos neurognicos permissivos sobrevivncia de progenitores neuronais e gliais (Stipursky
et al., 2010).
O nmero cada vez maior de funes astrocitrias, associado ao alto grau
de heterogeneidade entre eles, s novas tcnicas de mapeamento gentico e
perfil de expresso gnica, coloca em evidncia a crise de identidade do
astrcito e desafia os neurocientistas: afinal, o que um astrcito? Ouso dizer
que essa pergunta est longe de ser respondida. Esse fato agravado pela
demonstrao da participao dos astrcitos como componentes-chave no desenvolvimento de doenas neurodegenerativas e desordens neurolgicas. Essas
evidncias, associadas ao reconhecido aumento da complexidade da astroglia
ao longo da escala evolutiva, sugerem que essa classe de clulas tenha desempenhado papel fundamental na organizao do SNC dos vertebrados, incluindo o dos humanos.

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A pesquisa em glia no Brasil e no mundo: um pouco de histria

As neurocincias surgiram na segunda metade do sculo XX da confluncia
dos domnios de fisiologia, anatomia e bioqumica do sistema nervoso, associados
psicologia experimental, neurologia e psiquiatria, e que, mais recentemente,
agregou a engenharia, a robtica e a imageologia no invasiva. As neurocincias
rapidamente tornaram-se uma das reas mais relevantes do conhecimento humano, frequentemente relatadas como a ltima fronteira do conhecimento (o
crebro), apresentando enorme impacto na produo cientfica internacional,
com grande destaque nos peridicos internacionais de divulgao e na mdia. A
dcada do crebro (1990-2000) foi um marco na consolidao das neurocincias,
com grande visibilidade para as sociedades e institutos devotados ao estudo dessa
cincia, tanto em mbito regional como nacional (SBNeC, Sociedade Brasileira
de Neurocincias e Comportamento, Institutos Nacionais de Cincia e Tecnologia) e internacional, destacando a IBRO (International Brain Research Organization), ISN (International Society of Neurochemistry) e a SFN (American Society
for Neuroscience), esta ltima hoje com mais de 40 mil afiliados.
Durante as trs ltimas dcadas, a neurocincia foi cenrio de uma mudana de paradigma caracterizada pelo surgimento de evidncias de que as clulas
gliais so componentes celulares ativos no funcionamento e nas patologias do SNC
(Barres, 2008). Apesar disso, ainda muito pouco se conhece sobre essas clulas,
tanto na sociedade cientfica quanto na comunidade leiga.
Nos ltimos anos, tanto no Brasil quanto no mundo, os grupos de pesquisa interessados em estudar as clulas gliais apresentaram um considervel aumento. Para isso, o Brasil contou com o pioneirismo de grandes estudiosos da
glia, como os professores Vivaldo Moura Neto e Leny Alves Cavalcante, ambos
da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Apesar do aumento da comunidade
glial, os grupos da Amrica do Sul que estudam o tema ainda esto desarticulados e aqum do seu potencial colaborativo se comparados com aqueles da
Europa e dos Estados Unidos. Foi nesse cenrio, e fruto da percepo da necessidade de criao de um frum especfico para a discusso sobre esse tema
que, h aproximadamente dois anos, nasceu o Instituto Sulamericano da Glia
(iGLIA). Esse Instituto tem como objetivo a integrao de grupos de pesquisa
com interesse na clula glial, de Brasil, Argentina, Chile e Uruguai, promovendo
o desenvolvimento e a cooperao de atividades multidisciplinares que discutam
avanos do conhecimento sobre a participao das clulas gliais tanto no desenvolvimento quanto nas patologias cerebrais, alm de contribuir para a formao
de recursos humanos nessa rea.
A rede formada, atualmente, por quatro pases, totalizando aproximadamente oitenta pesquisadores subdivididos em trinta grupos de pesquisas e 25
diferentes instituies: Brasil (vinte grupos distribudos por todas as regies do
pas), Argentina (cinco grupos), Chile (dois grupos) e Uruguai (trs grupos).
A rede desenvolve projetos de fronteira, incluindo 1) investigao do po-

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tencial neurognico e gliognico de clulas-tronco neurais (diferentes tipos de

clulas gliais) durante o desenvolvimento e na fase adulta; em processos degenerativos e regenerativos; 2) Investigao da contribuio das funes e disfunes
gliais no estabelecimento e progresso de doenas do SNC e SN perifrico.
O propsito da Rede Glial integrar esses grupos promovendo eventos
cientficos que potencialize interaes, alavancando, fortalecendo e consolidando a ps-graduao com nfase no papel da clula glial, refletindo no aumento
da qualidade das publicaes e formao de recursos humanos, ii) integrar pesquisadores sul-americanos com projetos de interesse para a comunidade glial
brasileira, alm de estimular a colaborao cientfica intrarregional, como forma
de contribuir para a diminuio das assimetrias nacionais e, eventualmente, mudar de modo substancial a participao do continente no cenrio mundial.

A glia e a transmisso da informao neural:

papel dos astrcitos no funcionamento das sinapses
A transmisso sinptica constitui a base para a maior parte dos eventos
de transferncia de informao no SNC. A acuidade e a complexidade desses
processos durante o desenvolvimento humano formam o substrato para atividades superiores como aprendizado, memria, percepo e cognio. Dficits no
estabelecimento e funes das sinapses podem acarretar uma srie de desordens
neurolgicas incluindo autismo, epilepsia, esquizofrenia e, mais recentemente,
tem sido associado a doenas neurodegenerativas, como a doena de Alzheimer.
Alm disso, grande parte do insucesso da Medicina Regenerativa e Terapia Celular em processos neurodegenerativos ou ps-traumticos no encfalo advm
da ineficincia na integrao e formao de sinapses de novos neurnios na circuitaria neural preformada. Durante a ltima dcada, participar das sinapses e da
transferncia de informao neural deixou de ser privilgio dos neurnios. Evidncias crescentes vm corroborando para o papel dos astrcitos em diversas etapas
da formao, eliminao, estabilizao e eficcia das sinapses (Gomes et al., 2001;
Stipursky et al., 2010; 2011; 2012). No entanto, apenas recentemente o mecanismo preciso pelo qual esses processos ocorrem vem sendo desvendado.
Compreender os mecanismos de formao dos circuitos neuronais e o
estabelecimento de sinapses funcionais essencial para o sucesso de abordagens
teraputicas capazes de restaurar o sistema nervoso humano.
As sinapses representam o elemento central funcional do sistema nervoso;
elas so classicamente descritas como uma regio de encontro entre um neurnio pr-sinptico com um neurnio ps-sinptico, no qual o neurnio pr-sinptico produz mensageiros qumicos, denominados neurotransmissores,
que ficam armazenados em vesculas sinpticas. Na sinapse qumica, o neurnio pr-sinptico libera o neurotransmissor que se liga ao seu receptor presente
na membrana do terminal ps-sinptico. Esse evento desencadeia uma resposta
eltrica, levando excitao ou inibio do neurnio ps-sinptico (Figura 2)
(Pyka et al., 2011).
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Figura 2 Estrutura da sinapse tripartite: composta pelos neurnios pr e ps-sinpticos (em azul) e a clula astrocitria (em verde). Pr-sinapse: Antes do lanamento na fenda sinptica, o neurotransmissor glutamato empacotado
em vesculas que controlam a concentrao de glutamato liberado na fenda sinptica. Atravs de impulsos, ocorre a fuso das vesculas sinpticas na
membrana plasmtica e a consequente liberao do glutamato para a fenda
sinptica. O receptor metabotrpico tipo II mGluR tambm est presente
pr-sinapticamente, e pode limitar diretamente a liberao sinptica de glutamato. Astrcito: pode liberar diretamente o glutamato, regulando a atividade pr- e ps-sinptica. Aps a liberao de glutamato, este rapidamente
distribudo na fenda sinptica, ativando receptores na regio pr-sinptica.
O excesso de glutamato na fenda sinptica removido pelos transportadores astrocitrios. Ps-sinapse: receptores do tipo AMPA, quando ativados
pelo glutamato, permitem influxo de sdio e a consequente despolarizao
da membrana neuronal, desempenhando um papel importante na aprendizagem e na memria por meio de regulao do metabolismo do clcio,
plasticidade, e estresse oxidativo. J os receptores do tipo NMDA (N-metil
D-Aspartato), tambm so ativados pelo glutamato, juntamente com seu
co-agonista, a D-serina.

O efeito sobre a clula ps-sinptica dependente das propriedades do

binmio neurotransmissor-receptor podendo levar a respostas excitatrias ou
inibitrias. Alguns neurotransmissores excitatrios, como o glutamato, apresen68

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ta como efeito biolgico uma excitao da clula ps-sinptica, isto , aumenta

a probabilidade desse neurnio de disparar um potencial de ao. Outros neurotransmissores, tais como o GABA (cido gama-aminobutrico), tm efeitos inibitrios (embora o GABA, possa funcionar como um neurotransmissor excitatrio
durante as primeiras semanas do desenvolvimento (Porcher et al., 2011), isto ,
aumentam a chance de hiperpolarizao da clula ps-sinptica.
Durante muitos anos, o conceito clssico de sinapse qumica baseou-se
na sinapse bipartite, cujos componentes centrais eram os neurnios, pr- e ps-sinpticos. Esse cenrio comeou a ser alterado a partir do final da dcada de
1990, com o surgimento de estudos que desafiavam esse conceito e emergiam
com um novo de que a funo cerebral decorrente de uma atividade coordenada de uma rede composta pelos neurnios e clulas gliais (Figura 2) (Araque;
Perea, 2004; Perea et al., 2009).
A partir da dcada de 1990, os neurocientistas Alfonso Araque, Vladimir
Parpura e Philip Haydon introduzem o termo sinapse tripartite, vocbulo que
se refere a um conceito estrutural e fisiolgico baseado na presena de uma comunicao bidirecional entre os astrcitos e neurnios no ambiente sinptico.
ntima relao fsica entre processos astrogliais e neurnios nos terminais sinpticos inicialmente observada e descrita (embora no interpretada) por Santiago
Ramon y Cajal, utilizando colorao histolgica pela prata e mais tarde confirmada pela tcnica de microscopia eletrnica de transmisso (Araque et al., 1999;
Halassa et al., 2009; Perea et al., 2009) foi adicionado o conceito de que glia e
sinapse trocam informaes, molculas, fatores trficos, neurotransmissores etc.
Mais do que o contato fsico, a sinapse tripartite impe que a relao entre neurnios e clulas gliais funcional. A observao de que astrcitos expressam uma
srie de receptores de neurotransmissores na sua membrana, assim como a identificao da sntese e secreo dos chamados gliomoduladores pelos astrcitos,
mostraram que essas clulas so responsivas s atividades neuronais, bem como
podem modul-las. Mais recentemente, o grupo de Beth Stevens, da Universidade de Harvard, adicionou um novo conceito sinapse qumica, o de sinapse
quad-partite, que prev no s a participao dos neurnios pr e ps-sinpticos
e dos astrcitos, mas a presena da microglia, recentemente descrita como importante no processo de eliminao e establizao das sinapses (Schafer et al., 2013).
A primeira evidncia experimental que comprovou o papel de fatores solveis (molculas secretadas pelos astrcitos no meio extracelular com ao na clula
neuronal) astrocitrios como reguladores das sinapses foi descrita pelo grupo de
Ben Barres da Universidade de Stanford (Pfrieger; Barres, 1997; Barker et al.,
2008). Nesse estudo, utilizando um modelo de cultura de neurnios de retina, os
autores demonstraram que neurnios cultivados na ausncia de astrcitos apresentavam baixa atividade eletrofisiolgica. Em contrapartida, os neurnios apresentavam nveis elevados de atividade sinptica, quando cultivados na presena de uma
camada de astrcitos ou na presena dos fatores solveis liberados por eles.

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Atualmente, a propriedade sinaptognica dos astrcitos foi confirmada

para diferentes modelos experimentais e diversas regies do SNC e SNP. Diversas molculas derivadas de astrcitos promotoras de sinaptognese foram identificadas, incluindo as molculas de matriz extracelular, trombospondina, hevina
e o sulfato de condroitin; o colesterol e as citocinas, TNF- e TGF-1, esta
ltima, recentemente, identificada por nosso grupo, como falaremos a seguir.
A primeira molecula sinaptognica derivada de astrcito descrita foi o lipidio, constituinte de membrana, colesterol. Os neurnios do SNC sintetizam colesterol em nveis suficientes para sua sobrevivncia; no entanto, para a formao
de um grande nmero de sinapses maduras necessria uma ampla quantidade
dessa substncia, sendo a disponibilidade de colesterol um limitante para a maturao sinptica. Em 2001, o grupo de Frank Pfrieger caracterizou o colesterol
ligado apolipoprotena-E como o primeiro fator solvel secretado por astrcitos regulador da sinaptognese. Deficits na homeostase do colesterol ou lipoprotenas esto associados a defeitos sinpticos e comportamentais em roedores.
Os astrcitos constituem a pricipal fonte de molculas de matriz extracelular para os neurnios. Diversas molculas de matriz extracelular sintetizadas por
astrcitos apresentam efeito sinaptognico como a trombospondina (TSP), hevina e glipican. Recentemente, foi demonstrado que astrcitos humanos oriundos de pacientes com sndrome de Down apresentam uma reduo drstica na
produo de TSP, tal fato acarreta um quadro de dficit no nmero de sinapses
e no grau de maturao delas, sugerindo um papel dos astrcitos na etiologia
dessa doena.
Recentemente, nosso grupo demonstrou que a citocina TGF-1 (fator de
crescimento transformante beta 1) secretada por astrcitos do crtex cerebral de
camundongos e humanos induz a formao de sinapses.
Em mamferos, a famlia TGF- composta por trs membros (TGF-1,
TGF-2 e TGF-3) que sinalizam atravs de trs classes de receptores do tipo serina treonina cinases: o receptor do tipo I (TR-I), o receptor do tipo II (TR-II)
e o receptor do tipo III (TR-III) que foram classificados de acordo com o peso
molecular de cada membro (53, 70-100, 200-400 kDa, respectivamente). Os receptores do tipo I e II so responsveis pela transduo do sinal, enquanto o receptor do tipo III auxilia na ligao do fator aos outros receptores. A sinalizao
cannica de TGF-1 envolve a ligao do fator ao dmero de TR-II, que recruta
o dmero de TR-I, originando um complexo hetero-tetramrico com o ligante.
Ento, TR-II fosforila resduos de serina de TR-I, tal fato, promove a ativao
de TR-I que d incio a uma cascata de fosforilao dos fatores de transcrio
da famlia Smads (R-Smads, receptores-regulados por Smads,: Smad2 e Smad3).
A fosforilao de Smad2-3 seguida por sua associao com Smad 4 (a comum
Smad Co-Smad), formao de complexos heteromricos no citoplasma e sua
translocao nuclear, culminando com o controle da expresso dos genes alvos
de TGF-1 (Moustakas, Souchelnytskyi et al., 2001; Derynck & Zhang, 2003).

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Diversas evidncias apontam uma correlao entre a via de sinalizao de

TGF- e a funo sinptica em diferentes modelos experimentais. A atividade
sinptica neuronal regula a expresso e liberao de TGF-2 e TGF-3, enquanto a despolarizao induzida por ons de K+ ocasiona a translocao nuclear de
Smad 2 e regulao dos genes alvos de TGF-, indicando que a atividade sinptica regula a ativao da via de TGF- (Lacmann et al., 2007).
As primeiras evidncias experimentais do papel de TGF-1 na sinapse vieram com estudos de formao sinptica e memria no invertebrado, a lesma do
mar, Aplsia (Chin et al., 1999; 2006). A importncia dos membros de TGF-
na formao e funo sinptica em vertebrados foi corroborada, recentemente,
com a gerao de animais mutantes para membros desta via de sinalizao. A
deleo de TGF-2 ou de Smad 4 (transdutora nuclear comum para os membros da famlia TGF-) em camundongos est associada a disfunes sinpticas
e cognitivas graves (Heupel et al., 2008).
Recentemente, tm crescido as evidncias de que as clulas gliais podem
controlar a formao e funo sinptica atravs da sntese e secreo de TGF-1,
tanto no SNC quanto perifrico (SNP). A secreo de TGF-1 pelas clulas de
Schwann, glia responsvel pela mielinizao do SNP, tem papel crucial na induo de clusters de receptores de acetilcolina na juno neuromuscular (Feng; Ko,
2008). Corroborando o papel de TGF-1 como mediador dos efeitos sinaptognicos da glia, camundongos transgnicos com superexpresso de TGF-1 nos
astrcitos apresentam aumento da responsividade ao neurotransmissor glutamato em neurnios do hipocampo (Bae et al., 2011).
A mais recente evidncia experimental do papel de TGF-1 na formao
de sinapses excitatrias no SNC foi descrita por nosso grupo (Diniz et al., 2012).
Utilizando um largo espectro de abordagens experimentais, que inclui abordagens
morfolgica, eletrofisiolgica, molecular e farmacolgica, descrevemos que astrcitos de crtex cerebral de camundongos e humanos regulam a formao de sinapses excitatrias atravs da secreo de TGF-1 (Figura 3). Utilizando uma cultura
purificada de clulas do sistema nervoso, astrcitos e neurnios, mostramos que
a secreo de TGF-1 pelos astrcitos induz a sntese e secreo de uma segunda
molcula, o neuromodulador D-serina (Figura 3). A D-Serina um d-aminocido,
descrito como o principal coagonista do receptor glutamatrgico N-metil D-Aspartato (NMDA) no crtex cerebral (Fossat et al., 2011). Essa molcula tem forte
envolvimento na formao da potenciao de longa durao (LTP), plasticidade
sinptica e memria (Yang et al., 2003; Henneberger et al., 2010). Recentemente,
foi demostrado que a administrao sistmica de D-Serina, em camundongos, resulta em melhora na memria de reconhecimento, trabalho e aprendizado (Bado
et al., 2011). Em contrapartida, animais que apresentam a deleo da enzima Serina Racemase (responsvel pela produo de D-Serina), tem dimuio do nmero
de prolongamentos, no tamanho e na densidade de espinhas dendriticas neuronais, resultando em dficits cognitivos e sinpticos (Devito et al., 2011).

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Figura 3 Astrcitos induzem a formao de sinapse atravs da produo de TGF-1.

Os astrcitos constituem importantes fontes da protena TGF-1. Essa citocina lanada no meio extracelular e liga-se aos receptores presentes na
membrana da clula neuronal. De uma maneira ainda desconhecida, esse
evento desencadeia um aumento nos nveis do aminocido, D-Serina, no
espao extracelular. A D-Serina, em associao com o glutamato, ativa uma
classe de receptores glutamatrgicos chamados de receptores do tipo NMDA
(N-metil D-Aspartato). A ativao desse receptor provoca um aumento do
nmero de sinapses glutamatrgicas (ou excitatrias) em neurnios do crtex cerebral.

Observamos que a diminuio dos nveis da enzima Serina Racemase atravs de manipulao gnica (RNA de interferncia) inibe a ao de TGF-1, demonstrando que D-serina um mediador de TGF-1 na formao das sinapses
de neurnios do crtex cerebral de camundongos. Para investigar o papel da
glia humana na formao de sinapses, isolamos astrcitos de material de crebro
humano a ser descartado aps cirurgia teraputica para epilepsia. Observamos
que astrcitos humanos tambm induzem a formao de sinapses atravs da
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via de sinalizao de TGF-1 embora com eficincia maior do que os murinos

(Figura 4). Este trabalho abre perspectivas para se entender no s o papel das
clulas gliais na formao das sinapses, mas a caracterizao de um mecanismo
conservado evolutivamente do potencial sinaptognico da via de sinalizao de
TGF-. Mais ainda, o fato de termos caracterizado o potencial sinaptognico
de astrcitos humanos nos desafia a questionar quais as implicaes de defeitos
na biologia dos astrcitos para a formao e funcionamento das sinapses. Existe
relao entre disfunes astrocitrias e quadros de doenas do sistema nervoso associadas com dficit sinptico e cognitivo?

Figura 4 Isolamento e cultura de astrcitos humanos e murinos. Astrcitos humanos

foram isolados do lobo temporal de pacientes submetidos a procedimento
cirrgico para tratamento da epilepsia (tecido descartado da cirurgia) (1A,
2A) e mantidos em cultura (3A, 4A). Posteriormente, o meio de cultura
contendo os fatores solveis liberados pelos astrcitos foi recolhido (4A) e
adicionado a uma cultura de neurnios do crtex cerebral de camundongos
(1-4B). Posteriormente, o nmero de sinapses formadas entre esses neurnios foi verificado utilizando marcadores especficos (5).

O lado bom e o lado mau dos astrcitos:

as clulas gliais como novos protagonistas das patologias neurais
Alteraes astrocitrias so comuns a diversas patologias neurais e leses
cerebrais caracterizadas por alteraes morfolgicas, fisiolgicas e moleculares
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nos astrcitos, conhecidas como reatividade astrocitria (Quadro 1). Na reatividade astrocitria, a clula tem um ganho de funes anormais e perde a capacidade de exercer suas funes de suporte do tecido neural. Esse processo constitudo por um grupo de alteraes graduais, como mudanas na morfologia, na
expresso de um grande nmero de protenas e na captao e liberao de diversos fatores. Esse proceso ambguo e muitas vezes pode causar um efeito contraditrio, j que em alguns casos exerce um efeito neuroprotetor e, em outros,
um resultado negativo, culminando na perda sinptica e at na morte neuronal.
Quadro 1 Efeitos das alteraes astrocitrias em diferentes patologias. Os astrcitos
desempenham uma srie de funes no sistema nervoso. Deficincias nessas
funes so prejudiciais ao tecido nervoso e esto associadas a uma srie de
patologias neurais. Se esses efeitos so causa ou consequncia das disfunes nos neurnios uma questo que ainda permanece sob investigao.
nion Superxido (O2-), enzima Superxido Dismutase (SOD1), Esclerose Lateral Amiotrfica (ELA), transportadores de glutamato (EAAT2/
GLT1), canal retificador de potssio (Kir4.1), Peptdeo amiloide (A)

Dentre as alteraes astrocitrias com efeito benfico, podemos observar a

formao de cicatrizes gliais, constituda principalmente por astrcitos reativos,
resultando na reorganizao da arquitetura do tecido para isolamento fsico da
rea da injria (Dong & Benveniste, 2001; Seifert et al., 2006; De Keyser et al.,
2008), como a que ocorre no isolamento de placas amiloides e internalizao
de peptdeos de A observados na doena de Alzheimer (Dong; Benveniste,
2001); reconstruo da barreira hematoenceflica (Attwell et al., 2010); alm
da liberao de vrios fatores neuroprotetores como citocinas anti-inflamatrias,
neurotrofinas e fatores de crescimento (Moisse; Strong, 2006).

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Astrcitos reativos tm uma reduo na sua capacidade de sequestrar espcies reativas de oxignio (EROs), devido diminuio na liberao de enzimas
antioxidantes. Como os astrcitos so as principais clulas de defesa antioxidante no tecido nervoso, os nveis de radicais lives e outros tipos de espcies
reativas de oxignio aumentam significativamente em diversas patologias com
reatividade astrocitria. Associado a isso, quando reativos, os prprios astrcitos
so mais vulnerveis a desbalanos metablicos e mitocondriais, o que os torna
tambm produtores de estresse oxidativo. Alm disso, a capacidade de regular os
nveis neurotransmissores na fenda sinptica, importante funo astrocitria est
prejudicada em diversas patologias. Esse processo caracterizado pela elevao
da concentrao de glutamato extracelular e estimulao excessiva de receptores
de glutamato, conhecido como excitotoxicidade do glutamato e responsvel por
perda sinptica e morte neuronal (Rao et al., 2003).
H dcadas, esse quadro de disfuno astrocitria conhecido como uma
consequncia da morte ou dficit neuronal; no entanto, nos ltimos anos, tm
crescido as evidncias de que disfunes astrocitrias possam ser causas primrias
da patognese de diversas doenas neurodegenerativas, tais como a Doena de
Parkinson (DP), Doena de Alzheimer (DA), tumor, acidente vascular cerebral,
a neurotoxicidade associada ao HIV e Esclerose Lateral Amiotrfica (ELA).
Esclerose Lateral Amiotrfica (ELA): uma doena neurodegenerativa progressiva descrita pela primeira vez no Brasil em 1909, caracterizada pela morte de
neurnios motores da medula espinhal, e que at hoje no apresenta cura. Em
condies fisiolgicas, os neurnios motores inervam os msculos esquelticos
e so cercados por microglia e astrcitos. Na medula espinhal, eles recebem entradas sinpticas glutamatrgicas pelas fibras descendentes. O glutamato liberado
pelos terminais pr-sinpticos estimula seus receptores na membrana plasmtica
dos neurnios ps-sinpticos e astrcitos (Forsberg et al., 2011). A ao do neurotransmissor finalmente terminada pela interveno do transportador de glutamato EAAT2/GLT1 astrocitrio, que capta o glutamato do ambiente sinptico.
Na ELA, os axnios danificados dos neurnios motores nas junes neuromusculares tornam as clulas gliais progressivamente reativas, reduzindo sua capacidade
de transportar gluatamato. Como consequencia, h uma diminuio da captao
desse neurotransmissor do ambiente extracelular, causando um progressivo aumento de sua concentrao e excitotoxicidade (Vargas; Johnson, 2010).
Recentemente, foi descrita nessa patologia a presena de astrcitos aberrantes (AbA), que apresentam maior proliferao prximo a neurnios motores. Esses astrcitos aberrantes possuem marcadores diferentes dos astrcitos
normais e apresentam uma mutao na expresso da enzima Cu/Zn Superxido
Dismutase (SOD1), causando uma deficincia na liberao dessa, que a principal responsvel em converter o nion superoxido em oxignio e perxido de
hidrognio, diminuindo significativamente os nveis deste agressivo radical livre

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(Vargas; Johnson, 2010). Alm desse aumento de estresse oxidativo, recentes

estudos in vitro apontam vrias alteraes funcionais nas mitocndrias destes
astrcitos aberrantes, causando deficincia no consumo de oxignio e controle
respiratrio da clula, aumentando significativamente a produo de espcies
reativas de oxignio e prostaglandina D2 pelos astrcitos, gerando um ambiente
txico aos neurnios motores (Daz-Amarilla et al., 2011).
Epilepsia: um transtorno neurolgico que atinge aproximadamente 50
milhes de pessoas no mundo, 40 milhes delas em pases em desenvolvimento.
Na epilepsia, astrcitos reativos ocorrem tanto em animais modelo para a doena
como em pacientes com displasia cortical focal, esclerose mesial temporal, esclerose tuberosa, encefalopatia de Rasmussen, entre outras sndromes que causam
epilepsia. Nesses casos, os astrcitos apresentam no s reduo da expresso
de transportadores de glutamato, o que causa excitotoxicidade, mas reduo da
expresso dos canais de potssio retificadores de influxo (canais Kir4.1) (Bordey;
Sontheimer, 1998; Bedner; Steinhuser, 2013) responsveis pela remoo de
ons K+ que ficam acumulados durante intensa atividade sinptica. Isso causa um
desbalano osmtico e aumento local de ons K+, ocasionando crises epilticas e
enfatizando a importncia do estudo desta clula como possvel alvo farmacolgico em casos de epilepsia (Devinsky et al., 2013) .
Doena de Parkinson (DP): essa patologia foi descrita por James Parkinson, em 1817, como, paralisia agitante, e uma das doenas neurolgicas mais
comuns e intrigantes dos dias de hoje. Estima-se uma prevalncia de 100 a 200
casos por 100 mil habitantes, aumentando com a idade (Tanner et al., 1999).
Clinicamente, essa patologia descrita como uma desordem neurodegenerativa
crnica e progressiva, caracterizada por tremores, bradicinesia, rigidez, lentido
de movimentos e perda de equilbrio. As principais caractersticas neuropatolgicas so degenerao e morte dos neurnios pigmentados dopaminrgicos
da poro compacta da substncia negra e diminuio dos neurnios dopaminrgicos no estriatum. Com a progresso da doena, possvel observar incluses eosinoflicas intracitoplasmticas (corpos de Lewy) que so utilizadas como
marcadores da doena. Os corpos de Lewy so agregados proteicos compostos
principalmente por -sinuclena, protena de aproximadamente 14 KDa presente nos neurnios de todo os sistema nervoso central (Irizarry et al., 1998), e
encontrada na maioria dos compartimentos celulares, porm em maior quantidade nos terminais pr-sinpticos (Spillantini et al., 1994).
A funo fisiolgica da -sinuclena ainda no foi totalmente elucidada,
mas evidncias apontam papel na liberao vesicular de alguns neurotransmissores, incluindo a dopamina (Fortin et al., 2010). Em condies patolgicas, a
-sinuclena pode formar agregados oligomricos solveis ou fibriliares e insolveis, que apresentam nveis variados de neurotoxicidade. Os astrcitos tem a

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capacidade de captar essas formas de -sinuclena e degrad-las via lisossomos,

funo prejudicada na DP (Lee et al., 2010).
Doena de Alzheimer (DA): a forma mais comum de demncia nos idosos, representando 50%-80% do total de casos (Abbott, 2011). Em 2010, o total
de pessoas no mundo com demncia alcanava 35,6 milhes (aproximadamente
0,5% da populao mundial), e esse nmero deve alcanar 67,5 milhes em 2030
e 115,4 milhes em 2050, devido ao aumento de expectativa de vida das populaes, especialmente nos pases em desenvolvimento (Abbott, 2011).
A DA foi primeiramente descrita em 1906, pelo neuropatologista alemo
Alois Alzheimer, que em seu primeiro relato observou, dentre outros dficits
cognitivos, alteraes comportamentais, delrios e perda de memria. As leses
neuropatolgicas caractersticas da DA foram identificadas apenas aproximadamente 80 anos depois da descrio da doena e ficaram conhecidas como emaranhados neurofibrilares, e placas senis ou amiloides.
Apesar dos avanos diagnsticos na DA, aps mais de cem anos desde a
primeira descrio da doena, ainda no esto totalmente elucidados os mecanismos envolvidos em sua patognese. Durante muitos anos, as placas amiloides
foram consideradas o achado fisiopatolgico decisivo para a caracterizao e
desenvolvimento da DA. No entanto, vrios estudos nas ltimas dcadas demonstraram que essas placas, formadas por grandes agregados extracelulares de
peptdeos -amiloide (A), so fracamente relacionadas com o declnio cognitivo (McLean et al., 1999; Nslund et al., 2000).
O peptdeo A gerado a partir da clivagem da protena precursora amiloide (APP); protena transmembrana abundante no sistema nervoso central,
onde exerce vrias funes de regulao celular, e est envolvida na plasticidade
sinptica e sinaptognese (Gralle; Ferreira, 2007). Dada a presena de uma regio hidrofbica em sua sequncia, esses monmeros do peptdeo A tendem
a agregar, formando estruturas maiores (como dmeros, trmeros, tetrmeros
e agregados de maior peso molecular) conhecidos como oligmeros de A
(AOs). A partir da dcada de 1990, cresceram as evidncias de que essas formas
oligomricas so as principais responsveis pela neurotoxicidade observada no
crebro de pacientes com DA (Gong et al., 2003; Ferreira et al., 2007). Formas
oligomricas pequenas e solveis de A, conhecidas tambm como ADDL (do
ingls A-Derived Diffusible Ligands), tambm promovem danos aos neurnios; alm disso, a toxicidade desses oligmeros de A resulta em severa disfuno da plasticidade sinptica, incluindo a diminuio da potenciao de longa
durao (LTP) e facilitando a depresso de longa durao (LTD) (Lambert et
al., 1998; Gong et al., 2003).
Acreditava-se que a presena de astrcitos reativos na DA era restrita
regio da placa amiloide, porm so crescentes os estudos que demonstram que
astrcitos reativos ocorrem em locais distantes da placa amilide (Simpson et

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al., 2010), ou at mesmo na ausncia de deposio de A (White et al., 2005).

Em paralelo com esses dados, estudos com animais transgnicos modelos para
DA demonstram que a ativao glial precede deposio de placas amiloides,
provavelmente em resposta a oligmeros ou protofibrilas (White et al., 2005;
Heneka et al., 2005).
A complexidade da relao entre astrcitos reativos e DA tambm enfatizada pelo aumento na concentrao de protenas especficas de astrcitos,
como S100 (Petzold et al., 2003), GFAP (Fukuyama et al., 2001) e ACT (1antiquimiotripsina) (Nielsen et al., 2007) no fluido cerebroespinal de pacientes
com DA. Os nveis e atividade dos transportadores de glutamato astrocitrios
tambm so afetados significativamente na DA, potencializando o fenmeno
conhecido como excitotoxicidade glutamatrgica (Koh et al., 1990; Mattson
et al., 1992; Harkany et al., 2000; Louzada et al., 2001; Tominaga-Yoshino et
al., 2001). Esse processo excitotxico autopropagvel, pois os neurnios que
morrem liberam mais glutamato para o meio extracelular, ativando mais receptores e promovendo um ciclo de injria neuronal. Nessa perspectiva entender
a biologia astrocitria nas neurodegenerao do SNC constitui um importante
desafio para o desenvolvimento de estratgias teraputicas nessas desordens.
Os astrcitos tambm so personagens de destaque em algumas doenas
neurodegenerativas raras, como a doena de Alexander. Essa patologia foi descrita, em 1949, por dois patologistas, o neozelandsWilliam Stuart Alexander
e a australiana Dorothy Rusell, no Hospital de Londres. Analisando o caso de
um menino de 15 meses de idade acometido por uma doena neurolgica associada a hidrocefalia, os mdicos observaram que o crebro da criana continha
mielina anormal e astrcitos exibindo alteraes degenerativas e proliferativas (Mignot et al., 2004). Atualmente, sabe-se que essa encefalopatia causada
por mais de vinte mutaes no gene que codifica GFAP, ocasionando astrcitos
distrficos com agregados de filamentos intermedirios associados a alteraes
progressivas na bainha de mielina, macrocefalia progressiva, retardo no desenvolvimento psicomotor, atraso mental, ataxia e ataques epilpticos.

Perspectivas: o que esperar do conhecimento

sobre as clulas gliais na prxima dcada?
O conhecimento sobre as clulas da glia sofreu uma revoluo nos ltimos
anos quando praticamente todos os dogmas sobre o que se conhecia acerca
dessas clulas foram quebrados, um a um, criando novos paradigmas para o
funcionamento do sistema nervoso, tais como a descoberta de que clulas gliais
so excitveis e se comunicam qumica e eletricamente com outras clulas ou,
ainda, so clulas-tronco, podendo gerar diferentes tipos celulares. Esses novos
paradigmas somente a partir de 2010 comeam a ser testados configurando-se,
sem dvida, um dos temas mais efervescentes na neurocincia atual.
Certamente, demos um grande passo da glia passiva descrita por Virchow
quase um sculo atrs, para os astrcitos atuais. No entanto, apesar disso, muitas

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questes permanecem sobre a biologia glial. Se a disfuno glial o dficit primrio ou uma consequncia do dano neuronal um fato ainda a ser investigado.
Essa questo torna-se ainda mais complexa diante do cenrio atual de que as
clulas gliais so heterogneas, tanto no que se refere expresso de diferentes
fatores de crescimento, receptores de neurotransmissores, marcadores moleculares, quanto no que se refere ao potencial sinaptognico e como progenitores
neurais. A identificao de molculas derivadas de glia, moduladoras da funo
sinptica, pode no s abrir um novo caminho para compreender o mecanismo
envolvido nas doenas neurolgicas associadas disfuno sinptica, mas ajudar
a conceber novas abordagens teraputicas para danos cerebrais. De fato, a gerao de abordagens de terapias celulares para reposio de clulas gliais (e no
neuronais) em tecidos lesados, assim como o desenvolvimento de frmacos tendo como alvo as clulas gliais poder abrir novas perspectivas para a restaurao
do crebro humano.
O nmero relativo de astrcitos expresso como uma proporo do nmero neuronal parece aumentar com a filogenia e complexidade do crebro (Nedergaard et al., 2003). Tem sido proposto que a evoluo cortical do crebro
humano seja acompanhado por aumento da complexidade da forma e da funo
dos astrcitos, o que reflete uma expanso do seu papel funcional na modulao sinptica e circuitos corticais. Isso exemplificado pela observao de que
cada domnio de um astrcito roedor nico abrange cerca de 90 mil sinapses,
ao passo que no crtex humano cada astrcito modula a funo de cerca de
dois milhes de sinapses. Embora no se possa atribuir completamente a capacidade intelectual dos seres humanos complexidade de astrcitos, a perda de
domnios astrocticos (rede neuronal alimentada por um nico astrcito) tem
sido associada a distrbios da funo neuronal, encontrados em vrias desordens
neurolgicas tais como epilepsia e esquizofrenia. Podemos especular que a combinao fina entre diferentes modos de transferncia de informao na circuitaria
neuronal (potencial de ao) e glial (ondas de clcio) seja determinante para a
funo do crebro na produo de pensamentos, memrias e emoes, o que,
em essncia, define a nossa natureza humana.
* * *

Eu me preparava para terminar o texto aqui, quando um reprter me contatou pedindo para que eu desse uma entrevista acerca de um novo estudo sobre
glia que acabara de ser publicado na conceituada revista Cell Stem Cell. Ttulo
da reportagem: Glia humana torna camundongos mais inteligentes. O grupo
da pesquisadora Maiken Nedergaard, da Universidade de Rochester, Estados
Unidos, acabara de demonstrar que o transplante de clulas gliais humanas em
camundongos estimula a plasticidade sinptica e o aprendizado nesses animais
(Han et al., 2013). Os autores isolaram progenitores gliais de fetos humanos
(obtidos por aborto espontneo) e os enxertaram no crebro de camundongos.
Essas clulas deram origem a astrcitos funcionais que se comunicavam atravs
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de ondas de clcio mas com caractersticas fisiolgicas e morfolgicas diferentes

dos astrcitos dos camundongos. Camundongos transplantados com astrcitos
humanos tiveram incremento da plasticidade sinptica e facilitao do seu aprendizado, ao contrrio daqueles transplantados com astrcitos de roedores. Dessa
forma, reescrevo o que seria o ltimo pargrafo do meu texto, na expectativa de
que a pesquisa sobre as clulas gliais ainda nos reserve muitas outras surpresas...
A combinao entre diferentes modos de transferncia de informao na
circuitaria neuronal e, especialmente, glial determinante para a funo do crebro humano na produo de pensamentos, memrias e emoes, o que, em
essncia, definem a nossa natureza humana.

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Descritas h mais de 150 anos, as clulas gliais, constituintes do tecido nervoso juntamente com os neurnios, foram consideradas at pouco tempo clulas de
suporte do crebro, passivas e margem do seu funcionamento. Especialmente na ltima dcada, as neurocincias foram palco de uma mudana de paradigma relacionada
funo e ao papel dessas clulas na fisiologia e patologia neurais. Neste artigo, discutimos como os avanos acerca do conhecimento sobre os astrcitos, o mais abundante
tipo glial, contriburam para o entendimento do funcionamento cerebral. Apresentamos
evidncias da relao entre disfunes gliais e doenas neurodegenerativas e desordens
neurolgicas, discutindo o potencial papel dessas clulas na elaborao de abordagens
teraputicas para o sistema nervoso adulto.
palavras-chave: Clulas gliais, Astrcitos, Interao neurnio-glia, Doenas neurodegenerativas, Sinapses.
resumo

abstract Described over 150 years ago, glial cells, nerve tissue constituents together
with neurons, were until recently considered supporting cells of the brain. Especially
in the last decade, the Neurosciences have witnessed a paradigm shift related to the
function and role of these cells in neural physiology and pathology. In this chapter, we
discuss how advances in the knowledgement about astrocytes, the most abundant glial
cell type, contributed to the understanding of brain functioning. We will present evidence of the relationship between glial dysfunction and neurodegenerative diseases and
neurological disorders, discussing the potential role of these cells in the development of
therapeutic approaches for the adult nervous system.
keywords:

Glial cells, Astrocytes, Neuron-glia interaction, Neurodegenerative diseases,

Synapses.

Flvia Carvalho Alcantara Gomes professora titular do Instituto de Cincias Biomdicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro e chefe do Laboratrio de Neurobiologia Celular do ICB/UFRJ. Desde 2011, coordenadora do Instituto da Glia
(iGLIA), rede temtica sulamerica para o estudo das clulas gliais e patologias associadas.
@ fgomes@icb.ufrj.br
Vanessa Pereira Tortelli doutoranda do Programa de Ps-Graduao em Cincias Morfolgicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). @ vtortelli@yahoo.com.br
Luan Diniz mestrando do Programa de Ps-Graduao em Cincias Morfolgicas
da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). @ luan@icb.ufrj.br
Recebido em 8.3.2013 e aceito em 18.3.2013.

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