Farmacocintica y farmacodinamia del inhibidor de transcriptasa inversa Tenofovir

y eficacia profilctica contra la infeccin por el VIH-1.

Resumen
Antivirales de profilaxis pre-exposicin (PrEP) a travs de la administracin
de drogas diario puede proteger a individuos sanos de la infeccin por el
VIH-1. Mientras PrEP fue recientemente aprobado por la FDA, las posibles
consecuencias a largo plazo de preparar la aplicacin siguen siendo
totalmente claro.
El objetivo de este estudio es predecir la eficacia de diferentes estrategias
profilcticas con la pro-droga-tenofovir disoproxil fumarato (TDF), y para
evaluar la sensibilidad hacia distribucin- y el modo de TDF Administracin,
adhesin y el nmero de virus transmitidos. Hemos desarrollado un modelo
farmacocintico de TDF y su activo anabolite difosfato de tenofovir-(CVVDP) y validado con datos desde 4 diferentes ensayos, incluyendo 4
diferentes regmenes de dosificacin.
Farmacocintica se encuentran acoplados a un modelo de VIH y
decaimiento viral siguiente FDT mono-terapia fue predicho, coherente con
los datos disponibles. Posteriormente, un enfoque estocstico fue utilizado
para estimar el % de las infecciones prevenidas por (i) diario FDT-basado
PrEP, (ii) una semana FDT comenz poco antes, o -tras la exposicin viral y
(iii) una sola dosis oral antes de desafo viral FDT (SD-PrEP). Soluciones
analticas

fueron

derivadas

para

evaluar

la

relacin

entre

las

concentraciones intracelulares de TFV-DP y eficacia profilctica.

El predijo la eficacia de FDT fue limitado por una lenta acumulacin de
compuestos activos (CVV-DP) y variable CVV-DP media vida y disminuyeron
con el aumento del nmero de virus transmitidos. Una vez diariamente FDTbasado PrEP arroj 80% de proteccin, si al menos el 40% de las pldoras
fueron tomadas. Sd-PrEP con 300 mg o 600 mg de TDF podra prevenir
50% de las infecciones, al menos cuando se administra antes de la
exposicin al virus. La eficacia descendi a 10%, cuando da 1 h antes de

las 24 h de exposicin. No se puede incrementar la eficacia con aumento de

dosis o la administracin prolongada. Profilaxis pre - exposicin mal evit la
infeccin.
El uso de drogas que se acumulan ms rpidamente, o la aplicacin local de
tenofovir gel puede superar la necesidad de administracin de drogas
mucho antes de la exposicin al virus.

Introduccin
Tenofovir

disoproxil

fumerate

(TDF)

es

una pro-droga

antiviral,

perteneciente a la clase de los inhibidores nuclesidos de la transcriptasa

inversa (INTI) utilizados para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia
humana (VIH-1) [1] y la hepatitis B. Para el tratamiento del VIH1, actualmente se recomienda como un componente de backbone en primera
lnea de la terapia antirretroviral altamente activa (HAART) [2].
TDF es administrada por va oral. Despus de la primera pasada de TDF a
travs del hgado, tenofovir (CVV), un anlogo de la endogeneous
deoxyadenosine monofosfato (hmedo) [3], se han formado. TFV es tambin
la forma circulante predominante [4,5]. Despus de captacin en las clulas
diana del VIH, TFV puede ser fosforilada secuencialmente para formar
difosfato de tenofovir (CVV-DP), la forma activa, que es un anlogo de
endogeneous deoxyadenosine trifosfato (dATP). TFV-DP compite con dATP
posteriormente para su incorporacin en el DNA viral naciente durante el
VIH-1 transcripcin inversa (RT), donde se evita la polimerizacin del ADN
durante la RT, una vez quede constituida [6]. TFV-DP, por tanto, impide la
produccin de pro-ADN viral, que es necesario para la estabilidad de la
infeccin de la clula husped y la replicacin viral.

Aunque en la mayora de los estudios se caracterizan la farmacocintica de

TFV en el plasma sanguneo, por ejemplo [7-10] Slo unos pocos estudios
[11,12] se centran en la farmacocintica intracelular de la activa anabolite,
CVV-DP, o establecer un vnculo entre la farmacocintica de TFV en plasma
e-DP en el espacio intracelular [13,14], lo cual es especialmente importante,
ya que el plasma farmacocintica de Inti y la farmacocintica de sus activos
son a menudo

nonlinearly anabolites intracelulares relacionadas

temporalmente asynchro-nous por ejemplo [15,16]. Por lo tanto, para

establecer la relacin entre dosis y respuesta, el vnculo entre plasma y
Farmacocintica intracelular es esencial, y luego pueden ser usados para
predecir el efecto de la administracin de medicamentos en la dinmica del
virus. Esta completa PK-PD link para intr raramente han sido alcanzados [17].
Para FDT, no existe modelo in silico para el conocimiento de los autores, que
integra la dosificacin, farmacocintica y respuesta antiviral.
Mientras TDF es un importante medicamento para el tratamiento del VIH,
tambin es evaluada como un componente bsico de los regmenes de
profilaxis pre-exposicin (PrEP) para prevenir la infeccin por el VIH [18].
Los informes provisionales indican resultados variables para preparar
estrategias: Mientras que algunos ensayos informe ningn beneficio de
regmenes PrEP.
Eficacia de FDT-basado PrEP puede depender del modo de transmisin
(hetero- vs. homosexual, o por aguja infeccin), a menudo se argumenta que el
xito profilctico podra verse afectada por la forma en que los pacientes se
adhieran estrictamente a sus (FDT) rgimen [23]. Basado en el promedio de
vida media de TFV-DP en clulas mononucleares de sangre perifrica

(PBMCs) se ha declarado anteriormente que TDF es farmacolgicamente

''compasivo'' en el contexto de una adhesin deficiente [3]. Sin embargo,
CVV-DP farmacocintica indican una gran variabilidad inter-paciente [11,14],
conduciendo potencialmente a proteccin heterogneos en pacientes que
igualmente adherirse a su rgimen de TDF-basado. Asimismo, la adhesin en
algunos pacientes en los ensayos clnicos pueden haber sido incluso menor
que el farmacolgico ''compasivo'' de la droga [24].
El objetivo del presente estudio es ofrecer un modelo in silico que
constantemente predice TFV intracelular-DP farmacocintica basados en
diferentes regmenes de dosificacin de FDT. Posteriormente, utilizamos
modelos farmacodinmicos. Una vez que se establece el enlace, utilizamos la
simulacin estocstica para predecir el riesgo de infeccin relativa, cuando
FDT-basado PrEP o mixto PrEP/PEP se aplican estrategias con distintos
niveles de adherencia y de distribucin y administracin de FDT queremos
sealar los factores que pueden afectar FDT-basado PrEP. En vista de la
reciente aprobacin de Truvada (300 mg + 200mg emitricitabine FDT (FTC)
de la PrEP por la FDA, esto puede sensibilizar, estimular la evaluacin
experimental y ayudar a evitar el mal uso de FDT-basado PrEP.
Datos farmacocinticos y farmacodinmicos
TFV concentraciones en el plasma sanguneo despus de dosis de 75, 150,
300 o 600 mg oral FDT fueron tomadas de tres ensayos clnicos
independientes [7,9,12] y se utiliza para comprobar farmacocinticas y
seleccin del modelo de evaluacin (vase la tabla S1). Eliminacin
intracelular individuales de TFV-DP fue evaluada utilizando los datos de [11],
que observar el declive de la CVV-DP en PBMCs FDT tras la interrupcin del

tratamiento (vase la tabla S2). Despus del exitoso desarrollo del modelo
farmacocintico, fue acoplado a un modelo de la dinmica viral y se utiliza
para predecir la eficacia antiviral de 28 das FDT en monoterapia en
asymptotically individuos infectados tras 75, 150, 300 o 600 mg oral dosis
FDT, simultneamente, la estimacin de la PK-PD parmetro de acoplamiento
IC50 (cincuenta por ciento) la concentracin inhibitoria y probar diferentes
modelos alternativos de captacin intracelular y anabolismo de la CVV.
Predijo la cintica de carga viral fueron comparados con los datos de la carga
viral [12] farmacodinmica y utilizados para la seleccin de modelo (ver texto
S1). Al final farmacocintico acoplados-farmacodinmica se utiliz el modelo
para predecir la eficacia profilctica de fdt para una amplia gama de conjuntos
de parmetros utilizando tcnicas de simulacin estocstica.
Evaluacin de alternativas de modelos farmacocinticos
Se evaluaron diferentes modelos farmacocinticos de TFV en el plasma
despus de 75- 150- 300- 600 mg y dosis en lnea con datos de los ensayos
disponibles [7,9,12] y seguido paso a paso el proceso de consolidacin del
modelo, en el que la siguiente hiptesis razonable fue hecho: hemos
descuidado el impacto de la CVV-DP Farmacocintica intracelular en el
plasma farmacocintica de TFV, puesto que se puede suponer que la influencia
marginal global-netics pharmacoki de TFV TFV (peso total de-DP en PBMCs
es

extremadamente

PBMC: 1:10{6L

pequeo:celda

[25,26];

VCMSP0:0008mg; volumen

VOLUMEN

PLASMTICO

total

&3.5L).

de
Esta

suposicin nos permiti desarrollar independientemente la farmacocintica de

plasma modelo modelo y, posteriormente, la afluencia y la conversin de TFV

TFV intracelular a-DP, dependiendo de la CVV concentracin en el plasma

sanguneo.
El proceso de construccin de modelos farmacocinticos se gui por la
bondad de ajuste del modelo comparativo y la evaluacin en trminos de
informacin de Akaike. Los parmetros farmacocinticos se calcula por medio
de la minimizacin de la suma residual de los cuadrados ponderados WRSE
errores(j) del JTH segn modelo.
Nt ~ P ){Y
Y (t
WRSE(j)~argP

2
)
Y

_ J (Ti,Yj(ti) o_ 1

minj i~1
X

Fueron PJ es un vector de parmetros farmacocinticos para candidato Modelo

, ~J i j estn previstas por el modelo o TFV TFV-DP j y (t ,P )
Las concentraciones para el parmetro set pj en el tiempo ti e y (ti) son las
correspondientes concentraciones observadas. Modelos candidatos j fueron
comparativamente evaluados utilizando criterios de informacin de Akaike
(AIC), donde el valor de AIC del JTH modelo ha sido calculada segn [27]:
AIC(j)~nt: log (WRSE(j))z2:nP(J)

Donde nt indica el nmero de observaciones e n P(J) denota el nmero de

parmetros necesarios para el jth modelo. Posteriormente, el modelo con el
mejor (la ms baja) AIC fue seleccionado y posteriormente utilizado.
Modelo farmacocintico final

Predictivo Basado en el rendimiento y la informacin de Akaike (vase el

Cuadro 3) encontramos que dos compartimientos (adems de un
compartimento de dosificacin describe mejor TFV farmacocintica en
plasma, en consonancia con anteriores estudios [13,14,28]. Un tercer
compartimento fue usada para modelar la farmacocintica intracelular de
TFV-DP [13,14]. Farmacocintica intracelular de TFV-DP estaban vinculados
a la concentracin plasmtica a travs de absorcin saturable y anabolismo
(Vmax(i) y km) con cada velocidad mxima de absorcin y anabolismo y
cintica de eliminacin de primer orden individual k(i) (vase la tabla S2), que
describe mejor los datos disponibles (vase el texto S1). El modelo definitivo
para el TFV TFV intracelular y plasma ---DP farmacocintica se ilustra en la
Figura 1A. El TFV TFV-DP/modelo farmacocintico constituye cuatro
compartimentos: d(t) representa la masa de tenofovir en el depsito
dosificador. C1 es el compartimiento central, que representa la concentracin
plasmtica de la CVV. El segundo compartimento C2 representa el mal
perfundido (perifrica) tejidos y el compartimento celularclula C se asemeja a
las concentraciones de TFV-DP en clulas mononucleares de sangre perifrica
(PBMCs). Los parmetros k12 y k21 son las constantes de velocidad para el
ingreso y la salida de refugiados a-/desde el perifrico de compart-ment C 2 y
ka y ke son las tasas de absorcin y eliminacin TFV DENTRO/FUERA DE
C1 , respectivamente. Todos los parmetros estn representadas en la Tabla 1.
El valor de ka y la biodisponibilidad Fbio se fija a 1 h{1 [28] y 0,32 [12],
respectivamente, mientras que el resto de los parmetros fueron estimados.

Figura 1. Modelo farmacocintico de TFV TFV intracelular y-DP y el

modelo de la cintica viral. R: El modelo farmacocintico. Los

parmetros k y ke son las constantes de velocidad de absorcin y
eliminacin del compartimiento central C1 (que se asemeja a la
farmacocintica

en

plasma

de

CVV)

respectivamente.

Los

parmetros k12 y k21 denotan la afluencia constante de la velocidad

de salida de refugiados y a-/desde el compartimiento perifrico
C2, respectivamente. Ambos compartimientos (central o perifrico-)
tienen el mismo volumen de distribucin V1.
La lnea punteada desde el compartimiento central del compartimiento
intracelular C3 representa subsumido procesos, a saber, el uptake
celular de TFV y posterior fosforilacin de TFV-DP, que estaban
relacionados con la concentracin plasmtica de TFV (C1), con los
parmetros de cintica de Michaelis-Menten Km y vmax de parmetros individuales(i).
El parmetro k(i) es el individuo, celular constante de velocidad
de eliminacin de la CVV-DP. B: modelo de dinmica de virus.
Las clulas T y macrfagos (clulas diana, T U MU) puede ser
infectado por virus infecciosos correctamente VI con infeccin
amontonadas constantes de velocidad BT y BM, respectivamente,
creando principios clulas infectadas y T 1 M1.
La infeccin tambin puede ser infructuosa despus del paso
irreversible de fusin (constante de velocidad T y CL CLM, las lneas
discontinuas), eliminar el virus y la representacin de la clula no
infectados. Las clulas infectadas temprano T1 y M1 puede destruir el
ADN o las protenas virales esenciales antes de la integracin con
constantes de velocidad dPIC,T y dPIC,M
(lnea punteada), volviendo a la clula una etapa no infectada. La genmica de
ADN viral puede integrarse con las constantes de velocidad kt y kM creando

finales
Infe Las clulas T2 y M2, el cual puede liberar
ctad nuevas enfermedades infecciosas y no

Con constantes de

infecciosas virus VI
Y VNI velocidad NT,_NT{NT _ Y
_
_
C
D
, respectivamente. Todos los compartimentos celulares puede
conseguir destruidas por el sistema inmunolgico con las respectivas
constantes de velocidad
NM, NM{NM

y la libre

Dx
Virus

se

borra

con

velocidad

constante CL (delgadas

lneas

discontinuas). La forma farmacolgicamente activas de tenofovir

(tenofovir-difosfato, CVV-DP, caja verde) inhibe la infeccin celular
exitoso (parmetro bt=M) y aumenta la tasa de intentos de infeccin
(parmetro CLT=M).

Vmax(i):C
D
DCelda
t C(t,i)~
1 donde V

(t)

KmzC1(t
)

5
{Celda C(t,i):k(i)

representa el volumen del compartimiento central. Los parmetros

Vmax(i) y km describir los procesos (saturable) de CVV-absorcin y conversin

a CVV-DP en PBMCs, mientras que k(i) indica la tasa de eliminacin de la
CVV-DP desde los PBMC, que varan entre los distintos pacientes (ver Tabla
de comparacin del modelo S2 y S1 en el texto). La concentracin en el

compartimiento de dosificacin d(t) se calcul de acuerdo a:

D(t)~d(ti{1):e{ka:tzd(t):dosis(ti)

Donde D(ti{1) denota la masa de TDF en el compartimiento de dosificacin en

el ltimo evento de dosificacin ti{1. El parmetro d(t) denota una funcin delta
de Dirac, que toma el valor 1 en la dosificacin discretos eventos t~ti y si es
cero.
La dinmica viral
A fin de predecir (i) cintica de la carga viral despus de TDF el tratamiento
en pacientes infectados por el VIH, y (ii) la infeccin-probabil idad de
individuos no infectados, adoptamos la dinmica de virus.
Modelo de [29,30], que se ilustra en la figura 1B. Para predecir la cintica de
la carga viral en las personas infectadas, hemos utilizado el infectado
(deterministas) libre de drogas fix-punto del modelo como una condicin
inicial y luego supervisan la dinmica viral despus de TDF en monoterapia.
Para evaluar la probabilidad de infeccin, hemos utilizado las seronegativas
fix-punto del modelo como condicin inicial y se inocularon el respectivo
nmero de virus infeccioso viral para simular los desafos.
En breve, el virus Dynamics modelo consta de clulas T, macrobacterifago, libre no infecciosos (virus,T U MU,VNI, respectivamente), libre
de virus infeccioso VI, y cuatro tipos de clulas infectadas: infecta las clulas
T y macrfagos antes de integracin genmico proviral (T 1 y M1,

respectivamente) e infecta las clulas T y macrfagos despus proviral

integracin genmico (T2 y M2, respectivamente). La media de los tipos de
cambio de las diferentes especies son dadas por el siguiente sistema de odas:
Tabla 1. Los parmetros farmacocinticos yfarmacodinmicos.
Param.

Valor

Param.

Valor

e
K
12
K
21
IC50

{1

Kgun
BioF

244 L
{1
0.006_,# [0,002;0,026] h
Z1
{
0.32

Km

{1

{1

_ la

0,12 h
{1 0.2926 h
{1 0.1537 h
{1 75.7 Mg. L
29.
3

Mg. L

1,44_ } [0,5];24 mg. L{1h .

mx.
G

mediana y el rango de parmetros. # vea la Tabla 4 para valores

individuales. Valor z 1 [28]. { parmetro desde [12]. } calculada

utilizando el EQ. (S2), texto S1.
doi:10.1371/journal.telefona.0040382.T001
Donde LT L yM son las tasas de natalidad de no infectados, clulas T y
macrfagos, y d e t dm denotan su ndice de muerte constantes. Los parmetros
dPIC,T y dPIC,M
esenciales

se

refieren a la degradacin intracelular de los componentes

de

la

pre-integracin

compleja,

por

ejemplo,

el

host-

cellsandmacrophages whichreturnearlyinfectedT cellproteasome,a una etapa

no infectados, respectivamente. Parmetros bt(t) y bM(t) denotan la tasa de
infeccin por virus de clulas T y macrfagos en presencia de TFV-DP,
respectivamente,

mientras

que

los

parmetros

CL T(t)y

CLM(t)denotetheclearanceofvirusthrough infructuosa la infeccin de las

clulas T y macrfagos [29] en presencia de TFV-DP en el respectivo tiempo t.

Parmetros kt y kM son las constantes de velocidad de integracin proviral en
la clula husped's
Genoma y c y d indican el nmero total de liberados
NT

NM

Enfermedades infecciosas y no infecciosas desde finales de virus infecta las

clulas T y macrfagos E NT E NM son las tasas de liberacin de virus
infeccioso. Los parmetros dT1 ,DT2 ,d d M1 yM2 son las constantes de
velocidad de muerte de T1, T2,M1 y M2 clulas, respectivamente. El virus libre
(enfermedades infecciosas y no infecciosas) se borra por el sistema inmune
con Acoplamiento Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Hemos demostrado anteriormente que el efecto antiviral de Inti (como FDT)
puede ser considerado por una inhibicin de la tasa de infeccin celular b t=m y
un incremento proporcional en el nmero de intentos de eventos de infeccin
CLT=M [29]. As podemos escribir:
BT=M(t)~bt=M(w):(1{g(t))

_
1
CL

(t)~

T=M

rre
v

{(1{g(t)

BT=M(w), 9

Donde (1{g(t)) denota la infeccin residual, cuando se aplica y TFV

rrev&0:5 [31] es la probabilidad de que la infeccin sea exitoso en la ausencia

de tratamiento. La eficacia de la CVV-DP en el tiempo t se

implementedusingthestandardEmax-modelwithslopeparameter1 [32].

{ 1g(t)~

Donde

IC50
IC50zcelda C(t)

IC50 denota

la

10
concentracin

intracelular

de

TFV-DP

(compartimentocelda C en la Fig. 2A), lo cual reduce la infeccin de clulas por

50%.
Prediccin del riesgo de infeccin relativa en presencia de TDF
Aunque las probabilidades de infeccin por contacto previamente han sido
estimadas por diferentes vas de transmisin del VIH [33,34] (p. ej. &0.5-4%
por homosexual contacto receptivo), no se sabe cunto virus infecciosos en
realidad llega a un entorno celular que facilita su reproduccin (ms conocido
como 'tamao del inculo"). Adems, varios (desconocido) co factores que
pueden alterar este nmero. Podra ser posible que el virus no alcance un
entorno celular que facilita su reproduccin durante la mayora de los
contactos sexuales, indicada por un bajo nivel de transmisin por contacto
probabilidades [34]. Durante esos contactos sexuales donde la infeccin se
produce, los datos de [35,36] indican que un pequeo nmero de partculas
fundador (se estima que ser del orden del 1-5 en la mayora de infecciones)
establecer la poblacin viral dentro del individuo infectado recientemente. Sin
embargo, debido a la incertidumbre inherente sobre el co-factores que
potencialmente alterar el nmero de virus transmitidos, no podremos calcular
relativa-infeccin por contacto probabilidades bajo administracin FDT, sino

calcular el porcentaje de infecciones impedido para distintos tamaos de

inculo, en relacin con la ausencia de droga. La probabilidad de infeccin
relativa suele ser evaluado en ensayos clnicos de una cohorte de pacientes, sin
un conocimiento detallado de los tamaos de inculo viral y las circunstancias
de la transmisin.
En las simulaciones, la infeccin era irreversible en el momento en que el
nmero previsto de virus supera 1 milln de partculas (porque el sistema se
comporta de manera determinista y se aborda su infeccin fix-punto). Por lo
tanto, se registr un caso de infeccin durante nuestras simulaciones, cuando
la poblacin viral cruzado este umbral previamente no infectadas en un
'paciente virtual' en riesgo. El porcentaje de las infecciones prevenidas,
cuando TDF es tomado de manera profilctica se calcula mediante la siguiente
frmula:
P(inf:DV
,S)
P(inf:DVt
t0

%las infecciones
prevenidas~100:

1{

,w) ! 1

Donde P(inf:DVt0 ,w) es la probabilidad de infeccin en la ausencia de drogas

w, cuando vt0 [f1,5,20,100g virus infecciosos entran en

Figura 2. Farmacocintica de TFV para diferentes dosis oral de TDF

en la meseta y CVV-DP concentraciones intracelulares tras la
interrupcin del tratamiento. A: predijo la farmacocintica de TFV
despus una vez al da, 75-, 150-, 300- y 600 mg oral FDT (lneas)

junto con datos de [7,9,12] (marcadores). B: de bondad de ajuste para

el trazado de la farmacocintica en plasma de CVV con datos de 3
estudios clnicos y 4 diferentes regmenes de dosificacin [7,9,12]. La
lnea discontinua roja indica que la lnea de la unidad, mientras que los
cuadrados verdes, -diamantes, tringulos y llena puntos representan el
TFV observado concentraciones en [12] despus del 75-, 150-, 300- o
600 mg una vez al da, la administracin de TDF. El azul de tringulos
que sealan hacia la izquierda y hacia la derecha el magenta
tringulos representan concentraciones observadas TFV 300 mg una
vez al da despus de la administracin oral de [9] y [7],
respectivamente. C: predijo Farmacocintica intracelular de TFV-DP
despus de la detencin de 300 mg una vez al da por va oral dosis
FDT (lneas) junto con datos de [11] (marcadores). D: de bondad de
ajuste para trazado TFV intracelular-DP. La up- y apuntando hacia
abajo y abra tringulos llenos, abierta y llena los crculos, cuadrados
rellenos

llenas

diamantes

indican

TFV-DP

Farmacocintica

intracelular despus de parar de 300 mg una vez al da por va oral

dosis

FDT

en

diferentes

personas

de

[11].

doi:10.1371/journal.telefona.0040382.g002
El contacto con un entorno celular que facilita su repro-duccin en el
individuo susceptible. El predijo probabil-idad de la infeccin en la ausencia
de medicamentos P(inf:DVt0 ,w) fue de 10+ 1:3%, 40+2:1%, 87+1:5+0% y
100%, respectivamente, cuando vt0 = 1, 5, 20 o 100 virus fueron inoculadas.
P(inf:DVt0 ,S) es la correspondiente probabilidad de infeccin cuando se
utiliza la estrategia S profilctica. Se evaluaron las siguientes estrategias
profilcticas FDT basada en: a) 300 mg oral FDT toma una vez al da durante

20, 40, 60, 80 o 100% de pldoras son ingeridos, b) FDT se toma todo el
tiempo de exposicin viral (6, 1 h antes de la exposicin o de 1, 6 o 48 horas
despus de la exposicin) y continu por 7 das (1w-PrEP/PEP) o c/d) una
dosis oral nica de 300 600 mg de TDF es tomado en cualquiera de los 1, 6,
12, 24 o 48 horas antes de la exposicin al virus (SD-PrEP).
Durante la estrategia a) una vez al da por va oral (FDT) adhesin fue
implementado mediante un ''ruedas de ruleta seleccin'' tcnica: un nmero
aleatorio uniformemente distribuido r en el intervalo abierto (0,1) se dibuja en
cada potencial del tiempo de dosificacin (cada 24 horas de tiempo simulado).
Si este nmero aleatorio r es menor o igual que el nivel de adherencia (por
ejemplo, r0:4 para el nivel de adhesin del 40%), luego una dosis dada al
paciente virtual; pero no en caso contrario.
Modelizacin de la probabilidad de infeccin requiere considerar la
estocasticidad intrnseca y discreto del evento de infeccin: el virus de
transmisin pasa a ser completamente eliminado por el sistema inmune antes
del establecimiento estable o infeccin, la infeccin se expande y difunde por
todo el cuerpo [18]. Los inhibidores de la transcriptasa inversa como FDT
disminuyen la probabilidad de infeccin celular y, por tanto, aumentar la
probabilidad de que el VIH.
Figura 3. TFV predicho-DP Farmacocintica intracelular despus de
una dosis oral nica de 300 mg de TDF y la acumulacin de TFV-DP
despus oral 300 mg diarios FDT. A: predijo Farmacocintica
intracelular de TFV-DP en PBMCs despus de una sola dosis oral de
300 mg de TDF. Crculo negro slido y horizontal de la barra de error
indican el valor t max y su alcance. B: a travs de los niveles de la

CVV-DP en PBMCs siguiente TDF oral de 300 mg cada 24 horas, lo

que indica la acumulacin de compuestos activos. El crculo negro
slido y horizontal de la barra de error indican el tiempo hasta que se
alcanzan concentraciones meseta y el intervalo para este parmetro.
Azul, negro cirles cuadrados, rombos verdes, rojos apuntando hacia
abajo, los tringulos tringulos apuntando hacia arriba magenta, cian
de derecha ward apuntando los tringulos, los tringulos que sealan
hacia la izquierda negro y azul Los asteriscos indican las predicciones
individuales para 8 pacientes.
doi:10.1371/journal.telefona.0040382.g003
Puede ser eliminado por completo antes de que se establezca la infeccin
estable [37]. Para el pleno respecto de la estocasticidad intrnseco de eventos
raros en el modelo utilizado y predecir el impacto de PrEP en la transmisin
del VIH, utilizamos el estocstico-determinstico algoritmo presentado en
[30]. A menos que se indique lo contrario, corramos 2000 simulaciones
estocsticas determinista para cada conjunto de parmetros para estimar las
probabilidades de infeccin con suficiente confianza estadstica.

Resultados
Farmacocintica intracelular y de plasma
Tiempo de concentracin previsto perfiles de TFV despus del 75-, 150-,
300- y una dosis diaria de 600 mg de TDF utilizando el ltimo modelo
farmacocintico (eqs. (3)-(6)) se muestran en la Fig. 2A (lneas) junto con los

datos disponibles a partir de 3 ensayos clnicos [7,9,12] (marcadores). Puede

verse que TFV rpidamente aparece en el plasma (tmax&2 h) y decrece en una
forma bifsica para todos los regmenes de dosificacin analizadas. La
estimacin de la vida media terminal de plasma TFV era &19 horas, en lnea
con las estimaciones anteriores [3]. TFV concentraciones aumentan
proporcionalmente con el aumento de la dosis, indicando la dosis-una
farmacocintica lineal. Una bondad de ajuste parcela con respecto a las
concentraciones plasmticas se muestra en la Fig. 2B. La Trama indica un
margen global alrededor de la lnea de unidad, apoyando el poder predictivo
del modelo. La prediccin del comportamiento de decaimiento de la CVV-DP
en PBMCs FDT despus de parar la dosificacin es mostrada en la Fig. 2C
junto con los datos disponibles [11]. El rea gris en ella indica el rango
pronosticado cintica del comportamiento, mientras que la lnea continua de
color rojo indica la mediana estimada CVV-DP caries. Tenga en cuenta que el
rango de variacin (gris) es bastante grande, que sin embargo est en
consonancia con otros estudios [14]. Una bondad de ajuste con respecto a cada
parcela predijo vs. observado TFV-DP concentraciones intracelulares se
muestra en la Fig. 2D para los datos procedentes de los distintos pacientes
(marcadores). La vida media promedio previsto de TFV-DP fue muy
Esparcidos alrededor de la lnea de unidad (lnea discontinua de color rojo en
la Fig. 2D), apoyando el enfoque elegido para estimar la cintica de
descomposicin individual CVV-DP en clulas mononucleares de sangre
perifrica (PMBCs) en lugar de utilizar un valor promedio para todos los
pacientes (vase tambin el texto en comparacin del modelo S1).
El tiempo de concentracin previsto perfil de TFV-DP despus de una sola
dosis oral de 300 mg de TDF es mostrada en la Fig. 3A. Puede observarse que

la CVV-DP alcanza su mxima concentracin despus de una mediana de

tiempo de 85 h (rango: 49-113 h) tras una dosis nica de FDT. El mximo
alcanzable las concentraciones varan entre individ-uals y estn dentro del
rango de 7,6 a 163 fmol/106 clulas (mediana: 16 fmol/106 clulas) en el caso
de un nico evento de dosificacin.
La acumulacin intracelular de TFV-DP en el caso de 300 mg oral diaria de
TDF es mostrada en la Fig. 3B. TFV-DP las concentraciones valle
(concentraciones inmediatamente antes de la prxima dosis) alcanzan sus
niveles de meseta despus de una mediana de 21 una dosis diaria de eventos
(rango 10 a 36). Por el contrario, la meseta de los niveles del compuesto padre
TFV se alcanza en 7 eventos de dosificacin en plasma sanguneo ya (datos no
mostrados).
Eficacia antiviral durante la monoterapia en las personas infectadas
con el VIH
Para profundizar el modelo de evaluacin y estimacin de los parmetros
restantes IC50 y Km, lo hemos combinado la farmacocintica intracelular de
TFV-DP a un modelo establecido de ciclo de vida del VIH [28,30] (ver
seccin de mtodos) y posteriormente 56 das predijo la dinmica viral en
individuos infectados por VIH asintomtico tras 28 das de monoterapia (da
0-28) con cualquiera de los 75-, 150-, 300- y 600 mg de TDF. Nuestras
predicciones se muestran en la Fig. 4A, B, C, D, junto con los datos del
correspondiente estudio de aumento de dosis [12]. Las lneas discontinuas y
crculos abiertos en la Fig. 4A, B, C y D indican media observada
clnicamente log10 carga viral decaimiento desde [12], mientras que las lneas

slidas y crculos rellenos indican la predijo la mediana log10 caries viral

usando nuestro modelo. La suma residual de los ponderados respectivos
errores cuadrados WRSE (vase el EQ. (1)), denotando la
Desviacin absoluta entre experimental y predijo el decaimiento de carga viral
se muestra en texto S1 (la tabla del mismo) e indica un buen poder predictivo
del modelo acoplado PK-PD. En particular, el perfil de decaimiento viral
media experimental para el grupo de dosis de 300 mg indicado mximo
alcanzable viral, como la desintegracin de dosificacin de 600 mg no podra
producir caries que el viral ms empinado de 300 mg de rgimen.
Eficacia diaria de TDF para la prevencin de la infeccin por el VIH-1
La predicha por ciento las infecciones prevenidas por la continua 300 mg
una vez al da FDT PrEP se muestra en la Fig. 5A. Puede verse que PrEP
continuo puede evitar &80% infecciones, bajo el cumplimiento al 100% y con
pequeos tamaos de inculo (1 virus infecciosos). Bajo un aumento de cinco
veces el tamao del inculo, TDF es todava eficaz, evitando &El 75% de las
infecciones. Sin embargo, si el tamao del inculo es an mayor (100 virus
infecciosos entran en contacto con las clulas diana), la eficacia disminuye
drsticamente a niveles de &20% de proteccin. Por otro lado, la adhesin
imperfecta por encima del nivel del 40% tiene slo un pequeo impacto en la
predicha efficaciousness de FDT, confirmando anteriores consideraciones
farmacolgicas sobre el perdn farmacocinticas de la droga [3]. Hemos
probado estadsticamente si la adherencia y el tamao del inculo impacto
sobre la eficacia de FDT-basado PrEP, basados en nuestros resultados de
simulacin. Hemos encontrado que la disminucin de la adhesin tiene un
pequeo impacto de la eficacia de FDT PrEP (basado en probabilidades de

infeccin no se alter significativamente si la adherencia es tan bajo como

60%). Sin embargo, si la adherencia es inferior al 40%, la proteccin basada
en el FDT es alterado significativamente (p v 0,05). Adems, cuando un gran
nmero de virus se transmite, observamos una mayor repercusin de la
adherencia (vase la Fig. 5A). El tamao del inculo determinar la eficacia
de FDT-basado PrEP. para todas las condiciones evaluadas (p v 0.01, consulte
la tabla S3).
En resumen, el efecto protector de la TDF parece ser mucho menos sensible
a la mala adherencia (siempre que la adherencia es superior al 40%), pero
depende del modo de transmisin real, es decir, cuntos virus se transmite. En
particular, en un subestudio de socios PrEP (parejas serodiscordantes en
Kenya y Uganda) con TDF solamente, una eficacia total del 62% (intervalo de
confianza: 34%;78%) fue reportada, lo que corresponde a nuestras
predicciones para el caso en el que un pequeo nmero de virus se transmite
(tamao del inculo de 1 a 20 en la Fig. 5A). El nmero de los distintos virus
fundador fue estimada a ser bastante baja (del orden del 1 al 5 para la
transmisin homosexual y heterosexual) [35,36], que subraya la importancia
de la eficacia de PrEP a bajos tamaos de inculo para la prevencin de la
transmisin del VIH-1 y apoya el poder predictivo de nuestro modelo.
La eficacia de una semana extended FDT profilaxis durante la
exposicin viral
Predijimos la eficiencia de TDF cuando se inicia 6 o 1 hora antes de la
exposicin o de 1, 6 o 48 horas despus de la exposicin y continu por 7 das
(1w/PrEdP PEP). Los resultados (vase la Fig. 5b) indicar un mximo de

eficacia alcanzable de 1W-PrEP/PEP de &30% cuando empez 6h antes de

desafo viral para el pequeo tamao del inculo. La mxima eficacia fue
similar a la pauta de sd-PrEP. La eficacia de 1W-PrEP/PEP fue influenciado
por el tamao del inculo (p v 0.01, para todas las condiciones ensayadas,
vase la Tabla 6) y cayeron drsticamente como el aumento del tamao del
inculo. 1w-PrEP/PEP eficacia tambin se vio afectado por la distribucin de
FDT iniciacin, especialmente para grandes tamaos de inculo (p v 0.05, ver
Fig. 2). 5B), con tiempos de iniciacin el rgimen lo que se traduce en una
mayor eficacia. En general, nuestras predicciones indican que extendido (una
semana), la profilaxis con TDF iniciada poco antes de la exposicin viral
ofrece poco beneficio.
En comparacin con SD-PrEP (Figura 5C, D). Si FDT se inicia despus de la
exposicin al virus, su eficacia es bastante limitada.
Una reciente investigacin mostr que 28 das de una profilaxis postexposicin triple rgimen de medicamentos que contenga FDT [38-40] es
seguro, pero los datos que indican la falta de eficiencia de TDF solos o TDF
con rgimen en los seres humanos. Eficacia de la PEP con tenofovir tiene
hasta la fecha slo se ha demostrado en estudios no humanos, por ejemplo,
[41,42]. La realizaron experimentos, sin embargo, indican que la eficacia de la
profilaxis post-exposicin FDT puede depender del tipo de virus utilizado [43]
y en particular la farmacocintica, posiblemente limitando la traduccin de
estos resultados con el FDT PEP basado en derechos.
La eficacia de una sola dosis FDT Profilaxis poco tiempo antes de la
exposicin (SD-PrEP)

Hemos probado la eficacia de una sola dosis de 300 y 600 mg de TDF oral
ya sea 1, 6, 12, 24 o 48 h antes de la exposicin viral en la Fig. 5C, D,
respectivamente. En particular, SD-PrEP podra alcanzar una mxima eficacia
de &50% con pequeos tamaos de inculo, cuando se administra 24 horas
antes de la exposicin. La eficacia disminuy progresivamente cuando el
aumento del tamao del inculo. En particular, SD-PrEP era totalmente
ineficaz cuando se encontraron grandes tamaos de inculo (si 100 virus
infecciosos entran en contacto con las clulas diana). La dependencia de sdPrEP eficacia sobre el tamao del inculo fue significativo para todas las
condiciones ensayadas en la p v 0.01 (Cuadro S5, S6). A pesar de una
dependencia sobre el tamao del inculo, SD-PrEP eficacia tambin fue
alterada significativamente por la distribucin de drogas, vase la Figura
5C, D. Generalmente hablando, SD-PrEP, la eficacia fue mayor si FDT fue
tomada el 12-48 h antes de la exposicin viral y casi completamente ineficaz
cuando se toman solamente 1 h antes de la exposicin, lo cual limita su uso
prctico como una sola dosis de medicamentos de prevencin. La pobre
eficacia de sd-PrEP, as como la dependencia de la distribucin de FDT
administracin se basa en su farmacocintica: CVV-DP, la fraccin activa,
requiere aprox.-imately 21 (rango: 10-36; vase la Fig. 3B) eventos de
dosificacin para alcanzar niveles de plateau y ejercer su efecto mximo.
Durante la administracin de una dosis nica, CVV-DP an requiere
aproximadamente 85 h horas (rango: 49-113, vase la Fig. 3A) para alcanzar
las concentraciones mximas Cmax. Por lo tanto, FDT necesita ser tomado con
suficiente antelacin ( 48 horas) para permitir el CVV-DP los niveles
intracelulares de construir. Una vez CVV-DP se han logrado niveles, ellos
persisten en la mayora de los pacientes, debido a la larga vida media

intracelular de TFV-DP.
Tambin probamos si el efecto de dosis nica FDT PrEP podran ser
potenciados, si se duplica la dosis estndar (vase la Figura 5D). La eficacia
profilctica fue, sin embargo, no muy diferente de la mayora de las
condiciones probadas, vase la Fig. 5C&D y la tabla S7 para una evaluacin
estadstica.
Relacin entre las concentraciones de DP-TFV intracelular y la
prevencin de la infeccin por el VIH-1
Hemos obtenido una frmula analtica en texto S2 para evaluar la relacin
entre las concentraciones intracelulares de TFV-DP y el % de las infecciones
por VIH-1 impedido. El porcentaje de las infecciones prevenidas por distintas
concentraciones intracelulares de TFV-DP se muestra en la Fig. 6 (basado en
la solucin analtica). Se puede observar que la CE50 valor (concentraciones de
TFV intracelular-DP necesaria para evitar que el 50% de las infecciones por
VIH-1) est aumentando para grandes tamaos de inculo del virus. La
tomografa CE50 valores fueron de 29, 40, 77 fmol/106 clulas para el tamao
del inculo de 1, 5 y 20, respectivamente, lo cual est por debajo de la gama
de concentracin alcanzado cuando TDF es de 300 mg administrados una vez
al da en un paciente adherente (rea de color gris oscuro en la Fig. 6). Por el
contrario, la CE50 para un tamao del inculo viral de 100 est por encima de
la gama de concentracin se consigue normalmente durante la preparacin de
una vez al da con 300 mg de TDF (CE 50~411 fmol/106 clulas). TFV-DP
concen Trations para prevenir infecciones del 90% CE90 fueron 267, 348, 640
y 2866 fmol/106 clulas para virus tamao del inculo de 1, 5, 20 y 100,

respectivamente (vase la Fig. 6).

Figura 4. Carga Viral log10 cintica durante y despus de 28 das de
FDT mono-terapia. Negro lneas verticales discontinuas indican la
retirada de FDT la dosificacin. Las lneas slidas representan predijo
la cintica viral mediana utilizando el modelo acoplado PK-PD,
mientras que las lneas punteadas representan la observ la cintica
viral [12]. 75mg una vez al da FDT la dosificacin. B: 150 mg una vez
al da FDT la dosificacin. C: Una vez que la dosificacin diaria de 300
mg de TDF. D: 600 mg una vez al da FDT dosificacin.
doi:10.1371/journal.telefona.0040382.g004
Discusin
El plasma farmacocintica de TFV se describe mejor por un modelo de dos
compartimientos (compartimentos C1 y C2) con la absorcin y eliminacin de
primer orden, basado en la comparacin de modelos estadsticos. Modelos
similares tambin fueron utilizados por la mayora de los otros grupos para
describir la farmacocintica de TFV en el plasma sanguneo [14,28,44,45].
Las estimaciones de parmetros farmacocinticos (Tabla 1) de acuerdo con
estudios anteriores [14], lo que indica un gran volumen de distribucin, bifsico disminuyen con una vida media terminal especialmente lento de &19 h,
en lnea con las estimaciones anteriores [3]. Entre las variaciones individuales
en los valores de los parmetros que caracterizan el plasma farmacocintica
fueron estimados a ser pequeos en estudios relacionados [14,28,44]
(coeficiente de variacin inferior al 50%). Por lo tanto, hemos decidido
ignorar las variaciones inter-individual en los parmetros que describen el

plasma farmacocintica de la CVV. Por el contrario, los parmetros que

describen la farmacocintica intracelular de TFV-DP muestra una gran
variabilidad inter-individual (en nuestro modelo esto afecta los parmetros k y
vmax).
Intr como tenofovir ejercen sus efectos a travs de sus intracel-lular fracciones
fosforilada, que a menudo son no-linealmente relacionada con la pro-droga
concentraciones plasmticas [15,17,46]. Como consecuencia, el plasma proconcentraciones del frmaco puede predecir mal farmaco-lgica actividad
[47,48]. Para intr es por lo tanto necesario para modelar la farmacocintica de
la activa intracelular de forma explcita. Aqu, hemos seguido un gradual
proceso de construccin modelo para establecer el vnculo entre la pro-droga
en plasma e intracelulares CVV-DP farmacocintica, donde podemos
independientemente

estimat-ed-DP

TFV

intracelular

de

eliminacin.

Evaluacin del modelo estadstico utilizando tpico- vs. las estimaciones

individuales de la constante de velocidad de eliminacin k indic que,
teniendo en cuenta variaciones farmacocinticas intracelular no slo mejorar
la prediccin de las concentraciones intracelulares de TFV-DP (vase Fig.
2D), sino que tambin mejora la prediccin de caries viral siguiente FDT
mono-terapia con dosis diferentes (ver texto S1). En particular, nos predijo
una gran variacin para el parmetro k (rango: 0,002-0,026 h{1), que es, sin
embargo, dentro del intervalo de confianza de las estimaciones anteriores
(intervalo de confianza: 0.0007-0.0372 h{1) [14]. La vida media tpica de TFVDP era muy grande
(gt1=2~ln (2)=kgfuera&125h; rango: 26-386h), que est en concordancia con
otros estudios [14,49,50]. Debido a la falta de TFV intracelular-DP iluminando
los datos farmacocinticos

Figura 5. % pronosticado las infecciones prevenidas por distintas

estrategias profilcticas FDT-basado para distintos conjuntos de
parmetros. A: % pronosticado
Las infecciones prevenidas por FDT 300 mg una vez al da tomadas
en diferentes niveles de adherencia y con distintos tamaos de inculo
del virus.
Tratamiento profilctico
La eficacia depende de la adhesin en la p v p v 0.05 o 0.01 nivel
respectivamente. B: % pronosticado las infecciones prevenidas por
una semana de 300 mg de TDF (1w-PrEP/PEP) cuando comenz en
momentos distintos, antes y despus de la exposicin con nmeros
distintos de los virus.

__,_____

eficacia profilctica depende de la fecha de

inicio de la TDF de la administracin en la p v p v 0.05 o 0.01 nivel

respectivamente. C: % pronosticado las infecciones prevenidas por
una dosis nica de 300 mg de TDF (SD-PrEP) cuando se toma en
momentos distintos, antes de la exposicin con distintos tamaos de
inculo del virus. __,_____ eficacia profilctica depende de la distribucin
de FDT la administracin de una dosis nica de p v p v 0.05 o 0.01
nivel respectivamente. D: % pronosticado las infecciones prevenidas
por una dosis nica de 600 mg de TDF (SD-PrEP) cuando se toma en
momentos distintos, antes de la exposicin con distintos tamaos de
inculo del virus. Barras de error representan los lmites de confianza
calculado mediante la frmula de Greenwood.

Zzz

eficacia profilctica

depende del tamao del inculo. La probabilidad de infeccin en la

ausencia

de

medicamentos P(inf:DVt0

,w)

fue

de 10+1:3%, 40+2:1%, 87+1:5% y 100+0% cuando vt0 = 1, 5, 20 o 100,

respectivamente, los virus fueron inoculadas.

Absorcin de este espcimen, calculamos la cintica de afluencia/ anablism
intracelular de TFV-DP (y el valor de IC 50) comparando el decaimiento
cintica viral tras 28 das de FDT mono-terapia con dosis diferentes. Basado
en la comparacin de modelos, encontramos que una afluencia saturable con
individual (mximo cumpli-able) afluencia tarifas seran la mejor manera de
describir los datos farmacodinmicos. En particular, otros [13,14] tambin
encontr una absorcin saturable basndose en los datos farmacocinticos solo
(sin tomar en cuenta la decadencia viral) y encontr una gran variacin en la
tasa de absorcin [14], de acuerdo con nuestros resultados. La cintica de
absorcin saturable traducir al mximo alcanzable CVV-DP concentraciones,
lo que se traduce en el mximo alcanzable decaimiento viral a dosis crecientes
de FDT. Como puede verse en la Fig. 4C y D (lneas discontinuas)
clnicamente medidos desde el decaimiento viral [12] parece ser mayor en el
caso de 300 vs. 600 mg FDT, que no fue reproducido por nuestro modelo
predicciones (lneas slidas en la Fig. 4C y D). Los autores de la clnica
Informe [12] Sin embargo, afirm que la diferencia en decadencia viral entre
las dos dosis no fue significativa y puede atribuirse al ruido y el pequeo
tamao de la poblacin probada (8 personas por cada dosis respectivamente en
[12]) en lugar de tener una razn mecanicista.
En estudios anteriores, la meseta media TFV-DP concentraciones de diferentes
estudios estuvieron en el rango de 80 a 160 fmol/10 6clulas [3,14], mientras
que el individuo CVV-DP las concentraciones variaron entre 10,6 a 441
fmol/106clulas [14] cuando TDF oral 300 mg fue administrada una vez cada

da. Nuestro modelo predice niveles meseta promedio fueron 130

fmol/106clulas (rango: 52-327 fmol/106clulas; vase la Fig. 3B), lo cual es
coherente con las conclusiones anteriores. TFV-DP se acumula muy
lentamente, debido a su larga vida media. Nosotros calculamos que la meseta
de concentraciones se logr despus de 21 eventos de dosificacin (rango: 1036), que est en el rango de las anteriores consideraciones farmacolgicas [3]
(23 de una dosis diaria de eventos). El lento
Acumulacin de TFV-DP limita su uso profilctico como una dosis nica del
frmaco, aunque de manera profilctica concentraciones eficaces ya pueden
lograrse 24h despus de la administracin de una sola dosis de un evento en
algunos pacientes (ver Fig. 2). 3A). En ausencia de datos CVV-DP
concentraciones en PBMCs despus de una sola dosis oral de 300 mg de TDF
pero no podemos verificar directamente estas predicciones. En particular, muy
similar TFV-DP concentraciones en biopsias de tejido rectal despus de una
sola dosis oral de 300 mg de TDF evento fueron observados por Patterson y
cols. en un estudio muy reciente [51] (que se examinan ms adelante).
Como sugiere Piliero et al. [47], la semivida intracelular de fosforilado Inti
es un factor determinante de su eficacia clnica. A menudo, sin embargo, la
tpica vida media de diferentes individuos es tomado como una referencia y
entre las diferencias individuales en la farmacocintica de NRTI anabolites
activado son abandonados. En el caso de FDT, grandes variaciones en la
farmacocintica intracelular puede existir, que requieren investigacin
adicional a fin de optimizar su eficacia tanto para la profilaxis y el tratamiento.
Habamos predicho que la larga vida media intracelular de TFV-DP se
traduce en propiedades deseables en el caso de continua PrEP, el cual es

farmacolgicamente "perdonar" en el caso de falta de adherencia, si al menos

el 40% de las pldoras que se ingieren (vase Fig. 5A). Si bien estas
consideraciones farmacolgicas han sido discutidas anteriormente [3], estamos
presentando

una

cuantificacin

de

estos

efectos

combinando

la

farmacocintica, la dinmica viral y simulacin estocstica integrados en un

nico modelo de in silico.
Recientemente se ha sugerido que la voluntad de tomar las pastillas puede ser
un obstculo importante para la aplicacin de estrategias de preparacin en la
prctica, [24]. En consonancia con esta declaracin, Donnel et al. [52] Se
encontr una diferencia significativa en la infeccin por el VIH entre las
personas con niveles indetectables de vs. detectable en la sangre TFV. Nota
para los niveles de cada de 70 ng/mL (promedio de concentraciones en [52])
para v0:1 ng/mL (lmite de deteccin en [52]), los pacientes necesitan tomar
menos de El 14% de sus medicamentos (uno de cada siete dosis), como TFV
exhibe una larga vida media terminal en plasma (&19 h). Esto indica que la
disposicin a tomar medicamentos diariamente para la prevencin del VIH
puede ser extremadamente bajo en algunos individuos con drogas
indetectables (adherencia v14%). Tambin suscita preocupacin la voluntad de
tomar PrEP puede en realidad ser un obstculo importante para la
implementacin de la PrEP en la prctica examinado por Van Damme et al.
[24]. Los resultados por Donnel et al. [52] y Van Damme et al. [24] y tambin
indican que las estimaciones de la eficacia de PrEP pueden haber sido
contaminadas por una muy mala adherencia de algunos individuos en los
juicios. De acuerdo con esta hiptesis, los resultados clnicos con TDF
continua basada en PrEP indican resultados muy variables: desde ser
ineficientes (FEM-PrEP) [19] al 44- 73% redujo la adquisicin del VIH [20-

22]. Un sub-estudio de Partners PrEP evaluaron la eficacia continua de 300

mg diarios de FDT administrado al compaero sano en la sero-parejas
discordantes en Kenya y Uganda. La eficacia global fue del 62% (intervalo de
confianza: 34%; 78%) y pueden ser ms elevados en los pacientes adherentes
[24]. Hemos previsto una eficacia profilctica de 65% a 80% para el tamao
del inculo 1-5 en pacientes que tengan al menos el 40% de sus
medicamentos, consulte la Fig. 5A. En vista de la posible contaminacin del
socio de resultados de ensayos de PrEP de muy mala adherencia en algunos
individuos, nuestra ligera overprediction de FDT eficacia puede ser
anticipado. Se requieren ms anlisis para evaluar la proporcin de individuos
con suficiente adherencia.
En el caso de curso corto de TDF, pre-exposicin o post-exposicin FDT,
profilctico el xito est limitado por una lenta acumulacin intracelular de la
componente activo CVV-DP (&slo el 20% de las infecciones se detienen si
TDF es tomado 1h antes de la exposicin, vase la Fig. 5B, C, D y la tabla S4,
S5, S6. Nota tambin que TFV intracelular-DP puede requerir 21 eventos de
dosificacin en promedio para alcanzar niveles de plateau, vase la Fig. 0B.
En vista de la reciente aprobacin de Truvada (300 mg FDT +200 mg de
emtricitabina) de profilaxis pre-exposicin por la FDA, los prescriptores
deben informar a sus pacientes acerca de estas posibles deficiencias, a fin de
evitar la infeccin por el VIH-1 por el uso inadecuado de la profilaxis en
combinacin con compensacin de riesgos [53]. Infeccin por VIH en
combinacin con el uso inadecuado de la PrEP puede tambin seleccionar la
resistencia a los frmacos, lo que podra limitar las perspectivas de tratamiento
para las personas infectadas. En trminos de cursos breves de profilaxis preexposicin otros medicamentos pueden ser ms convenientes que se acumulan

rpidamente, tales como la nevirapina [37], que se utiliza con xito para la
prevencin de la transmisin madre-hijo de la infeccin.
Sobre la base de los parmetros del modelo, la duracin de las medidas
necesarias para garantizar que las partculas del virus se eliminan con por
ejemplo 99%
M
Probabilidad,

ay Se Tomo

Telim(99%)

o
Ln

Elim

{(0:99)
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0

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a
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Par Incul ma
Basta a o
Est Puede

os
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Tomados juntos,
e indicar
e,
Farmacolgicamente, dosis nica PrEP frmacos poco antes de la potencial
exposicin viral son necesarios para acumular rpidamente en las clulas
diana, pero pueden no tener que persisten por ms de 3 das, en lnea con los
atributos farmacolgicos de la mayora de los INNTR.
En contraste con nuestras predicciones (Fig. 5B) no-humanos, algunos
estudios encontraron que el FDT-basada a la profilaxis despus de la
exposicin puede ser altamente eficientes: Tsai et al. [42] Los macacos
tratados de duracin variable despus de la exposicin con SIVmne y probado
los marcadores virales. En su no-humano basado en el modelo de FDT PEP,

ttulos virales permanecieron undetect-poder en algunos monos hasta la

semana 48 post-exposicin, indicando que se logr cierta proteccin, en
particular para las duraciones ms largas de PEP (28 das) y el inicio puntual
de profilaxis (dentro de las 24 horas post-exposicin) [42]. Sin embargo, fue
argumentado [54] que FDT-PEP
Puede mejorar inmune controla la replicacin viral a niveles indetectables, en
lugar de prevenir la infeccin. Adems, la eficacia en el modelo de primate
fueron dependiendo del tipo de virus utilizado [43] (que son cepas de SIV, no
VIH-1) y tambin puede depender de la farmacocintica en particular el
modelo de primates, que puede ser distinta a la de los humanos. En total, la
no-humanos basados en estudios con FDT PrEP no puede traducir en
derechos.
No se conoce con exactitud cunto virus se transmite de una persona
infectada a otra no infectada durante por ejemplo un contacto sexual. Adems,
no se sabe cuntos transmiten virus en realidad alcanzar un objetivo medio
ambiente celular que permite su reproduccin, y qu tipos de clulas son
relevantes para la infeccin inicial. Adems, el nmero de virus transmitidos,
la disponibilidad de clulas diana y el subconjunto de los virus que llegan a un
ambiente celular que facilita su reproduccin puede ser alterada por las
circunstancias de transmisin del VIH-1 y varios co-factores desconocidos.
Mientras que las primeras etapas de la transmisin del VIH-1 de la mucosa no
se han observado directamente en el humano y no son totalmente entendidos,
los experimentos en animales sugieren que los CD4 z T-clulas son
probablemente el principal tipo de clulas infectadas en el portal de entrada y
a lo largo de las primeras etapas de la infeccin [55]. Estas clulas se

encuentran principalmente en la sub-mucosa [56]. A pesar de que la

exposicin a la superficie mucosa puede ser sustancial, slo una fraccin de
las partculas del VIH puede penetrar la capa epitelial intacto y llegar a las
clulas diana [57-59] (denotados como tamao del inculo durante el manuscript). Baja las probabilidades de infeccin por contacto se indica adems que
el virus infeccioso puede no alcanzar un ambiente celular que facilita su
reproduccin durante la mayor parte de contactos sexuales [33,34] (las
probabilidades de infeccin por contacto %5%), en contraste con otras vas de
transmisin como la transfusin de sangre [34] (las probabilidades de
infeccin por contacto con el95%). Estudios recientes mostr adems, sobre
la base de genotipos, que la mayora de las infecciones (75%) resultante de la
transmisin sexual del VIH-1 puede remontarse a un nico fundador, virus o
pequeas poblaciones de fundador virus [35,36]. Dado que la mayora de las
nuevas infecciones son resultado de la transmisin sexual del VIH-1, PrEP
estrategias de intervencin ya pueden efectivamente reducir la transmisin
sexual del VIH-1 mediante la prevencin de la infeccin con los virus de
pequeo tamao del inculo. Sin embargo, en presencia de co-infecciones
existentes, la integridad de la barrera mucosa puede verse comprometida, lo
que aumenta el tamao del inculo [60]. Adems, co-infecciones existentes
pueden aumentar la adquisicin del VIH-1 mediante el aumento de la
disponibilidad de las clulas diana en la sub-mucosa [60]. Mientras no
tomamos en cuenta co-infecciones, se necesitan investigaciones futuras para
dilucidar la funcin de co-infecciones en el contexto de estrategias de PrEP.
Nuestras predicciones revel que la eficacia profilctica de FDT disminuye
con un nmero creciente de virus inoculados (vase Fig. 5A, B, C, D), con lo
que el FDT ms eficiente cuando slo unos cuantos virus alcanzar un objetivo

medio celular y menos eficaz para un gran nmero de virus. Esta observacin
puede explicarse como sigue: a) en concentraciones clnicamente relevantes,
FDT slo pueden inhibir una cierta proporcin de posibles infecciones de
celda de destino P. b) un nmero mnimo de virus infecciosos V min ya pueden
resultar en infeccin con casi 100% de probabilidad. Cuando slo una
proporcin de posibles infecciones de celda de destino son prevenidos,
algunos tamao del inculo vt0 existe donde P:Vt0 wVmin. Por lo tanto, FDT se
vuelve ineficiente por encima de un cierto tamao del inculo. El efecto de la
TDF es particularmente limitante, si P no puede ser disminuido por el aumento
de la dosis de absorcin FDT (CVV & anabolismo saturado, vase el EQ. (5)
y gama de grises en la Fig. 6).
Aunque se ha sugerido recientemente para combinar estrategias antivirales
para la prevencin del VIH-1 [61], en este trabajo, podemos predecir una
dependencia de PrEP eficacia sobre el tamao del inculo, que podra
combinar los esfuerzos de prevencin del VIH: sinrgica y tratar de 'prueba'
ej. Los linfocitos CD4 z [55]). Por lo tanto, no est totalmente claro si, por
ejemplo, inferior-TFV DP concentraciones en estas biopsias implican
concentraciones bajas en las celdas correspondientes a la infeccin por el
VIH-1 o slo en aquellos que no pertinentes a la infeccin.
Los estudios humanos, donde se analizan TFV-DP niveles de clulas CD4
purificado z, estn desaparecidos. CD4 purificadoz clulas derivadas de la
biopsia rectal en macacos indican niveles idnticos CVV-DP en
comparacin con los niveles de PBMC, lo que sugiere que el marcador
sustituto de PBMC es un buen indicador de la CVV-DP niveles en las
celdas correspondientes a la infeccin por el VIH-1.

a) Trabajos recientes sugieren que la eficacia del Inti como TDF es afectada
por los niveles de nucletidos competidoras endgena de dNTP
(concretamente: de dATP CVV-DP) [6,63]. Aunque es probable que esto
contribuya a la eficacia de la CVV-DP para prevenir determinadas rutas de
infeccin, no podramos tomar en cuenta esta informacin, porque la
informacin sobre niveles de dNTP en clulas diana en diferentes
ubicaciones fisiolgica es inexistente para los seres humanos. Sin embargo,
una vez que estos niveles estn disponibles, su impacto en la celda
(especfico) susceptibilidad puede ser explorado por sofisticados modelos,
tales como [6].
TFV vaginal gel ha sido utilizado con xito para prevenir la infeccin por
el VIH-1 heterosexuales [64]. TFV gel vaginal exhibe farmacocintica
totalmente diferente en comparacin con TDF oral de la dosificacin. TFVDP niveles de linfocitos vaginales pueden ser significativamente mayor en
relacin con el nivel sistmico (CVV-DP en PBMCs) tras la exposicin
local [65,66]. Feri-tantly, exposicin local puede mitigar la necesidad de
dosificar mucho antes de la exposicin, que puede ser el mayor obstculo
para el xito del PrEP oral en la prctica. Mientras que el modelo actual es
til en la prediccin de los efectos de la administracin de TDF oral sobre
la infeccin por el VIH-1, sofisticado modelado farmacocintico de
TFV gel vaginal [67] en combinacin con estocstico Podr activar la
modelizacin para evaluar su eficacia profilctica in silico en el futuro.
d) En la ausencia de datos dilucidar los niveles de TFV-DP en individuos no
infectados, hemos asumido que TFV-DP niveles en PBMCs de individuos

infectados vs. individuos no infectados son similares. Desde TFV

farmacocintica (compuesto) han sido reportados a ser similares en
personas sanas y personas infectadas por el VIH [5], nos pareci razonable
suponer que TFV-DP los niveles son tambin similares.
e) Se ha informado recientemente que TFV puede ser fosforilado dentro de
glbulos rojos (GR) [68]. Mientras los procedimientos estndar para la
preparacin de muestras de PBMC no podr impedir su contaminacin con
glbulos rojos, esto puede obstaculizar la exactitud de la determinacin de
la CVV-DP en muestras de PBMC. Por lo tanto, las diferencias en RBC la
contaminacin puede contribuir en parte a la variabilidad de la CVV-DP
niveles en mediciones de PBMC. La pertinencia y el impacto de la
contaminacin sobre la RBC CVV-DP niveles todava no se entiende
completamente y se justifica la investigacin adicional para evaluar su
funcin.
f) En los individuos con infeccin confirmada, las tasas de eliminacin viral
CL(infectados) han sido determinados en una serie de estudios clnicos,
vase, por ejemplo, [69,70]. Por razones ticas, la eliminacin del VIH en
personas recin infectadas y no infectadas CL(ingenuo) nunca se ha
observado directamente. Hemos asumido que la supresin viral
CL(ingenuo) es menor en los no infectados que en los individuos
infectados, porque el sistema inmunolgico no puede reconocer el VIH
fcilmente en el ingenuo paciente. En consonancia con otros estudios
[71,72], por lo tanto, ajuste el parmetro CL(ingenuo) = 2,3/da [1] (ver
Tabla 2), en el que se reproducan las probabilidades de infeccin clnica
en trabajos anteriores [37].

Presenta el enfoque de modelado puede ampliarse, por ejemplo, evaluar las

consecuencias de FDT PrEP basado en la intervencin sobre la aparicin de
resistencia a drogas, o FDT PrEP basado en eficacia en el caso cuando el virus
se vuelve resistente transmitido. Adems, los efectos combinados de la
emtricitabina (FTC) y TDF permanecen sin ser aclarados, pero pueden ser
estudiados por extender el modelo presentado con la farmacocintica de la
FTC, una vez que los datos sobre FTC-trifosfato intracelular pasa a estar
disponible.
Informacin de apoyo
La tabla S1 evaluacin de modelos alternativos de TFV plasma
farmacocintica. Bondad de ajuste en trminos de
Suma residual de los cuadrados ponderados errores (WRSE) del modelo
predeca vs. datos experimentales despus de dosis de 75, 150, 300 600 mg
de TDF oral de tres ensayos clnicos independientes [7,9,12] para un
compartimento- frente a un modelo de dos compartimientos. Los modelos
fueron comparados por calcular la informacin de Akaike (AIC) y el modelo
con el valor de AIC (posteriormente se utiliz el modelo de dos
compartimientos). Bondad de ajuste se muestran en la Fig parcelas. 2A-B
(artculo principal).
(PDF)
La tabla S2 predicho TFV individual-DP la cintica de la eliminacin.
Estimado concentraciones meseta individuales C0(i) y las tasas de eliminacin
k(i) de la CVV-DP de PBMC (tras la interrupcin del tratamiento). Los

parmetros se estima suponiendo el decaimiento de primer orden

La cintica de acuerdo a:Celda C(i,t)~C0(i):e{t:k(i) usando los datos de [11].
La tabla S3 tabla de contingencia para eventos de infeccin durante la
preparacin de una vez al da con 300 mg de TDF. Las predicciones se basan
en 2000 pacientes 'virtual' simulaciones respectivamente. El primer nmero en
parntesis en las columnas 2 y 6 se indica el nmero de 'virtual' que los
pacientes permanecieron libres de la infeccin viral despus del desafo,
mientras que el segundo nmero indica el nmero de pacientes que se
infectaron. Por ejemplo, cuando el 20% de 300 mg una vez al da FDT
pldoras son ingeridos y los pacientes son desafiados con el tamao del
inculo (uno virus llega una clula objetivo ambiental), 1927 'virtual' de los
pacientes permanecen libres de la infeccin, mientras que el 73 se infectaron.
Tabla de Contingencia S4 Tabla de eventos de infeccin durante una semana
de FDT-basado PrEP con 300 mg comenz alrededor del tiempo de exposicin
(1w-PrEP/PEP). Las predicciones se basan en 2000 pacientes 'virtual'
simulaciones respectivamente. El primer nmero en parntesis en las
columnas 2 y 6 se indica el nmero de 'virtual' que los pacientes
permanecieron libres de la infeccin viral despus del desafo, mientras que el
segundo nmero indica el nmero de pacientes que se infectaron. Por ejemplo,
cuando 300 mg FDT se toma 6 horas antes de desafo viral, seguido por una
semana y los pacientes son desafiados con el tamao del inculo (uno virus
llega una clula objetivo ambiental) de 1866, 'virtual' de los pacientes
permanecen libres de la infeccin, mientras que 134 resultaron infectados.

Tabla de Contingencia S5 Tabla de eventos de infeccin de una sola dosis oral

de 300 mg de TDF (SD-PrEP). Las predicciones se basan en 2000 pacientes
'virtual' simulaciones respectivamente. El primer nmero en parntesis en las
columnas 2 y 6 se indica el nmero de 'virtual' que los pacientes
permanecieron libres de la infeccin viral despus del desafo, mientras que el
segundo nmero indica el nmero de pacientes que se infectaron. Por ejemplo,
cuando 300 mg FDT se toma 1 hora antes de desafo viral y los pacientes son
desafiados con el tamao del inculo (uno virus alcanza una celda objetivo, 1818) entorno virtual de los
pacientes permanecen libres de la infeccin, mientras que 182 resultaron
infectados.

La tabla S6 tabla de contingencia de eventos de infeccin para una dosis oral

nica de 600 mg de TDF (SD-PrEP). Las predicciones se basan en 2000
pacientes

'virtual'

simulaciones

respectivamente.

El

primer

nmero

en parntesis en las columnas 2 y 6 se indica el nmero de 'virtual' que los

pacientes permanecieron libres de la infeccin viral despus del desafo,
mientras que el segundo nmero indica el nmero de pacientes que se
infectaron. Por ejemplo, cuando 600mg FDT se toma 1 hora antes de desafo
viral y los pacientes son desafiados con el tamao del inculo (uno virus llega
una clula objetivo entorno virtual), 1839 pacientes permanecen infectadas,
mientras que 161 resultaron infectados El tamao del inculo tiene un
2

impacto significativo en el nmero de infecciones en el pv0.01 (x test).

La tabla S7 prueba estadstica de diferencia de eficacia profilctica entre sd de
300 mg y 600 mg-PrEP sd-PrEP con TDF. Los distintos campos muestran el

valor p para una prueba x 2 -entre la eficacia profilctica entre 300 mg y 600
mg de sd-PrEP con TDF. El resultado predecible fue significativamente
diferente entre los dos diferentes regmenes de dosificacin, si el valor de p es
pv0.05, o pv0.01, respectivamente (amarillo y rojo campos sombreados).

Texto S1 El texto suplementario contiene la derivacin del modelo DP-TFV

intracelular de absorcin y anabolismo as como un modelo de evaluacin.

Texto S2 El texto suplementario contiene la derivacin de una frmula

analtica aproximada para la computa-cin de la probabilidad de infeccin con
virus de distintos tamaos de inculo en relacin con la concentracin de la
CVV-DP presente.