You are on page 1of 18

Hemorragia de la matriz germinal-hemorragia intraventricular (HMG-HIV)

en el recin nacido prematuro

Es la hemorragia ms frecuente en el perodo neonatal y es caracterstica del


recin nacido pretrmino. La incidencia en recin nacidos de muy bajo peso ha
disminuido en las ltimas dcadas aunque, al haber aumentado su
supervivencia, contina siendo un problema importante. La incidencia es del
25% al 30% de los nios menores de 34 semanas de gestacin y 1500 gramos,
siendo ms frecuente a menor edad gestacional (Cabaas y Pellicer,2012;
Kenet et al, 2011; Kousiki et al,2006; Nazar, 2003).
El momento en el que ocurre la hemorragia es precoz: en el primer da de vida
posnatal en el 50% de los casos, en el segundo da en el 25%, en el tercero en
el 15% y despus del cuarto da es excepcional que aparezca (Legido et al,
2006). Incluso, hay estudios que sitan el momento de la hemorragia como
prenatal, en algunos casos.
La importancia de la lesin radica en la repercusin que tendr en el desarrollo
neurolgico del nio. Sin embargo, a da de hoy, no es posible predecirla con
exactitud.
ANATOMA PATOLGICA:
El 90% de las hemorragias intraventriculares en los nios prematuros tienen
lugar en la matriz germinal, siendo mucho menos frecuentes las del plexo
coroideo (Cabaas y Pellicer, 2012). La matriz germinal y la zona ventricular
germinal contigua son los sitios de proliferacin glial y neuronal en el cerebro
en desarrollo. La matriz germinal es un tejido subependimario adyacente a los
ventrculos laterales, en la cabeza del ncleo caudado, muy vascularizado y de
consistencia gelatinosa. Es una estructura transitoria del cerebro fetal, que
involuciona hasta desaparecer hacia las 32-34 semanas de gestacin. Su
vascularizacin arterial depende de la arteria recurrente de Heubner, y sta de
la arteria cerebral anterior y de las arterias estriadas laterales. El drenaje
venoso se realiza a travs de muchas venas pequeas que desembocan en la
vena terminal.
La hemorragia se produce en la matriz germinal preferentemente y no en otras
zonas del cerebro debido a una debilidad intrnseca de la vasculatura en esta
localizacin (Ballabh, 2010).
Desde la matriz germinal, la hemorragia se puede extender al interior del
ventrculo e incluso al parnquima periventricular.

Clsicamente, la hemorragia se clasifica en 4 grados segn la clasificacin de


Papile:

Grado I: hemorragia localizada en la matriz germinal subependimaria.

Grado II: hemorragia intraventricular sin dilatacin de los ventrculos.

Grado III: hemorragia intraventricular con dilatacin del ventrculo.

Grado IV: hemorragia intraparenquimatosa asociada.


Esta clasificacin podra ser errnea teniendo en cuenta que el grado IV es una
lesin de sustancia blanca cuyo sustrato es un infarto hemorrgico
periventricular y no una simple extensin de la hemorragia intraventricular. Por
eso, algunos autores describen nicamente los 3 primeros grados.
Segn Volpe, el grado I sera una hemorragia de la matriz germinal sin
hemorragia intraventricular o siendo sta mnima (menor del 10% del volumen
ventricular), el grado II sera una hemorragia menor del 50% del rea
ventricular, el grado III de ms del 50% del rea ventricular y con dilatacin del
ventrculo y el grado IV no sera realmente un grado sino una mencin
especfica a la existencia de afectacin periventricular.
PATOGENIA Y FACTORES DE RIESGO:
Los principales factores de riesgo son la edad gestacional y el bajo peso.
Adems, se han descrito como relevantes otros factores como la baja
puntuacin del test de Apgar, la acidosis y la asfixia neonatal (Ertan et al,
2006).
Los factores implicados en la patogenia de la hemorragia de la matriz germinal
subependimaria se suelen describir divididos en 3 grupos:
Factores intravasculares, como son las variaciones del volumen y del flujo
vascular cerebral, a su vez favorecidas por la alteracin de la autorregulacin
cerebrovascular propia del cerebro del nio prematuro. Estas variaciones
ocurren en situaciones como: la hipercarbia, la alta concentracin de

hemorragia_intraventricular_-.jpg

oxgeno inspirado, la ventilacin mecnica, las expansiones de volemia, la


hipotensin, el empleo de drogas vasoactivas, la anemia, la hipoglucemia o la
hipoxia-isquemia (Cabaas y Pellicer, 2008; Legido et al, 2006). El incremento
de la presin venosa cerebral que ocurre en el trabajo de parto y en la rotacin
lateral de la cabeza tambin supone mayor riesgo de hemorragia.
-Factores vasculares, en relacin con la anatoma de los capilares de la
matriz germinal: fragilidad capilar, alto requerimiento metablico y su
localizacin en una zona vascular limtrofe entre las arterias talmica y
estriadas. Adems, los vasos se encuentran afectados en la hipoxia-isquemia,
la corioamnionitis y la sepsis.
Factores extravasculares: Incluyen el tono vascular deficiente y el aumento
de la actividad fibrinoltica, que ocurren en situaciones como deshidratacin y
sepsis con coagulacin intravascular diseminada.
CLNICA:
En general, la hemorragia intraventricular es asintomtica y el diagnstico se
hace en las ecografas de rutina. Las manifestaciones clnicas y neurolgicas
agudas ocurren cuando existe un sangrado masivo o un infarto hemorrgico
periventricular (Cabaas y Pellicer, 2008 y 2012). En este caso se puede
producir shock, acidosis metablica, hipotensin, anemia y sintomatologa
neurolgica como convulsiones.
Volpe describi 3 posibles sndromes:
Deterioro catastrfico: los sntomas se presentan de manera aguda en las
primeras 12-24 horas de vida. Aparece estupor o coma, alteraciones
cardiorrespiratorias, convulsiones tnicas generalizadas, postura de
descerebracin, pupilas dilatadas fijas no reactivas y cuadriparesia flcida.
Adems, se acompaa de descenso del hematocrito, abombamiento de la
fontanela anterior, hipotensin, bradicardia, distermia, acidosis metablica y
alteraciones
hidroelectrolticas
y
de
la
glucosa.
Sndrome saltatorio o forma intermitente o con progresin lenta: ms sutil.
Alteracin del nivel de conciencia, disminucin de los movimientos
espontneos y provocados, hipotona y alteraciones de los movimientos
oculares. Los signos clnicos desaparecen temporalmente para volver a
reaparecer.
Sndrome silencioso: Es asintomtico. Ocurre en el 50% de los casos
(Antoniuk y da Silva, 2000). El signo suele ser la cada del hematocrito.
DIAGNSTICO:
Lo principal es la sospecha clnica y la realizacin de ecografas rutinarias en
prematuros.
1.- Sospecha clnica. Debe sospecharse en todo recin nacido prematuro.

2.- Puncin lumbar. Suele hacerse para descartar meningitis, encontrando, si


existe hemorragia: hemates elevados, hiperproteinemia, xantocroma y
disminucin de los niveles de glucosa.
3.- Neuroimagen:

Ecografa: es el procedimiento de eleccin, al ser accesible, no invasiva


y realizarse en la sala

hemorragia_intraventricular.jpg
de neonatologa. En la fase aguda se visualiza como una imagen
hiperecognica, debido a la formacin de fibrina, y posteriormente
evoluciona a formacin de quistes que aparecen hipoecognicos en la
ecografa.

TC: ms exacta pero de ms difcil acceso y con mayor radiacin.

RM: es particularmente til en la demostracin de la afectacin


parenquimatosa en el infarto hemorrgico periventricular.
4. Electroencefalograma: muestra la presencia de ondas rolndicas positivas
asociadas a la HMG-HIV, pero no es til para su diagnstico en fase no
complicada. Como factor pronstico en la HMG-HIV, se asocia frecuentemente
a lesin parenquimatosa cerebral.
TRATAMIENTO:
Abarca la prevencin y el tratamiento de las complicaciones. La prevencin se
realiza desde el embarazo.
- Intervencin prenatal e intraparto:

Fundamentalmente la prevencin del parto prematuro. Cuando ste se


prevea posible es necesario el traslado de la madre a un centro terciario
donde el recin nacido pueda ser atendido con los medios necesarios. La
administracin de tocolticos, aunque no pueda frenar la progresin del
parto, puede ayudar a que de tiempo a actuar a los corticoides.

La administracin de corticoides a la madre tiene efecto beneficioso


disminuyendo la HMG, no slo por su efecto en la maduracin pulmonar
sino tambin por una accin directa en el sistema nervioso central
estimulando su madurez (Antoniuk y da Silva, 2000; Nazar, 2003). Los
corticoides inhiben la sntesis del factor vascular de crecimiento endotelial
y previenen directamente la prdida de la barrera hematoenceflica.

En cuanto a la va del parto, el parto vaginal, as como el parto


prolongado (mayor de 12 horas) y el trabajo de parto antes de una

cesrea, tambin se han relacionado con mayor incidencia de HMG/HIV


(Cabaas y Pellicer, 2012). Esto ocurre por el aumento de la presin
venosa cerebral que ocurre cuando se produce deformidad del crneo en
estas situaciones.
- Intervencin posnatal.
Dado que la HMG/HIV, como se ha comentado, ocurre de manera muy precoz,
los esfuerzos, adems de ir encaminados a evitar su aparicin, deben ir
dirigidos a evitar su progresin, hecho que ocurre en el 10-40% de los
pacientes con HMG/HIV (Cabaas y Pellicer, 2008 y 2012).

Realizar un adecuado soporte respiratorio, con administracin de


surfactante si est indicado. Evitar la hipoxia y la hiper o hipocapnia. Se ha
relacionado la ventilacin de alta frecuencia con una mayor incidencia de
HMG/HIV y con mayor riesgo de producir inestabilidad hemodinmica,
aunque no hay datos aleatorizados que aporten datos concluyentes
(Cabaas y Pellicer, 2008).

Soporte hemodinmico evitando fluctuaciones de tensin arterial.


Procurar la manipulacin cuidadosa del recin nacido prematuro, realizar
un adecuado manejo respiratorio, y emplear con prudencia los frmacos
vasoactivos y el volumen de lquidos.

Tratar la anemia y las alteraciones de la coagulacin.

El tratamiento con indometacina para el cierre farmacolgico del ductus


arterioso persistente se ha visto que reduce la incidencia de HMG-HIV
grave. El mecanismo es tanto por el cierre del ductus, como por su efecto
reduciendo el flujo sanguneo cerebral y la produccin de radicales libres,
con lo que disminuira la permeabilidad de los vasos de la matriz germinal,
adems de un posible efecto beneficioso sobre la maduracin de los
mismos. Sin embargo, su uso profilctico no se considera ya que no se ha
demostrado en ensayos que el desarrollo neurolgico a largo plazo de los
nios tratados con indometacina sea mejor. Adems, puede tener efectos
adversos derivados de la disminucin de flujo, como la isquemia, y por la
inhibicin de la agregacin plaquetaria. Por otro lado, la indometacina ha
dejado de suministrarse en nuestro pas para esta indicacin, habiendo
sido sustituida por ibuprofeno. Y el ibuprofeno no se ha visto que tenga el
mismo efecto que la indometacina en la disminucin de incidencia de HIV.

La sedacin con fenobarbital estabiliza la tensin arterial y protege frente


a radicales libres pero no reduce el riesgo de HMG-HIV y aumenta la
necesidad de ventilacin mecnica. Adems, podra tener efectos
negativos por inhibicin de la agregacin plaquetaria y reduccin del flujo
sanguneo cerebral con riesgo de isquemia.
COMPLICACIONES:
Son la ventriculomegalia poshemorrgica (VPH) y la hidrocefalia persistente
progresiva (HPP), causadas por la alteracin de la dinmica del lquido
cefalorraqudeo (LCR).

El desarrollo de la ventriculomegalia poshemorrgica no ocurre en las primeras


horas de vida (al igual que la hemorragia), sino das o semanas ms tarde, en
relacin con una aracnoiditis obliterante que interfiere en la reabsorcin y
circulacin del lquido cefalorraqudeo. La mayora de las VPH son
comunicantes y la obstruccin ocurre en las cisternas de la fosa posterior o en
los villi aracnoideos. Sin embargo, la obstruccin puede ser no comunicante y
estar localizada en el acueducto de Silvio o en el foramen del cuarto ventrculo
(Cabaas y Pellicer, 2012).
- Incidencia:
Se ha descrito la incidencia de ventriculomegalia en el 25%-35% de los nios
con HMG-HIV, y hasta en el 50% de los nios con HIV de grado 3 y 4 (McCrea
et al, 2008). Se resuelve espontneamente nicamente en el 33% de los casos.
Su importancia reside en que se relaciona con alteraciones en el
neurodesarrollo.
- Ventriculomegalia e hidrocefalia exvacuo:
Existe una correlacin entre la VPH y la gravedad de la hemorragia previa. Sin
embargo, el 50% de los nios que desarrollan una ventriculomegalia no han
presentado previamente una hemorragia. Esto se debe a que las lesiones
isqumicas de la sustancia blanca pueden conducir igualmente a la dilatacin
del ventrculo (ventriculomegalia ex vacuo). Por tanto, hay que descartar un
componente isqumico en el desarrollo de la dilatacin ventricular, dada la
frecuente asociacin de la hemorragia y la lesin de la sustancia blanca.
Diferenciar una VPH y una hidrocefalia exvacuo puede ser difcil, pero segn la
cronologa y con ayuda de los estudios de imagen, se puede hacer el
diagnstico diferencial. Mientras se instaura una VPH van apareciendo signos
clnicos sugestivos de aumento de la presin intracraneal como fontanela llena,
dehiscencia de suturas y crecimiento anormal del permetro ceflico (Cabaas
y Pellicer, 2008 y 2012). Ecogrficamente, en el caso de la hidrocefalia
exvacuo, el aumento de los ventrculos laterales no se acompaa de
abombamiento de astas frontales ni astas temporales, que s se ve en la
hidrocefalia poshemorrgica. Adems, la superficie ventricular suele ser
irregular y festoneada, debido a la prdida de parnquima subyacente (Bravo et
al, 2011).
- Diagnstico:
El diagnstico de hidrocefalia se realiza por ecografa, que permite detectar los
nios con riesgo de presentar hidrocefalia (aqullos con hemorragia) y detectar
la hidrocefalia antes de que se produzcan signos clnicos como aumento del
permetro craneal y distasis de suturas. La existencia de hemorragia
subaracnoidea, incluso en hemorragias intraventriculares no cuantiosas,
predice con alta especificidad el desarrollo de hidrocefalia. No existe una

medida estndar del tamao ventricular, a partir de la cual se pueda definir la


existencia y gravedad de la hidrocefalia, pero existen ndices que ayudan al
ecografista a su diagnstico y seguimiento. La ecografa se complementa con
un estudio Doppler que aporta informacin sobre el flujo sanguneo cerebral,
que se altera si la presin intracraneal es mayor que la presin de perfusin
cerebral, principalmente en la fase diastlica. Esto se refleja en el aumento del
ndice de resistencia, que es la relacin entre la presin sistlica y diastlica en
las arterias cerebrales (interpretado en ausencia de ductus) (Bravo et al, 2011).
La principal limitacin de la ecografa es la baja sensibilidad para detectar
precozmente lesiones parenquimatosas secundarias a la hidrocefalia, para lo
que puede ayudar la realizacin de resonancia magntica.
- Tratamiento:
La colocacin de una vlvula de derivacin ventriculoperitoneal (DVP) o
ventriculoauricular es el tratamiento ptimo, aunque no est claro cul es el
mejor momento para la ciruga. La indicacin sera la VPH progresiva durante
ms de 4 semanas (tiempo en el que se resuelven o detienen el 65%), la
rpidamente progresiva y la de progresin tarda. Mientras, se mantiene actitud
expectante, esperando una resolucin espontnea de la dilatacin ventricular,
sin conocerse en el momento actual si esta espera tendra efectos perjudiciales
para el cerebro en desarrollo. En estudios experimentales, la VPH progresiva
est implicada en la lesin hipxico-isqumica de la sustancia blanca y de
reas corticales. De los nios con VPH y DVP, un alto porcentaje tienen
alteraciones en el neurodesarrollo (60-80%), siendo el pronstico en general
mejor cuando el tratamiento se instaura de manera precoz.

Las punciones lumbares evacuadoras repetidas para drenar LCR no


tienen impacto en la disminucin de la necesidad de colocacin de la
vlvula de derivacin ni de muerte y, sin embargo, pueden aumentar el
riesgo de infeccin, segn el estudio de Whitelaw en 2001 para la
Colaboracin Cochrane. Estaran indicadas ante la presencia de un
incremento de la presin intracraneal sintomtico, detectado por un
deterioro neurolgico con fontanela tensa, disminucin de la velocidad
sistlica en la arteria cerebral o una presin intracraneal por encima de 12
mmHg, o deterioro de potenciales sensoriales evocados.
Otros tratamientos conservadores como diurticos osmticos o que
disminuyen la formacin de LCR como la acetazolamida y la furosemida,
no pueden ser recomendados en la actualidad, por sus efectos
secundarios (trastornos hidroelectrolticos, nefrocalcinosis, letargia,)
(Bravo et al, 2011).
Los agentes fibrinolticos intraventriculares, de momento, no han
demostrado que disminuyan la necesidad de colocacin de una vlvula de
derivacin y estn asociados a complicaciones como resangrado.
La colocacin de un drenaje ventricular directo estara indicada como
medida temporal en espera del momento adecuado para la colocacin de
una DVP. Es posible utilizar un drenaje ventricular que conduzca a un
reservorio subcutneo, en el que se pueden realizar punciones del mismo

para la extraccin del LCR. Sin embargo, tambin est asociado a mayor
riesgo de infecciones.

La derivacin ventrculo-peritoneal (DVP) definitiva es necesaria en el


30 a 62% de los pacientes con una VPH. Los motivos para retrasar su
colocacin pueden ser el peso del paciente, la inestabilidad clnica o
existencia de una infeccin y el aumento de protenas o excesiva cantidad
de sangre en LCR, lo que podra conllevar a la obstruccin del catter. La
cantidad de sangre en el LCR se ha visto un factor ms limitante que la
cantidad de protenas en el xito del drenaje (Bravo et al, 2011). El peso
de 1400-1500 gramos podra establecerse como umbral lmite para la
intervencin, por ser necesaria cierta madurez y resistencia de los tejidos
subcutneos y de la piel para el procedimiento. Whitelaw propone una cifra
de protenas en lquido cefalorraqudeo menor de 1'5g/L y un peso de
2'5kg para la colocacin del catter de derivacin.
PRONSTICO:
El aumento de la supervivencia de los grandes prematuros en los ltimos aos
se ha acompaado de una disminucin de la disfuncin neurolgica mayor,
aunque persiste de manera importante la prevalencia de trastornos motores
menores (Johnson, 2007).
La parlisis cerebral afecta a un 5-15% de los recin nacidos menores de 1500
gramos y un 25-50% sufrirn otras discapacidades menores del
neurodesarrollo, tanto en el rea motora como intelectual y de conducta
(Cabaas y Pellicer, 2012).
Se ha descrito que entre la mitad y tres cuartas partes de los nios con HIV
grado 3-4 presentar parlisis cerebral, pero existe mayor discordancia en el
pronstico de nios con hemorragias menores. En una revisin publicada en
The Journal of Pediatrics en 2006 compararon el pronstico neurolgico de los
nios prematuros de muy bajo peso con hemorragias aisladas grados I-II con
nios con caractersticas similares pero sin diagnstico de HIV. Finalmente,
incluyeron 362 nios de los cuales 258 tenan una ecografa normal durante el
ingreso y 104 tenan hemorragia. Encontraron que los nios con hemorragia
tuvieron mayores tasas de anormalidad neurolgica mayor (13 vs 5%, P= .02),
que inclua parlisis cerebral, sordera y retraso mental. En una revisin en 2010
Nongena et al describen incidencias menores, con un valor predictivo positivo
para un desarrollo neurolgico anormal del 9%. En la misma lnea, Kebermans
et al en 2012 publican una serie de 471 recin nacidos pretrmino menores de
28 semanas de gestacin y describen peor pronstico neurolgico para los
prematuros con hemorragias grado I y II respecto a aqullos sin hemorragia.
Asimismo, encuentran peor pronstico neurolgico a mayor grado de
hemorragia y peor pronstico neurolgico a menor edad gestacional para un
mismo grado de hemorragia. Sin embargo, otros autores no han encontrado
diferencias entre el neurodesarrollo de nios con HIV grado I-II aisladas y
aqullos con ecografa normal.

El mecanismo por el que la hemorragia grado I-II ocasionara dao cerebral


podra ser por repercusin en el desarrollo cortical, dado que la matriz germinal
es fuente de clulas precursoras de neuronas a las 10-20 semanas de
gestacin. Posteriormente, se convierte en fuente de clulas precursoras
gliales que todava estn en proceso de migracin a regiones corticales en el
momento en que nacen los nios prematuros. Estas clulas aumentan la
oligodendroglia, en cuya ausencia se afecta la mielinizacin, y los precursores
astrocticos, necesarios para el desarrollo cortical.
Segn los protocolos de la Asociacin Espaola de Pediatra, los nios con
HMG/HIV sin otras lesiones asociadas en la sustancia blanca y no complicada
con VPH, tienen poco riesgo de alteraciones en el neurodesarrollo (Cabaas y
Pellicer, 2012).

BIBLIOGRAFA:
- Antoniuk S, da Silva RVC. (2000) Hemorragia periventricular e intraventricular
de recin nacidos prematuros. Rev Neurol. 31: 238-243.
- Ayala AM, Carvajal LF, Carrizosa J, Galindo A, Cornejo JW. (2005)
Hemorragia intraventricular en el neonato prematuro. Latreia. Vol. 18, nm.1:
71-77.
- Ballabh P. (2010) Intraventricular Hemorrhage in Premature Infants:
Mechanism of Disease. Pediatr Res. 67: 1-8.
- Bravo C, Cano P, Conde R, Gelabert M, Pulido P, Ros B, Miranda P. (2011)
Hidrocefalia poshemorrgica asociada a la prematuridad: evidencia disponible
diagnstica y teraputica. Neurociruga. 22: 381-400
- Cabaas F, Pellicer A. (2008) Lesin cerebral en el nio prematuro II.
Hemorragia intraventricular y ventriculomegalia posthemorrgica. En: Mximo
Vento, Manuel Moro (Ed), De guardia en Neonatologa, (pp 506-516).
Barcelona, ediciones Ergon.
- Cabaas F, Pellicer A. Protocolos de la asociacin espaola de pediatra:
protocolos de Neonatologa. Lesin cerebral en el nio prematuro. Acceso el
da
1
de
febrero
de
2012.http://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/27.pdf
- Ertan AK, Tanriverdi HA, Meier M, Schmidt W. (2006) Perinatal risk factors for
neonatal intracerebral hemorrhage in preterm infants. Ejog. 127: 29-34.

- Fawke J. (2007) Neurological outcomes following preterm birth. Seminars in


fetal and neonatal medicin. 12: 374-382.
- Kenet G, Kuparman A, Strauss T, Brenner B. (2011) Neonatal IVH
mechanisms and Management. 127: 120-122.
- Klebermass Schrehof, K, et al. (2012) Impact of low-grade intraventricular
hemorrhage on long-term neurodevelopmental outcome in preterm infants.
Child's nervous system, 23.
- Kousiki P, Wilson-Costello D, Taylor GH, Mercuri-Minchi N, Hack M. (2006)
Grades I-II intraventricular hemorrhage in extremely low birth weith infants:
effects on neurodevelopment. Jpeds. 146: 169-173.
- Larroque B, Marret S, Ancel PY, Arnaud C, Marpeau L, Supernant K, Pierrat V,
et al. (2003) White matter damage and intraventricular hemorrhage in very
preterm infants: the epipage study. J Pediatr. 143: 477-83.
- Legido A, Valencia I, Katsetos CD. (2006) Accidentes vasculares enceflicos
en neonatos pretrmino. Rev. Neurol. 42: 23-38.
- McCrea HJ., Ment LR. (2008) The diagnosis, Management and Postnatal
Prevention of Intraventricular Hemorrhage in the Preterm Neonate. Clin
Perinatol. 35: 777-vii.
- Nazar N. (2003) Hemorragia intraventricular en el recin nacido prematuro.
Rev. Neurol. 36: 272-274.
- Nongena P, Ederies A, Azzopardi D, et al. (2010) Confidence in the prediction
of neurodevelopmental outcome by cranial ultrasound and MRI in preterm
infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal. 95: 388-390.
- Patra K, Wilson-Costello D, Gerry Taylor H, Mercuri-Minich N, Hack Maureen.
(2006) Grades I-II intraventricular hemorrhage in extremely low birth weight
infants: effects on neurodevelopment. J.peds. 149: 169-73.
- Whitelaw A. (2001) Repeated lumbar or ventricular punctures in newborns with
intraventricular hemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2001.
- Whitelaw A, Aquilina K. (2012) Management of posthaemorrhagic ventricular
dilatation. Archives of disease in childhood. Fetal and neonatal edition. 97 (3):
F229-3.

Introduccin
En 1992 la revista Science nomin al xido ntrico la mo-lcula del ao y en 1998 sus
principales
investigadores
recibieron
el
premio
Nobel
de
Medicina.
Hasta hace poco ms de una dcada, el nico inters por el xido ntrico se centraba en
controlar sus niveles en los ambientes polucionados, ya que este gas se genera en los
procesos
de
combustin.
Sin embargo, en 1987 se descubri que el ON se produca en pequeas cantidades en
las clulas endoteliales de todos los mamferos y que juega un papel fundamental en el
control
del
tono
vascular.
Posteriormente se ha demostrado que se sintetiza en las plaquetas, clulas del sistema
inmune, neuronas y otras clulas del organismo donde ejerce otras acciones aparte de
la
vasodilatacin.
El ON endgeno ejerce acciones fisiolgicas en gran parte de los rganos y sistemas y
es
el
responsable
de
muchos
procesos
fisiopatolgicos.

Farmacologa
Factor

De

Relajacin

xido

Ntrico

Furchgot y Zawadski1 descubrieron que era necesaria la presencia de endotelio para que
un anillo vascular previamente constreido con fenilefrina respondiera a la vasodilatacin de la acetilcolina (Ach). Debido a este fenmeno, los autores dedujeron que
deba haber un factor o factores producidos por el endotelio que determinaba que el
msculo se relajara en presencia de (Ach), y crearon el concepto de factor relajante
derivado
del
endotelio.
Palmer y Moncada2 en 1987 demostraron que las clulas endoteliales en cultivo libraban
factor relajante del endotelio y que ste comparta las mismas propiedades fsicoqumicas con el ON y sugirieron que se trataba del mismo compuesto.
Ignaro3 en el mismo ao demostr que el factor relajante derivado del endotelio era ON
o
un
compuesto
nitroso
muy
lbil
que
rpidamente
liberaba
ON.
Sntesis

De

xido

Ntrico

Endgeno

La sntesis se produce en el endotelio vascular a partir de tomos de nitrgeno


guanidino
terminal
del
aminocido
L-arginina.
Palmer y Moncada4 demostraron que el endotelio vascular formaba ON y L-citrulina a
partir de L-arginina mediante la accin de una enzima soluble, NADPH dependiente,
denominada
xido
ntrico
sintetasa
(NOS).
Existen dos isoformas de NOS, una constitutiva y otra inducible. Ambas son
dioxigenasas, NADPHP-dependientes y son inhibidas por anlogos de la L-arginina.
xido

ntrico

sintetasa

constitutiva:

La NOS constitutiva es particulada y citoslica, Ca/cal-modulin dependiente y se


encuentra en las clulas endo-teliales, en las plaquetas y en las neuronas.

Permite la produccin de pequeas cantidades de ON, del orden de los picomoles; pero
es inactiva hasta que se produce un aumento del Ca intracelular y entonces ste se une
a la calmodulina. El complejo calcio-calmodulina se une y activa la enzima NOS. La NOS
constitutiva sintetiza pequeas cantidades de ON hasta que cae la concentracin de
calcio
intracelular.
Esta sntesis intermitente de ON produce desde la relajacin mantenida del msculo liso
hasta
la
transmisin
de
seales.
Se ha identificado la presencia de NOS constitutiva en suprarrenales, miocardio,
mastocitos,
rin
y
retina5.
xido

ntrico

sintetasa

inducible:

La NOS inducible es citoslica Ca/calmodulin independiente y se expresa slo ante


estmulos como endotoxinas y citoquinas: factor de necrosis tumoral (TNF) o
interleuquinas (IL) en macrfagos, hepatocitos y clulas del msculo liso vascular.
Una vez activada, produce grandes cantidades de ON (nanomoles). Tambin puede
expresarse en otras clulas y tejidos como neutrfilos, miocardio, clulas de Kupffer,
fibroblastos,
rin
y
pulmn.
Inhibidores

de

la

xido

ntrico

sintetasa:

La sntesis de ON a partir de la L-arginina se puede inhibir por medio de anlogos de


sta. Estos compuestos son sustancias que tienen sustitucin de un grupo amino del
aminocido L-arginina e inhiben de manera dosis dependiente por un mecanismo
competitivo
a
las
enzimas
NOS.
Los glucocorticoides inhiben la expresin de la NOS inducible tras la administracin de
endotoxinas6; pero no la sntesis de ON, una vez que se ha inducido esta enzima.
Mecanismo

accin

L-arginina-xido

ntrico-GMPc:

La molcula de ON, una vez sintetizada, activa directamente la parte soluble de la


enzima guanil ciclasa (sGC), que transforma el guanosn trifosfato (GTP) en guanosn
monofosfato 3:5-cclico (GMPc). ste, a travs de una cadena de protenas quinasas,
produce
la
relajacin
de
la
fibra
lisa
vascular.
La GC se encuentra presente en casi todos los tipos de clulas del pulmn, trquea,
hgado,
corazn,
rin,
cerebro,
msculo
esqueltico
y
cerebelo.
La sGC puede ser inhibida por ciertas sustancias como la cistena, azul de metileno,
ferrociamida,
hemoglobina,
metahemoglobina,
hidroquinonas.
La degradacin del GMPc se puede controlar con inhibidores de la fosfodiesterasa
especfica
para
GMPc.
La relajacin del msculo liso vascular producida por los nitrovasodilatadores
(nitroprusiato, nitroglicerina, nitritos) y por los vasodilatadores endotelio dependientes
(acetil-colina, ADP, trombina, sustancia P) se asocia a un aumento del GMPc 7.
Todos estos vasodilatadores actan a travs de la va ON guanil ciclasa-GMPc.
El GMPc es el mediador de la vasodilatacin y el ON es nitrovasodilatador endgeno.
El descubrimiento de la va L-arginina-xido ntrico-GMPc, presente en la mayora de los
mamferos, y su manipulacin farmacolgica han abierto una nueva era para la
investigacin
en
diversos
campos
de
la
medicina.

La produccin de ON se puede modular en aquellas situaciones patolgicas en que se


produce en exceso mediante la inhibicin de su sntesis con inhibidores de las enzimas
NOS (aminiguanidina corticoides), o bien, mediante el bloqueo de la sGC (azul de
metileno
cisteina).
Cuando el mecanismo fisiopatolgico sea un dficit en la sntesis, se puede administrar
ON inhalado o frmacos donadores de ON, tanto por va inhalatoria como endove-nosa.
Tambin se puede inhibir la degradacin del GMPc por medio de inhibidores de la
fosfodiesterasa GMPc especfica.

[ Ampliar imagen ]
Figura 1: Va de L-aringinina-xido
ntrico-guanil-ciclasa -GMO-cclico

xido

ntrico

por

va

inhalatoria

Administracin
El xido ntrico se presenta en cilindros de 300 y 800 partes por milln (ppm) disuelto
en
nitrgeno.
El contacto prolongado del ON con el oxgeno forma radicales txicos de dixido de
nitrgeno; por lo que la mezcla de ambos componentes debe hacerse justo antes de la
administracin.
Las cantidades de mezcla del ON combinado con el nitrgeno son muy pequeas; por lo
cual, la disminucin de la FiO2 en el circuito del ventilador es mnima.
Existen dos formas de administracin durante la ventilacin mecnica, dependiendo del
momento en el que se incorpore la mezcla: antes o despus del respirador.
La administracin antes del respirador requiere de dos mezcladores que permitan diluir,
por
un
lado,
la
mezcla
ON/N 2 y,
por
otro,
la
mezcla
O2 /aire.
Este sistema8-9 permite concentraciones de ON ms estables, y que la concentracin de
ON no se modifique con el tipo de ventilacin (ventilacin controlada, mandatoria, etc.)
o con los parmetros ventilatorios (relacin I/E, volumen corriente, etc.).
Las desventajas son: costo ms elevado, dificultad para administrar concentraciones
bajas de ON y/o baja FIO2 10, mayor tiempo de contacto del ON con el O2 que favorece
la formacin de dixido de nitrgeno. Esto ltimo obligara el uso de cal sodada 11 cuya
efectividad
debe
ser
controlada
midiendo
el
dixido
de
nitrgeno.
La administracin despus del respirador en la rama inspiratoria es la ms utilizada por
su facilidad; ya que slo se requieren un cilindro de ON y un medidor de flujo preciso.
La salida de ste se coloca en la rama inspiratoria del respirador luego de la salida del
humidificador,
si
el
sistema
lo
posee.
Este

sistema

permite

la

administracin

de

un

flujo

continuo

de

ON.

El clculo de la concentracin administrada se realiza con la siguiente frmula:


Flujo

ON

= Flujo

respirador
x
concentracin

concentracin
en

deseada
el

de

ON
cilindro

Monitoreo
Debido al potencial txico del ON y del dixido de nitrgeno, es necesario monitorizar la
concentracin
de
stos
en
el
circuito
del
respirador.
La rama inspiratoria cerca del paciente es el lugar donde mejor se homogeneiza la
muestra.
Existen tres sistemas de monitoreo:
1. Tcnica infrarroja: No se la utiliza, porque es necesario usar filtros para absorber
la humedad.
2. Quimioluminescencia: Es la tcnica de referencia. La velocidad de respuesta a
los cambios de concentracin es muy rpida, pero los equipos son sumamente
costosos y se usan poco en la prctica clnica.
3. Electroqumicos: Requieren calibracin. Es necesario reemplazar las celdas de
medicin. Algunos de estos monitores se acercan a la precisin de la
quimiolumi-nescencia12. Es el mtodo ms empleado en la clnica.

Indicaciones

clnicas

Hipertensin

Pulmonar

La hipertensin pulmonar se caracteriza por aumento de las resistencias vasculares


pulmonares, alteraciones estructurales (adelgazamiento de las paredes vasculares y
sobrecarga
del
ventrculo
derecho).
La hipertensin pulmonar secundaria a cardiopatas y/o neumopatas es la ms
frecuente.

[ Ampliar imagen ]
Figura 2: Sistema de administracin
El primer uso clnico del ON se realiz en pacientes con hipertensin pulmonar
primaria13 y, experimentalmente, en la hipertensin inducida por anlogos del
tromboxano14. En ambos casos, se produjo una vasodilatacin pulmonar selectiva sin
efectos
sistmicos.

El ON inhalado se ha utilizado para reducir la hipertensin pulmonar asociada a:

Vasoconstriccin hipxica15.

EPOC16.

SDRA17-18 (donde tambin se mejora la hipoxemia).

Hipertensin pulmonar persistente del recin nacido19.

Hipertensin pulmonar primaria20.

Hipertensin pulmonar asociada a cardiopatas congnitas21 y adquiridas22.

En la hipertensin pulmonar crnica el efecto del ON se ve limitado por los cambios


estructurales que ocurren en la vasculatura pulmonar (hipertrofia muscular).
El ON permite diferenciar las hipertensiones pulmonares fijas de las dinmicas o
reversibles. Esta propiedad ha sido utilizada como test de screening en los pacientes
candidatos a trasplante cardaco, para evaluar el grado de reversibilidad de la
hipertensin
pulmonar23.
Insuficiencia

Respiratoria

Es la aplicacin ms frecuente y quizs la ms controvertida, por ser su respuesta


variable y no estar demostrada su utilidad en trminos de sobrevida.
Estara indicado en aquellas situaciones en las que el shunt intrapulmonar es causa de
la
hipoxemia,
debido
a
su
efecto
vasodilatador
doblemente
selectivo.
Acta slo en la circulacin pulmonar y nicamente en las zonas que estn bien
ventiladas. No puede vasodilatar las zonas no ventiladas ya que no reciben el ON
inhalado.
Las dosis presentan una gran variacin interindividual y estn influenciadas por diversos
factores como el shock sptico y la presencia de foramen oval permeable.
En el SDRA sin shock sptico, el efecto mximo sobre la PaO 2 se observa con
concentraciones
entre
1-5
ppm24.
Estos resultados recomiendan la utilizacin de bajas concentraciones de ON, ya que el
uso de dosis mayores no proporciona mejores efectos y aumenta el riesgo de toxicidad
secundaria.
En pacientes con SDRA y shock sptico tratados con noradrenalina, la mejora en la
oxigenacin
parece
ser
dosis
dependiente
entre
0,1
a
150
ppm 25.
El uso de PEEP puede potenciar la mejora en la oxigenacin arterial provocada por el
ON.
Esto sucede nicamente cuando la PEEP consigue reexpandir los alvolos colapsados,
fenmeno
denominado
reclutamiento.
Las acciones del ON sobre la oxigenacin se describen como respuesta al ON y existe
una gran variabilidad interindividual, de manera tal que los pacientes pueden ser
respondedores
o
no
respondedores.

Neonatologa
Las

primeras

aplicaciones

del

ON

se

realizaron

en

esta

rea.

Roberts19 demostr que la administracin de 80 ppm de ON en recin nacidos con


hipertensin pulmonar mejoraba la oxigenacin arterial, al aumentar la saturacin de
oxgeno
tanto
preductal
como
postductal.
Kinsella26 y colaboradores estudiaron los efectos de dosis ms bajas de ON (10-20) ppm
en neonatos con hipoxemia severa y criterios de oxigenacin extracorprea (ECMO) y
observaron que a estas dosis tambin se produca una mejora en la oxigenacin y se
evitaba
el
uso
de
ECMO.
El uso del ON se ha extendido a las siguientes patologas neonatales que cursan con
hipoxemia:
1. Distrs respiratorio
neumona)27.

neonatal

(membranas

hialinas,

aspiracin

meconial,

2. Hipertensin pulmonar persistente del recin nacido.


3. Hernia diafragmtica28.
4. Postoperatorio de ciruga cardaca.
Mltiples estudios demuestran que la inhalacin de ON influye en la supervivencia, si se
lo aplica precozmente29, y estudios multicntricos demostraron que el ON disminuye de
manera
significativa
el
uso
de
ECMO30.
Por todos estos motivos, la FDA americana aprob el uso de ON por va inhalatoria para
el
tratamiento
del
distrs
respiratorio
neonatal
en
el
ao
1999.
Cardiopatas

Congnitas

El ON es un frmaco con implicancias muy importantes en el diagnstico y tratamiento


de las cardiopatas congnitas que cursan con hipertensin pulmonar:

Ha sido demostrada su eficacia en la anomala total del retorno venoso asociada


con hipertensin pulmonar.

En el postoperatorio de ciruga de corazn univentricular 31 y en cardiopatas con


shunt de izquierda-derecha

En el tratamiento y prevencin de las crisis de hipertensin pulmonar post


circulacin extracorprea32.

Se lo utiliza para discriminar si la obstruccin al flujo pulmonar en el recin


nacido es por vasoconstriccin o por causa anatmica33.

Pacientes

Anestesiados

El ON puede ser administrado en pacientes anestesiados en cualquiera de las


situaciones
antes
mencionadas.
Se lo ha utilizado en la hipertensin pulmonar observada en el trasplante de pulmn, en
la
ciruga
cardaca
de
adultos
y
peditrica.
En ciruga torcica bajo ventilacin unipulmonar, los resultados han sido dispares.

Algunos trabajos muestran mejora de la oxigenacin34; aunque otros no observan este


efecto35.
Debe considerarse que los agentes inhalatorios, debido a su efecto vasodilatador,
puedan interferir con el ON endgeno y probablemente con el inhalado 36.

Toxicidad
El ON es una molcula altamente reactiva; por este motivo, es potencialmente txica
por
s
misma
o
debido
a
sus
derivados.
Dixido

De

Nitrgeno

Se produce por el contacto del xido ntrico con oxgeno. La cantidad de ste depende
del
tiempo
de
contacto
y
de
la
concentracin
de
O 2 (FiO2).
El dixido de nitrgeno es txico pulmonar directo y produce de manera aguda
peroxidacin de membranas lipdicas, lesin endotelial y epitelial con disminucin de la
permeabilidad alvolo-capilar, edema pulmonar, prdida de cilios, inflamacin e
hiperreactividad
bronquial.
Durante la administracin de ON debe monitorizarse la concentracin de dixido de
nitrgeno; las concentraciones de ste no deben superar nunca las 2 ppm.
La produccin de dixido de nitrgeno tiene lugar en todos los procesos de combustin
y forma parte de la polucin ambiental en las zonas industrializadas.
La Administracin Americana para la Seguridad y Salud en el Trabajo acepta como
mximo
una
exposicin
a
5
ppm
durante
8
horas
al
da.
cido

Nitroso

El dixido de nitrgeno en presencia de agua forma cido nitroso que provoca


alteraciones
en
las
mucosas.
Metahemoglobina
La molcula de ON se une a la oxihemoglobina con una afinidad 1500 veces superior al
CO y forma nitrosilo-hemoglobina. sta se oxida en presencia de O 2 a metahemoglobina.
Posteriormente

se

forman

los

metabolitos

finales

nitratos

nitritos.

La metahemoglobina se convierte nuevamente en hemoglobina gracias a la accin de la


metahemoglobin
reductasa
de
los
hemates 37.
Los niveles normales de metahemoglobina estn por debajo del 1%, aunque en los
fumadores
pueden
ser
algo
ms
elevados.
En casos de dficit congnito de metahemoglobin reductasa, o en neonatos prematuros
con inmadurez de dicha enzima, pueden presentarse niveles de hasta 10-20%.
Los efectos txicos de la metahemoglobina se deben a una disminucin del contenido
arterial de oxgeno y, por lo tanto, del transporte de O 2; cuando se alcanzan niveles
superiores
al
15%,
puede
haber
hipoxia
tisular.
Durante la administracin de ON, las cifras de metahe-moglobina son bajas, en general,
inferiores
al
1,3%38.

Se han publicados casos aislados de altos niveles de metahemoglobina durante la


administracin
de
ON.
Los recin nacidos tienen riesgo de presentar niveles ms elevados de
metahemoglobina, porque la hemoglobina fetal se oxida ms fcilmente, y pueden tener
una
disfuncin
de
la
hemoglobin
reductasa.
Los pacientes que reciben dosis elevadas de ON y nitro-vasodilatadores endovenosos y
aquellos con dficit congnito de la hemoglobin reductasa son tambin una poblacin
susceptible
de
presentar
este
fenmeno.
Durante la administracin de ON se deben monitorizar diariamente los niveles de
metahemoglobina.
El tratamiento de la metahemoglobinemia consiste en disminuir o suspender el ON y
administrar azul de metileno o cido ascrbico.

You might also like