LA IMPORTANCIA DE LA ISOMERA EN LA MEDICINA

Medicamentos Quirales
Introduccin
Una reciente estimacin sita el nmero de medicamentos recetados en el mundo en alrededor de
2,000. Aproximadamente la tercera parte de ellos son sustancias naturales en s mismas o
preparados por modificacin qumica de productos naturales.
La mayora de frmacos procedentes de fuentes naturales son quirales y casi siempre se obtienen
como un enantimero y no como una mezcla racmica.
Entre 1,300 medicamentos que se producen por sntesis orgnica no son ms de 500 los que son
quirales. Hasta hace poco, dichas sustancias eran, con pocas excepciones, preparadas, vendidas y
administradas como mezclas racmicas incluso si la actividad terapcutica deseada resida en uno
solo de los enantimeros.
Estimulado por numerosos factores que van desde la seguridad y la eficacia hasta la metodologa
sinttica y la economa, esta prctica esta sufriendo un rpido cambio y son ms y ms los
medicamentos sintticos quirales disponibles en forma enantiomrica pura.
Dado el alto grado de reconocimiento quiral inherente la mayora de procesos biolgicos es muy
improbable que ambos enantimeros de un medicamento quiral exhiban el mismo nivel, o incluso
el mismo tipo de efecto. En caso extremo, un enantimero tiene el efecto deseado, mientras que
el otro no muestra ninguna actividad biolgica.
A diferencia de los frmacos obtenidos de fuentes naturales, los que se preparan en el laboratorio
pueden ser quirales, o si son quirales se suelen producir y vender como mezclas racmicas. Por
ejemplo, el ibuprofeno contiene un centro de quiralidad y slo el enantimero S tiene actividad
analgsica y antiinflamatoria. El enantimero R es inactivo por lo que la forma racmica es
simplemente un medicamento que es 50% puro y contiene un 50% de "ingredientes inhertes",
aunque en el organismo se convierte despacio en la forma S, que es la activa. Sin embargo, la
sustancia que se vende con marcas como Advil, Nuprin y Motrin es una mezcla racmica de R y S.
En este caso, que es relativamente raro, la forma racmica es simplemente un medicamento que
es 50% puro y contiene un 50% de "ingredientes inhertes". Los casos reales son ms complicados.
Por ejemplo: el enantimero S es el responsable de las propiedades analgsicas y antiinflamatorias
del ibuprofeno, que se vende normalmente como mezcla racmica. El 50% del ibuprofeno
racmico es el enantimero R, que sin embargo no es totalmente desechado, ya que reacciones
catalizadas por enzimas en nuestro cuerpo convierten a gran parte de l en (S)-ibuprofeno activo.
Un inconveniente mucho ms serio del uso de medicamentos como mezclas racmicas lo vemos
en el caso de la talidomida, que se emple brevemente como sedante y contra las nuseas en
Europa y Gran Bretaa durante el perodo de 1959-1962. Las propiedades deseadas eran las de la
(R)-talidomida. Sin embargo, la (S)-talidomida tiene un espectro de actividad biolgica muy
diferente y se vio que era la responsable de los aproximadamente 2,000 casos de graves defectos
en nios nacidos de mujeres que la tomaron durante el embarazo.
Otro ejemplo, la penicilina V, antiobitico aislado del moho Penicillium, tiene la configuracin 2S,
5R, 6R. Su enantimero, que no existe en la naturaleza, pero que se puede preparar en el
laboratorio, carece de actividad biolgica.
Sintetizar y administrar un enantimero que no sirve para determinada funcin no slo es un
desperdicio desde el punto de vista qumico, sino que se conocen muchos ejemplos de que la
presencia del enantimero "malo" es una mezcla racmica que puede afectar la capacidad del
organismo para utilizar al enantimero "correcto", o bien tiene efectos famacolgicos indeseables.
Por ejemplo, la presencia del (R)-ibuprofeno en la mezcla racmica, desacelera mucho la rapidez
con que acta el enantimero S, desde 12 hasta 38 minutos.

Para evitar este problema, las empresas farmacuticas estn inventando mtodos para la llamada
sntesis enantioselectiva, que les permita preparar un enantimero y no una mezcla racmica. Ya
se han desarrollado mtodos viables para preparar el (S)-ibuprofeno, que se vende hoy en Europa.
No tardar en llegar el tiempo en que veamos en la TV atletas famosos alabando las ventajas de
los frmacos quirales.
Estas investigaciones bsicas dirigidas al conocimiento de los factores que controlan la
estereoqumica de las reacciones qumicas ha conducido a nuevos mtodos sintticos que
permiten preparar molculas quirales en forma enantiomricamente pura. Reconocido esto, la
mayora de compaas farmacuticas han examinado sus frmacos existentes para ver cules de
ellos eran los mejores candidatos para la sntesis de un nico enantimero, y cuando preparan un
nuevo medicamento, disean sus sntesis de manera que se obtenga el enantimero deseado.
En 1992, la States Food and Drug Administration (FDA) public una gua que animaba a eso como
principio, pero dejaba abierta la puerta para aprobar nuevos medicamentos como mezclas
racmicas cuando lo justificasen circunstancias especiales.
Un incentivo para desarrollar versiones enantiomricamente puras de medicamentos ya existentes
es que a travs del aumento de la efectividad o de un nuevo mtodo de produccin pueden ser
normalmente protegidas por patente de forma separada del medicamento original. As, el
monopolio temporal que la ley de patente contempla como esencial para fomentar la innovacin
puede extenderse por la transformacin de un medicamento quiral con xito, pero racmico, en
una versin enantiomricamente pura.
Otros ejemplos
Dexfenfluramina
Es un medicamento anti-obesidad el cual fue aprobado en 1996 y removido del mercado de
Estados Unidos el 15 de septiembre de 1997.

La fenfluramina y dexfenfluramina aumentan la descarga del neurotransmisor serotonina desde

las clulas del cerebro y tambin inhiben su recaptacin. Actan en el hipotlamo disminuyendo la
ingesta alimentaria, por estimular la saciedad.
La fenfluramina es una mezcla racmica y la forma dextro (dexfenfluramina) parece ser la forma
activa en la supresin del apetito.
Los efectos colaterales son diferentes a los de las drogas noradrenrgicas, observndose en
algunos casos diarrea y aumento de movimientos intestinales.
La dexfenfluramina podra ocasionar somnolencia que desaparece con el tiempo y tambin se han
asociado cuadros depresivos, especialmente si se suspende en forma abrupta.
Existen dos complicaciones que producen preocupacin. La primera es que su empleo se ha
asociado a hipertensin pulmonar primaria (un caso en un milln de pacientes tratados), que
puede ser reversible. La segunda es una potencial neurotoxicidad de la dexfenfluramina, que se
demostr en monos y ratas utilizando dosis elevadas (5 y 10 mg/kg), no habindose comunicado
con dosis ms bajas, las cuales an eran mayores que su equivalente en humanos.
Epinefrina
La inyeccin de epinefrina se usa para tratar las reacciones alrgicas potencialmente mortales
causadas por las picaduras de insectos, alimentos, medicamentos, ltex y causas de otro tipo.
Los sntomas de una reaccin alrgica incluyen resoplo, disnea (problemas para respirar), presin
arterial baja, urticarias, prurito, inflamacin, retortijones, diarrea y prdida del control de la vejiga.

La epinefrina pertenece a una clase de medicamentos llamados agentes simpaticomimticos.

Funciona al relajar los msculos en las vas respiratorias y tensando los vasos sanguneos.
Efedrina y Pseudoefedrina
La efedrina y la pseudoefedrina difieren nicamente en sus centros quirales, pero esto incide en
un comportamiento fisiolgico y qumico diferente.
La efedrina se usaba como una droga antiasma, en tanto que la pseudoefedrina como
descongestionante.
El 30 de diciembre de 2003 el gobierno federal de EEUU prohibi la venta de Efedrina, Ephedra y
Ma-Huang una hierba que contiene entre sus principios activos efedrina, debido a que han sido
vinculadas a una serie de muertes y a nocivos efectos secundarios. El secretario de Salud Pblica
Tommy Thompson dijo que "en base a la mejor evidencia cientfica" su departamento difundir un
alerta a los consumidores explicando los peligros de la efedrina y enviar circulares a los
fabricantes para que cesen de vender el producto. La FDA publico una alerta al comnsumidor.
La evidencia cientifica a la que alude el secretaria de salud de EEUU es el estudio de 16,000 casos
que en febrero de 2003, la Corporacin Rand, revel, en el que se registraron efectos secundarios
por el consumo de efedrina. El estudio incluye dos muertes, cuatro ataques cardacos, nueve
derrames cerebrales y cinco casos psiquitricos. Es llamativo que el secretario de salud de EEUU
haya dicho: "No quiero que ninguna persona use efedrina creyendo que de esa manera perder
peso".
La efedrina ademas de ser usada en los tratamientos de obesidad, es consumida por deportistas y
personas que quieren mantener un estado de energia. La venta de efedrina por internet, en
gimnasios, y en revistas de fitness, supera ampliamente a las prescripciones para obesidad.
Hay alguna discrepancia con las publicaciones del secretario de salud de EEUU que no toma en
cuenta los numerosos estudios cientificos que demuestran que la asociacion efedrina-cafeina
produce un notable descenso de peso sin mayores efectos adversos. Ciertamente, la efedrina
aumenta la presin sangunea y causa tensin excesiva en el organismo dependiendo de la dosis,
razon por la que las dosis deben ser prescriptas y controladas por un medico.
Saquinavir
El Saquinavir (marca comercial FORTOVASE) es un inhibidor de proteasa (las proteasas son
basicamente protenas que rompen otras protenas) del HIV, tiene 6 carbonos quirales y por lo
tanto, 64 ismeros posibles.
Los inhibidores de proteasa son una nueva clase de drogas que trabajan bloqueando la proteasa
del HIV. Una vez que esta bloqueada la proteasa, el HIV hace copias de si mismo que no pueden
infectar otras clulas. Los inhibidores de proteasa parecen ser menos txicos y tienen menos
efectos secundarios que otras drogas.
El Saquinavir un polvo blanco a blancuzco e insoluble en medio acuoso a 25C.
Viracept
El Nelfinavir (marca comercial Viracept) es otro de la nueva clase de drogas anti-HIV llamado
inhibidor de proteasa.
Los inhibidores de proteasa son una parte clave en lo que se denomina tratamiento combinado, o
sea, la combinacin de una serie de frmacos que actuan conjuntamente para mantener su VIH
bajo control. Los medicamentos para el VIH no curan ni previenen la propagacin del virus
Ketoprofeno
El ketoprofeno es un inhibidor de la biosntesis de prostaglandinas.

Alivia el dolor, la sensibilidad, inflamacin y contracciones, todos sntomas causados por la artritis.
Tambin se usa para aliviar otros tipos de dolor, incluyendo los dolores musculares y menstruales,
y el dolor despus de una operacin quirrgica, trabajo dental o parto. :
El ismero (S)- es un analgsico llamado "droga antiinflamatoria no esteroidal".
El ismero (R)- se usa como aditivo en la pasta de dientes para evitar la enfermedad periodontal.
Fluoxetina
La fluoxetina (Prozac) se usa para tratar la depresin, el desorden obsesivo-compulsivo, algunos
trastornos relacionados con los hbitos alimenticios y los ataques de pnico. La fluoxetina
(Sarafem) se usa para aliviar los sntomas del trastorno disprico premenstrual, incluyendo los
cambios en el estado de nimo, irritabilidad, hinchazn abdominal y la sensibilidad de los senos.
La fluoxetina pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores selectivos de
recaptacin de serotonina. Funciona al aumentar la cantidad de serotonina, una sustancia natural
en el cerebro que ayuda a mantener el equilibrio mental.
Allegra
La combinacin de fexofenadina (nombre comercial Allegra-D) y pseudoefedrina se usa para aliviar
la fiebre del heno y los sntomas de las alergias, incluyendo rinorrea; estornudos; congestin nasal;
picazn en la garganta; y enrojecimiento, picazn y lagrimeo de los ojos. La fexofenadina
pertenece a una clase de medicamentos llamados antihistamnicos. Funciona al bloquear la
histamina, una sustancia en el cuerpo que causa los sntomas relacionados con las alergias. La
pseudoefedrina pertence a una clase de medicamentos llamados descongestionantes. Funciona al
secar las vas nasales.
albuterol
El componente activo de esta formulacin es el albuterol racmico.
El albuterol es utilizado para prevenir cuando hay dificultades respiratorias debido al asma,
bronquitis crnica, enfisema y otras enfermedades pulmonares.
Este es un tipo de medicamento de los llamados "beta antagonistas".
Tambin se utiliza para prevenir broncoespasmo durante el ejercicio.
Los nombres comerciales utilizados han sido Ventolin, Proventil, Salbutamol, o Volmax. aprobados
por la FDA en 1982.
Estudios hechos en el Halifax Regional Hospital, South Boston, VA, USA., han indicado claramente
la mayor efectividad de uno de los ismeros llamado levalbuterol en comparacin con la mezcla
racmica. Esta publicacin fue presentada en "The National Library of Medicine" en enero de 2003.
El albuterol racmico es una mezcla 50:50 del ismero (S)- y (R)-albuterol. Sepracor Inc. ha
descubierto un nuevo medicamento para la prevencin del broncoespasmo llamado Xopenex,
eliminando el (S)-ismero
Mecanismo de accin de las drogas quirales
Es muy importante tomar en cuenta que desde el punto de vista del desarrollo de nuevas drogas y
en cuanto a su mecanismo de accion, que la mayora de ambientes biolgicos consisten en
molculas enantiomricas (aminocidos, nuclesidos, carbohidratos y fosfolpidos son molculas
quirales) esto hace que tenga sentido de que las drogas desarrolladas deban ser tambin quirales.

Recientemente, la FDA estodounidense (U.S. Food and Drug Administration) estableci nuevas
guas para la prueba y comercializacin de los frmacos quirales. Tras revisar estas guas, diversas
comaas farmacolgicas decidieron desarrollar nicamente los enantimeros puros de los nuevos
frmacos quirales. Adems de la presin regulatoria, hay diversas consideraciones respecto a las
patentes. Aunque una compaa tenga patentes para un frmaco racmico, a mendo es posible
que se acepte el registro de una nueva patente para alguno de sus enantimeros.
Antes de administrar una droga sta pasa por una serie de etapas antes de ejercer su actividad.
La razn para el reconocimiento quiral por parte de los receptores de las drogas es una interaccin
de tres puntos entre el sustrato y el sitio activo del receptor o sitio activo de una enzima,
respectivamente.
Ejemplo: Slo el (-) enantimero de la epinefrina tiene un grupo -OH en el sitio de unin, por lo que
tiene una mayor actividad biolgica.
Quiz, los ejemplos ms evidentes de quiralidad en las molculas biolgicas son las enzimas, y
todas ellas poseen diversos centros estereomricos. Como ejemplo mencionaremos la
quimotripsina, enzima que se encuentra en el intestino de los animales y cataliza la digestin de
las protenas. La quimotripsina posee 251 centros estereomricos. El nmero mximo de
estereoismeros posible es 2251, el cual es un nmero inusitadamente grande, y que se
encuentra ms all de nuestra comprensin. Afortunadamente, la naturaleza no desperdicia su
preciosa energa y sus recursos de manera innecesaria, y un organismo dado slo produce uno de
estos estereoismeros. Como las enzimas son sustancias quirales, la mayora de ellas producen o
reaccionan con sustancias acordes con sus requerimientos estereoqumico.
Sntesis Asimtrica
El 10 de octubre del 2001 se anunciaron los premiados con el Nobel en Qumica. Una mitad de los
950 mil dlares ser compartida por el estadounidense William S. Knowles, investigador veterano
de la empresa Monsanto, y el profesor Ryoji Noyori, de la universidad japonesa de Nagoya, por sus
descubrimientos en las reacciones de hidrogenacin asimtrica cataltica. La otra mitad del premio
la gan el norteamericano K. Barry Sharpless, profesor del Instituto de Investigacin Scripps, por
su investigacin en las reacciones catalticas de oxidacin asimtrica.
Estos descubrimientos han tenido un gran impacto en la obtencin industrial de medicamentos
que ahora pueden ser producidos en cantidades de cientos de toneladas en una sola de sus dos
formas posibles, derecha (R) o izquierda (S), como explicar adelante. La ventaja de esta
produccin de medicamentos puros es que disminuye al 50 % la cantidad de principio activo que
se administra y con ello los posibles efectos colaterales, pues la segunda forma pueden ser
inactiva y en algunos casos hasta contraproducentes y txicos.
La separacin, en un laboratorio o en una industria, de la mezcla de dos enantimeros es un
proceso difcil y caro. Por esa razn es de la mayor importancia que al producir una substancia se
obtenga directamente en una sola forma quiral. La oficina de drogas y alimentos de los Estados
Unidos exigi en 1992 que a partir de esa fecha los medicamentos se deberan administrar slo en
la forma enantiomrica activa para disminuir los efectos txicos y colaterales en los pacientes.
Esto gener una gran inquietud industrial para desarrollar y utilizar mtodos qumicos que
generaran de manera selectiva el enantimero requerido.
En muchos casos, para que las reacciones qumicas ocurran hay que suministrar energa, casi
siempre por calentamiento. Suministrar energa redunda en un proceso difcil y caro, por eso los
qumicos han buscado la utilizacin de agentes qumicos que faciliten las reacciones disminuyendo
la energa que necesitan y haciendo que los procesos sean lo ms completos posibles. Esto es lo
que se conoce como catlisis. Para que los catalizadores sean realmente tiles necesitan actuar en
concentraciones pequeas y no deben ser consumidos en la reaccin. Los catalizadores tienen la
virtud de hacer los procesos qumicos ms eficientes, selectivos y baratos. Los catalizadores para
transformaciones asimtricas no solamente hacen las reacciones ms eficientes sino que

conducen nicamente a una de las dos formas enantiomricas de las substancias. Esto tiene
aplicacin no slo en la preparacin de medicamentos sino tambin en la elaboracin de
substancias bioqumicas, pesticidas, colorantes, pigmentos, aromatizantes, cristales lquidos,
materiales para la ptica no lineal y polmeros. El trabajo realizado por los tres qumicos premiados
ha permitido el desarrollo industrial de estos procesos y por lo tanto su merecido reconocimiento.