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2011;136(11):471477
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original
N D E L A R T I C U L O
INFORMACIO
R E S U M E N
Palabras clave:
Degeneracion macular asociada a la edad
neovascular
Ranibizumab
Antiangiogenicos
Efectividad del tratamiento
Assessment of the effectiveness and safety of ranibizumab in neovascular agerelated macular degeneration
A B S T R A C T
Keywords:
Neovascular age related macular
degeneration
Ranibizumab
Treatment effectiveness
Anti-vascular endothelial growth factor
Background and objectives: Neovascular Age Related Macular Degeneration (ARMD) is a chronic and
degenerative disease. Current treatment options are limited and have shown to slow disease
progression. The aim of this study was to assess Ranibizumab effectiveness and safety and to describe
patients demographic and clinical characteristics.
Patients and method: We conducted a retrospective observational study including all patients
who had started treatment between 1/12/2006 and 31/12/2008, and were followed up until
31/03/2009. A bivariate analysis on months 4, 12 and 18 and two logistic regression models were
performed to analyze the influence of demographic and clinical factors on the effectiveness and
durability of treatment. Adverse reactions were collected as described in the medical records to assess
safety.
472
Results: A total of 126 eyes of 112 patients were recruited. The mean age was 77.7 ( 6.0) years. The mean
durability of treatment was 18.2 months, and it was higher in the group of patients who started treatment
with visual acuity (VA) > 0.1 (p < 0.001). Ranibizumab therapy maintained AV over baseline at 18 months.
None of the studied variables showed any influence on treatment effectiveness. However, baseline visual
acuity influenced on treatment duration, being higher in the group of patients with AV > 0.1.
Conclusions: Ranibizumab was shown to be effective until 18 months. Early diagnosis of AMD could lead
to an earlier treatment start, when patients present a higher AV, in order to optimize the benefits of
treatment. Ranibizumab was well tolerated and safe in most patients.
2010 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.
473
Tabla 1
Evolucion del numero de pacientes y ojos con respecto al tiempo.
Tiempo (meses)
12
18
26
N.8 ojos
N.8 pacientes
N.8 pacientes abandonan tratamiento
126
112
0
117
105
6
74
70
26
37
35
37
3
3
44
Se registraron 4 ojos (3,2%) que haban recibido otro tratamiento farmacologico para la DMAE exudativa despues del inicio
del tratamiento con ranibizumab. Se administro verteporfin en tres
ojos, repitiendose en dos de ellos una vez. El otro ojo recibio una
administracion de pegaptanib de manera aislada que conllevo la
interrupcion temporal del tratamiento con ranibizumab. Los
pacientes recibieron una mediana (extremos) de 3 (1-11)
inyecciones durante el perodo de estudio. El tiempo medio de
seguimiento fue de 12,6 (6,1) meses. A fecha del fin del estudio (31/
03/2009), el 65,1% de los casos continuaban en tratamiento.
Se administraron 482 inyecciones de ranibizumab en los 126
ojos incluidos en el estudio, administrandose la dosis de carga
(basada en 3 inyecciones mensuales al inicio del tratamiento) en 61
ojos (48,4%).
El 34,9% (44) de los ojos interrumpieron el tratamiento antes de
la finalizacion del perodo de estudio. La fibrosis fue la causa
principal de interrupcion del tratamiento, produciendose en 22
pacientes (57,9%), seguido del 26,3% por ineficacia. Destacar los
cuatro pacientes (10,5%) que abandonaron el tratamiento por
aparicion de acontecimientos adversos graves tras la administracion de ranibizumab, concretamente por rotura del epitelio
pigmentario retiniano. La interrupcion voluntaria del tratamiento
se produjo solo en un caso.
La tabla 2 muestra la evolucion del estado general de los ojos,
analizando las variables de efectividad tanto principales como
secundarias durante el perodo de estudio de los pacientes en
tratamiento. Se observa como la AV media se mantiene por encima
de los valores basales a los 18 meses, encontrandose el maximo a
los 12 meses. La evolucion de la AV durante el perodo de estudio se
puede observar de forma mas precisa en la figura 1, donde se
presenta la AV media con sus intervalos de confianza del 95% (IC
95%). De este modo se puede apreciar que tras el inicio del
tratamiento existe una rapida ganancia de AV, que se mantiene
hasta los 12 meses, momento en que comienza a descender
paulatinamente. Por otro lado, el GF medio se mantiene por debajo
de los valores basales a los 18 meses. El porcentaje de pacientes con
AV < 0,1 descendio con respecto a los valores basales, manteniendose en niveles estables desde los 4 hasta los 18 meses, si bien
este descenso puede deberse a una interrupcion del seguimiento
en pacientes no respondedores. Ademas aumento el porcentaje de
ojos con cicatriz, signo de estabilizacion de la enfermedad, a lo
largo del perodo de estudio. El resto de alteraciones anatomicas
del ojo sufrio un descenso en su frecuencia con respecto al inicio,
manteniendose estables a los 18 meses los valores alcanzados a los
4 meses.
Tal y como se observa en la tabla 3, la AV se mantiene o mejora
en mayor proporcion de pacientes en los tres tiempos frente a los
que empeoran, tanto de manera global como en los subgrupos de
pacientes que iniciaron el tratamiento con AV < 0,1 y AV 0,1. De
forma global, el 82% de los ojos mantena o mejoraba su AV a los 4
meses del inicio del tratamiento, porcentaje que sigue una lnea
descendente hasta los 18 meses, donde en solo el 57,2% de los ojos
exista beneficio para el paciente. Centrandose en los ojos que
iniciaron el tratamiento con AV < 0,1, el 82,2% se beneficia del
tratamiento a los 4 meses, porcentaje similar al existente en el
global de los pacientes, aumentando hasta el 85,7% a los 18 meses,
al contrario que en la poblacion global, pero con un numero de
casos reducidos que podra estar relacionado con la interrupcion
474
Tabla 2
Evolucion de las variables demograficas y clnicas con respecto al tiempo.
Variable
Basal (n = 126)
4 meses (n = 117)
12 meses (n = 74)
18 meses (n = 37)
30,4%
322,9
16,8%
50,5%
44,9%
26,2%
8,4%
0,9%
20,5%
14,3%
251,0
37,8%
21,6%
34,0%
7,2%
0%
2,1%
11,6%
16,4% (11)
257,5 ( 76,2)
64,6% (42)
31,8% (18)
36,2% (21)
13,8 (8)
0
0
12,2% (8)
17,1% (6)
274,1 ( 82,3)
62,9% (22)
28,1% (9)
34,4% (11)
9,4% (3)
0
0
14,3 (5)
(38)
( 95,7)
(20)
(54)
(48)
(28)
(9)
(1)
(25)
(16)
( 81,3)
(42)
(21)
(33)
(7)
(0)
(2)
(13)
[()TD$FIG]
AV: agudeza visual; DEP: desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano; DNS: desprendimiento de retina neurosensorial; EMQ: edema macular qustico; Ptes:
pacientes; RAP: proliferacion de angiomatosis en la retina.
[()TD$FIG]
19,99
1,0
0,4
Supervivencia acumulada
Agudeza visual
0,5
0,3
0,2
0,1
0
0
10
12
14
16
18
20
22
24
26
Meses
Figura 1. Evolucion de la agudeza visual media de los pacientes en tratamiento en
los distintos tiempos. IC 95%: intervalo de confianza al 95%.
Funcin de
supervivencia
Censurado
0,8
0,6
0,5
0,4
0,2
0,0
0
10
15
20
25
Meses
Figura 2. Curva de durabilidad del tratamiento.
aquellos ojos que s la haban recibido, 19,1 (1,1) meses, frente a los
16,7 (1,1) meses de los que no la haban recibido.
Por el contrario, s se encontraron diferencias estadsticamente
significativas en funcion de la existencia o no de AV < 0,1 al inicio
del tratamiento (umbral que define la ceguera legal). La media de
durabilidad del tratamiento en los ojos que presentaban AV > 0,1
era de 20,7 (0,8) meses frente a la de los ojos con AV < 0,1 que
tenan una durabilidad de 12,7 (1,2) meses (pruebas de Breslow y
Log Rank p < 0,001).
Los estudios bivariantes realizados en las revisiones de los 4, 12
y 18 meses para analizar la posible influencia de las variables
demograficas y clnicas en el momento basal sobre la mejora de la
AV, as como las dependientes del tratamiento (como por ejemplo,
Tabla 3
Evolucion de la agudeza visual de los pacientes con respecto a la basal a lo largo del estudio.
Variable
Diferencia media de la AV respecto a basal (DE)
Evolucion de la AV respecto a basal
Mejora
Mantiene
Empeora
4 meses
0,11 (0,15)
0,07 (0,22)
18 meses
0,01 (0,23)
46,3% (31)
22,4% (15)
31,3% (21)
42,9% (15)
14,3% (5)
42,9% (15)
Evolucion en AV respecto a basal en ptes con AV < 0,1 al inicio del tratamiento
Mejora
78,6% (22)
Mantiene
3,6% (1)
Empeora
17,9% (5)
63,6% (7)
18,2% (2)
18,2% (2)
71,4% (5)
14,3% (1)
14,3% (1)
Evolucion en AV respecto a basal en ptes con AV > 0,1 al inicio del tratamiento
Mejora
66,3% (55)
Mantiene
15,7% (13)
Empeora
18,1% (15)
42,9% (24)
23,2% (13)
33,9% (19)
35,7% (10)
14,3% (4)
50,0% (14)
69,4% (77)
12,6% (14)
18,0% (20)
12 meses
475
Tabla 4
Regresion logstica. Variable dependiente: continuidad del tratamiento.
ET
Wald
Sig.
OR
0,009
0,693
0,006
2,074
0,004
2,035
0,063
1,231
0,309
0,293
0,919
2,514
0,050
0,593
0,007
1,178
0,570
0,596
0,430
0,818
0,911
0,652
0,589
4,543
0,032
1,365
0,584
3,101
0,000
11,673
0,021
2,265
0,115
0,202
2,434
0,306
0,858
0,243
0,445
0,078
0,995
0,001a
0,884
0,132
0,734
0,653
0,119
0,580
1,009
1,999
0,994
0,126
1,004
0,131
0,939
0,292
1,362
1,341
2,508
12,356
IC 95% de la OR
Lmite inferior
Lmite superior
0,914
0,625
0,980
0,012
0,328
0,041
0,404
0,059
0,228
0,373
0,790
1,114
6,394
1,009
1,264
3,067
0,420
2,182
1,451
8,125
4,817
7,961
Variable(s) introducida(s) en el paso 1: edad al inicio del tratamiento, sexo, tiempo desde diagnostico a tratamiento, numero de manifestaciones, enfermedades
cardiovasculares asociadas, ceguera legal al inicio del tratamiento, numero de alteraciones en la tomografa de coherencia optica (OCT), cicatriz, proliferacion de angiomatosis
en la retina (RAP), hemorragia, tratamiento farmacologico previo.
B: parametro estimado; ET: error estandar; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio; Sig: significacion estadstica; Wald: significacion estadstica con la prueba
de Wald.
a
Diferencia estadsticamente significativa.
476
477
18. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, Boyer DS, Kaiser PK, Chung CY, et al.
Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J
Med. 2006;355:141931.
19. Michalova K, Wickremasinghe SS, Tan TH, Chang A, Harper CA, Downie JA,
et al. Ranibizumab treatment for neovascular age-related macular degeneration: from randomized trials to clinical practice. Eye (Lond). 2009;23:
163340.
20. Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, Dubovy SR, Michels S, Feuer W, et al. A
variable-dosing regimen with intravitreal Ranibizumab for neovascular agerelated macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study. Am J Ophthalmol.
2009;148:4358.
21. NICE technology appraisal guidance 155. Ranibizumab and pegaptanib for the
treatment of age-related macular degeneration [Internet]. London: National
Institute for Health ad Clinical Excellence. 2008 [consultado el 15/03/2009].
Disponible en: www.nice.org.uk/TA155
22. Schmidt-Erfurth U. Clinical safety of ranibizumab in age-related macular
degeneration. Expert Opin Drug Saf. 2010;9:14965.
23. Torron C, Ferrer E, Ruiz O, Huarte R. Protocolo de tratamiento de degeneracion
macular asociada a la edad (DMAE) exudativa. Zaragoza: Hospital Universitario
Miguel Servet; 2008.
24. Fung AE, Rosenfeld PJ, Reichel E. The International Intravitreal Bevacizumab
Safety Survey: using the internet to assess drug safety worldwide. Br J Opthalmol. 2006;90:13449.