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Med Clin (Barc).

2011;136(11):471477

www.elsevier.es/medicinaclinica

Original

Efectividad y seguridad de ranibizumab en degeneracion macular neovascular


asociada a la edad
a a,*, Patricia Carrera Lafuentes b, Clemencia Torron Fernandez-Blanco c,
Jose Manuel Real Campan
a
Rafael Huarte Lacunza , Isabel Varela Martnez a y M. Jose Rabanaque Hernandez d
a

Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espana


Instituto Aragones de Ciencias de la Salud, Zaragoza, Espana
Servicio de Oftalmologa, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espana
d
Departamento de Medicina Preventiva y Salud Publica, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, Espana
b
c

N D E L A R T I C U L O
INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artculo:


Recibido el 16 de febrero de 2010
Aceptado el 1 de junio de 2010
On-line el 22 de febrero de 2011

Fundamento y objetivos: La degeneracion macular asociada a la edad (DMAE) neovascular es una


enfermedad degenerativa y cronica. Los tratamientos actuales solo han demostrado ralentizar la
progresion de la DMAE. El objetivo del estudio es evaluar la efectividad y seguridad de ranibizumab en
una serie de pacientes, as como describir sus caractersticas demograficas y clnicas.
Pacientes y metodo: Se realizo un estudio observacional y retrospectivo, incluyendo todos los pacientes
que iniciaron tratamiento desde el 1-12-2006 hasta el 31-12-2008, realizandose el seguimiento hasta el
31-03-2009. Se realizo un analisis bivariante y modelos de regresion logstica para analizar la influencia
de factores demograficos y clnicos en la efectividad y en la durabilidad del tratamiento. Se recogieron las
reacciones adversas descritas en las historias clnicas para evaluar la seguridad.
os. La media de
Resultados: Se incluyeron 112 pacientes con una media (DE) de edad de 77,7 (6,0) an
durabilidad del tratamiento fue de 18,2 meses, siendo superior en el grupo de pacientes que iniciaron
tratamiento con agudeza visual (AV) > 0,1 (p < 0,001). Ranibizumab mantena la AV por encima de los
valores basales hasta los 18 meses. Ninguna de las variables estudiadas se asocio con la efectividad del
tratamiento. La agudeza visual inicial influa en la duracion del tratamiento, siendo superior en el grupo
de pacientes con AV > 0,1.
Conclusiones: Ranibizumab parece ser efectivo hasta los 18 meses. Un diagnostico precoz de DMAE
permitira un inicio del tratamiento mas temprano cuando los pacientes presentan valores superiores de
AV, optimizando los beneficios del tratamiento. Ranibizumab fue bien tolerado y seguro en la mayora de
los pacientes.
2010 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Palabras clave:
Degeneracion macular asociada a la edad
neovascular
Ranibizumab
Antiangiogenicos
Efectividad del tratamiento

Assessment of the effectiveness and safety of ranibizumab in neovascular agerelated macular degeneration
A B S T R A C T

Keywords:
Neovascular age related macular
degeneration
Ranibizumab
Treatment effectiveness
Anti-vascular endothelial growth factor

Background and objectives: Neovascular Age Related Macular Degeneration (ARMD) is a chronic and
degenerative disease. Current treatment options are limited and have shown to slow disease
progression. The aim of this study was to assess Ranibizumab effectiveness and safety and to describe
patients demographic and clinical characteristics.
Patients and method: We conducted a retrospective observational study including all patients
who had started treatment between 1/12/2006 and 31/12/2008, and were followed up until
31/03/2009. A bivariate analysis on months 4, 12 and 18 and two logistic regression models were
performed to analyze the influence of demographic and clinical factors on the effectiveness and
durability of treatment. Adverse reactions were collected as described in the medical records to assess
safety.

* Autor para correspondencia.


a).
Correo electronico: jmreal@salud.aragon.es (J.M. Real Campan
a, S.L. Todos los derechos reservados.
0025-7753/$ see front matter 2010 Elsevier Espan
doi:10.1016/j.medcli.2010.06.033

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Results: A total of 126 eyes of 112 patients were recruited. The mean age was 77.7 ( 6.0) years. The mean
durability of treatment was 18.2 months, and it was higher in the group of patients who started treatment
with visual acuity (VA) > 0.1 (p < 0.001). Ranibizumab therapy maintained AV over baseline at 18 months.
None of the studied variables showed any influence on treatment effectiveness. However, baseline visual
acuity influenced on treatment duration, being higher in the group of patients with AV > 0.1.
Conclusions: Ranibizumab was shown to be effective until 18 months. Early diagnosis of AMD could lead
to an earlier treatment start, when patients present a higher AV, in order to optimize the benefits of
treatment. Ranibizumab was well tolerated and safe in most patients.
2010 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

La degeneracion macular asociada a la edad (DMAE) tipo


exudativa es una enfermedad degenerativa y cronica que afecta a la
vision central, disminuyendo la agudeza visual hasta alcanzar la
ceguera1,2. Se preve que su incidencia vaya en aumento en los
os debido al progresivo envejecimiento de la
proximos an
poblacion3,4. Esta enfermedad tiene un alto impacto, tanto en la
calidad de vida de los pacientes, ya que les impide la realizacion de
las actividades de la vida diaria, como para la sociedad, ya que el
cuidado que requieren estos pacientes y el coste del tratamiento es
elevado5,6.
En la actualidad se esta avanzando en el conocimiento de la
fisiopatologa de la enfermedad y ello esta favoreciendo la
aparicion de nuevos tratamientos7. El ultimo farmaco que ha sido
aprobado para el tratamiento de la DMAE es ranibizumab, el cual
ha demostrado su superioridad frente a los tratamientos de
os,
eleccion que haban sido utilizados durante los ultimos an
verteporfin y pegaptanib8, siendo el unico con capacidad de
revertir el deterioro de la agudeza visual, posicionandose como
tratamiento de primera eleccion.
A pesar de que gracias a estos nuevos tratamientos ha cambiado
el abordaje clnico de esta patologa6,9, y de que los resultados de
ranibizumab son claramente superiores a las otras alternativas, son
necesarios estudios de efectividad y seguridad a largo plazo, en la
practica clnica habitual, que permitan optimizar el uso de
ranibizumab y ayuden a detectar los factores que pueden predecir
una respuesta negativa al tratamiento6.
Los ensayos clnicos publicados son estudios de eficacia que se
producen en circunstancias ideales, bajo un seguimiento estricto y
eligiendose centros especializados con metodos y equipos
punteros de diagnostico. Ademas, los pacientes se seleccionan
sobre las bases de criterios de inclusion y exclusion muy selectivos,
y con medidas que favorecen que el cumplimiento del tratamiento
sea normalmente elevado, basandose en el protocolo del estudio en
lugar de en criterios clnicos. Esto provoca que los resultados de los
ensayos sean, con frecuencia, difcilmente extrapolables a la
poblacion. Ademas, estos ensayos suelen ser de corta duracion, lo
que impide conocer la verdadera eficacia y las posibles reacciones
adversas que pueda presentar el farmaco a largo plazo10-13. Los
ensayos clnicos que permitieron la aprobacion de ranibizumab en
esta indicacion presentaban, segun la escala CASPe, una calidad
mediana2.
o el siguiente estudio, con el
Debido a estas limitaciones se disen
objetivo principal de conocer la efectividad y seguridad en la
practica clnica habitual de ranibizumab como tratamiento de
eleccion en la DMAE.
Pacientes y metodo
Se realizo un estudio observacional y retrospectivo de una serie
de pacientes afectados de DMAE neovascular que iniciaron
tratamiento con ranibizumab en el Servicio de Oftalmologa del
hospital desde el 1-12-2006 hasta el 31-12-2008, realizandose un
seguimiento mnimo de dos meses hasta el 31-03-2009.
Los datos que permitieron identificar a los pacientes incluidos
en el estudio se obtuvieron a partir de la base de datos

informatizada SAVAC1 del Servicio de Farmacia. Los datos clnicos,


que permiten evaluar la evolucion del paciente al tratamiento y la
seguridad del mismo, se obtenan de la historia clnica y del
tomografo de coherencia optica. La unidad utilizada para la
obtencion de la tomografa fue Cirrus HD-OCT version 5.0.0.326
(Zeiss Meditec). Las revisiones se realizaban mensualmente las tres
primeras visitas y luego cada tres meses.
Se analizaron variables tanto demograficas (sexo, edad del
primer diagnostico, edad al inicio del tratamiento) como clnicas
(ojo afectado, manifestacion clnica, tratamientos previos, tratamientos concomitantes y razon de interrupcion del tratamiento
con ranibizumab).
Ademas, se describio el numero de pacientes con DMAE
tratados con ranibizumab y el numero medio de inyecciones al
o que se administro a estos pacientes.
an
La efectividad y seguridad del ranibizumab se analizo a los 4, 12
y 18 meses, basandose en las variables que se describen a
continuacion, recogiendose datos mensuales de los dos primeros
meses y posteriormente en las revisiones realizadas cada dos
meses.
Se definieron como variables principales de resultados la
agudeza visual (AV), para cuya medida se utilizo el Optotipo de
Snellen, y el grosor foveal (GF), obtenido a partir de las tomografas
de coherencia optica realizadas periodicamente en la consulta.
Como variables secundarias se recogieron la incidencia de
edema macular, cicatriz disciforme y hemorragias durante todo el
perodo de estudio, estudiando la evolucion de las mismas.
Ademas se realizo un seguimiento del patron de tomografa de
coherencia optica (OCT) en busca de desprendimiento del epitelio
pigmentario retiniano (DEP), proliferacion de angiomatosis en la
retina (RAP), desprendimiento de retina neurosensorial (DNS) y
edema macular qustico (EMQ).
Se realizo un analisis estadstico descriptivo calculando las
frecuencias y proporciones de las variables cualitativas y las
medias (desviacion tpica) o medianas (extremos) en el caso de las
variables cuantitativas. Para contrastar las variables cualitativas, se
aplico el test de la ji al cuadrado. En el caso de las variables
cuantitativas, se utilizo el test de la t de student de comparacion de
medias, comprobandose si seguan una distribucion normal
mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Cuando la distribucion
no era normal, se compararon las medias utilizando el test no
parametrico U de Mann-Whitney.
Se estudio la supervivencia, o durabilidad del tratamiento,
como variable de efectividad del tratamiento, ya que se relaciona
una mayor duracion del tratamiento con la respuesta al mismo.
Para ello se aplico el metodo de Kaplan-Meier, considerando como
tiempo de supervivencia el transcurrido desde el inicio del
tratamiento con ranibizumab hasta la suspension del mismo.
Ademas se estudio la supervivencia segun las distintas variables
que podan influir en la durabilidad del tratamiento, tanto
demograficas, como clnicas, o del tratamiento per se. Para la
comparacion de las curvas de supervivencia se utilizaron las
pruebas de Breslow y Log Rank (Mantel-Cox).
Para determinar los factores asociados al paciente que influan
en la efectividad de ranibizumab se realizo un estudio bivariante a

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los 4, 12 y 18 meses, y posteriormente dos modelos de regresion


logstica, a los 4 meses, aplicandose el metodo INTRODUCIR,
incluyendo las variables independientes segun criterios clnicos.
En el primer modelo se utilizo como variable dependiente la
mejora de la AV (variable dicotomica). Las variables independientes fueron la edad al diagnostico, el numero de manifestaciones y el
numero de alteraciones anatomicas segun el OCT como variables
continuas, y genero, enfermedades oculares y cardiovasculares
asociadas, haber recibido tratamiento previo farmacologico o no
farmacologico, AC < 0,1, exudado y cicatriz al inicio del tratamiento como variables dicotomicas.
En el segundo modelo de regresion logstica se utilizo como
variable dependiente la continuidad del tratamiento (variable
dicotomica), siendo las variables independientes la edad al
diagnostico, el numero de manifestaciones, tiempo desde el
diagnostico hasta el inicio del tratamiento y el numero de
alteraciones anatomicas basales segun el OCT como variables
continuas, y genero, enfermedades cardiovasculares asociadas,
haber recibido tratamiento previo farmacologico, AV < 0,1, presencia de RAP, hemorragia y cicatriz al inicio del tratamiento como
variables dicotomicas.
Se realizo una busqueda en las historias clnicas de posibles
reacciones adversas sistemicas y oculares que pudieran estar
relacionadas con el tratamiento en base a la bibliografa consultada
o por su asociacion temporal con la administracion de ranibizumab. Esta ampliamente descrito que ranibizumab puede producir
cataratas, alteraciones del EPR, uvetis, endoftalmitis e inflamacion
intraocular14, siendo necesarias la realizacion de OCT y angiografas periodicas para verificar la ausencia de reacciones adversas
oculares. Tambien existe un posible riesgo de que se puedan
producir reacciones adversas sistemicas, tales como episodios
tromboembolicos o aumento de la presion arterial.
El protocolo del estudio fue evaluado y aprobado por el Comite
Etico de Investigacion Clnica de Aragon el 1 de julio de 2009,
eximiendo de solicitar consentimiento informado a los pacientes
incluidos en el estudio.
Resultados
En el perodo de estudio iniciaron tratamiento con ranibizumab
116 pacientes afectados de DMAE exudativa, de los cuales se
incluyeron en el analisis 112, excluyendose 4 por no alcanzar el
perodo mnimo de seguimiento de dos meses. A los 112 pacientes
incluidos se les realizo un seguimiento maximo de 26 meses. Solo
se analizaron los resultados de efectividad hasta los 18 meses de
seguimiento por ser el numero de pacientes en estudio a partir de
ese momento demasiado reducido (tabla 1).
Para el estudio de efectividad se incluyeron 126 ojos
correspondientes a los 112 pacientes. El analisis se realizo de
manera independiente a cada ojo en los pacientes que tenan
afectados ambos. De los 112 pacientes incluidos, 71 eran mujeres
(63,4%). Un total de 72 (64,3%) pacientes tenan afectados ambos
ojos por DMAE, mientras que 40 (35,7%) solo tenan afectado un
ojo. De esos 72 pacientes, 14 (19,4%) recibieron tratamiento en
ambos ojos durante el perodo de estudio.
La edad media al inicio del tratamiento, correspondiente al
os, y la mediana
primer ojo tratado del paciente, fue de 77,7 (6,0) an
(extremos) del tiempo que transcurrio entre el diagnostico y el
primer tratamiento fue de 2 (0-176) meses. La media de edad al
diagnostico fue mayor en mujeres que en varones, 76,6 (6,0) y 74,6
os, respectivamente, aunque las diferencias no fueron
(8,5) an
estadsticamente significativas (p = 0,184 U de Mann-Whitney).
Con respecto a los tratamientos previos, 50 de los 126 ojos
(39,7%) haban recibido tratamiento farmacologico previo. El
tratamiento mas habitualmente utilizado fue la terapia fotodinamica con verteporfin (TFD) en un 38,1% de los pacientes.

473

Tabla 1
Evolucion del numero de pacientes y ojos con respecto al tiempo.
Tiempo (meses)

12

18

26

N.8 ojos
N.8 pacientes
N.8 pacientes abandonan tratamiento

126
112
0

117
105
6

74
70
26

37
35
37

3
3
44

Se registraron 4 ojos (3,2%) que haban recibido otro tratamiento farmacologico para la DMAE exudativa despues del inicio
del tratamiento con ranibizumab. Se administro verteporfin en tres
ojos, repitiendose en dos de ellos una vez. El otro ojo recibio una
administracion de pegaptanib de manera aislada que conllevo la
interrupcion temporal del tratamiento con ranibizumab. Los
pacientes recibieron una mediana (extremos) de 3 (1-11)
inyecciones durante el perodo de estudio. El tiempo medio de
seguimiento fue de 12,6 (6,1) meses. A fecha del fin del estudio (31/
03/2009), el 65,1% de los casos continuaban en tratamiento.
Se administraron 482 inyecciones de ranibizumab en los 126
ojos incluidos en el estudio, administrandose la dosis de carga
(basada en 3 inyecciones mensuales al inicio del tratamiento) en 61
ojos (48,4%).
El 34,9% (44) de los ojos interrumpieron el tratamiento antes de
la finalizacion del perodo de estudio. La fibrosis fue la causa
principal de interrupcion del tratamiento, produciendose en 22
pacientes (57,9%), seguido del 26,3% por ineficacia. Destacar los
cuatro pacientes (10,5%) que abandonaron el tratamiento por
aparicion de acontecimientos adversos graves tras la administracion de ranibizumab, concretamente por rotura del epitelio
pigmentario retiniano. La interrupcion voluntaria del tratamiento
se produjo solo en un caso.
La tabla 2 muestra la evolucion del estado general de los ojos,
analizando las variables de efectividad tanto principales como
secundarias durante el perodo de estudio de los pacientes en
tratamiento. Se observa como la AV media se mantiene por encima
de los valores basales a los 18 meses, encontrandose el maximo a
los 12 meses. La evolucion de la AV durante el perodo de estudio se
puede observar de forma mas precisa en la figura 1, donde se
presenta la AV media con sus intervalos de confianza del 95% (IC
95%). De este modo se puede apreciar que tras el inicio del
tratamiento existe una rapida ganancia de AV, que se mantiene
hasta los 12 meses, momento en que comienza a descender
paulatinamente. Por otro lado, el GF medio se mantiene por debajo
de los valores basales a los 18 meses. El porcentaje de pacientes con
AV < 0,1 descendio con respecto a los valores basales, manteniendose en niveles estables desde los 4 hasta los 18 meses, si bien
este descenso puede deberse a una interrupcion del seguimiento
en pacientes no respondedores. Ademas aumento el porcentaje de
ojos con cicatriz, signo de estabilizacion de la enfermedad, a lo
largo del perodo de estudio. El resto de alteraciones anatomicas
del ojo sufrio un descenso en su frecuencia con respecto al inicio,
manteniendose estables a los 18 meses los valores alcanzados a los
4 meses.
Tal y como se observa en la tabla 3, la AV se mantiene o mejora
en mayor proporcion de pacientes en los tres tiempos frente a los
que empeoran, tanto de manera global como en los subgrupos de
pacientes que iniciaron el tratamiento con AV < 0,1 y AV  0,1. De
forma global, el 82% de los ojos mantena o mejoraba su AV a los 4
meses del inicio del tratamiento, porcentaje que sigue una lnea
descendente hasta los 18 meses, donde en solo el 57,2% de los ojos
exista beneficio para el paciente. Centrandose en los ojos que
iniciaron el tratamiento con AV < 0,1, el 82,2% se beneficia del
tratamiento a los 4 meses, porcentaje similar al existente en el
global de los pacientes, aumentando hasta el 85,7% a los 18 meses,
al contrario que en la poblacion global, pero con un numero de
casos reducidos que podra estar relacionado con la interrupcion

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Tabla 2
Evolucion de las variables demograficas y clnicas con respecto al tiempo.
Variable

Basal (n = 126)

4 meses (n = 117)

12 meses (n = 74)

18 meses (n = 37)

% Pacientes con ceguera legal (AV < 0,1)


Grosor foveal medio (DE), mm
% Ptes con cicatriz
% Ptes con hemorragias
% Ptes con DEP
% Ptes con DNS
% Ptes con RAP
% Ptes con EMQ
% Ptes con edema

30,4%
322,9
16,8%
50,5%
44,9%
26,2%
8,4%
0,9%
20,5%

14,3%
251,0
37,8%
21,6%
34,0%
7,2%
0%
2,1%
11,6%

16,4% (11)
257,5 ( 76,2)
64,6% (42)
31,8% (18)
36,2% (21)
13,8 (8)
0
0
12,2% (8)

17,1% (6)
274,1 ( 82,3)
62,9% (22)
28,1% (9)
34,4% (11)
9,4% (3)
0
0
14,3 (5)

(38)
( 95,7)
(20)
(54)
(48)
(28)
(9)
(1)
(25)

(16)
( 81,3)
(42)
(21)
(33)
(7)
(0)
(2)
(13)

[()TD$FIG]

AV: agudeza visual; DEP: desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano; DNS: desprendimiento de retina neurosensorial; EMQ: edema macular qustico; Ptes:
pacientes; RAP: proliferacion de angiomatosis en la retina.

[()TD$FIG]

19,99

1,0

0,4

Supervivencia acumulada

Agudeza visual

0,5

0,3
0,2

Agudeza visual media


IC 95%

0,1
0
0

10

12

14

16

18

20

22

24

26

Meses
Figura 1. Evolucion de la agudeza visual media de los pacientes en tratamiento en
los distintos tiempos. IC 95%: intervalo de confianza al 95%.

Funcin de
supervivencia
Censurado

0,8
0,6
0,5

0,4
0,2

0,0
0

del tratamiento de los casos no respondedores, exigiendo, por


tanto, una interpretacion cautelosa.
Con respecto al GF, se encontro una correlacion inversa con la
AV estadsticamente significativa (p = 0,01). As, al contrario que en
el caso de la AV, se observa un descenso del GF al inicio del
tratamiento, que tambien permanece estable hasta los 12 meses,
encontrandose en valores inferiores a los basales hasta los 18
meses.
Como se observa en la curva de durabilidad del tratamiento (fig.
2) de manera global, la media de la durabilidad del tratamiento era
de 18,2 (0,8) meses. Tras analizar la supervivencia segun los
distintos factores que podan influir en la durabilidad del
tratamiento, no se encontraron diferencias segun variables
demograficas y clnicas, ni en funcion de haber recibido
tratamiento previo. Tampoco se observaron diferencias estadsticamente significativas en funcion de haber recibido la dosis de
carga inicial del tratamiento completa, aunque se aprecio que la
probabilidad de durabilidad del tratamiento era mayor para

10

15

20

25

Meses
Figura 2. Curva de durabilidad del tratamiento.

aquellos ojos que s la haban recibido, 19,1 (1,1) meses, frente a los
16,7 (1,1) meses de los que no la haban recibido.
Por el contrario, s se encontraron diferencias estadsticamente
significativas en funcion de la existencia o no de AV < 0,1 al inicio
del tratamiento (umbral que define la ceguera legal). La media de
durabilidad del tratamiento en los ojos que presentaban AV > 0,1
era de 20,7 (0,8) meses frente a la de los ojos con AV < 0,1 que
tenan una durabilidad de 12,7 (1,2) meses (pruebas de Breslow y
Log Rank p < 0,001).
Los estudios bivariantes realizados en las revisiones de los 4, 12
y 18 meses para analizar la posible influencia de las variables
demograficas y clnicas en el momento basal sobre la mejora de la
AV, as como las dependientes del tratamiento (como por ejemplo,

Tabla 3
Evolucion de la agudeza visual de los pacientes con respecto a la basal a lo largo del estudio.
Variable
Diferencia media de la AV respecto a basal (DE)
Evolucion de la AV respecto a basal
Mejora
Mantiene
Empeora

4 meses
0,11 (0,15)

0,07 (0,22)

18 meses
0,01 (0,23)

46,3% (31)
22,4% (15)
31,3% (21)

42,9% (15)
14,3% (5)
42,9% (15)

Evolucion en AV respecto a basal en ptes con AV < 0,1 al inicio del tratamiento
Mejora
78,6% (22)
Mantiene
3,6% (1)
Empeora
17,9% (5)

63,6% (7)
18,2% (2)
18,2% (2)

71,4% (5)
14,3% (1)
14,3% (1)

Evolucion en AV respecto a basal en ptes con AV > 0,1 al inicio del tratamiento
Mejora
66,3% (55)
Mantiene
15,7% (13)
Empeora
18,1% (15)

42,9% (24)
23,2% (13)
33,9% (19)

35,7% (10)
14,3% (4)
50,0% (14)

AV: agudeza visual; DE: desviacion estandar; Ptes: pacientes.

69,4% (77)
12,6% (14)
18,0% (20)

12 meses

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475

Tabla 4
Regresion logstica. Variable dependiente: continuidad del tratamiento.

Edad al inicio de tratamiento


Sexo (varon)
Tiempo desde diagnostico a tratamiento
N.8 manifestaciones (1)
Enfermedad cardiovascular (No)
Ceguera legal (S)
N.8 alteraciones en la OCT
Cicatriz (No)
RAP (No)
Hemorragia (S)
Tto farmacologico previo (No)
Constante

ET

Wald

Sig.

OR

0,009
0,693
0,006
2,074
0,004
2,035
0,063
1,231
0,309
0,293
0,919
2,514

0,050
0,593
0,007
1,178
0,570
0,596
0,430
0,818
0,911
0,652
0,589
4,543

0,032
1,365
0,584
3,101
0,000
11,673
0,021
2,265
0,115
0,202
2,434
0,306

0,858
0,243
0,445
0,078
0,995
0,001a
0,884
0,132
0,734
0,653
0,119
0,580

1,009
1,999
0,994
0,126
1,004
0,131
0,939
0,292
1,362
1,341
2,508
12,356

IC 95% de la OR
Lmite inferior

Lmite superior

0,914
0,625
0,980
0,012
0,328
0,041
0,404
0,059
0,228
0,373
0,790

1,114
6,394
1,009
1,264
3,067
0,420
2,182
1,451
8,125
4,817
7,961

Variable(s) introducida(s) en el paso 1: edad al inicio del tratamiento, sexo, tiempo desde diagnostico a tratamiento, numero de manifestaciones, enfermedades
cardiovasculares asociadas, ceguera legal al inicio del tratamiento, numero de alteraciones en la tomografa de coherencia optica (OCT), cicatriz, proliferacion de angiomatosis
en la retina (RAP), hemorragia, tratamiento farmacologico previo.
B: parametro estimado; ET: error estandar; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio; Sig: significacion estadstica; Wald: significacion estadstica con la prueba
de Wald.
a
Diferencia estadsticamente significativa.

dosis de carga inicial, haber recibido tratamiento previo), no


mostraron diferencias estadsticamente significativas en ninguno
de los casos que pudieran explicar una mayor efectividad del
tratamiento. Cabe destacar que, en el analisis en funcion de la AV
inicial, se obtuvieron valores de U de Mann-Whitney iguales a
0,409, 0,024, 0,059 a los 4, 12, 18 meses, respectivamente, lo cual
parece indicar que la AV inicial podra afectar en la efectividad del
tratamiento a largo plazo.
Pese a no encontrarse diferencias estadsticamente significativas en el analisis bivariante, se realizo un modelo de regresion
logstica para estudiar la posible relacion de las variables asociadas
al paciente y las variables clnicas de inicio, con respecto a mejorar
o no en AV a los cuatro meses. La regresion logstica aplicada
obtuvo una baja capacidad explicativa (9,8%), incluyendose 94
pacientes, resultando al igual que en el estudio bivariante en el que
ninguna de las variables posea suficiente capacidad explicativa
para obtener la mejora de la AV.
Con respecto a la regresion logstica realizada a los cuatro meses
tomando como variable dependiente si el paciente continua o no
en tratamiento, se obtuvo una capacidad explicativa superior
(37,9%), incluyendose 93 pacientes. En este caso resulto que la
unica variable con suficiente capacidad explicativa al inicio del
tratamiento para influir en la continuacion o no del tratamiento era
la AV inicial, de tal forma que aquellos que comenzaron el
tratamiento con AV inferior a 0,1 presentaban mas probabilidad de
discontinuidad del tratamiento (tabla 4).
Con respecto a la seguridad de ranibizumab en el tratamiento
de la DMAE, se encontraron 19 posibles reacciones adversas en los
482 tratamientos administrados durante todo el perodo de
estudio. La aparicion de cataratas fue el acontecimiento mas
frecuentemente registrado (10), seguido de la rotura del epitelio
pigmentario retiniano (5), esta ultima causa de suspension del
tratamiento en 4 de los 5 casos producidos. Solamente en un caso
de rotura del epitelio pigmentario retiniano se recibio una nueva
dosis de ranibizumab posterior a la rotura. Tambien se recogieron
casos de irritacion ocular (1), glaucoma (1), retinopata (1) y
miodropsias (1). No se registro ningun evento adverso sistemico
atribuible a ranibizumab.
Discusion
La degeneracion macular, tipo exudativa, asociada a la edad,
representa un importante problema sanitario con implicaciones
tanto medicas como sociales debido al caracter incapacitante que
posee la enfermedad5,15.

Los datos obtenidos presentan limitaciones como consecuencia


de las diversas diferencias entre la fecha de diagnostico de la
enfermedad y del inicio del tratamiento (existan pacientes con
os de evolucion de la enfermedad), la distinta
hasta mas de 10 an
frecuencia de tratamiento y el bajo numero de individuos
estudiados. El estudio es observacional, lo cual dificulta la
realizacion de subgrupos con caractersticas similares. Ademas,
al tratarse de un estudio retrospectivo, el estudio de la seguridad
presentara una escasa sensibilidad en la recogida de reacciones
adversas en las historias clnicas, pudiendo infraestimar la
incidencia de estas.
Los pacientes con DMAE incluidos en el estudio presentan una
distribucion por sexo y una edad media que se ajusta a lo descrito
en la bibliografa16,17. Ademas, se observa una distribucion similar
a la del estudio fase I MARINA18.
El resultado que mejor muestra la efectividad real de ranibizumab en la mejora de la AV es el porcentaje de pacientes que
mantuvieron o mejoraron su AV. Los estudios ANCHOR y MARINA
mostraban un porcentaje de pacientes que como mnimo mantenan
la AV basal del 96 y 90%, respectivamente, y de mejora del 40 y 33%,
respectivamente, a los 24 meses. En el presente estudio se
obtuvieron resultados a los 18 meses de mantenimiento, 57,2%,
muy inferiores a los resultados referenciados, y de mejora, 42,9%,
tambien inferiores. Pese a que los optotipos utilizados fueron
diferentes y los criterios que definen la mejora y el mantenimiento
de la AV no son equiparables, es representativo que la diferencia sea
tan elevada, e indica que aun siendo la efectividad real de
ranibizumab elevada con respecto a otras alternativas de tratamiento, en la practica clnica habitual es inferior a la descrita en los
estudios pivotales, aun mas si se tiene en cuenta que los resultados
presentados son de un perodo de estudio 6 meses inferior a los
publicados recientemente en los ensayos pivotales13,18.
Por otro lado, el estudio de Michalova et al, que utilizaba
pacientes con una evolucion maxima de la enfermedad de seis
meses, consiguio alcanzar la efectividad lograda en los ensayos
pivotales a los 12 meses, si bien su muestra presentaba un
deterioro de la AV inferior a la de este estudio, y utilizaba una
frecuencia de administracion proxima a la propuesta en los
ensayos pivotales (9 inyecciones de media a los 12 meses), muy
superior a la de este estudio19.
El estudio PrONTO presenta unos criterios de retratamiento
similares a los usados en este estudio. Aunque la muestra es
inferior (40 pacientes), es destacable que en un 47% de los
os, habiendo completado el
pacientes mejoraba su AV a los 2 an
estudio casi la totalidad de los pacientes incluidos (37)20.

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La diferencia observada entre los resultados obtenidos en


cuanto a porcentaje de pacientes que mejoraban o mantenan su
AV con respecto a lo publicado en los ensayos pivotales (MARINA,
ANCHOR), puede ser debida al menor numero medio de
inyecciones que recibieron los pacientes del presente estudio
frente a las administradas en los ensayos mencionados (24
administraciones en 24 meses en el estudio ANCHOR), donde la
frecuencia posologica era mas estricta e independiente del estado
clnico del ojo. En la poblacion de estudio los criterios de
retratamiento se basaron en criterios relacionados con la
percepcion del paciente, como la perdida de AV, y clnicos, como
alteraciones del estado anatomico del ojo observadas en las
imagenes de la OCT, lo cual disminua la frecuencia de
retratamiento, aplicandose solo ranibizumab cuando el pacientes
mostraba un avance de la DMAE y no en aquellos que se
estabilizaban, siguiendo las guas de buena practica clnica21,22,
al contrario de lo que ocurra en los ensayos clnicos donde el
protocolo marcaba el tratamiento de manera periodica cada 2
meses, independientemente de si el paciente estaba estable o
progresaba13,18.
La poblacion analizada recibio una media de 3 inyecciones
por ojo en el perodo de estudio (12,6 meses de media),
resultado inferior a lo recogido en la bibliografa. Recientemente
el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)
publico un informe sobre la eficacia clnica y otros aspectos
relacionados con el coste-efectividad23, y en dicho informe se
recomienda la utilizacion de ranibizumab para todos los grupos
de pacientes con DMAE. Este informe considera rentable el
tratamiento de la DMAE exudativa con ranibizumab siempre que
os
no se supere la cifra de 14 inyecciones en los dos primeros an
de tratamiento. Esta cifra no fue alcanzada por ningun paciente
en nuestro estudio23.
En el estudio PrONTO se administraron 9,9 inyecciones de
media en los 24 meses de duracion del mismo, cifra tres veces
superior a la de este estudio, encontrandose una efectividad mayor
y una mayor tasa de pacientes que lo completaban. Si bien la
duracion en este estudio es de solo 18 meses, existe un alto grado
de pacientes que interrumpen el tratamiento, aproximadamente
un tercio, y no se alcanza la frecuencia de administracion del
estudio PrONTO, por lo que parece justificado un aumento de la
frecuencia de administracion para conseguir mejores respuestas,
sin ser necesario alcanzar las 24 administraciones en 12 meses
realizadas en el estudio ANCHOR, o las 9 administraciones en 12
meses utilizadas en el estudio de Michalova et al13,19,20.
Con los datos obtenidos de las curvas de supervivencia o
durabilidad del tratamiento se observa la importancia del
diagnostico precoz en esta enfermedad, con el objetivo de
comenzar el tratamiento con valores de AV lo mas elevados
posibles, ya que estos mostraron probabilidades de duracion del
tratamiento mayores.
En el ensayo ANCHOR se registro una tasa de abandono del
tratamiento del 20%, inferior a la obtenida en este estudio, que fue
del 34,9%. Esta diferencia se debe principalmente a la retirada del
tratamiento por decision medica, la cual solo ocurrio en el 3,6% (1
de 28) de los casos del ensayo ANCHOR, mientras que en este
estudio se tomo esa decision en el 84,2% (37 de 44) basandose en la
ineficacia del tratamiento o en la aparicion de fibrosis que
estabilizaba la progresion de la enfermedad y no responda ante
nuevas administraciones. Estas razones no estaban recogidas como
razones de discontinuacion en el ensayo ANCHOR y, por tanto, de
ah la enorme diferencia encontrada. En cuanto a los abandonos
por reacciones adversas, estos tuvieron una tasa del 7,1% (10) en el
ensayo ANCHOR, mientras que en el presente estudio fue del 10,5%
(4). El resto de razones tuvieron una incidencia similar13.
En cuanto a la seguridad, en la poblacion de estudio no existio
ningun caso de uvetis o endoftalmitis, tal y como se refleja en los

estudios MARINA, PIER y ANCHOR, aunque en estos ultimos se


produce con muy baja frecuencia. De los posibles eventos adversos
encontrados, cabe destacar que la presencia de cataratas parece
estar mas relacionada con la edad avanzada de los pacientes que
con el tratamiento, ya que el 38,89% de los pacientes haba
padecido cataratas antes del inicio del tratamiento y es una
patologa frecuente entre la poblacion general de avanzada
edad13,18, si bien esta recogida en la ficha tecnica de ranibizumab
como uno de los posibles acontecimiento adversos.
En cambio, tanto la irritacion local como la rotura del epitelio
pigmentario estan claramente relacionadas con ranibizumab,
siendo esta ultima grave y encontrandose con mayor frecuencia
en este estudio que en los ensayos pivotales (4,5% [5 de 112] frente
a 0,7% [1 de 140] en ANCHOR). Es probable que la ausencia de
reacciones adversas sistemicas este relacionada con la baja
sensibilidad del metodo de recogida, ya que los ensayos PIER y
MARINA mostraron una incidencia mayor de acontecimientos
tromboembolicos en el brazo que utilizaba ranibizumab con
respecto a placebo24.
Por otro lado, solo se produjo un abandono voluntario del
tratamiento, considerandose por tanto ranibizumab un farmaco
bien tolerado para la mayora de los pacientes.
En conclusion, aunque en la practica clnica habitual los
resultados obtenidos son ostensiblemente inferiores a los publicados en los ensayos clnicos, ranibizumab parece ser efectivo a
corto plazo para la mayora de los pacientes en el tratamiento de la
DMAE exudativa, revirtiendo los efectos degenerativos propios de
la enfermedad, pudiendo beneficiarse de una estabilizacion de la
evolucion natural de la misma algunos pacientes al menos hasta los
18 meses de tratamiento, si bien son necesarios estudios mas
amplios, aleatorizados y con mayor seguimiento, que aclaren cual
es el regimen posologico mas optimo.
Sera conveniente la realizacion de estudios que incluyan
encuestas de calidad de vida y capacidad funcional, que
determinen los beneficios reales que aporta el tratamiento a los
pacientes, as como estudios farmacoeconomicos que ayuden a
definir su lugar en la terapeutica.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.
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