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Otto Tpolfes
Theoretisoher Teil.
Tropinonosrbonranreer~r.
*Cocain, das als Racemat des in kleiner Menge in der
Cocapflanze vorkommenden Rechts-cocains gilt, ist von R. Will s t l i t t e r , A. P f a n n e n s t i e l und M. Bommer durch innermolekulare Acetessigesterkondensation des N-Methyl-pyrrolidindiessigesters auf dem Wege uber Tropinoncarbonsaureester gewonnen worden l):
1 2-m
CHS-CH-CHS-COSC,Hs
H,-
H-C&-COJ&H,
C&-CH-CH-COSCSHs
--t
NCH
L-L&
(1008).
A n d e n do? Chsmie 484. Band.
112
W i I l s t a t t e r , W o l f e s tlnd Madev-,
r(
\-CHO
H,C-CO,R
/-CH=C-CO,R
L o
-+
L O
U k H = d C O s R
&d-CO,R
CH,-CHOH
+ NH,CH,
C'H ,-CHO
CII,-CH-CH-CO~~
(1
+-CH8+0
CH,-CH-CH-CO,ca
-+
(1 \NGB,) +
H,-&OH
)+ 2HCI
---f
CI&-CO,ca
--t
CH,-C0,ca
CHS-CH-CH,
I
'I
N-CH, c=o
CE,-CH-CH,
+ 2 c 0 , + csc
11.
113
Fur die schwierig erfolgende Reduktion des Tropinoncarbonsh-eesters zum Ecgoninester ist das beste Verfahren die
Einwirkung von Natriumamdgam in einer durch Salzsiiure eben
saner gehaltenen Losung geblieben. Dabei tritt als Nebeuerscheinung Abspaltung des Carboxyalkyls ein und zwar entsteht so IpTropin als Nebenprodukt der Ecgoninester nicht dnrch
Hydrolyse, sondern durch Reduktion. Auch von Tropinbasen
abgesehen, ist das Reduktionsprodukt nicht einheitlich. Aus
dem oligen Gemisch krystallisiert leicht der schone y-Ecgoninmethylester aus, der schon beschrieben wurde. Daneben aber
ist das dem gewohnlichen Ecgoninester entsprechende Racemat
gebildet, das, wie auch der bekannte 1-Ester, nicht krystallisierbar
ist. In der vosgen Abhandlung war schon angedeutet,'dah neben
dem y/-Ecgoninester ein Isomeres auftritt, das nach seinem Verhalten dem gewohnlichen Cocain zugeh6rt.I) Dieser zweite
r-Ecgoninester ist in sein krystallisiertes Chlorhydrat umgewandelt and vollends durch seine schSne Benzoylverbindung
gereinigt worden, ein racemisches Cocain, das in seinen Merkmalen dem gewbhnlichen Cocain ebenso nahe steht, wie das
bereits beschriebene y/-Racemat dem naturlichen Rechtscocain.
Eigentiimlicherweise stimmen die beiden Racemate im Schmelzpunkt uberein; die Mischprobe ergibt naturlich Erniedrignng.
1) aber ein Isomeres in der Mutterlauge wurde (a. a. O., S. 18, FuEnote 1)
bemerkt: ,,Sein Jodmethylat wird von Natronlauge eehr leicht unter Entbindung von Dimethylamin gespalten, wiihrend dae Derivat dee r-Eegonins
und das den bekannten Rechteecgonineetere, wie im experimentellen Teil
geeeigt wird, vie1 beetidiger ist".
8*
114
W i l l s t a t t e r , l o l f e s und M a d e r ,
c.
115
Verbindnngen von der Art des Ecgonins innermoleknlare Absattigung der basischen nnd sauren Grnppen annahm, neigte
man znr Vorstellnng, daD die freie Aminosaure vorzugsweise
als cis-Form existiere. Bei dem Ester der !Cropancarbons&nre,
des Hydroecgonidins, ist es aber vor kurzem J. v. B r a n n nnd
E. Miill e r ') gelnngen, die vom Carboxyl bedingte geometrische
Isomerie anfzufinden. Das eine Isomere war als Produkt der
Reduktion des Anhydroecgonins mit Natrinm nnd Alkohol bekannt; ein isomerer Tropancarbonsanreester entsteht bei der
Hydriernng mit Palladium nnd Wasserstoff, was nach R. Wills t i i t t e r nnd M.Bommera) nnd nach J.Gadamer nnd C.Johns)
zur Voranssetznng hat, dad Anhydroecgonin die Uoppelbindnng A'
enthalt.
Bus den Prodnkten der Rednktion von Tropinoncarbonslnreester ist nun ein drittes racemisches Ecgonin in schonen Krystallen
isoliert worden, das sich von den bekannten Ecgoninen charakteristisch nnterscheidet. Durch Erhitzen mit Alkalien wird es im
Gegensatz zu den gewohnlichen Ecgoninen nicht in eine +Verbindung nmgelagert, sondern nnter Abspaltnng von Wasser in
racemisches Anhydroecgonin verwandelt. I n diesem dritten
Ecgonin, das den Gegenstand genanerer Untersuchung bilden
soll, ist die auf der Anordnnng des Carboxyls bernhende Cistransisomerie verwirklicht. Die Beobachtnng dieser Isomerie
an den freien Aminosanren steht in Einklang mit den anf Grund
von Dipolformeln der Aminosanren entwickelten Anschanungen
von P. Pfeiffer'), nach denen die innermolekulare Salzbildnng der
Aminosanren und der Betaine keine raumliche Anniihernng der
sauren nnd basischen Grnppen znr Voraussetzung hat and mit
RingschlieDnng im ublichen Sinne niclits gemein hat. Nach dieser
Betrachtung lafit unsere bisherige Kenntnis nicht entscheiden,
ob die bekannten Ecgonine die Cis-carbonsanren der Tropanole
sind nnd das nene Isomere Trans-carbonsanre oder umgekehrt.
Pharmakologiaohe Ergebnieae.
Die hier beschriebenen isomeren Cocaine bieten ein wohl
einzigartiges Material fur vergleichende pharmakologische Unter')
s,
(1894)
116
117
Experhenteller Teil.
CH,-CH-CH-CO&H,
I
Tropinoncarboneanremethyleeter,
NCH8 (!!4
CH,-CH----CEI,
lYills t a t t e r , Wo 1f e s und M a d er ,
118
C,,H,,08N
+ 2l/,HSO
Ber. 2'1,
- 0,4748 g
wasserfreie
18,60, 18,14.
,,
,,
,,
,,
,,
,,
119
Ber. C 67,11
Gef. ,, 67,87
H 6,35
N 4,65
,, 6,27 ,, 4,95.
Der benzoylierte Ester ist in Wasser fast unloslich, in Petrolather wenig, in Slkohol und Ather leicht loslich. Das Chlorid
(Schmelzp. 188O, korr.) krystallisiert schon aus Essigester , es
gibt mit Natrinmnitrat eine Fallung vom Schmelzp. 171O (korr.),
auch rnit Jodkalinm ein schwer lijsliches Jodid (Schmelzpunkt 210 ', korr.).
I m Gegensatz zum Cocain, dessen Formel 2 H-atome mehr
enthtilt, zeigt die Verbindung keine merkliche anasthesierende
Wirkung.
Die Benzoylverbindang verhLlt sich in schwefelsaurer LSsung
gegen Permanganat fast wie gesattigt, sie entf Lrbt auch Brom
nur Iangsam. Gegen katalytische Hydrierung und andere Reduktionsweisen leistet sie Widerstand. Verdiinnte Alkalien und
SLnren spalten leicht Benzoeshre ab nnd bilden Tropinoncarbonstinreester znriick, ehe die Hydrolyse zum Tropinon fortschreitet. Keine von diesen Beobachtungen entscheidet, ob das
Benzoyl an den Sauerstoff oder in eine Methylengrnppe eingetreten ist.
Tropinonoarboneaureiithyleeter, C,,H,,O,N.
Der Athylester entsteht bei der Kondensation nach Wills t L t t e r und Bommer in etwas grtilerer Ausbeute als die
Methylverbindung (als Tropinon bestimmt, 26 Proz. der Theorie).
Er ist flussig and bildet gleichfalls ein an MesoxalsLureester
erinnerndes krystaliisiertes Hydrat. Dasselbe lLSt sich nicht
120
C,,H,,08N
+ 2H,O.
,,
I)
I21
~-
S O ~1
. 11, 762 (1917) und zwar s. 766.
B. 34, 1488 (1901); 35, 1183 (1902); 39,5670 (1906); 41, 256 (1908).
W i l l s t a t t e r , W o l f e s und M a d e r ,
122
A. 326, 6 1 (1902:.
a)
s. 74.
123
=+8,9O.
a=
a
+ 40 18',
-+
pi
'.
124
W i l l s t a t t e r , W o l f e s und Mader,
+ 3O4',
[a180 a
+ 50,5",
[MI= i- 312O.
Hingegen krystallisierte das bromcamphersnlfosaure d , y Cocain leicht aus verdunnter Lbsung in schbn ansgebildeten
Prismen vom Schmelzp. 206-207 O, korr.
1,0075 g in 33,27 g Lasung, d = 1,008,1= 2, a =
[MI= + 446O,
wahrend nach der Regel von P. W alden') 452O zu erwarten ware.
Aus dem Bromcamphersulfonat des synthetischen Alkaloids
gewannen wir ebenfalls die Base vom Schmelzp. 79-80 zuruck,
die sich in ChloroformlSsung als optisch inaktiv erwies.
Auch das camphersulfosaure Salz aus der r-Base (gut ausgebildete Bllttchen vom Schmelzp. 218O (korr.), [e]P = 9,19O)
war vom Salz des aktiven Alkaloids (diinne Nadeln vom
Schmelzp. 222 O (korr.), [a]P = + 37,31O) ganz verschieden.
Die Versuche znr Spaltung des Racemates fiihrten schlie5licli
zum Erfolg, als wir statt des Cocains den d,Z,v-Ecgoninester mit
der d,oc-Bromcampirer-t9-sulfosaurepaarten und das Salz statt aus
wg0riger Lbsung aus Essigester krystallisieren lieben.
2,6 g r, y-Ecgoninmethylester lbsten wir zusammen mit
3,8 g d, oc-Bromcampher-@-sulfosaure in heiSem Essigester und
verdunnten die Lbsung noch mit etwas Alkohol, so daD beim
Abkuhlen die Abscheidnng von etwas sirnpbsem Salze vermieden wurde. Allmilhlich scheiden sich mehrere Millimeter
lange Prismen von Sargdeckelform ab, die bei 198O (korr. 201O)
schmolzen.
126
I' :171.
I' :w.
66O 15'
73O 45'
790 57'
+7
Der aus dem bromcamphersulfosanren Salz isolierte Methylester krystallisierte gut aus gtherischer Lijsnng und zeigte f u r
sich allein und im Gemisch mit naturlichem d,y-Methylester
(Schmelzp. l l 6 O nach A. E i n h o r n nnd A. Narqnardt') den
Schmelzp. 116O (116' korr.). Mischen mit dem racemischen Ester
druckte dessen Schmelzp. von 128 anf 112O herab.
Die Beschreibnng des d, y-Ecgoninmethylesters sei mit dem
Wert fur das Drehnngsvermogen erglnzt, der am natiirlichen
PrLparat bestimmt wnrde.
d,y-hdethyleater in wgflriger Liisung. 1,0062 g in 19,5454 g Losung,
d = 1,007, 1 = 2, a = 2 O 2', [a]ho = + 19,5 0.
Chlorhydrat in wilfhiger Losung. 1,0050g in 19,5220g LGsung, d = 1,013,
1 = 2, a = t.2 28',
= + 23,67 O.
126
1, ry-Ekgoninmethylester-d,a-Bmmcsmpher-n-snlfonat.
Rhombiech bisphenoidisch; a :b :c = 0,3598 : 1 :0,6692.
Einfache Kombination (0111(1101,seltener { O l l ] {loll {llO) (Fig. 2).
I)
S. 856.
SO~.
83,
127
Berechnet
(011) :(oil)
(101) :(i oi)
(110) :(iio)
(011) :(110)
(011) :(101)
(101) :(110)
39O 35'
79O 20' 17"
66O 35'
8S0 50'
Spdtbarkeit nach (011) deutlich. Ebene der optiechen Achsen (001); Amtritt je einer Achee auf den Fli&hen des P r i s m 111. Stumpfe Bisektrir
auf (loo), spitze Bieektrix (010); dieae Flliche tritt jedoch an keinem der
vorliegenden Erystable mf.
RBI te.
- 5,364 mg
B. 26,
') A.
3 A. Se6, 77
(1902).
128
W i l l s t a t t e r , W o l f s 8 und Mader,
wir als Produkt der Einwirknng von Jodmethyl anf den unverdtinnten r-Methylester der gewbhnlichen Ekgoninreihe.
Die wahren 1- und d, 1-Ekgoninmethylesterjodmethylateerhielten wir hingegen, begleitet von den jodwasserstoffsanren
Salzen, beim Behandeln der in Methylalkohol, Chloroform oder
Essigester gelbsten Ester mit Jodmethyl. Das l-Jodmethylat
schmilzt bei 164O ([u]ao= - 17,6O, 18,2O in 6proz. Lbsung),
das d, l-Jodmethylat (leicht lbslich in Holzgeist, Drnsen aus
Stikbchen mit abgeschrggten Enden) bei 162O. Die ghhnlich
schmelzenden Jodide sind, wie auch ihre Id&chschmelzpnnkte
zeigten, bestimmt verschieden.
Ber. N 7,04
Gef. 7,lO.
129
B. Willetgttcr
und A. Bode,
130
Ma der,
Ber. C 67,26
Gef. ,, 67,04 67,32
N 4,62
H 6,98
,, 6,71
7,12
,, 4,62
4,65
Die Krystalle des r-Cocains hat Herr Privatdoz. Dr. H. S t e i n metz gemessen nnd er hat uns durch frenndliche Mitteilnng der
folgenden Beschreibung zn Dank verpflichtet.
d, l-(=ocain (Synthetieches Racemat).
Ithombiech bipyramidal; a :b :c = 0,6192 : 1 :0,6223
.
Das aus Ather krystallisierte
(Fig. 3).
Praparat zeigte
@
..
k -7I
1 .
b ' 81,
..
A .
,'
8'
m : a = (110) :(100) =
o : m = (111):(110) =
0 : a = (111):(100) =
o : b = (111): (010) =
49O 40'
66O 18'
*31 46'
*40 14'
490 48'
66O 25'
131
lichen Cocain nZlher als dem sog. Rechtscocain und dem y-Racemat. Das Chlorhydrat ist in Wasser und Alkohol leicht 16slich
nnd bildet beim Umkrystallisieren ans letzterem rhombenformige
Tiifelchen, in welchen nach Mitteilnng des Herrn F. Mullbauer
(Institut d. Hrn. Prof. v. G r o th) komplizierte Zwillingsverwachsnngen sehr stark doppelbrechender zweiachsiger Krystalle
vorliegen. Schmelzp. 187O (korr.).
10,376 mg Subst.: 4,495 mg AgCI.
C,,H,,O,NCI.
Ber. C1 10,44
Gef. 10,71.
W ahrend die beiden v-Basen schwer losliche, gut krystallisierende Nitrate bilden, ist das r-Cocain-nitrat leicht loslich
und a l l t aus konz. Ltisnng olig aus. Dieselben Unterschiede
gegeniiber der y-Reihe weisen auch das Jodid und das Sublimatdoppelsalx auf. Nur das ubermangansaure Salz der neuen Base
fallt durch Schwerloslichkeit auf und ist gut krystallisierend.
Das Jodmethylat ist in Holzgeist schwer loslich, es schmilzt
wie 1-Cocainjodmethylat bei 169 O (korr.) [Schmelzpunkt des
d,v-Cocainjodmethylats 172' (korr.), der r,y-Verbindung 213O
(korr.)].
Spaltung dee r-Cocaine in seine Antipoden.
W i l l s t a t t e r , Wolfus und M a d e r ,
132
= - 40,3'.
- 8O 62',
- 3O55',
Die beiden Prlparate zeigen also gleichsinniges nnd annahernd gleiches Drehungsvermogen.
Das aus synthetischem Racemat vom Schmelxp. 80 gewonnene Bitartrat fiihrten wir in die freie Base iiber. Sie krystallisierte sehr gut aus Ather und bildete flache Prismen, die fur
sich allein und im Gemisch rnit natiirlichem Cocain bei 97-98O
schmolzen.
25).
Das aus der alkoholischen Losung des Alkaloids mit atherischer Chlorwasserstoffsiiure gefiillte Salz besal3 den richtigen8)
Schmelzp. 192 O.
Da sich die noch unbekannte, fur die pharmakologische
Prufung wichtige d-Base aus der Mutterlauge von 1-Cocaind-Bitartrat nicht geniigend rein gewinnen lieS, isolierten wir
den Antipoden dieses Salzes rnit Hilfe von 1-Weinslure, die wir
aus Tranbensaure rnit Cinchonin darstellten. 6,6 g d,l-Base m i t
2,s g I-Weinfllure in 18 g Wasser unter Erwarmen gelbst,
lieferten beim Erkalten 5,l g, nach Umkrystallisieren 4,O g
d-Cocain-l-Bitartrat vom Schmelzp. 112 O.
4,410 mg Snbst.: verloren im Vakuum 0,329 mg H,O.
Subet. (maaeerhaltig): 13,925 mg COP, 4,300 mg H,O.
- 7,419 mg
),
B:20,
133
4,&,O,,N.!2&0.
+ 40,85.
w,
Fig. 4.
Fig. 5.
Der Habitue der aus Alkohol erhaltenen Krystalle ist meist tafelig
nach c, in der Regel etwas parallel der b-Achse verllingert. Aus Petrol-
134
Fig. 6.
r-Ekgonin, C,H,,O,N.
135
Qef. 22,99.
chlorhydrat (C,H,,O,N),HCl,
C,,H,,O,N,CI.
Ber. C 53,04
Gef.
1)
A. a. O., S. 55.
,, 52,80
H 7,67
,, 7,75
C1 8,71
,. 8,85,
8,84.
136
W i l i s t a t t e r , W o l f e s und Y a d e r ,
Uas goldchlorwasserstoffsaureSalz bildete beim Umkrystallisieren aus heillem Wasser kreuzweise gruppierte Nadeln vom
Schmelzp. 205O. l)
Drittes raoemisohee Ekgonin (oistnmsieomere Tropanol.oarbons~~iare).
137
... .
Fig. 7.
(100) : (001) =
(100) :(010) =
(010) :(001) =
(oio) :( i i 0 ) =
(iio) :(Too) =
(ioo) :(001) =
(oio) :(001) =
Fig. 8.
*
*
80047'
65O 17'33"
*113O 24'
* 44O 40' 45"
69O 55'
99O 13'
99O 14'
66O 46'
66O 26'
Vollkommene Spaltbarkeit nach (100) bzw. (Too); auf (010) und
(oio)
Auetritt je einer optiechen Achse; die etnmpfe Bisektrix tritt bei den eehr
stark doppelbrechenden Kryetallen zum Teil auf (010) und (oio) aue. Busliiechungsschiefe auf (010)und (oio) etwa lo.
h
u
-G
'
0
s
0
2
0)
c.
:c3
hr
'v
~~
Ubersicht uber die beiden racemischen und die zhgehorigen optisch aktiven Cocaine.
Natitrl. Cocain (I-Cocain)
Schmelzp. 49-45O
btw. 46-47'
strahlig-prismatiech
Natiirl. Bechtscocain
(d, y-Cocsin)
~~
Schmelzp. 98 O
Schmelzp. 79-800
Schmelzp. 81,5
Monokline sphenoidische Rhombieche bipyramidale Monokline sphenoidische
Prismen und Tafeln
Prismen
Tafeln
Synthet. d,l-y-Cocain
Cocainbase
Synthet. d,l-Cocain
cocain-
Schmelzp. 192 O
Schmelep. 187O
Schmelep. 205'
Schmelzp. 205-206 O
rhombische bisphenoidi- rhombenFormige Zwillings- rhombenfdrmige Tlifelchen Nadeln und langgezogene
ache Tafeln
verwachaungen
Bliitter
chlorhydrat
Schmelzp. 169O
Schmelzp. 213 O
Prismen vom
Schmelz 116O.
HCl-Sale: S&nelzp. 206O
Schmekp. 172O
Nitrat und Jodid leicht Nitrat, Jodid und HgC1,- Nitrat und Jodid schwer Nitrat und Jodid schwer
losl. HgC1,-Doppelsalz Dopplsale an8 kone. L6s. 16sl. HgCl,-Doppelsalz
loel. HgCl,-Doppelsalz
schwer 1681.
schwer 1681.
olig ausfallend
schwer 1681.
Schmelzp. 169 O
Prismen vom
Schmelzp. 128 O
Andere
She
Jodmethylat
olig.
HCl-Salz : Schmelzp. 1950
3681.
- --.in Hnlrrr.
-
Schmelzp. 251 O
unt. %re.
Monokline vieraeit.
Prismen, wwserfrei
Ekgoninmethylester
~~
Schmelzp. 164O,
Stiibchen vom Schmelzleicht 16slich in
punkt l6Zo, leicht 1661.
in Holzv.
Holzg.
Durch Alkalien leicht gespalten.>
u. Zers. schm.
Jodmethylat
dessdben
Ekgonin
Schmelzp. 198O
unt. Zers.
Monokline sphenoid.
Prismen, 1H,O enth.
139
lytischen Eydriernng nimmt es die moleknlare Menge Wasserstoff auf. Dieses r-Anhydroekgonin, dessen Doppelbindnng sich
nach R. WillstLtter und M. Bommer') sowie nach J. Qadanier und C. Johns) in A1 befindet:
CII,-CH--CCO9H
I r e
NCH,
CH*-bH-bH,
ist in Wasser leicht, in kaltem Alkohol schwer lbslich; es krystallisiert mit 1 Mol. H,O nnd schmilzt, zuvor sinternd, bei
Das Methylesterjodmethylat
226-230
nnter Zersetmng.
schmilzt bei M O O .
19,540 mg.Subst. verloren bei 120 1,980 mg.
C,H,,O,N.H,O.
Ber. H,O 9,72
Gef. 10,18.
2,805 mg waaaerfreie Snbst.: 6,650 mg CO,, 1,960 mg H,O.
Subst.: 0,726 ccm N (24O, 763 mm).
C,H,,O,N.
l)
Ber. C 64,59
Qef.
64,66
,,
H 7,85
,, 7,82
3 Ar.
N 8,88
,, 8,2q
- 10,146 mg