RECEPTORES NUCLEARES

Regulan el desarrollo y el metabolismo celular por medio del control de la

expresin gnica.
Los receptores son liposolubles por lo que atraviesan la membrana con
facilidad.
ESTRUCTURA
Los receptores nucleares presentan una estructura modular con diferentes
regiones que corresponden a dominios funcionales autnomos que pueden ser
intercambiados entre receptores relacionados sin prdida de funcin. Un
receptor nuclear tpico consiste de una regin N-terminal variable (A/B), un
dominio conservado de unin a DNA (DBD) o regin C, una regin ligadora D, y
una regin conservada E que contiene el dominio de unin a ligando (LBD).
Regin A/B: AF-1 (funcin de activacin 1) que se une a otros factores de
transcripcin con especificidad celular de forma independiente de su ligando y
modifica la unin o la actividad del propio receptor
Regin DBD: est constituida por dos dedos de zinc los cuales cada uno est
constituido generalmente por 66 aminocidos. Los cuales la cistena y histidina
hacen la unin con las molculas de Zn
La funcin principal de esta porcin de la molcula radica en el reconocimiento
y la unin a elementos de respuesta a hormonas presentes en genes sensibles
a la regulacin por esta familia de receptores, aunque tambin participa en la
regulacin de la dimerizacin del receptor.
Regin D: La existencia de una regin bisagra flexible en la molcula hace
posible la formacin de dmeros con otros receptores nucleares, as como la
adopcin de diversas configuraciones de unin a ADN.
Regin C-termina: constituido por dos partes contiene el mdulo de unin al
ligando (LBD) y es especfico para cada clase de receptor.
El LBD es un dominio multifuncional que, adems de unirse al ligando, media la
homodimerizacin y la heterodimerizacin, la interaccin con las protenas de
choque trmico (heat-shock proteins), la actividad transcripcional dependiente
de ligando.
Los LBDs estn generalmente formados por 12 regiones conservadas de hlice numeradas H1 a H12.
Y Una regin AF2 muy conservada desempea un destacado papel en la
activacin dependiente del ligando.

Funciones y conformaciones dependientes del ligando

Clasificacin de los RNs

Las hormonas esteroides ejercen su accin por medio de su unin a receptores

miembros de la superfamilia de receptores nucleares de factores de
transcripcin, entre los que se encuentran los receptores de andrgenos (RA),
glucocorticoides (RG), mineralocorticoides (RM), estrgenos (RE) y
progesterona (RP). Los receptores de hormonas esteroides comparten una
estructura similar, que consiste en un dominio carboxi-terminal de unin al
ligando (LBD), una regin localizada en el centro de la estructura capaz de unir
ADN (DBD) y un dominio amino-terminal (NTD) requerido para la completa
actividad transcripcional del receptor. Presentan adems dos funciones
activadoras de la transcripcin (AF): AF-1 en el NTD y AF-2 en el LBD, siendo
AF-2 hormono-dependiente. Las regiones LBD y DBD se encuentran altamente
conservadas entre los diferentes receptores, mientras que la regin NTD es
muy variable en su secuencia primaria

y longitud. Segn la descripcin tradicional, estos receptores se localizan en el

citoplasma y al unirse a su ligando, dimerizan y traslocan al ncleo donde
actan como factores de transcripcin.
La va de sealizacin genmica o clsica de los RNs, comienza cuando el
ligando se une al dominio LBD de su RN especfico. Como resultado de esta
interaccin ocurre un cambio conformacional en los RNs, que permite la
disociacin de protenas que los mantienen en un estado inactivo en el
citoplasma, como es el caso de la chaperona HSP90 y favorece su acumulacin
en el ncleo celular. En el interior nuclear, los RNs como monmeros,
homodmeros o heterodmeros se pueden unir a secuencias especficas en el
ADN y reclutar protenas correguladoras para dirigir la transcripcin gnica. Los
correguladores transcripcionales, no se unen directamente al ADN, sino que
son reclutados por los RNs a travs de sus dominios de transactivacin (AF-1 y
AF-2) y se dividen en coactivadores y correpresores. Los coactivadores estn
asociados a la relajacin de la estructura de la cromatina por poseer o reclutar
protenas con actividad de acetilacin de histonas, mientras que los
correpresores estn asociados a la compactacin de la cromatina por poseer
actividad de desacetilacin de histonas. De esta forma, los correguladores de
los RNs modulan la compactacin o descompactacin de la cromatina para
reprimir o inducir, respectivamente, la expresin gnica.
La va de sealizacin genmica o clsica de los RNs, comienza cuando el
ligando se une al dominio LBD de su RN especfico. Como resultado de esta
interaccin ocurre un cambio conformacional en los RNs, que permite la
disociacin de protenas que los mantienen en un estado inactivo en el
citoplasma, como es el caso de la chaperona HSP90 y favorece su acumulacin
en el ncleo celular. En el interior nuclear, los RNs como monmeros,
homodmeros o heterodmeros se pueden unir a secuencias especficas en el
ADN y reclutar protenas correguladoras para dirigir la transcripcin gnica. Los
correguladores transcripcionales, no se unen directamente al ADN, sino que
son reclutados por los RNs a travs de sus dominios de transactivacin (AF1 y
AF2) y se dividen en coactivadores y correpresores . Los coactivadores estn
asociados a la relajacin de la estructura de la cromatina por poseer o reclutar
protenas con actividad de acetilacin de histonas, mientras que los
correpresores estn asociados a la compactacin de la cromatina por poseer
actividad de desacetilacin de histonas. De esta forma, los correguladores de
los RNs modulan la compactacin o descompactacin de la cromatina para
reprimir o inducir, respectivamente, la expresin gnica.
A pesar de que los RN son conocidos por sus funciones genmicas o clsicas
como FT, algunos de ellos como los receptores para hormonas esteroideas,
tambin han sido localizados en la membrana celular y pueden desencadenar
cascadas de sealizacin intracelulares, activando diversos segundos
mensajeros que conllevan a la activacin de cinasas o vas dependientes de
calcio para generar diversas respuestas biolgicas. Estas vas rpidas de
transduccin de los RNs no relacionadas con sus funciones transcripcionales
son conocidas como vas no genmicas o no clsicas

La actividad de los RNs es regulada por mecanismos como la degradacin,

estabilidad y bloqueo de la dimerizacin, as como por exportacin nuclear Este
ltimo mecanismo podra ser crucial en la actividad de los RNs considerando
que regulan la expresin gnica.

ENVOLTURA NUCLEAR Y PORO NUCLEAR

La envoltura nuclear es una doble membrana que separa el compartimento
citoplasmtico del nuclear y permite el transporte bidireccional a travs de los
complejos proteicos del poro nuclear. A travs de estos canales que miden de
100150 nm de dimetro, se da el intercambio pasivo de iones, y de pequeas
molculas y protenas menores a 20kDa El complejo del poro nuclear est
constituido por aproximadamente 100 protenas llamadas nucleoporinas
(NUPS), diez de ellas con residuos repetidos FG (FenilalaninaGlicina) que
participan en el transporte de protenas como los RNs entre ncleo y
citoplasma
REGULACIN DE LA
POLIINSATURADOS

EXPRESIN

GNICA

POR

CIDOS

GRASOS

El estudio del efecto de los cidos grasos como agonistas de los receptores
nucleares se ha concentrado principalmente en la accin de cuatro cidos
grasos poliinsaturados, considerados actualmente como los de mayor
relevancia nutricional; el cido araquidnico, el cido eicosapentaenoico, el
cido docodahexaenoico, y el cido linoleico conjugado.
Acido araquidnico (C20:4, omega-6, AA)
Los efectos van desde la modificacin del metabolismo de los lpidos en el
hgado o el tejido adiposo, la modificacin de la respuesta a la insulina y la
captacin de glucosa tisular, y la disminucin de procesos inflamatorios
La mayora de las respuestas derivadas del AA, o de sus metabolitos, como
ligando de PPARs se relacionan con la induccin de la apoptsis en clulas
tumorales de colon (30) y pulmonares (31). Lo mismo ocurre con los monocitos
y los macrfagos a los que el AA induce apoptsis va interaccin con PPAR,
por lo cual se ha propuesto que este cido graso podra ser utilizado en el
control de la progresin de la aterognesis
cido eicosapentaenoico (C20:5, omega-3, EPA)
La oxidacin biolgica del EPA produce compuestos que reprimen la expresin
de una protena quimioatractante de monocitos a travs de la interaccin con
el PPAR de estas clulas, lo cual produce un efecto antiinflamatorio.
La oxidacin biolgica del EPA produce compuestos que reprimen la expresin
de una protena quimioatractante de monocitos a travs de la interaccin con
el PPAR de estas clulas, lo cual produce un efecto antiinflamatorio

cido docosahexaenoico (C22:6, omega-3, DHA)

Este cido graso est importantemente involucrado en el desarrollo y funcin
del sistema nervioso y visual de los mamferos, ya que estimula la
diferenciacin, la migracin y la sinaptognesis neuronal, el desarrollo de las
clulas gliales, y de los conos y bastoncitos de la retina.