HIPERTENSIN Y DISFUNCIN ENDOTELIAL

Dao endotelial
Se ha demostrado el rol de la funcin endotelial en la salud cardiovascular y su
relacin con la hipertensin arterial. Ciertos estudios demuestran que la
disfuncin endotelial es un posible mecanismo que produce hipertensin
arterial (HTA), mientras otros demuestran que la HTA per se produce dao
endotelial. Se conoce varias condiciones clnicas asociadas a la disfuncin
endotelial, por lo que es de gran inters la proteccin del endotelio.
En las dos ltimas dcadas abundante literatura ha demostrado el rol de la
funcin endotelial en la salud cardiovascular y su relacin con la hipertensin
arterial. Existen estudios que demuestran que la disfuncin endotelial es un
posible mecanismo que produce hipertensin arterial (HTA), mientras que otros
han demostrado que la HTA per se produce dao endotelial
Ante la existencia de varias condiciones clnicas asociadas a disfuncin
endotelial, la proteccin del endotelio ha cobrado gran inters por el desarrollo
de frmacos antihipertensivos que mejoren la funcin endotelial ms all de la
reduccin de la presin arterial. Por otro lado, los cambios de estilo de vida,
especialmente el ejercicio, han demostrado que mejora la funcin endotelial.

Antiguamente se ha considerado al endotelio como una barrera semi-selectiva

a la disfuncin de macromolculas desde la sangre hacia el intersticio. Sin
embargo ahora se conoce mejor los mltiples roles fisiolgicos del endotelio.

Estos roles estn regulados por una serie de molculas producidas

directamente en el endotelio, algunas de ellas por modulacin enzimtica.

Desde el punto de vista cardiovascular es importante el endotelio y sus

propiedades vasodilatadoras y antitrombticas.
El shear stress o estrs tangencial vascular es el principal factor que
determina la produccin por el endotelio de diferentes agentes vasoactivos o
con accin plaquetaria. Como consecuencia al aumento del flujo, los vasos se
dilatan, autorregulndose, lo que se denomina vasodilatacin mediada por flujo,
que depende en gran medida del xido ntrico (NO) endotelial. Dependiendo de
la duracin del estmulo (aumento del flujo o shear stress), las respuestas
celulares fisiolgicas del endotelio son diferentes: estmulos agudos de menos
de 1 minuto producen liberacin de NO endotelial y prostaciclina. Este proceso
ocurre por apertura de los canales de potasio activados por calcio, localizados
en la membrana de la clula endotelial, con lo que la clula se hiperpolariza,
aumenta la entrada de calcio y se activa la enzima xido ntrico sintasa
endotelial (eNOS), con lo que se produce NO y vasodilatacin.

Cuando algunas de las funciones del endotelio se alteran, se produce

disfuncin endotelial, manifestada por la disminucin de la capacidad de
vasodilatacin y por aumento de los fenmenos de microtrombosis.
DISFUNCIN ENDOTELIAL E HIPERTENSIN ARTERIAL
La disfuncin endotelial ha sido estudiada en animales de experimentacin,
midiendo los cambios del tono vasomotor en respuesta a vasodilatadores,
como acetilcolina y nitropusiato de sodio, y de vasoconstrictores. Adems, se
ha evaluado la disfuncin endotelial mediante la determinacin de la
produccin o expresin de diversos factores producidos por las clulas
endoteliales, como el NO (xido ntrico), las sintetasas del NO (NOS), la
preproendotelina (ET), las molculas de adhesin leucocitaria, t-PA, PAI-1 y
otras pruebas bioqumicas y farmacolgicas.
En los modelos de animales de HTA estudiados se ha encontrado que la
relajacin vascular dependiente del endotelio est reducida, posiblemente por
defectos en la sntesis, liberacin, inactivacin del NO, o por alteraciones de la
produccin o expresin de factores constrictores de origen endotelial.
La evaluacin de la disfuncin endotelial en el hombre no ha sido fcil, debido a
que actualmente no existen todava marcadores bioqumicos suficientemente
representativos que puedan ser utilizados en la prctica clnica. Se ha
propuesto que las concentraciones plasmticas del factor von Willebrand, que
se encuentran elevadas en situaciones patolgicas en las que hay alteraciones
de la funcin del endotelio como diabetes o aterosclerosis, podran ser un
marcador indirecto de la disfuncin endotelial. Tambin, la microalbuminuria,
considerada un marcador precoz de riesgo cardiovascular, ha sido sugerida
como indicador de disfuncin endotelial, lo que parece ser aplicable solo en
pacientes con HTA y diabticos.
Los mtodos que han demostrado ser ms fiables para evaluar la disfuncin
endotelial son aquellos que determinan los cambios del tono vasomotor en
pacientes hipertensos mediante mtodos pletismogrficos o mediante
respuestas a la hiperemia reactiva en arterias superficiales, como la braquial o
la femoral.
En sujetos sanos, la infusin de L-NMMA (NG-monometil-L-arginina sal de
monoacetato, un inhibidor de la NOS) en la arteria braquial, a una dosis que no
produce efectos sistmicos, causa un descenso del flujo sanguneo del
antebrazo, medido por pletismografa. Esto sugiere que el L-NMMA induce
vasoconstriccin por bloqueo de la produccin de NO, evidenciando as el rol
del NO en relacin al tono vascular. En comparacin con sujetos normotensos,
la administracin intravenosa de L-NMMA en el antebrazo de pacientes con

HTA esencial causa menor vasoconstriccin, lo que sugiere que la produccin

basal de NO est deteriorada en la HTA esencial.
LA DISFUNCIN ENDOTELIAL PRECEDE O PRODUCE HIPERTENSIN
ARTERIAL?
En los modelos animales, la disfuncin endotelial es una consecuencia ms
que una causa de la HTA, ya que el deterioro progresivo de la relajacin
dependiente del endotelio es consecuencia al aumento de la presin arterial, y
la duracin de la HTA se acompaa de una reduccin progresiva de la
mencionada relajacin. Adems, el tratamiento antihipertensivo restaura la
capacidad de respuesta dependiente del endotelio. En pacientes hipertensos
esenciales, conforme aumenta la presin arterial disminuye la produccin basal
de NO, sugiriendo que sera un efecto secundario a la elevacin de la presin
arterial. Sin embargo, la disfuncin de la vasodilatacin dependiente del
endotelio provocada por agonistas del NO, como acetilcolina (ACol), parece ser
un fenmeno primario, ya que los sujetos normotensos con historia familiar de
HTA presentan una menor respuesta a la ACol en comparacin con individuos
sin padres hipertensos.
Esto sugiere que el deterioro de la vasodilatacin dependiente del endotelio
antecede al comienzo de la HTA.
MEDIADORES Y MECANISMOS DE LA DISFUNCIN ENDOTELIAL EN LA
HIPERTENSIN ARTERIAL
xido ntrico (NO)
El NO se sintetiza a partir del aminocido L-arginina por una familia de enzimas
llamadas xido ntrico sintasas (NOS), de las que se conocen 3 isoformas. La
isoforma NOS III es producida por las clulas endoteliales vasculares, por lo
que tambin se conoce como eNOS. Se ha sugerido que el deterioro en la
respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio que manifiestan los
pacientes con HTA esencial podra ser atribuible mayormente a una reduccin
de la bio-actividad del NO. Se ha demostrado que la concentracin basal de los
productos finales del metabolismo del NO (nitratos y nitritos) en el plasma de
los pacientes con HTA esencial estuvo reducida en la circulacin perifrica. En
otro estudio sobre la produccin basal de NO, se administr a hipertensos
voluntarios L-arginina marcada radio-activamente, midiendo despus nitrato
radioactivo en orina, y se encontr que los niveles fueron ms bajos en
pacientes hipertensos, lo que sugiri una menor produccin basal de NO en la
HTA por un defecto en su sntesis. Se ha propuesto que podra existir algn tipo
de alteracin molecular responsable de una produccin anormalmente reducida
de NO. La causa de la menor respuesta vasodilatadora dependiente de
endotelio en los hipertensos esenciales podra ser tambin debida a

inactivacin ms eficaz del NO liberado, o a una antagonizacin de su efecto

por factores de accin constrictora. As, es difcil explicar completamente la
disfuncin endotelial basndose solo en una reduccin del NO liberado por las
clulas endoteliales.
OTROS MECANISMOS QUE PARECEN PARTICIPAR EN LA DISFUNCIN
ENDOTELIAL EN LA HTA
Especies reactivas de oxgeno (ROS)
El endotelio puede producir radicales libres como anin superxido (O 2-),
radicales hidroxilo (OH-) o perxido de hidrgeno (H 2O2). El O2- parece ser muy
importante en la disfuncin vascular hipertensiva y se produce fisiolgicamente
como resultado del metabolismo oxidativo mitocondrial o por actividades
enzimticas oxidativas, como las oxidasas dependientes de NADH/NAPDH,
ciclooxigenasa, citocromo P450 reductasa, xantino oxidasa y lipooxigenasa. El
O2- es degradado por la superxido dismutasa (SOD), transformndose en
H2O2 que es descompuesto por la catalasa y la glutatin peroxidasa. Adems,
el O2- puede reaccionar con el NO, formando el anin peroxinitrito que carece
de la actividad relajante del NO sobre el msculo liso, participando en procesos
de nitrosilacin de protenas, peroxidacin lipdica, alteraciones de los cidos
nucleicos y de la expresin gentica.
Por lo tanto, un incremento de la produccin de O 2- podra disminuir la
disponibilidad del NO y la relajacin dependiente del endotelio.
Otro mecanismo de aumentar la produccin de O 2- es a travs de la reduccin
de su capacidad de degradacin de SOD. Se ha observado una mayor
produccin de O2- en la rata hipertensa previo al desarrollo de HTA, sugiriendo
una participacin de estos aniones en las alteraciones de la funcin que
podran producir HTA en estos animales. La administracin de un inhibidor de
la xantina oxidasa (oxipurinol) a dichos animales hipertensos disminuy la
presin arterial, lo que sugiere una contribucin de los O 2-, a travs de esta va
enzimtica, al desarrollo de la HTA en este modelo experimental. Asimismo, la
administracin intravenosa de SOD produce un descenso de la PA, fenmeno
que no se observa en ratas normotensas. En otro estudio utilizando
pletismografa de la arteria braquial para determinar la funcin endotelial, se ha
observado que la administracin intrabraquial de vitamina C, que acta como
inactivador del O2-, mejora la relajacin dependiente de endotelio en pacientes
hipertensos esenciales, pero no en sujetos normotensos.
La baja disponibilidad del NO ha sido relacionada con el aumento en la
produccin de ROS, especialmente del radical anin superxido O 2-. Este
anin, al reaccionar con el NO, forma peroxinitrito (ONOO-), que puede

protonarse a cido peroxinitroso (ONOOH), productos que estn entre las

especies ms reactivas en los sistemas biolgicos.
En condiciones fisiolgicas, los niveles del O 2- son modulados por sistemas
atrapadores endgenos como la SOD, pero todo parece indicar que en la HTA
esencial se produce un aumento de la generacin de O 2- y una disminucin de
la actividad antioxidante de la SOD.
Debemos recordar que durante el metabolismo celular, el oxgeno normalmente
genera especies reactivas de oxgeno (ROS). Bajo condiciones normales, la
magnitud de la formacin de oxidantes es balanceada por la tasa de
eliminacin de oxidantes. Sin embargo, un desbalance entre pro-oxidantes y
anti-oxidantes resulta en estrs oxidativo. El rin y la vasculatura son fuentes
ricas de NADPH oxidada que producen ROS, las cuales bajo condiciones
patolgicas tienen un rol importante en la disfuncin renal y dao vascular.
Existen fuertes evidencias experimentales que indican que el aumento del
estrs oxidativo y el dao asociado son mediadores de injuria en patologas
cardiovasculares.

IMPLICACIONES CLNICAS
Estos datos tienen mucho inters por las posibilidades teraputicas que puedan
disminuir los radicales libres al disminuir la generacin de ROS o aumentar la
biodisponibilidad de NO y antioxidantes, y as minimizar la injuria vascular,
renal y prevenir o regresar el dao de rgano blanco en los pacientes
hipertensos.
Hay cinco clases principales de agentes antihipertensivos adecuados para la
iniciacin y el mantenimiento del tratamiento de la HTA. El principal beneficio
del tratamiento es la reduccin de la presin arterial (PA). Las diferentes clases
de agentes antihipertensivos, sin embargo, tienen mecanismos de accin
especficos que pueden afectar favorable o desfavorablemente diferentes
rganos o sistemas, lo que es fundamental al momento de la eleccin de
drogas antihipertensivas, especialmente en pacientes con diabetes mellitus y
sndrome metablico. La funcin endotelial depende de la capacidad de las
clulas endoteliales para producir y liberar xido ntrico (NO), un potente
vasodilatador endgeno. La disfuncin endotelial puede ser definida como la
prdida de la capacidad de las clulas endoteliales a responder con
vasodilatacin a los estmulos vasoconstrictores patolgicos (es decir, una
respuesta patolgica vasoconstrictora a un estmulo que, en situaciones
normales, dara lugar a vasodilatacin).

La HTA est acompaada por disfuncin endotelial, como consecuencia de la

elevacin de la PA. La disminucin de los valores de FMD es mayor en los
pacientes hipertensos con dao establecido de rganos diana, as como en
pacientes que se definen como non-dippers.
EFECTOS DE LAS DROGAS ANTI-HIPERTENSIVAS EN LA FUNCIN
ENDOTELIAL
Antagonistas de calcio
Taddei y otros (31) demostraron que el tratamiento por 3 meses con nifedipino en
pacientes hipertensos produjo una disminucin de los niveles de lipoperxidos
e isoprostanos plasmticos, as como un aumento de la capacidad antioxidante
del plasma sanguneo, concluyndose que el antagonista de calcio nifedipino
aumenta la vasodilatacin dependiente del endotelio debido a la restauracin
de la biodisponibilidad de NO por un probable efecto antioxidante. En general,
aunque los calcio-antagonistas tienden a mejorar la funcin endotelial, los
mecanismos pueden ser mltiples como un efecto directo por reduccin de la
HTA, debido a accin directa sobre las clulas endoteliales por: reduccin del
flujo de calcio intra-celular, disminucin del flujo de calcio a nivel de clulas
musculares lisas, aumento de la vasodilatacin producida por NO o por
restauracin de la capacidad de NO a travs de mecanismos antioxidantes.
Alternativamente, los calcio antagonistas pueden actuar por reduccin de la
produccin de endotelinas. Al parecer, no todos los frmacos de esta clase
tienen el mismo efecto sobre el endotelio. Ding y colaboradores encontraron
que nifedipino y diltiazem, pero no verapamilo, aumentaron la expresin de
NOS.
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECA)
Largos estudios como HOPE y PROGRESS usando ramipril y perindopril han
sugerido que los IECA tienen un rol que va ms all de la reduccin de la
presin arterial. Estas drogas mejoran la PA y la funcin endotelial por
diferentes mecanismos: inhibicin del SRA, reduccin de la inactivacin de la
bradiquinina, causando un aumento de la liberacin de NO. En el estudio
TREND (Trial on reversing endothelial dysfunction) se demostr que quin-april
mejor significativamente el dimetro de la arteria coronaria en respuesta a
acetilcolina luego de 6 meses de tratamiento en pacientes normotensos con
enfermedad coronaria.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (ARBs)

Losartn ha demostrado ser superior a atenolol en la reduccin de end
points vasculares. En estudios que comparan losartn e irbesartn con
betabloqueadores, se ha demostrado un efecto beneficioso sobre la funcin
endotelial. Estudios en modelos de ratas hipertensas sal sensibles (renina
baja) han mostrado un aumento de la activacin de la angiotensina II tisular,
producindose una activacin de NAD(P)H oxidasa vascular y disfuncin
endotelial por aumento de ROS, lo que fue normalizado con ARB,
independiente de la presin arterial.
DIURTICOS
Existe una preocupacin creciente sobre sus efectos deletreos potenciales
sobre la glicemia y el perfil metablico y por ende sobre el endotelio. La
indapamida es un diurtico con leve actividad natriurtica y presenta
propiedades vasodilatadoras por reduccin del flujo de calcio a nivel de clulas
musculares lisas. Este frmaco ha sido usado en diferentes poblaciones, como
pacientes con accidente cerebro vascular (ACV) previo, en pacientes con
diabetes mellitus (DM) tipo 2, estudio ADVANCE, y en hipertensos
octogenarios, estudio HYVET, en los tres estudios, con resultados favorables.
En investigacin reciente en pacientes con hipertensin y diabetes tipo 2, se les
evalu con Doppler tisular, ecocardiograma, funcin endotelial, arterial y
biomarcadores basales, y a los 6 meses con quinapril ms indapamida o
hidroclorotiazida. El grupo con indapamida demostr mejora de la funcin
endotelial y arterial.
BETABLOQUEADORES
A pesar que en los ltimos aos han sido cuestionados como drogas de
primera lnea para el tratamiento, se las contina usando especialmente en
hipertensos con indicacin de beta bloqueadores (BB). Incluso un gran
metaanlisis que incluy 464 000 pacientes de 147 estudios aleatorizados,
demostr que los BB son similares a drogas antihipertensivas de otras clases
en prevenir end points cardiovasculares, altamente efectivos en prevenir
eventos coronarios y cardiovasculares en pacientes con IAM reciente y
aquellos con insuficiencia cardaca (IC). La falta de efectividad de los BB en
prevenir derrame cerebral ha sido atribuida a menor capacidad de reducir la
presin arterial (PA) central y presin de pulso (PP). Sin embargo, esto no se
puede aplicar a BB no tradicionales, como carvedilol y nevibolol, los cuales
reducen la PA central y PP y adems no presentan perfil metablico negativo.
En un estudio abierto que compar nebivolol con bisoprolol en pacientes
hipertensos, se demostr una mejora de la funcin endotelial por medio de la

determinacin de vasodilatacin mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial,

a las 8 semanas de tratamiento con nebivolol. Las conclusiones del estudio
mostraron que el tratamiento con nebivolol de los pacientes hipertensos no
tratados condujo a una mejora significativa en la funcin endotelial en
comparacin con el tratamiento con bisoprolol, a pesar del efecto similar en PA.
CONCLUSIONES
El endotelio constituye un complejo sistema con mltiples funciones. Su
conocimiento nos conduce a interesantes perspectivas para el tratamiento de la
HTA, especialmente en poblacin susceptible de disfuncin endotelial. Algunos
estudios han sugerido que la disfuncin endotelial conduce a HTA, otros han
demostrado que la HTA per se altera la funcin endotelial. Es probable que el
control de los factores de riesgo, incluyendo el sedentarismo y sobrepeso,
mejore la funcin endotelial vasodilatadora. Por otro lado, al momento de elegir
terapia farmacolgica antihipertensiva, debemos considerar usar aquellos
frmacos que tienen efectos especficos sobre el endotelio, ms all del control
de la presin arterial.