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Fisiopatologia
Asma uma doena caracterizada pela inflamao crnica das vias areas, na qual
participam particularmente mastcitos, eosinfilos e linfcitos T. Em indivduos suscetveis,
esta inflamao causa episdios recorrentes de broncoespasmo, dispnia, opresso torcica e
tosse predominantemente noturna ou no incio da manh. Estes sintomas esto
invariavelmente associados limitao generalizada do fluxo areo que pode reverter-se
espontaneamente ou sob tratamento. A inflamao est relacionada tambm
hipersensibilidade brnquica a vrios estmulos alrgicos e no-alrgicos. Seu curso clnico
caracterizado por exacerbaes e remisses.
A patognese da asma associa-se a mecanismos moleculares e celulares da inflamao
das vias areas. Na asma alrgica essa inflamao em larga medida dependente da
sensibilizao pela IgE. No primeiro contato do alergnico com o organismo, este
apresentado no contexto do Complexo Maior de Histocompatibilidade aos Linfcitos T
auxiliares (LT helper LTh) que sintetizam citocinas que, por sua vez, promovem a
diferenciao de linfcitos B em plasmcitos produtores de imunoglobulina E (IgE) especfica
do alergnico contatado.
Posteriormente, as IgE produzidas iro ligar-se aos receptores de alta afinidade para a
IgE, que se encontram na membrana celular de mastcitos e de basfilos, ricos em mediadores
da inflamao. No segundo contato do mesmo alergnico com a submucosa, este liga-se s IgE
presentes na superfcie dos mastcitos e basfilos atravs de uma reao antignicoanticorpo, provocando a desgranulao destas clulas e a libertao de mediadores
pr-formados (histamina) e derivados dos fosfolpidos de membrana (serotonina, leucotrienos,
prostaglandinas), susceptveis de causar contrao do msculo liso brnquico e inflamao da
mucosa respiratria, ou seja, provocar broncoespasmo e edema.
O componente principal da asma brnquica a limitao ao fluxo areo, que ocorre
em decorrncia de trs fatores:
1) Vasodilatao e congesto dos vasos brnquicos e consequente edema. Infiltrao de
clulas inflamatrias nos brnquios, principalmente por eosinfilos, linfcitos, mastcitos e
macrfagos, com espessamento da membrana basal reticular do epitlio brnquico.
2) Hipersecreo mucosa, hipertrofia das glndulas mucosas, aumento das clulas caliciformes,
com aumento de secreo intraluminal, e obstruo das vias areas por "rolhas" de muco.
3) Contrao e encurtamento da musculatura lisa que envolve a via area, com aumento da
massa muscular, hipertrofia e hiperplasia muscular.
A inflamao crnica da asma caracteriza-se por um processo de fibrognese, com
espessamento da membrana basal, edema, proliferao e congesto vascular da submucosa e
lmina prpria com aumento da permeabilidade capilar. Ocorre infiltrado inflamatrio por
eosinfilos, linfcitos, clulas plasmticas, fibroblastos, predominando os eosinfilos que
Tratamento
O tratamento farmacolgico da asma consiste basicamente na administrao por
aerossis de:
1) Broncodilatadores: agonistas beta2-adrenrgicos, xantinas e antagonistas dos receptores
muscarnicos;
2) Antiinflamatrios: glicocorticides.
Broncodilatadores:
a) Agonistas beta2-adrenrgico (salbutamol Aerolin, terbutalina Brycanil, salmeterol,
fenoterol Berotec)
Os agonistas dos receptores beta-adrenrgicos so os melhores frmacos para aliviar os
ataques repentinos de asma (frmacos de resgate) e prevenir os ataques que o exerccio possa
causar.
Seu principal efeito na asma consiste em dilatar os brnquios atravs de uma ao
direta sobre os receptores 2-adrenrgicos existentes no msculo liso. Por serem antagonistas
fisiolgicos, relaxam o msculo brnquico, independentemente dos espasmgenos envolvidos.
Alm disso, inibem a liberao de mediadores dos mastcitos, bem como a liberao de um
dos principais mediadores da inflamao pelos moncitos - o TNF-. Tambm, podem
aumentar a eliminao de muco atravs de uma ao sobre os clios.
Ao estimularem os receptores beta-adrenrgicos, causam a broncodilatao e inibio
da funo de vrias clulas inflamatrias.
Em geral, esses frmacos so administrados por inalao de aerossol, p ou soluo
nebulizada; todavia, alguns podem ser administrados por via oral ou por injeo.
So utilizadas duas categorias de agonistas dos receptores 2-adrenrgicos na asma:
o Agentes de ao curta: salbutamol e terbutalina.
Esses frmacos so administrados por via inalatria; o efeito mximo ocorre dentro de 30
minutos, com durao de ao de 4-6 horas. Em geral, so utilizados "quando necessrio",
para controlar os sintomas. Hoje em dia, dispe-se tambm do bambuterol, um pr-frmaco
da terbutalina.
o Agentes de ao mais longa, por exemplo, salmeterol.
Esses frmacos so administrados por via inalatria, com durao de ao de 12 horas. No
so utilizados "quando necessrio", porm administrados de modo regular, duas vezes ao dia,
como terapia adjuvante em pacientes cuja asma inadequadamente controlada pelos
glicocorticides.
Outros agentes de ao prolongada incluem o formoterol, fenoterol, pirbuterol e reprotelol.
Efeitos indesejveis
Os efeitos indesejveis dos agonistas dos receptores 2-adrenrgicos resultam de sua
absoro sistmica. No contexto da asma, o efeito adverso mais comum consiste em tremor.
H algumas evidncias de que pode ocorrer tolerncia aos agonistas 2 nas vias areas de
pacientes asmticos e que os esterides podem reduzir o desenvolvimento de tolerncia ao
inibir a tolerncia dos receptores 2-adrenrgicos.
Os agonistas dos receptores 2 tambm so utilizados para melhorar a funo
respiratria na doena pulmonar obstrutiva crnica.
Os antagonistas dos receptores 2-adrenrgicos, como o propranolol, que se acredita no
tenham nenhum efeito sobre a funo das vias areas nos indivduos normais, provocam
sibilos em pacientes asmticos, podendo desencadear um ataque asmtico agudo
potencialmente grave ao abolir o efeito compensatrio da adrenalina endgena.
b) Xantinas (teofilina, aminofilina)
Existem trs metilxantinas de ocorrncia natural farmacologicamente ativas: a teofilina, a
teobromina e a cafena. Em geral, a xantina utilizada em medicina clnica a teofilina (1,3dimetilxantina), que tambm pode ser utilizada como teofilinaetilenodiamina,
conhecida como aminofilina. A cafena e a teofilina so constituintes do caf e do ch,
enquanto a teobromina um componente do cacau. A teofilina possui ao broncodilatadora,
embora seja bem menos eficaz do que os agonistas dos receptores 2-adrenrgicos.
O modo pelo qual as xantinas produzem efeitos da asma ainda no foi totalmente esclarecido.
O efeito relaxante sobre o msculo liso foi atribudo inibio das isoenzimas da
fosfodiesterase (PDE), com consequente aumento do cAMP. Entretanto, as concentraes
necessrias para inibir a enzima isolada ultrapassam acentuadamente a faixa teraputica.
H algumas evidncias de que o relaxamento do msculo pode estar relacionado a um efeito
sobre uma PDE do cGMP.
Outro modo de ao proposto consiste no antagonismo competitivo da adenosina nos
receptores de adenosina; todavia, o inibidor da PDE, a emprofilina, que o mais potente
broncodilatador, no atua como antagonista da adenosina.
Efeitos indesejveis
Quando a teofilina utilizada na asma, a maioria de seus outros efeitos, como aqueles
exercidos sobre o SNC, o sistema cardiovascular e o trato gastrintestinal, constitui efeitos
colaterais indesejveis. Alm disso, a faixa da concentrao plasmtica para obter efeito
teraputico timo de 30-100 mol/l, e podem surgir efeitos adversos com concentraes
superiores a 110 mol/l; por conseguinte, existe uma janela teraputica relativamente
pequena.
necessrio efetuar determinaes das concentraes plasmticas quando o frmaco
administrado por via intravenosa no tratamento do estado de mal asmtico, sendo essas
medidas aconselhveis para otimizar a terapia com doses orais altas.
Algumas vezes, so observados sintomas gastrintestinais (anorexia, nusea e vmitos),
nervosismo e tremor com concentraes, apenas ligeiramente, acima dos nveis clinicamente
eficazes.
Podem ocorrer graves efeitos cardiovasculares e do SNC quando as concentraes
plasmticas ultrapassam 200 mol/l. O efeito cardiovascular mais grave consiste em disritmia,
que pode ser fatal.
Efeitos indesejveis
Os efeitos indesejveis so poucos e consistem principalmente nos efeitos de irritao nas vias
areas superiores.
Foram relatadas reaes de hipersensibilidade (urticaria, anafilaxia), porm a sua ocorrncia
rara.