Micro Dezembro 1

1
Programa do Mdulo
1. Introduo farmacologia dos agentes antibacterianos
2. Classificao dos frmacos antibacterianos
3. Farmacocintica e farmacodinmica dos agentes antibacterianos
4. Mecanismo de ao dos frmacos antibacterianos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Frmacos que atuam na parede celular

Frmacos que atuam como inibidores das beta-lactamases
Frmacos que atuam na permeabilidade da membrana celular bacteriana
Frmacos que atuam na sntese protica bacteriana
Frmacos que interferem na replicao do DNA bacteriano
Frmacos que atuam na DNA Girase
Frmacos que atuam na sntese do cido tetraidroflico
5. O antibiograma
1. Conceitos bsicos
1. Concentrao inibitria mnima
2. Escolha dos frmacos
3. PK/PD
CRS 2013
4.1
Farmacologia dos Antibacterianos
que interferem na sntese da
parede celular
PARTE 1
Frmacos que interferem na sntese da

parede celular PARTE 1
Penicilinas e combinaes
Glicopeptdeos
Cefalosporinas
Monobactmicos
Carbapenmicos
CRS 2013
4.1.1 PENICILINAS
FRMULA GERAL
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
FRMACOS DO GRUPO
PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
ASPECTOS FARMACOCINTICOS
CRS 2013
Penicilina
Descoberta por Sir Alexander Fleming
15 de Setembro de 1928
St. Marys Hospital
London / UK
CRS 2013
Artigo de Fleming - 1929

British Journal of Experimental Pathology
CRS 2013
Exatamente como ele deixou...
CRS 2013
Florey e Chain
1
1.
Howard Florey
2.
Mdico australiano
PhD Cambridge
Ernst Chain
Bioquimico alemo
Membros do Oxford Team

Acreditaram em Fleming
Extraram a penicilina
Testaram e industrializaram
CRS 2013
Nobel Medicina 1945
CRS 2013
10
CRS 2013
11
CRS 2013
12
13
Frmula geral
O
R
C
NH
H
C
O
H C
CH3
C
H
COOH-
CRS 2013
CH3
14
Mecanismo de Ao
Ligam-se s TRANSPEPTIDASES Competio
Impedem a formao da camada de
peptidoglicano, sendo assim bactericida.
CRS 2013
15
Metabolismo bacteriano NORMAL

Transpeptidase
TRANSPEPTIDAO
D-Ala D-Ala
CRS 2013
NH
16
O
N
O
Ex. Penicilina
COO
R
O
N
Grupo Terminal
D-alanil - D-alanina
CRS 2013
COO
17
Beta-lactmmicos
NH
Transpeptidase
HN
..
D-Ala D-Ala
Com isto, ocorre aumento da presso interna

das bactrias (cerca de 20 atm para GP e 5 atm
para GN) e, consequentemente, rompimento
da parede celular, extravasamento do
material citoplasmtico e morte.
CRS 2013
Transpeptidase
COO
18
CRS 2013
19
Diviso bacteriana
sem a presena de
antibiticos
beta-lactmicos
CRS 2013
20
PBP 1Bs
PBP 3
PBP 2
Lise
Lise
CRS 2013
Lise
21
22
Classificao das Penicilinas

Naturais
De amplo Espectro
Biossintticas
Amidinopenicilina
Resistentes Penicilinases
CRS 2013
23
Naturais
A mais importante a Penicilina G

So inativadas em pH cido (2) e pH alcalino (8), estveis em pH levemente
cidos -> processos inflamatrios
Utilizadas somente por via parenteral.
O pH cido atua na cadeia lateral amdica e abrindo o anel beta-lactmico.
Apenas 15% do medicamento absorvido por via oral.
Utilizada nas formas Cristalina Sdica e Potssica, Procana e Benzatina.
No resistem s Penicilinases.
CH2
R=
CRS 2013
24
Penicilina G Sdica:
Administrada por via subcutnea (SC) ou intramuscular (IM)
Perodo de Latncia de 30
Manuteno dos nveis teraputicos plasmticos de 4 a 6 horas
Penicilina G Procana:
Perodo de Latncia de1 a 3 horas
Manuteno dos nveis teraputicos plasmticos de 12 horas
Penicilina G Benzatina:
Perodo de Latncia de 8 horas
Manuteno dos nveis teraputicos plasmticos de 3 a 30 dias.
CRS 2013
Espectro de Ao e Teraputica
Penicilina G Benzatina
Streptococcus pyogenes
Treponema pallidum
Uso teraputico:
Benzatina
Faringite estreptoccica
1,2 milhes U dose nica
Profilaxia febre reumtica

1,2 milhes U, IM, uma vez por ms, por 5 anos ou at 21 anos
Sfilis
Primria, secundria ou latente:
2,4 milhes U, IM, dose nica
Terciria, tardia ou neurossfilis
2,4 milhes U/semana, IM, 3 semanas
Pacientes HIV+
Penicilina G cristalina, 20 milhes U/dia, IV, 10 dias
CRS 2013
25
Penicilina G Cristalina ou Procana
Streptococcus pneumoniae e outros, Enterococcus, N. gonorrhoeae, N.
meningitidis, Fusobacterium sp, Leptotrichia bucalis, Pasteurella

multocida, Clostridium tetani, C. perfingens, Actinomyces israelli, T.
pallidum e Borrelia burgorferi
Uso teraputico:
Erisipela, pneumonia, sfilis, meningite, endocardite bacteriana, sepse e

infeces de pele e tecidos moles
Posologias:
Infeces pneumoccicas
Infeces estreptoccicas
Infeces por anaerbios
Infeces estafiloccicas
Infeces meningoccicas
Infeces gonoccicas
Sfilis
CRS 2013
26
Infeces pneumoccicas
Menigite: 20 a 24 milhes U/dia, infuso IV ou doses fracionadas a cada 2 a 3 horas,
por 14 dias
Pneumonia: 20 a 24 milhes U/dia, infuso IV constante, 7 a 10 dias
Infeces estreptoccicas
Faringite estreptoccica: 1,2 milhes U dose nica
Infeces por anaerbios

Penicilina G, 400 mil U/ 4x ao dia
Graves: 12 a 20 milhes U/dia IV + metronidazol
Infeces estafiloccicas
No recomendado
Resistncia
Infeces meningoccicas
6 a 20 milhes U/dia, infuso IV, 4/4 horas, por 10 a 14 dias
Crianas: 200 a 400 mil U/kg/dia, 4/4 hs ou 6/6 hs 10 a 14 dias
Infeces gonoccicas
No mais droga de escolha
Ceftriaxona
CRS 2013
27
28
Estes nveis vo caindo gradativamente e, dependendo do

microorganismo, podem atingir rpida ou lentamente as
concentraes inibitrias mnimas (MIC).
Apenas Penicilina G cristalina pode ser aplicada por via

intravenosa (IV).
CRS 2013
29
Possuem curto espectro de ao, atuando principalmente contra as

bactrias Gram Positivas (GP).
A eliminao se d 90% por secreo tubular e 10% por filtrao
glomerular.
Alta dose na urina
Aproximadamente 80% da dose injetada
A eliminao pode ser inibida pela Probenicida.
Sinergismo:
Aminoglicosdeos
Antagonismo:
Cloranfenicol
Tetraciclinas
CRS 2013
30
Biossintticas
Penicilina V (Fenoximetil Penicilina):

Resistentes ao pH cido estomacal, sendo portanto usada
tambm por via Oral (Pen-V Oral).
Eliminao quase completa aps 6 horas da administrao.
Radical: Fenoximetil
R=
CRS 2013
CH2
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Principais usos teraputicos

Faringite estreptoccica, erisipela, profilaxia de
endocardite e preveno primria de febre
reumtica
Posologia 10 dias
Adultos: 500 mil a 1 milho U, VO, 4/4 ou 6/6 horas
Crianas: 25 a 90 U/kg, 4/4, 6/6 horas ou 8/8 horas
Profilaxia FR: 200 mil U, VO, 12/12 horas
CRS 2013
31
Penicilinas de curto espectro de ao e

Resistentes s Penicilinases
- antiestafiloccicas
Oxacilina (Cloxacilina, Dicloxacilina, Fluocloxacilina):
Estveis em meio cido (podem ser administradas por VO)

Biotransformadas no fgado - eliminao renal
Espalha-se por tecidos e lquidos orgnicos.
Eliminao pode ser inibida pela Probenicida
Nveis plasmticos mantidos por 4 a 6 horas.
nica comercializada no Brasil a Oxacilina
Meticilina:
cido sensvel
Primeira penicilina -lactamase resistente (1960)
Provocou imenso impacto
Comercializada no Brasil em curto perodo nos anos 60
CRS 2013
32
Meticilina (2,6 dimetilfenoxil penicilina)
33
CH3
O
Oxacilina (3-fenil, 5-metil-4-isoxazolil penicilina)
C C
N C
O
CH3
O CH3
Grupo Isoxazolil:
Responsvel pela resistncia s penicilinases por bloqueio do ponto de ligao
CRS 2013
34
Indicaes clnicas e posologia

Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
MIC
entre 0,05 e 0,8 g/ml (S. aureus)
Menos ativa que outras penicilinas aos CGP

Sem atividade confivel em Enterococcus
Principais usos
Infeces causadas por S. aureus Pen R
Posologia usual
4 a 12 g/dia, IV, 4/4 ou 6/6 horas
Crianas: 100 a 200 mg/kg/dia, 4/4 ou 6/6 hs.
CRS 2013
Aminopenicilinas
35
- Penicilinas de Amplo espectro de ao

- Sensveis ao das Penicilinases
Ampicilina e anlogos:
1a Penicilina de amplo espectro.

Ativa contra GP e GN.
cido estveis, mas pode ser usada por VP.
Seus anlogos so transformados em Ampicilina pelos organismos animais.
eliminada sob a forma ativa pela bile e urina.
CH
R=
CRS 2013
NH2
36
Amoxicilina
semelhante ampicilina na estrutura qumica e espectro de
ao.
melhor absorvida no estmago, at 90%, rpida e quase
totalmente.
Eliminao por secreo tubular (60 a 70%) na forma ativa
R=
HO
CH
NH2
CRS 2013
37

Ampicilina
Espectro:
Enterococus sp, S. pneumoniae, Streptococcus sp, H. influenzae
no produtores de -lactamases.
Atividade irregular contra cepas de BGN.
Maioria das cepas de N. gonorrhoeae e N. meningitidis sensvel
Usos:
Sinusites, meningites, otites mdias agudas, ITUs, ITRs,
gonorria, faringite bacteriana, febre tifide.
Para sepse, associar a outros atbs.
Droga de escolha para infeces por Enterococcus.
Posologia usual
Adultos: 1000 a 4000 mg/dia, VO, 6/6 horas
Graves: at 12.000 mg/dia, IV, 4/4 horas
Crianas: 50 a 400 mg/kg/dia, VO, 6/6 horas
CRS 2013
38

Amoxicilina
Espectro:
E. faecalis, Streptococcus sp, BGN, H. influenzae, N.
gonorrhoeae, N. meningitidis, Listeria monocytogenes e
anaerbios GP no produtores de -lactamases,
incluindo Clostridium sp e Actinomyces israelli.
Usos:
Sinusites, otites mdias agudas, ITUs, ITRs, gonorria,
faringite bacteriana, febre tifide e profilaxia de
endocardite bacteriana
Posologia usual
Adultos: 1500 a 3000 mg/dia, VO, 8/8 ou 12/12 horas
Crianas: 20 a 50 mg/kg/dia, VO, 8/8 ou 12/12 horas
CRS 2013
39
Penicilinas de amplo espectro
Carbernicilina, Ticarcilina e Piperacilina:

Carbenicilina e Ticarcilina so cido-Sensveis, enquanto a
Indanilcarbenicilina cido-estvel, podendo ser esta administrada por
VO.
Eliminadas rapidamente por secreo tubular (95% na urina)
R=
HO
CH
COO- Na+
CRS 2013
40

Carbenicilina
Espectro:
Seu espectro de ao se resume a Pseudomonas
aeruginosa, no sendo confivel a outros BGN
Usos:
Infeces graves por Pseudomonas aeruginosa
Posologia usual
Adultos: 30 a 40 g/dia, IM, 4/4 ou 6/6 horas
Crianas: 20 a 50 mg/kg/dia, VO, 8/8 ou 12/12
horas
CRS 2013
41

Ticarcilina
Espectro:
Infeces causadas por Pseudomonas aeruginosa
DUAS a QUATRO vezes mais ativa que Carbenicilina
Poder inferior Piperacilina para Pseudomonas
aeruginosa
Usos:
Infeces por Pseudomonas aeruginosa
Posologia usual
CRS 2013
42

Piperacilina
Espectro:
Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus, BGN
Superior Ticarcilina para Pseudomonas aeruginosa
Principal forma de ao associada ao Tazobactam
Usos:
Bacteremias, pneumonias, grandes queimados, ITUs por
bactrias amp R (principalmente Pseudomonas aeruginosa
e Grupo CESP)
Posologia usual (ver em Pipe/Tazo)
CRS 2013
43

Ticarcilina
Espectro:
Infeces causadas por Pseudomonas aeruginosa
DUAS a QUATRO vezes mais ativa que Carbenicilina
Poder inferior Piperacilina para Pseudomonas
aeruginosa
Usos:
Infeces por Pseudomonas aeruginosa
Posologia usual
CRS 2013
44
Programa do Mdulo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

5. O antibiograma
1. Conceitos bsicos
3. PK/PD
CRS 2013
45
4.1.2 CEFALOSPORINAS
FRMULA
GERAL
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
DROGAS
DO GRUPO
CRS 2013
46
So semi-sintticas e derivadas do
cido 7-aminocefalospormico (7-ACA)
R3
S
R1
NH
CH2
N
O
COO
CRS 2013
H+
Na+
K+
R2
47
FARMACOCINTICA E
CONSIDERAES GERAIS
Impedem a sntese da parede bacteriana,

assim como as Penicilinas.
So neste caso, bactericidas.
Mais de 5.000 cefalosporinas esto descritas

na literatura*.
*Tavares e cols.
CRS 2013
48
Modificaes na cadeia lateral do C3 do 7-ACA

afetam as caractersticas farmacolgicas:
Substituio no anel -lactmico ou prximo a ele
levam a uma maior ou menor resistncia s lactamases.
CRS 2013
49
R3
S
R1
NH
*
*
CH2
N
O
CRS 2013
COO
H+
Na+
K+
R2
50
Modificaes mais distantes do ncleo, na cadeia

lateral ligada ao C7, alteram ambas as
caractersticas (farmacolgicas e
antibacterianas).
CRS 2013
51
R3
R1
S
C
NH
CH2
N
O
CRS 2013
COO
H+
Na+
K+
R2
52
Algumas cefalosporinas (cfs) podem ser

administradas por VO, alm das vias IM ou IV.
Exemplo: Cefalexina (VO), Cefuroxima (VP)
Aps a absoro, so amplamente distribudas pelo

corpo, penetrando nos lquidos pleural, pericrdico e
articular e atravessando a placenta.
CRS 2013
53
Algumas cfs tambm atravessam a barreira HE,

sendo as drogas de escolha nas meningites por
enterobactrias.
Suas excreo basicamente urinria,

principalmente por secreo tubular, entretanto,
40% da ceftriaxona e 75% da cefoperazona so
eliminadas pela bile.
CRS 2013
54
Mecanismo de Ao
IDNTICO AO DAS
PENICILINAS
CRS 2013
55
Classificao
1a gerao
4a gerao
2a gerao
Novas CFs
3a gerao
CRS 2013
56
CEFALOSPORINAS DE 1a GERAO
Cefalotina:
1a cefalosporina utilizada na prtica clnica diria.
Surgimento dos derivados das cfs e anlogos

Grupo primitivo e com caractersticas semelhantes
Cefalotina foi denominado de 1a gerao.
CRS 2013
57
Atividade:
Gram positivas
Boa ao contra Staphylococcus penicilinase +
Sofre com a ao das -lactamases produzidas por
bactrias gram negativas entricas.
Gram negativas
Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella sp. e

Klebsiella sp. que no produtoras de -lactamases
de espectro estendido (ESBL)
CRS 2013
CEFALOSPORINAS DE 1a GERAO MAIS

UTILIZADAS EM MEDICINA
Cefalotina
Cefazolina
Cefalexina
Cefapirina
Cefradina
Cefadroxil
CRS 2013
58
59
Maior espectro de ao se comparado s de 1a

gerao
Ativas contra Haemophilus influenzae e Moraxella

catarrhalis.
CRS 2013
60
Mais cefalosporinase-resistentes (produzidas pelas

bactrias gram negativas entricas).
Ativas contra bactrias naturalmente resistentes s

de 1a gerao
Citrobacter sp.
Enterobacter sp.
Serratia sp.
Proteus Indol+
Providencia sp.
CRS 2013
61
MAIS UTILIZADAS EM MEDICINA
Cefamendol
Cefaclor
Cefoxitina (Cefem)
CRS 2013
62
Marcado efeito contra os GN
Mais resistentes s -lactamases.
Seu efeito maior sobre as bactrias sensveis por

agirem com baixa CIM.
Possuem, porm, menor efeito contra as bactrias GP.
CRS 2013
63
Atividade contra Pseudomonas aeruginosa:

Cfs de 3a gerao com pequena atividade anti-Pseudomonas
aeruginosa
Cefotaxima, Ceftriaxona, Cefodizima, Cefixima
Cfs de 3a gerao com marcada atividade anti-Pseudomonas
aeruginosa
Ceftazidima, Cefpiramida e Cefoperazona
CRS 2013
64
CEFALOSPORINAS DE 3a GERAO MAIS

UTILIZADAS EM MEDICINA
Cefotaxima
Ceftriaxona
Ceftazidima
Moxalactama
Cefoperazona
CRS 2013
65
So alteraes nas cfs que ampliam seu espectro

contra GP e reduzem a induo de -lactamases.
Maior afinidade pelos PBP2 dos BGN
Maior atividade
Stio de ligao satura com menos molculas
So elas: Cefpiroma e Cefepime

CRS 2013
66
Espectro de Ao
CEFEPIME:
Gram-positivos
Gram-negativos
Enterobacter cloacae, Enterobacter
aerogenes, Citrobacter freundii, Providencia,
Pseudomonas aeruginosa, Serratia,
Morganella etc., inclusive cepas produtoras
de beta-lactamases, responsveis de sepsias
graves ou infeces nosocomiais, resistentes
aos antibiticos tradicionais
CRS 2013
67
CEFPIROMA:
E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp,
Citrobacter spp., Serratia spp.,
Enterobacter spp., bactrias no
fermentadoras, Acinetobacter, P.
aeruginosa;
Anaerbios Gram-positivos como
Peptococcus spp., Clostridium spp., e
Gram-negativos de Fusobacterium.
Menos ativa contra B. fragilis e
Bacteroides
CRS 2013
68
Indicao teraputica
CEFEPIME:
Infeces graves por microrganismos
sensveis.
Infeces abdominais, ginecolgicas,
obsttricas, das vias urinrias, respiratrias,
pele e tecidos moles.
Doena inflamatria plvica, endometrite,
abcessos, septicemias, neumonia
hospitalar, osteomielite.
Tratamento emprico em pacientes
neutropnicos febris.
CRS 2013
69
CEFPIROMA:
Notvel atividade bactericida sobre

numerosos microrganismos Gramnegativos
Em especial cepas produtoras de betalactamases.
CRS 2013
70
NOVAS CEFALOSPORINAS
Ceftobiprole (207 citaes Medline)
Cefalosporina semi-sinttica para uso endovenoso

Possui ao contra MRSA (MecA)
MICs levemente aumentados em relao s cepas MSSA
Atividade EXPERIMENTAL comprovada contra VISA (AAC 2005;

49: 884-8)
Atividade contra VRSA (AAC 2005; 49: 4210-9)
Atividades outras semelhantes a Cefepipme
CRS 2013
71
NOVAS CEFALOSPORINAS
Ceftaroline (140 citaes Medline)
Mesmas funes do Ceftobiprole

Ao anti-MRSA (MecA)
CRS 2013
Classificao proposta por

Greenwood 2010
Grupo 1
Grupo 2
Grupo 3
Grupo 4
Grupo 5
Grupo 6
Grupo 7
72
73
Grupo 1
Uso parenteral
Moderada atividade
Susceptvel a hidrlise por ampla variedade de beta-
lactamases
Enterobactrias
Cefalotina
Cefazolina
Cefapirina
Cefamandol
74
Grupo 2
Uso oral
Moderada atividade
Moderada resistncia a algumas beta-lactamases
Enterobactrias
Cefradina
Cefalexina
Cefadroxil
Cefaclor
75
Grupo 3
Uso parenteral
Algumas disponibilizadas como steres
Via oral
Moderada atividade
Resistncia a muitas das beta-lactamases
Cefoxitina
Cefuroxima
76
Grupo 4
Uso parenteral
Potentes
Cefotaxima
Ceftizoxima
Ceftriaxona
77
Grupo 5
Uso oral
Por esterificao
Potentes
Alta atividade contra BGN
Baixa atividade contra CGP
Cefpodoxima
78
Grupo 6
Uso parenteral
Alta atividade anti Pseudomonas aeruginosa
Varia quanto ao espectro contra outras espcies
Cefepime
Cefoperazona
Cefpiroma
Ceftazidima
79
Grupo 7
Especficas para MRSA
Ceftarolina
Ceftobiprole
80
4.1.3 MONOBACTMICOS
CONSIDERAES
GERAIS
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
DROGAS
DO GRUPO
CRS 2013
81
Consideraes Gerais
Apenas um anel beta-lactmico ligado ao

cido sulfnico
Monobactmico:
Forma abreviada de beta-lactmico
monocclico
CRS 2013
82
Anel beta-lactmico monocclico

CRS 2013
83
Mecanismo de Ao
Idem s penicilinas
CRS 2013
84
Atividades
BGN aerbicos
Incluindo P. aeruginosa
No possui atividade contra GP e
anaerbios
Pode ser usado em pacientes alrgicos
s penicilinas
CRS 2013
85
CRS 2013
86
Classificao
Apenas uma droga no grupo
Aztreonam
CRS 2013
87
4.1.4 CARBAPENMICOS
FRMULA
GERAL
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
DROGAS
DO GRUPO
CRS 2013
88
HO
H
S
C
H3C
S
N
O
Penem
CRS 2013
CO2H
89
HO
H
1
H3C
7
CO2H
CARBA-Penema:
Anel beta-lactmico insaturado com um C na posio 1
CRS 2013
90
Mecanismo de Ao
Bactericida
Ligam-se principalmente nas PBPs 1 e 2
Inibem a sntese da parede celular

Clulas tornam-se protoplastos arredondados
lise
Facilidade em penetrar envoltrios
celulares em GN porinas
Efeito ps-antibitico marcado: 2 4 hs
CRS 2013
91
Classificao
Drogas do Grupo
Imipenem
Meropenem
Ertapenem
Doripenem
CRS 2013
92
Imipenem
CRS 2013
93
Uso injetvel IM ou IV
Maior espectro de ao dentre todos os atbs
CGP, BGN, BGP, anaerbios
Frmaco de escolha para tratamento de
infeces por Acinetobacter sp.

Naturalmente INATIVO contra
Stenotrophomonas maltophilia,
Flavobacterium, Mycobacterium,
Enterococcus faecium, ORSA, Chlamydia e
Mycoplasma.
CRS 2013
94
Meia-vida plasmtica: 1h
Indicaes:
Infeces de TR baixo
ITUs complicadas
Infeces intra-abdominais
Infeces ginecolgicas complicadas
Infeces sseas
Infeces de pele e tecidos
Endocardite
Infeces polimicrobianas
Efeito sinrgico com aminoglicosdeos

Efeito antagnico com outros beta-lactmicos
Hidrolisvel pelas carbapenemases e metallo-betalactamases
Indutor de BL CESP Classe I (ampC)
CRS 2013
95
Meropenem
CRS 2013
96
Meropenem
Presena de novas cadeias
Mudanas nos Carbonos 2 e 3
Carbono 1: Maior atividade contra BGN incluindo H. influenzae

Carbono 2: Maior atividade conta anaerbios
CRS 2013
97
Presena de metila
Carbono 3
Excelente estabilidade frente s diidropeptidades renais

Dispensa uso de inibidores da enzima
CRS 2013
98
Uso injetvel IV
Hidrolisvel pelas carbapenemases e metallo-betalactamases
Espectro de ao semelhante ao do Imipenem
Mais potente contra BGN e Pseudomonas aeruginosa

Mais ativo contra Haemophilus influenzae
Resistncia cruzada com Imipenem
Ao sinrgica com gentamicina(1) e vancomicina(2)
(1) Pseudomonas aeruginosa
(2) Staphylococcus sp.
Induo de produo de BL (semelhante Imipenem)
Indicaes:
Infeces intra-abdominais
Meningite bacteriana (crianas > 3 meses)
Infeces complicadas de pele e tecidos
CRS 2013
99
Ertapenem
CRS 2013
100
Ertapenem
Uso injetvel IM ou IV
A formulao sdica pode ser
administrada por via parenteral

Atividade comparada ao Imipenem
Aerbios e anaerbios
BGN: MICs mais baixos*
CGP: MICs mais altos*
Estvel frente s cefalosporinases

Hidrolisvel por carbapenemases e metallobetalactamases
*Em relao ao Imipenem
CRS 2013
101
Doripenem
CRS 2013
102
Doripenem
Uso injetvel IV
Hidrolisvel pelas carbapenemases e
metallo-betalactamases
Na forma monoidratada pode ser usada
via parenteral
Atividade comparada a outros
carbapenmicos
BGN Aerbios e anaerbios
BGN: MICs mais baixos*
CGP: MICs mais altos*
*Em relao ao Imipenem
CRS 2013
103
4.1.5 GLICOPEPTDEOS
FRMULA
GERAL
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
DROGAS
DO GRUPO
CRS 2013
104
CRS 2013
105
CRS 2013
106
Mecanismo de Ao
Bactericidas
Inibem a sntese da parede celular.
Antagonistas competitivos da polimerizao da cadeia do

peptidoglicano
Interrompem o processo de polimerizao (transglicosilao) da
subunidades dissacardico- peptdicas (n-acetilglicosamina e nacetilmurmico peptdeo)
Ligam-se e formam complexos com estas subunidades.
Afinidade aos terminais dAla-dAla
Bloqueiam a atividade da transpeptidase
CRS 2013
107
Fixam-se nas membranas citoplasmticas de bactrias

sensveis, alterando sua permeabilidade seletiva.
Em concentrao subnibitria, a Vancomicina tem a

propriedade de inibir a aderncia das bactrias s clulas,
o que explica sua atividade profiltica quanto
endocardite estafiloccica, ao impedir o estafilococo de
aderir ao endotlio da vlvula cardaca.
CRS 2013
108
D-ala---D-ala
CRS 2013
109
Vancomicina
Dimrico
D-Ala D-Ala
D-Ala D-Ala
Membrana Citoplasmtica
CRS 2013
110
Teicoplanina
D-Ala D-Ala
Monomrico
D-Ala D-Ala
Membrana Citoplasmtica
CRS 2013
D-Ala D-Ala
111
Propriedades
Vancomicina:
Glicopeptdeo tricclico derivado de Streptomyces
orientalis.
No penetra facilmente o LCR atravs das
meninges normais, porm penetra quando existe
inflamao menngea.
Atua fundamentalmente por inibio da
biossntese da parede celular, afeta a
permeabilidade da membrana celular bacteriana
e inibe a sntese de RNA.
No h resistncia cruzada com outros
antibiticos.
CRS 2013
112
Teicoplanina:
Bactericida do grupo da vancomicina
Ativa princpalmente contra
Staphylococcus aureus meticilinoresistente e o Enterococcus faecalis.
No penetra no LCR.
A teicoplanina no removida por
hemodilise.
CRS 2013
113
Indicaes teraputicas
VANCOMICINA:
Infeces graves:
cepas de estafilococos OxaR
Tratamento emprico em OxaR at que se

disponha dos resultados do antibiograma
Endocardite estafiloccica
Septicemia, infeces sseas, das vias
respiratrias inferiores e infeces da pele
e partes moles causadas por estafilococos
CRS 2013
114
Pode ser indicada sozinha ou em

combinao com um aminoglicosdeo
(enterococos).
Associar rifampicina e aminoglicosdeo
em endocardite precoce da vlvula
protsica.
A forma parenteral pode ser administrada
por via oral no tratamento da colite
pseudomembranosa.
CRS 2013
115
TEICOPLANINA:
Infeces Gram-positivos resistentes ao
tratamento com penicilinas ou
cefalosporinas.
til especialmente em infeces graves por
Staphylococcus aureus resistentes a outros
antibiticos.
Infeces:
pele e tecidos moles, trato urinrio, respiratrias,

sseas, septicemia e endocardite, e peritonite
associada a hemodilise.
CRS 2013
116
Alguns novos Glicopeptdeos

Oritavancina
Dalbavancina
Daptomicina
Telavancina
CRS 2013
117
Oritavancina
Atividade dose-dependente
Ativa contra hetero-VISA e VISA
MICs entre 2 a 4 g/ml
Ativa contra VRSA

MICs entre 0,25 a 1 g/ml
Longa meia-vida
150-200hs
Liga-se duplamente
Membrana
D-ala D-ala
CRS 2013
FONTE: http://www.anvisa.gov.br/divulga/eventos/xi_jornada_controle/280706_16h10_adao.pdf
118
Sinergismo com Linezulida

Concentrao intracelular cerca de 300x
maior que plasmtica
Boa ao no LCR
Ativa contra S. pneumoniae resistente a
ceftriaxona
CRS 2013
119
Dalbavancina
Longa meia-vida
Dose semanal
Atividade moderada contra VRE e VISA
CRS 2013
120
Telavancina
FaseII
Dose nica diria

Atividade bactericida do soro persiste mais de 24h
Duplo mecanismo de ao: inibe sntese de peptidoglicano e de
lipdeos
MICs mais baixos que vanco e teico contra MRSA
Ativa (MIC 0,5) contra o VRSA da Pensilvnia
Superior vanco em infeces da pele e tecidos moles por
MRSA
CRS 2013
121
Daptomicina
LIPOpolipeptdeo
Despolariza a membrana citoplasmtica disfuno da
sntese de macromolculas (DNA, RNA, protenas)
S atua contra gram-positivos
Atividade dependente de concentrao, longo efeito
psantibitico
Meia-vida entre 8 e 9h; dose nica diria
Bactericida
Resistncia rara
Ativa contra bactrias resistentes linezolida
Efetiva contra VISA em modelo de infeco in vitro
Sinrgica com arbecacina
Bactericida contra o VRSA da Pensilvnia
Ensaio clnico recm-concludo mostrou superioridade
vanco em endocardite por MRSA
CRS 2013
122
Programa do Mdulo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

5. O antibiograma
1. Conceitos bsicos
3. PK/PD
CRS 2013
123
4.2 INIBIDORES DE -LACTAMASES

FRMULA
GERAL
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
DROGAS
DO GRUPO
CRS 2013
124
As -Lactamases
So enzimas capazes de hidrolisar o anel -lactmico
dos frmacos deste grupo

Hidrlise dos frmacos do grupo dos beta-lactmicos
o mais comum mecanismo de resistncia para este
grupo relacionado a bactrias GN.
Devido ao uso macio de penicilinas, cefalosporinas
e carbapenmicos em diversos tipos de infeco,
esta uma importante complicao teraputica.
ENZIMA SUBSTRATO
Classificao de Bush mais utilizada
CRS 2013
125
CRS 2013
126
CRS 2013
127
CRS 2013
128
CRS 2013
Updated Functional Classification of -Lactamases

Karen Bush1* and George A. Jacoby2 - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2010, p. 969976
CRS 2013
129
130
Eu com Dra. Karen Bush San Francisco, 2012
CRS 2013
131
132
Mecanismo de Ao
Aes:
Liga-se ao resduo da serina
Competitiva
Fixa-se no ponto de ligao ao antibitico
No competitiva
Local diferente de fixao
Resultados
Reversveis
Aps ligao com a enzima, complexo E-S se desfaz, com
regenerao de ambos
Irreversveis
No ocorre regenerao da enzima
Alguns destroem as BL e so destrudos
CRS 2013
Inibidores suicidas
133
cido Clavulnico
Tazobactam
Sulbactam
CRS 2013
134
IBL ideal?
Deve ser capaz de:
Penetrar no envoltrio externo

Apresentar boa afinidade pelas BLs mais comuns
Agir de modo competitivo
Causar inibio irreversvel
Ser estvel em soluo aquosa
Mnimos efeitos colaterais
Compatibilidade fsico-qumica com o ATB associado
Ter farmacocintica semelhante ao ATB associado
Adicionar mnima toxicidade ao ATB associado
CRS 2013
135
Mecanismo de ao
CRS 2013
136
Classificao
Drogas do Grupo
Propriedades
CRS 2013
137
cido Clavulnico
Suicida-competitivo
BLs:
Anaerbios
Estafilococos
BGN e Cocos
Classes II (beta-lactamase) e IV (cefalosporinase) de origem
cromossmica*
E. coli, Enterobacter sp., Proteus sp. e Klebsiella sp.
Classes III e V mediadas por plasmdios*
* Richmond e Sykes
No atua em classe I de origem cromossmica associadas a cepas

hospitalares de P. aeruginosa, Enterobacter sp., Morganella
morganii, Acinetobacter sp., Citrobacter sp. e algumas E. coli.
CRS 2013
138
Ao dependente da quantidade de enzimas
produzidas pelas bactrias

Ex: Cepas de E. coli e Klebsiella sp. hiperproduo de BL
exigem maior concentrao da droga Plasmdio R
Mecanismo de Ao:
Penetra na parede celular, agindo no espao periplasmtico e
interagindo com as BL.
Liga-se enzima atravs do anel beta-lactmico hidrlise
Resduos da droga permanecem ligados s enzimas
CRS 2013
139
CRS 2013
140
Associa-se a Amoxicilina e Ticarcilina

Estudos de associao com Cefpiroma potencializao da ao
contra cepas produtoras de BL
CRS 2013
141
cido Clavulnico + Amoxicilina
VO
Infeces
Respiratrias, Urinrias, Ginecolgicas, pele e tecido
subcutneo
Haemophilus influenzae*, anaerbios, M. catarrhalis*
CRS 2013
142
142
cido Clavulnico + Ticarcilina
IV
Infeces graves
E. coli, Klebsiella sp., Proteus sp., Enterobacter sp., Pseudomonas
aeruginosa, Serratia sp., Providencia sp., S. aureus e B. fragilis
produtores de BL.
No eficaz contra BL Classe I de origem cromossmica

Alto ndice de cura (> 90%) em:
ITUs, osteoarticulites, sepsis e infeces respiratrias.
143
Sulbactam
Suicida-competitivo
BLs:
Anaerbios
Estafilococos
BGN e Cocos
Classes II (beta-lactamase) e IV (cefalosporinase) de origem
cromossmica*
E. coli, Enterobacter sp., Proteus sp. e Klebsiella sp.
Classes III e V mediadas por plasmdios*
* Richmond e Sykes
No atua em classe I de origem cromossmica associadas a cepas

hospitalares de P. aeruginosa, Enterobacter sp., Morganella
morganii, Acinetobacter sp., Citrobacter sp. e algumas E. coli.
CRS 2013
144
Menos potente que o Ac. Clavulnico

Exige maior quantidade da droga
Menos ativo contra anaerbios
Associado a:
Ampicilina
Amoxicilina
Cefoperazona
Mecanismo de Ao:
Idntico ao cido Clavulnico
CRS 2013
145
Sulbactam + Ampicilina
IV ou IM
Infeces em geral.
Pneumococos, estreptococos, enterococos, estafilococos,
Haemophilus influenzae, enterobactrias e anaerbios.
No eficaz contra BL Classe I de origem cromossmica
CRS 2013
146
Sulbactam + Cefoperazona
IV ou IM
Infeces
Enterobactrias produtoras de BL
Pseudomonas sp.
Bacterides
ITUs, respiratrias, ginecolgicas, intra-abdominais e

sepsis.
CRS 2013
147
Tazobactam
Suicida-competitivo
Potncia semelhante ao
cido Clavulnico (AC)
Inibe alm do AC:
BL Classes II, III, IV e V BGN
Penicilinases Estafilococos
Classe I de origem
cromossmica (ampC)
CRS 2013
148
Induo de produo de BL e potncia

cido Clavulnico:
Indutor de BL em Enterobacter sp. e M.
morganii
mais efetivo contra Klebsiella sp.,
Citrobacter sp. e bacterides
Tazobactam
Menos indutor que AC
Mais efetivo contra E. coli e Proteus sp.
CRS 2013
149
Indicaes clnicas
Indicados sempre que houver sinal
REAL de resistncia por produo de

beta-lactamases.
No indicado para mecanismos como:
MRSA
mecA gene
Modificao PBPs
PRSP
Modificao PBPs
CRS 2013
150
Consideraes
Amoxi/Clav
Mais efetiva in vitro e in vivo contra estafilococos produtores de

beta-lactamases, H. influenzae e E. coli.
Se associar Ciprofloxacin, tratamento oral altamente efetivo em
casos de pacientes neutropnicos febris de baixo risco
(quimioterapia do cncer, por exemplo)
Efetivo para otites mdias em crianas, sinusites, mordeduras, p
diabtico e celulite
Tic/Clav
Espectro ampliado e semelhante aos carbapenmicos contra BGN
aerbicos, S. aureus e espcies de Bacteroides.
No aumenta atividade contra Pseudomonas aeruginosa.
til em infeces hospitalares mistas
Associar a aminoglicosdeo
CRS 2013
151
Consideraes
Amp/Sulbactam
Excelente ao contra estafilococos (incluindo S. aureus produtores de
beta-lactamases), BGN aerbios (exceo Pseudomonas aeruginosa) e
anaerbios.
Indicado em infeces plvicas mistas
Pipe/Tazo
Baixa atividade contra beta-lactamases induzveis de BGN
Boa atividade contra beta-lactamases plasmidiais
No aumenta atividade contra Pseudomonas aeruginosa
Produo de beta-lactamases cromossnicas ou

Reduo de permeabilidade (perda de porinas)
CRS 2013

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1

Frmacos que atuam na parede celular

Frmacos que interferem na sntese da

Artigo de Fleming - 1929

Exatamente como ele deixou...

Membros do Oxford Team

Nobel Medicina 1945

peptidoglicano, sendo assim bactericida.

Metabolismo bacteriano NORMAL

Com isto, ocorre aumento da presso interna

Classificao das Penicilinas

A mais importante a Penicilina G

Profilaxia febre reumtica

meningitidis, Fusobacterium sp, Leptotrichia bucalis, Pasteurella

Erisipela, pneumonia, sfilis, meningite, endocardite bacteriana, sepse e

Infeces por anaerbios

Estes nveis vo caindo gradativamente e, dependendo do

Apenas Penicilina G cristalina pode ser aplicada por via

Possuem curto espectro de ao, atuando principalmente contra as

Penicilina V (Fenoximetil Penicilina):

Principais usos teraputicos

Penicilinas de curto espectro de ao e

Oxacilina (Cloxacilina, Dicloxacilina, Fluocloxacilina):

Estveis em meio cido (podem ser administradas por VO)

Meticilina (2,6 dimetilfenoxil penicilina)

Oxacilina (3-fenil, 5-metil-4-isoxazolil penicilina)

Indicaes clnicas e posologia

Menos ativa que outras penicilinas aos CGP

- Penicilinas de Amplo espectro de ao

1a Penicilina de amplo espectro.

Indicaes clnicas e posologia

Indicaes clnicas e posologia

Penicilinas de amplo espectro

Carbernicilina, Ticarcilina e Piperacilina:

Indicaes clnicas e posologia

Indicaes clnicas e posologia

Indicaes clnicas e posologia

Posologia usual (ver em Pipe/Tazo)

Indicaes clnicas e posologia

Frmacos que atuam na parede celular

Impedem a sntese da parede bacteriana,

Mais de 5.000 cefalosporinas esto descritas

Modificaes na cadeia lateral do C3 do 7-ACA

Modificaes mais distantes do ncleo, na cadeia

Algumas cefalosporinas (cfs) podem ser

Aps a absoro, so amplamente distribudas pelo

Algumas cfs tambm atravessam a barreira HE,

Suas excreo basicamente urinria,

Surgimento dos derivados das cfs e anlogos

Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella sp. e

CEFALOSPORINAS DE 1a GERAO MAIS

Maior espectro de ao se comparado s de 1a

Ativas contra Haemophilus influenzae e Moraxella

Mais cefalosporinase-resistentes (produzidas pelas

Ativas contra bactrias naturalmente resistentes s

Marcado efeito contra os GN

Mais resistentes s -lactamases.

Seu efeito maior sobre as bactrias sensveis por

Possuem, porm, menor efeito contra as bactrias GP.

Atividade contra Pseudomonas aeruginosa:

CEFALOSPORINAS DE 3a GERAO MAIS

So alteraes nas cfs que ampliam seu espectro

Maior afinidade pelos PBP2 dos BGN

So elas: Cefpiroma e Cefepime