Alteraciones en el mecanismo de

reconocimiento del sistema inmune:

inmunodeficiencias, autoinmunidad e
hipersensibilidad
(Tema 4)

Alteraciones en el mecanismo de reconocimiento del sistema inmune:

inmune:
Inmunodeficiencias, autoinmunidad e hipersensibilidad.
(Parte 2)
4.4 Alteraciones del sistema inmune: Inmunodeficiencias

Inmunodeficiencias por clulas T, B y mixtas

Disfunciones del sistema fagoctico
Inmunodeficiencias por neoplasias
Pruebas de laboratorio

4.5 Prdida de la autotolerancia:

autotolerancia: Enfermedades autoinmunes.

Tolerancia central y perifrica

Enfermedades autoinmunes. Autoanticuerpos y linfocitos T autorreactivos
Diagnstico de laboratorio de una enfermedad autoinmune

4.6 Reacciones de hipersensibilidad.

Diagnstico analtico de la hipersensibilidad tipo I. Alergias

Hipersensibilidad tipo II. Anemias hemolticas por reaccin inmune.
inmune. Diagnstico analtico.
Hipersensibilidad tipo III. Identificacin de la existencia y depsitos
depsitos de complejos antgeno
anticuerpo.
Hipersensibilidad tipo IV. El test de proliferacin linfocitaria.
linfocitaria. Expresin de marcadores de
activacin linfocitaria.
linfocitaria.

Principales alteraciones del sistema inmune:

No funcionamiento: Inmunodeficiencias
Prdida de la capacidad de distinguir lo propio
de lo no propio: Reacciones autoinmunes
Reaccin desproporcionada: Hipersensibilidad

INMUNODEFICIENCIAS

PRIMARIAS:
PRIMARIAS La deficiencia es la causa de la enfermedad
Hereditarias
Adquiridas

SECUNDARIAS: La deficiencia es el resultado de otra enfermedad

o tratamiento farmacolgico.

Inmunodeficiencias Primarias:
Inmunidad mediada por clulas T (10%)
Inmunidad mediada por clulas B (50%)
Mixtas (20%)
Inmunidad inespecfica (fagocitos/clulas NK) (18%)
Complemento (2%)

Inmunodeficiencias asociadas a la inmunidad mediada por clulas T

1. Aplasia tmica congnita (sndrome de diGeorge)

Anormalidad del desarrollo embrionario (3er y 4 arco farngeo)
No es gentica, alteracin casual del cromosoma 22q11
Linfocitopenia T (aplasia tmica)
Con frecuencia hipoparatiroidismo asociado
Inmunidad celular muy deprimida
Linfocitos B y niveles normales de Ig. Sin embargo, hay falta de
respuesta tras una inmunizacin.

Inmunodeficiencias asociadas a la inmunidad mediada por clulas T

2. Deficiencia funcional de clulas T sin linfocitopenia

Nmero de clulas T normales, pero no funcionales
Recesiva autosmica
Grupo heterogneo de alteraciones que afectan a los receptores
de membrana (CD3, ZAP 70, Tirosina Kinasa).

Inmunodeficiencias asociadas a clulas B

1. Agamaglobulinemia infantil asociada al cromosoma X
(enfermedad de Bruton; 1/100.000)

Cursa como una agamaglobulinemia de todos los subtipos

Incapacidad de los pre-linfocitos B de madurar a linfocitos B

Ausencia de linfocitos B maduros y clulas plasmticas

Infecciones bacterianas recurrentes

Tratamiento con administracin iv de gammaglobulina humana

Inmunodeficiencias asociadas a clulas B

2. Hipogamaglobulinemia transitoria del recin nacido (clulas
T-helper)

En nios prematuros hay un deficiencia de IgG si, cuando han

desaparecido las maternas, no son capaces de sintetizarlas.

En ocasiones los niveles de IgM pueden ser normales

Es consecuencia de una deficiencia en la funcin (o en el

nmero) de clulas TH

El nmero de clulas B circulantes es normal

Inmunodeficiencias asociadas a clulas B

3. Deficiencias en la produccin de anticuerpos
IgA:
IgA la ms comn (1/800), debida a una deficiente
produccin de IgA por linfocitos B

IgM: rara
IgG: muy infrecuente

Inmunodeficiencias mixtas
Inmunodeficiencia combinada severa:

Grupo heterogneo de patologas que aparece en el periodo neonatal

Ausencia de timo y ganglios y tejidos linfticos perifricos

Ausencia de linfocitos T y/o B (T-B+; T-B-; T+B+)
Mltiples causas (ausencia de receptores de membrana, mecanismos de
transduccin
Vulnerabilidad a todo tipo de patgenos incluidos los oportunistas
Evolucin espontnea desfavorable. Muerte en 1-2 aos
nico tratamiento posible transplante de mdula sea

Disfunciones sistema fagoctico

1) Deficiencia adhesin leucocitaria (LAD)

LAD (I) : recesiva; cromosoma 21; Defecto en la expresin de integrina. La adhesin y migracin de los leucocitos est
seriamente disminuida.

LAD (II) : deficiencias en selectinas con lo que no se produce el

fenmeno de rolling sobre el endotelio de los vasos

Disfunciones sistema fagoctico

2) Deficiencias en la fagocitosis
Sndrome de ChdiakChdiak-Higashi:
Higashi: presencia de lisosomas gigantes,
que se observan en neutrfilos, clulas NK. Hay una defectiva
degranulacin de los lisosomas al fusionarse con los fagosomas
lo que resulta en una mermada capacidad de destruccin de las
bacterias fagocitadas.
Granulomatosis crnica:
crnica se ve afectada la capacidad de matar
los microorganismos fagocitados por neutrfilos y monocitos.
Mutaciones en la NADPH oxidasa, G6PDH, citocromo b, impiden
el burst oxidativo. Formacin de granulomas,

Vulnerabilidad de pacientes inmunodeficientes a patgenos

Hongos
Bacterias
Piognas

SCID

Micobacteria

Pneumocystis
Carinii

Parsitos

Otros
hongos

Virus

Giardia
lamblia

Toxoplasma
gondii

Cryptosporidium,
isospora

Agammaglobulinemia
ligada a X

Inmunodeficiencia
variable comn

Deficiencia
complemento

Defectos en la
fagocitosis

Hipoplasia
tmica

Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida

1. Diana clulas T helper
2. Monitorizacin del ratio T4/T8
3. Vulnerabilidad creciente a infecciones oportunsticas (pneumocystis
carinii) y tumores (sarcoma de Kaposi, cncer cuello tero, linfoma
de Burkitt de clulas B).
4. Curso clnico:
Infeccin aguda: Descenso transitorio de T4, respuesta
humoral y de Tc
Fase crnica latente: descenso gradual de T4
Crisis: infecciones oportunistas

Neoplasias del Sistema Inmune

1) Clulas B:
B

2) Clulas T

Linfoma de Burkitt
Leucemia linfoblstica aguda de clulas B
Plasmacitomas (Mieloma mltiple, macroglobulinemia de
Waldestrm, Albuminuria de Bence-Jones

Leucemia linfoblstica aguda de clulas T

Leucemia/linfoma de clulas T adultas

3) Linfoma de Hodgkin

Leucemias agudas linfticas

Clula progenitora

Linfosarcoma
Linfocito B

m IgD
m IgM
m IgM
s IgM
Leucemia
crnica
linftica

Macroglobulinemia
de Waldenstrm
Clula
plasmtica
inmadura

m IgM+IgG
s IgM+IgG

m: membrana
s: soluble

Mieloma

Clula
plasmtica
IgG o IgA

Diagnstico de una inmunodeficiencia:

Generales
Historia clnica
Analtica bsica: frmula, recuento, velocidad
Cuantificacin de Ig en suero

Especficas
Valoracin funcional inmunidad celular
Valoracin inmunidad humoral
Valoracin funcin fagoctica

Pruebas generales
a) Historia clnica
Infecciones recurrentes
Patgenos oportunistas

b) analtica bsica
Frmula, recuento, velocidad.
Proteinograma
Contenido de inmunoglobulinas

FORMULA LEUCOCITARIA
Leucocitos
1.

Neutrfilos
Cayados
Segmentados

2.
3.
4.
5.

Monocitos
Eosinfilos
Basfilos
Linfocitos

4,3 - 10,0 x 103/l

100%

1,8 - 7,7 x 103/l

39%

0 - 0,7 x 103/l
1,8 - 7
x 103 /l

3%
56%

0,2
0,0
0,0
1,0

0,8
0,45
0,2
4,8

x103 /l
x103/l
x103/l
x103/l

1%
2,7%
0,5%
3,4%

10

Frmula linfocitaria
Linfocitos B
Linfocitos T

70 210 (5 15%)
750 1350 (68 82%)

T-Helper
T-Supresor
CD4/CD8

500 900 (35 55%)

220 580 (20 36%)
>2

Protena (Densitometra)

Protenas
IgG
IgA
IgM
IgD

Albmina

Movilidad electrofortica

Las inmunoglobulinas se encuentran en la regin de las gammaglobulinas

11

Proteinograma de suero normal (N) y patolgico (P),

mostrando una hipergamaglobulinemia

Principales alteraciones del proteinograma (III):

(paraproteinemias)
1

IgA
IgG
IgG
Waldestrm (IgM)

12

Abundancia relativa de las inmunoglobulina en el plasma humano

IgA

IgM

IgG
IgD

IgE
Isotipo

IgG

IgA

IgM

IgD

IgE

Concentracin en suero
(mg/dl)

1200

200

120

0,05

IgG conejo contra

protenas
humanas

Suero paciente

Suero normal

La inmunoelectroforesis permite revelar la ausencia de isotipos de inmunoglobulinas. En el ejemplo

se observa claramente las ausencias, en el suero de un paciente con agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X (XLA).
Muestras de suero de un paciente control y de un paciente con infecciones bacterianas recidivantes debidas a
ausencia de produccin de anticuerpos, como indica la falta de gammaglobulinas, son separadas por
electroforesis en un porta cubierto por gel agar.

13

Ensayos para evaluar la funcin de los linfocitos

1.

Respuesta a estmulos mitognicos (concanavalina, fitohemaglutinina).

2. Marcadores de membrana (citometra de flujo).

3. Estimulacin sntesis de Ig en linfocitos B (ELISA).

Ensayos para evaluar la funcin fagoctica

1.

Fagocitosis de partculas de ltex fluorescentes

14

 Prdida de la capacidad de distinguir lo

propio de lo no propio:

Reacciones autoinmunes

15

Maduracin y seleccin de
las clulas T en el timo
Slo las clulas que expresan
TcR y reconocen MHC-I/II
sobreviven (seleccin positiva)
Slo las clulas que no
reconocen antgenos propios
sobreviven (seleccin negativa)
Menos del 2% de los linfocitos
que atraviesan el timo sobreviven

Cmo nos hacemos tolerantes a antgenos que no

se expresan en el timo?

Protenas que se expresan en la mayor parte de los tejidos tambin se

expresan en el timo
Las clulas T que expresan TcR que reconocen a estos antgenos son
abortadas en el timo
Algunas clulas o tejidos con funciones muy especializadas poseen
antgenos que no expresan en el timo. Cmo entonces nos hacemos
tolerantes frente a ellas?
Las clulas T sufren tambin un proceso de induccin a la tolerancia en
otros tejidos adems del timo: tolerancia perifrica o anergia

16

Induccin perifrica de la autotolerancia

Timo

Anergia

Tejidos
perifricos

Antgenos propios

El reconocimiento de autoantgenos no expresados

en el timo se bloquea por mecanismos de anergia

La falta de coco-estimulacin, como inductor de la anergia

Presentacin de un
antgeno extrao
Seal 1 + 2 Respuesta

Clula epitelial
presentando antgenos
propios.
Seal 1 Induccin de
anergia

Clula epitelial presentando

antgenos propios.
La clula T es anrgica a la
estimulacin. Falta de respuesta
antgenodependiente

17

Los linfocitos B autorreactivos son suprimidos (apoptosis) o inactivados (anergia)

Enfermedades autoinmunes
1) Mediadas por autoanticuerpos
- Myastemia gravis
-

Anemia hemoltica autoinmune

Prpura trombocitopnica idioptica
Enfermedad de Graves (TSH)
Enfermedad de Addison
Sndrome de Goodpasture (colgeno IV)
Fiebre reumatoide
Pnfigo vulgar

2) Mediadas por inmunocomplejos

- Lupus sistmico eritematoso

18

Enfermedades autoinmunes

3) Mediadas por clulas Tc autorreactivas

- Esclerosis mltiple
- Diabetes tipo 1 (insulino-dependiente)
- Tiroiditis de Hashimoto
- Enfermedad de Addison
- Artritis reumatoide
- Vitligo

Caractersticas de las enfermedades autoinmunes

Pueden aparecer bruscamente tras un proceso inmunolgico no

relacionado (por ejemplo infeccin vrica).
Respuesta mediada bien por clulas Tc o por anticuerpos dirigidos
contra antgenos propios
Destruccin de clulas propias, o depsitos de inmunocomplejos
Recurrentes, de evolucin crnica
Responden, en parte a inmunosupresores

19

Vitligo

20

Enfermedad de Addison

Autoanticuerpos dirigidos
contra la cpsula suprarrenal
Dramtico descenso del
cortisol
Notable aumento de ACTH
Efectos melanotrficos de la
ACTH que comparte una
similitus estructural con la
hormona -melanotropina

Diagnostico de laboratorio de las enfermedades autoinmunes

Anticuerpos: inmunofluorescencia
Inmunocomplejos: suero + inmunofluorescencia
Clulas T autorreactivas: histologa

21

Fundamento de la inmunofluorescencia

Recubrimiento
con Ag

Suero
paciente

Lavado

2 Ac
especfico
marcado

Lavado

Luz UV

Anticuerpos anti-msculo estriado

22

Anticuerpos anti-glomrulo renal

Anticuerpos anti-nucleares

23

Anticuerpos antimitocondriales

Reaccin desproporcionada frente a antgenos:

Hipersensibilidad

24

Las reacciones de hipersensibilidad

25

Etapas en el desarrollo de una hipersensibilidad tipo I

Fase de
sensibilizacin

Fase de
activacin

Respuesta tarda
(5 horas)

Fase de
desencadenamiento

Respuesta inmediata
(20 min)

1:10
1:102
1:103
1:104

26

Ec
at ze
p ma
ic
o

A
sm
a

de Fie
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o

is

Ri
ni
t

Co
nt

ro
l

IgE (ng/ml)

Los niveles de IgE aparecen elevados en

muchas enfermedades alrgicas

Respuestas inflamatorias en los bronquios de los pacientes asmticos

asmticos

1. Broncoconstriccin

(respuesta inmediata)

2. Infiltracin celular

(reaccin tarda y respuesta

inflamatoria crnica)

27

Tests Diagnsticos
Sangre:
Suero:
IgE totales y especficas
Marcadores de inflamacin
Citologa:
Eosinofilia, basofilia

Anamnesis
medical
history

Test cutneos
Prick test
Test intracutneos
Test de provocacin
Bronquial, nasal, conjuntival
conjunctival con extracto del Alergeno
Doble ciego alergeno/placebo

Estado general
Otras enfermedades
Predisposicin familiar
Sntomas
Historia de la enfermedad
Exposicin a alergenos e
irritantes

Exposicin ambiental
Exposicin controlada
dietas

subjetivas

objetivas

Tests diagnsticos de laboratorio

TEST

TECNICA

VALORES

IgE total

1) Inmunodifusin radial
2) ELISA
3) RIA

cualitativo

IgE especfica

1) RAST ("RadioAllergoSorbentTest
" radioinmunoensayo)

semi-cuantitativo

2) ELISA

Liberacin de
histamina de
basfilos

1) Fluorescencia
histamina de
2) RIA

semi-cuantitativo

28

Fundamento del test RAST

("R
("Radioadio-AllergoS
llergoSorbentT
orbentTest)
est)

Recubrimiento
con alergeno

Suero
paciente

Lavado

Anticuerpo
anti-IgE
marcado

Lavado

Medida
emisin

Test de PrausnitzPrausnitz-Knster (1921)

Suero

Individuo sospechoso
de alergia

Individuo no
sensibilizado

Sensibilizacin local

29

Test de prick
Fundamento: Cuando un alergeno se introduce, en un individuo
previamente sensibilizado, las molculas de IgE en la superficie de
los mastocitos, al unirse al antgeno provocan una degranulacin de
estos, lo que determina una cascada de eventos quimiotcticos,
vasodilatacin local y cambios cutneos perceptibles
Procedimiento
Cara flexora de ambos antebrazos, limpiar con alcohol.
Marcar crculos en la piel con el nmero de alergenos a
estudiar ms uno para el control positivo y negativo.
Aplicar el alergeno. Sobre la gotita se hace una pequea
puncin (1mm) con el objetivo de asegurar la penetracin a la
epidermis. Esta tcnica previene la posibilidad de
complicaciones (shock anafilctico) en pacientes muy
atpicos,
Control positivo con Histamina y negativo suero fisiolgico.
Esperar 15 minutos y medir el halo de la reaccin.
Reaccin positiva si el jalo 3 mm mayor que el control
negativo. Pueden haber reacciones tardas!!!
Asegurarse no se estn consumiendo antialrgicos.

Comparacin del test prick con el test intradrmico

Prick test

Test intradrmico

Simplicidad

+++

++

Velocidad

++++

++

Interpretacin de reacciones positivas y negativas

++++

++

Disconfort

+++

Falsos positivos

Raro

Posible

Falsos negativos

Posible

Raro

Reproducibilidad

+++

++++

Sensibilidad

+++

++++

Especificidad

++++

+++

Deteccin de IgE

Deteccin de IgG

Seguridad

++++

++

Test en nios

Dificultoso

30

Pruebas cutneas para la deteccin de la alergia

(patch test)
test)

Pacientes Alrgicos
IgE-dependientes y no dependientes
Hiperreactividad

Hiperreactividad
No IgE-dependiente

Sensibilizacin

Hiperreactividad alrgica
IgE-dependiente

31

Prevalencia de alergia IgE y no-IgE dependiente (hiperreactividad)

segn la edad
IgE-dependiente

no IgE-dependiente

prevalencia

10

20

30

40

50

60

70

Edad (aos)

32

33

34