Professional Documents
Culture Documents
MANUAL
SER
1 EDICIN
EDITOR JEFE
IIGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
EDITORES
JAIME CALVO ALN
MARA JOS CUADRADO LOZANO
MARA MERCEDES FREIRE GONZLEZ
VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA
SANTIAGO MUOZ FERNNDEZ
EDUARDO CAR ANGULO
Advertencia
La medicina es un rea en constante evolucin. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estndar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigacin bsica y clnica habr que introducir cambios en los tratamientos y en los frmacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen
los ltimos datos aportados por los fabricantes sobre cada frmaco para comprobar las dosis recomendadas, la
va y duracin de la administracin y las contraindicaciones. Es responsabilidad del mdico prescribir el tratamiento y las dosis ms indicadas para cada paciente. As mismo, la enfermera debe realizar una correcta administracin a cada paciente. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daos que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.
El Editor
III
PRLOGO
E l manejo de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas es uno de los retos ms apasionantes
a los que se enfrenta el especialista en su prctica diaria.
Su abordaje requiere aprendizaje durante el perodo
formativo y una puesta al da constante. Si esto es vlido para todas las enfermedades, tanto o ms lo es para
este grupo de patologas debido a la afectacin sistmica de las mismas.
El objetivo de este Manual es ayudar a dar conanza
a los clnicos para resolver los problemas causados por
estas enfermedades de una forma efectiva y segura y
sembrar inquietud para su actualizacin. Los distintos
captulos han sido escritos por reumatlogos, colaborando tambin con otros especialistas, buscando siempre la
experiencia del autor y transmitiendo una visin global,
prctica y actualizada de cada una de las enfermedades y
situaciones descritas. En cada captulo se ha contemplado el cuadro clnico, el diagnstico diferencial, el enfo-
que diagnstico y su manejo clnico, de forma que facilite la revisin de sus aspectos fundamentales.
Queremos agradecer a todos los autores y editores su
colaboracin para la publicacin de este Manual, impulsado desde la Sociedad Espaola de Reumatologa (SER),
desde la que hemos realizado un gran esfuerzo para que
esta obra vea, por n, la luz. Estamos convencidos de que
aparece en un momento muy oportuno, ya que otros
manuales similares, escritos previamente, pueden considerarse ya desactualizados debido a la gran cantidad
de nuevos datos, especialmente relacionados con la teraputica, que han aparecido en la ltima dcada.
Esperamos que los objetivos del Manual se hayan
cumplido y que sea de utilidad para los lectores.
SANTIAGO MUOZ FERNNDEZ
EDUARDO CAR ANGULO
NDICE DE AUTORES
GRACIELA S. ALARCN
SILVIA BELLANDO-RANDONE
VI
ESMERALDA DELGADO-FRAS
SERENA GUIDUCCI
FEDERICO DAZ-GONZLEZ
ANTONIO FERNNDEZ-NEBRO
Servicio de Reumatologa, Hospital Regional
Universitario de Mlaga, Mlaga.
JUAN JIMNEZ-ALONSO
ANTONIO JULI
GABRIEL JULI-SERD
VII
VERA ORTIZ-SANTAMARA
VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
Marqus de Valdecilla, Santander.
MARCO MATUCCI-CERINIC
Departamento de Investigacin Mdica Experimental
y Clnica, Divisin de Reumatologa, AOUC
(Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi),
Universidad de Florencia, Florencia (Italia).
BERNARDO A. PONS-ESTEL
GUILLERMO J. PONS-ESTEL
VIII
LARA VALOR
IAKI SANZ
Lowance Center for Human Immunology and Division
of Rheumatology, Department of Medicine, Emory
University, Atlanta, Georgia (EE.UU.).
MANUEL F. UGARTE-GIL
IX
NDICE
SECCIN 1
TCNICAS DIAGNSTICAS
EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS................................................ 1
1 UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS .................. 3
A. JULI y S. MARSAL BARRIL
2 SIGNIFICADO CLNICO
DE LOS AUTOANTICUERPOS
EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS ..................... 9
F.J. LPEZ LONGO
3 VALOR DE LA BIOPSIA
E IMPORTANCIA DEL PATLOGO
EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ................ 17
M.C. GONZLEZ VELA
4 CAPILAROSCOPIA................................ 25
S. OJEDA BRUNO
5 TCNICAS DE IMAGEN
EN EL DIAGNSTICO DE
LAS VASCULITIS SISTMICAS ................ 31
7 PRPURA ............................................ 45
C. MARRAS FERNNDEZ-CID
8 UVETIS ............................................... 51
E. PATO COUR
10 ENFERMEDAD INTERSTICIAL
PULMONAR ........................................ 63
G. JULI-SERD
11 SEROSITIS ........................................... 67
J.M. PORCEL PREZ
16 PANICULITIS........................................ 93
M.I. BIELSA MARSOL
E. DE MIGUEL MENDIETA
SECCIN 2
EVALUACIN SINDRMICA
DEL PACIENTE CON
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS .................. 37
SECCIN 3
LUPUS ERITEMATOSO
SISTMICO: MANEJO DE
LAS PRINCIPALES
MANIFESTACIONES CLNICAS ................ 99
17 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LAS MANIFESTACIONES
CUTNEAS DEL LUPUS
ERITEMATOSO .................................. 101
A. GUILABERT VIDAL
18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN
MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES
DEL SNDROME DE SJGREN ............ 171
19 TRATAMIENTO DE LAS
CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO ................ 113
29 SNDROME DE SJGREN
Y LINFOMA ....................................... 177
A. SALAR SILVESTRE
M. GALINDO IZQUIERDO
20 TRATAMIENTO DE LA
SECCIN 6
I. SANZ
30 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
21 TRATAMIENTO DE
LAS MANIFESTACIONES
CARDIOPULMONARES
EN EL LUPUS ..................................... 125
J. CALVO ALN
22 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN
NEUROPSIQUITRICA ....................... 131
J.L. MARENCO DE LA FUENTE
SECCIN 4
31 DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN
DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
(ESCLERODERMIA) ........................... 191
S. BELLANDO-RANDONE, S. GUIDUCCI y M. MATUCCI-CERINIC
32 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN VISCERAL
EN LA ESCLERODERMIA ................... 197
P.E. CARREIRA DELGADO
SECCIN 7
23 DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN
24 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA
EN PACIENTES CON
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS ... 147
M.A. AGUIRRE ZAMORANO
33 MIOPATAS INFLAMATORIAS:
PRUEBAS DIAGNSTICAS ................. 205
I. ILLA SENDRA
34 MIOPATAS INFLAMATORIAS:
TRATAMIENTO ................................. 211
J.C. ROSAS GMEZ DE SALAZAR
25 TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES
TROMBTICAS DEL SNDROME
ANTIFOSFOLPIDO ............................ 151
M.J. CUADRADO LOZANO
26 TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES OBSTTRICAS
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO ... 155
E. CAR ANGULO
SECCIN 5
SNDROME DE SJGREN ...................... 161
27 TRATAMIENTO
DEL SNDROME SECO ...................... 163
M. FERNNDEZ CASTRO
SECCIN 8
CONECTIVOPATA
INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO........... 215
35 CONECTIVOPATA
INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO ........ 217
B. RODRGUEZ LOZANO
SECCIN 9
VASCULITIS ............................................ 223
XI
37 TRATAMIENTO DE LAS
VASCULITIS NECROSANTES ............... 231
J.A. GMEZ PUERTA
SECCIN 12
SECCIN 10
OTRAS ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS .................... 261
MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ................ 349
J. GRAA GIL
43 ENFERMEDAD DE STILL
DEL ADULTO .................................... 271
E. RIERA ALONSO y A. OLV MARQUS
44 POLICONDRITIS
RECIDIVANTE ................................... 277
J.A. ROMN IVORRA
45 ENFERMEDAD RELACIONADA
CON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSIS
RETROPERITONEAL .......................... 283
J. MULERO MENDOZA
SECCIN 11
MANEJO PRCTICO DE
LOS TRATAMIENTOS EN LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ................ 303
56 PREVENCIN DE LAS
COMPLICACIONES INFECCIOSAS
EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 359
S. MUOZ FERNNDEZ
57 FIEBRE EN EL PACIENTE
INMUNOCOMPROMETIDO:
INFECCIN O REACTIVACIN
DE LA ENFERMEDAD? ....................... 365
R. CERVERA SEGURA
58 CNCER Y ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS ...................................... 373
J.J. PREZ VENEGAS
SECCIN 13
MANEJO DE LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
EN SITUACIONES CLNICAS ESPECIALES . 381
59 EMBARAZO Y ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS ...................................... 383
P. VELA CASASEMPERE
XII
60 ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
EN EL ANCIANO: PECULIARIDADES
CLNICAS Y DEL TRATAMIENTO ......... 387
J.I. VILLA BLANCO
61 ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
INDUCIDAS POR FRMACOS ............ 391
L. CARREO PREZ y L. VALOR
SECCIN 14
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES
CLNICAS PECULIARES DE LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............... 397
62 CALCINOSIS EN LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 399
V. ORTIZ-SANTAMARA
63 HIPERTENSIN PULMONAR EN
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 403
C.P. SIMEN AZNAR
64 SNDROME DE ACTIVACIN
MACROFGICA Y ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS ..................................... 411
I. MONTEAGUDO SEZ
65 AMILOIDOSIS SECUNDARIA A
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 415
A.I. SNCHEZ ATRIO
SECCIN 15
PECULIARIDADES DE LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
EN LA INFANCIA .................................... 419
66 PECULIARIDADES DE
LAS CONECTIVOPATAS
EN LA INFANCIA ............................... 421
M.L. GMIR GMIR
67 PECULIARIDADES DE LAS
VASCULITIS EN LA INFANCIA ............. 429
C. MODESTO CABALLERO
SECCIN 16
OTROS ASPECTOS DE
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ................ 435
68 ELEMENTOS DE EVALUACIN DE
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 437
T. OTN SNCHEZ y J.M. PEGO REIGOSA
71 RECURSOS EN ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS ...................................... 461
E. DELGADO-FRAS y F. DAZ-GONZLEZ
Seccin 1
TCNICAS DIAGNSTICAS
EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS
EDITORA M. MERCEDES FREIRE GONZLEZ
C A P T U L O S
1
CAPILAROSCOPIA
UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
A. JULI
S. MARSAL BARRIL
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
BASES GENTICAS DE LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
Estudios de asociacin de genoma completo
Era postasociacin de genoma completo
INTRODUCCIN
Las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas
(ERAS) se caracterizan por la inamacin crnica de
las articulaciones y de otros tejidos del cuerpo. En los
ltimos aos ha habido un gran progreso en la caracterizacin de las bases genticas que predisponen a desarrollar este grupo de enfermedades. En el presente Captulo
revisaremos la base gentica de las ERAS, entendidas en
sentido amplio, ms prevalentes y con mayor impacto
socioeconmico: la artritis reumatoide (AR), el lupus
eritematoso sistmico (LES), la espondilitis anquilosante
(EA) y la artritis psorisica (AP). En la ltima seccin del
Captulo revisaremos los avances genticos ms recientes
en la respuesta a frmacos (farmacogentica).
SECCIN 1
TA B L A 1 .1
Caractersticas genticas principales de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS)
Heredabilidad
de la enfermedad (%)
Asociacin
en regin HLA
Genes no HLA
pre-GWASa
Artritis reumatoide
60
Artritis psorisica
80
HLA-Cw*0602
IL12B, IL23R
Espondilitis anquilosante
97
HLA-B27
IL23R, ERAP1
66
aGenes establecidos antes de los estudios GWAS mediante la estrategia del gen candidato.
GWAS: estudios de asociacin de genoma completo; HLA: human leukocyte antigen.
CAPTULO 1
Un avance terico crucial para el estudio de las enfermedades complejas fue la hiptesis de la variacin comn-enfermedad comn (p. ej., common disease-common variant hipothesis o CDCV). En el marco terico
de la CDCV, las enfermedades comunes en la poblacin,
como las ERAS, no se originan por variaciones raras del
ADN (p. ej., mutaciones), sino por variaciones que estn presentes en una frecuencia considerable (> 5% de
la poblacin). Las variaciones comunes asociadas a enfermedades comunes son mucho ms fciles de detectar, ya que no es necesario analizarlas directamente. La
existencia de correlacin entre los marcadores genticos cercanos en un mismo cromosoma, o desequilibrio
de ligamiento, permite detectar asociaciones genticas,
aunque no se haya analizado el polimorsmo causal
exacto. La conjuncin de estos 2 aspectos tericos, jun-
FIGURA 1.1
Mapa cromosmico de las asociaciones genmicas con las enfermedades comunes incluyendo las reumticas
autoinmunes sistmicas (ERAS). Cada uno de los crculos representa una asociacin signicativa de un rasgo o enfermedad a escala
genmica (signicacin, p < 5e-8) en el conjunto de los 22 cromosomas autosmicos y los 2 cromosomas sexuales X e Y. En la
actualidad ms de un 5% de las asociaciones genticas identicadas mediante los estudios GWAS se deben a genes de riesgo para las
ERAS. (Imagen adaptada del National Human Genome Research Institute [www.genome.gov/gwastudies]).
cadores e identicar aquellas regiones estadsticamente asociadas al riesgo de desarrollar ERAS. Una de las
grandes ventajas de esta estrategia gentica es que no
es necesaria una evidencia biolgica a priori, ya que se
criba toda la variacin comn presente en el genoma.
El primer GWAS para el estudio de una ERAS fue en
el ao 2007, concretamente en la AR. Desde entonces,
y en un corto espacio de tiempo, se han llevado a cabo
mltiples estudios GWAS que han permitido la identicacin de un gran nmero de genes de riesgo para AR,
AP, EA y LES. En la gura 1.1 se presenta el mapa actual
de las asociaciones genticas identicadas mediante la
estrategia GWAS para todas las enfermedades comunes,
incluyendo las ERAS.
El gran nmero de genes de riesgo identicados mediante la estrategia GWAS ha conrmado la hiptesis
CDCV. En muchos casos se han identicado genes cuya
vinculacin siopatolgica con la enfermedad era del
todo desconocida hasta ese momento. Adems, cada
uno de estos nuevos descubrimientos genticos contiene el potencial de dar lugar a una nueva aproximacin
teraputica ms efectiva o, incluso, de mejorar el diagnstico de los pacientes.
Otro medida de xito de los estudios GWAS ha sido
la identicacin de una base gentica compartida entre
las ERAS, y entre las ERAS y otras enfermedades de tipo
autoinmune (g. 1.1). Este resultado tiene una gran implicacin en el diagnstico, seguimiento y tratamiento
de estas enfermedades. La existencia de vas comunes,
como la sealizacin por citocinas, las molculas coestimuladoras o la sealizacin por factores de transcripcin como el factor nuclear Kappa B (NF-B), van a permitir acelerar el desarrollo de nuevas dianas teraputicas
comunes para distintas ERAS, tal como ha supuesto el
bloqueo del factor de necrosis tumoral (TNF).
SECCIN 1
FARMACOGENTICA EN LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
En los ltimos 15 aos, el pronstico de las ERAS ha mejorado notablemente con la introduccin de las terapias
biolgicas. No obstante, la experiencia con estos frmacos ha permitido constatar que para cualquier frmaco
siempre existe un subgrupo de pacientes que no responde de forma efectiva. Dado el alto coste sociosanitario
de estas nuevas terapias y el impacto sobre la calidad de
vida de los pacientes, ahora ms que nunca es necesaria
la identicacin de biomarcadores que ayuden al especialista clnico a determinar qu tratamiento ser el ms
adecuado para cada paciente.
Desde el punto de vista gentico, la bsqueda de biomarcadores en las ERAS se inici con el estudio de genes candidatos pertenecientes a las vas biolgicas en las
que interviene el frmaco. Una de las vas ms estudiadas ha sido la de los genes de la va biolgica del cido
flico en relacin con la respuesta al metotrexato. Esta
va ha sido estudiada principalmente en la AR y, hasta la
fecha, los resultados han sido muy poco consistentes y
replicables. En el nico estudio realizado exclusivamente en AP, el gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) se
asoci con la respuesta al metotrexato, aunque de forma
dbil (p = 0,02). Una de las razones por las que no se
han encontrado resultados concluyentes podra ser el
conocimiento incompleto de la va del folato y, por tanto, por la posibilidad de que genes importantes en esta
va an no hayan sido analizados. Sin embargo, la causa
ms probable de la falta de replicacin de los resultados
CAPTULO 1
100
FIGURA 1.2
El poder estadstico
es funcin de diferentes parmetros
genticos. Para un polimorsmo
biallico como un polimorsmo de
un solo nucletido (SNP), el poder
estadstico aumenta en funcin del
tamao muestral (N), la frecuencia
del alelo menor (MAF), el tamao
del efecto gentico (OR: odds ratio).
Fijando los dems parmetros se
puede observar como cada parmetro
alcanza el poder estadstico necesario
(p. ej., 80%, lnea discontinua) en un
punto determinado.
80
60
40
20
0
N
MAF
OR
50 75
0,05
125
0,1
175
0,15
225
0,2
0,25
275
325
0,3
0,35
375
0,4
425
0,45
475
0,5
1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 3
de respuesta al metotrexato puede ser la falta de poder estadstico. El poder estadstico se dene como la
probabilidad de identicar una asociacin siendo esta
verdadera (g. 1.2). A su vez, la heterogeneidad de las
cohortes de pacientes (diferencias en la edad, pauta de
tratamiento, genotipo HLA, etc.) puede ser tambin un
factor que enmascare las asociaciones genticas.
Solo en la AR se han realizado estudios GWAS de respuesta a tratamientos biolgicos, sobre todo anti-TNF.
En ninguno de estos estudios se alcanz el nivel de signicacin genmico (p. ej., p < 5e-8) y, por tanto, no se
puede concluir que se hayan identicado loci asociados
a respuesta a anti-TNF. Muy recientemente, sin embargo,
investigadores espaoles del consorcio IMID han conseguido validar de forma satisfactoria la asociacin de
la regin PDE3A-SLCO1C1 (cromosoma 12p12) con la
respuesta a anti-TNF identicada originariamente en un
GWAS en poblacin danesa. Combinando la evidencia
estadstica de los 2 estudios genticos, esta regin gentica se convierte en el primer biomarcador gentico de
respuesta a anti-TNF en la AR. Uno de los hallazgos ms
relevantes del estudio en poblacin espaola ha sido la
identicacin de una asociacin diferencial entre los
diferentes frmacos anti-TNF: la asociacin gentica es
mxima combinando iniximab y etanercept, mientras
que no hay asociacin de la regin PDE3A-SLCO1C1
identicar aquellos frmacos que fueran capaces de inhibir esta ruta de sealizacin. Mediante esta estrategia
se lograron identicar 2 compuestos con alta capacidad
inhibitoria de esta va. Los estudios clnicos permitirn
conrmar si estos nuevos compuestos son tan o ms
ecientes que las terapias anti-TNF en el control de la
inamacin crnica en la AR.
SECCIN 1
SIGNIFICADO CLNICO
DE LOS AUTOANTICUERPOS
EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS
F.J. LPEZ LONGO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
FACTORES REUMATOIDES
ANTICUERPOS FRENTE A PROTENAS
CITRULINADAS
ANTICUERPOS ANTINUCLEARES
Anticuerpos antinucleosomas y anticromatina
Anticuerpos anti-Sm y anti-U1RNP
Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B
INTRODUCCIN
Las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas
(ERAS) se caracterizan por la formacin de autoanticuerpos que pueden detectarse mediante inmunouorescencia indirecta (IFI), immunoblotting (IB), enzyme-linked
immunosorbent assay (ELISA) u otros enzimoinmunoanlisis (EIA). Para evaluar su utilidad diagnstica se calcula la sensibilidad (positivos verdaderos), la especicidad
(negativos verdaderos), el valor predictivo positivo (VPP)
(probabilidad de enfermedad si es positivo), el valor predictivo negativo (VPN) (probabilidad de no padecer la
enfermedad si es negativo) y, en especial, la probabilidad
del diagnstico (likehood ratio o LR).
FACTORES REUMATOIDES
Los factores reumatoides (FR) reconocen eptopes localizados en el fragmento Fc de la inmunoglobulina (Ig) G.
Suelen ser de clase IgM (FR-IgM) y se detectan por nefe-
lometra o ELISA en un 70-90% de los pacientes con artritis reumatoide (AR) grave, aunque en las unidades de
asistencia primaria la sensibilidad es menor (20-36%). La
especicidad oscila entre el 75 y el 90%. Pueden detectarse
en el sndrome de Sjgren (SS) y otras ERAS, infecciones,
neoplasias, otras enfermedades inamatorias y hasta en un
8% de sanos, en especial por encima de los 60 aos de edad.
La negatividad del FR no excluye la AR. El VPP del FR-IgM
oscila entre el 57 y el 98% pero, aceptando que la AR afecta
al 1% de la poblacin general, el VPP sera muy bajo, por lo
que es poco til en el cribado de AR en la poblacin general.
El FR se asocia con una enfermedad articular erosiva
grave y un mayor riesgo de manifestaciones extraarticulares, menor capacidad funcional y peor pronstico.
ANTICUERPOS FRENTE
A PROTENAS CITRULINADAS
Los anticuerpos frente a protenas citrulinadas reaccionan
con otras protenas citrulinadas como vimentina, colge-
10
SECCIN 1
TA B L A 2 .1
Clasicacin de los anticuerpos antinucleares
Estructuras
Antilminas A/B/C
Antiporos nucleares
Antirreceptor lmina B
Antimatriz nuclear
Anti-A1 hnRNP
Anti-A2 hnRNP/RA33
Anti-ADN monocatenario
Anti-MMG y anti-LMG
Anticentrmero A/B/C
Anti-Ku/Ki/SL
Nucleolos y ribosomas
Anti-Th/To
Anti-NOR90
Anti-B23/nucleoplasmina
Anti-MAS
Anti-ARN
Anti-ADP ribosa polimerasa
Otros
Anti-Su
Anti-Me
Anti-Ma
Anti-Mi1 y anti-Mi2
no tipo II, brina, bringeno, protena bsica de la mielina, -enolasa y protenas nucleares del virus Epstein-Barr
o el pptido citrulinado cclico. Son caractersticos de AR
(sensibilidad 70-80%, especicidad 94-99%, VPP 87% y
LR positivo de 12,9). Su deteccin, no su concentracin, se
relaciona con enfermedad articular grave y manifestaciones extraarticulares. Pueden aparecer en otras ERAS.
ANTICUERPOS ANTINUCLEARES
Los anticuerpos antinucleares (ANA) son anticuerpos
dirigidos contra autoantgenos localizados en los ncleos celulares. Pueden clasicarse de acuerdo con la estructura reconocida (tabla 2.1) o las enfermedades asociadas (tabla 2.2).
La mayora de los ANA y de los anticuerpos anticitoplasmticos se detectan conjuntamente mediante IFI
sobre clulas epiteliales humanas de carcinoma larngeo (HEp-2). Los falsos negativos son poco frecuentes
(< 1%), por lo que no estn justicadas otras tcnicas
en sueros negativos. Son signicativos los ttulos superiores a 1:40 en adultos y a 1:20 en nios. La deteccin
de ANA no es til en pacientes sin signos o sntomas de
ERAS. En otras enfermedades y en el 30% de los individuos sanos pueden aparecer ttulos bajos y el porcentaje aumenta con la edad.
TA B L A 2 . 2
Autoanticuerpos en las enfermedades
reumticas autoinmunes sistmicas
Enfermedad
Autoanticuerpo
Artritis reumatoide
Factor reumatoide
Anticuerpos frente a protenas citrulinadas
Antipptido citrulinado cclico
Lupus eritematoso
sistmico
Polimiositis/
dermatomiositis
Antisintetasas, anticuerpos
asociados a neoplasias y otros
especcos de polimiositis
Esclerosis sistmica
(esclerodermia)
Enfermedad mixta
del tejido conjuntivo
Anti-U1RNP
Sndrome
de Sjgren
Anticardiolipina, anti--glicoprotena 1
Anticoagulante lpico
CAPTULO 2
11
C U A D R O 2 .1
RELATIVAS
Sntomas que pueden estar relacionados con ERAS
TA B L A 2 . 3
Patrones de inmunouorescencia nuclear
Patrn
Localizacin
Tincin cromosomas
Anticuerpos
Homogneo
Difusa o uniforme
Positiva
Antinucleosomas
Anti-ADN
Antihistonas
Perifrico
Positiva
Anti-ADN nativo
Anti-protenas-ADN
Moteado o granular
Grnulo no
Negativa
Anti-ENA
Grnulo grueso
Seudocentromrico
Pleomrco no/grueso
Grnulos VLS (3-10)
Positiva
Negativa
Positiva o negativa
Positiva
Anticentrmero
Anti-NSP-I (nuclear speckled)
Anticiclina
Antihistona H3
Nucleolar
Nuclolos
Negativa
Antinucleolares
Mixto
Variable
Positiva o negativa
Combinaciones
Los ANA son positivos en lupus eritematoso sistmico (LES) (sensibilidad 100%, especicidad 86%, VPP 1249%), lupus inducido por frmacos o enfermedad mixta
del tejido conectivo (EMTC); en el 70-90% de los pacientes con esclerosis sistmica (ES), polimiositis (PM) o SS; y
en el 30-70% de los pacientes con AR o artritis idioptica
juvenil (AIJ). Con menor frecuencia se detectan en enfermedades autoinmunes, infecciosas, hepticas o neoplsicas. Las indicaciones para solicitar ANA se resumen en el
cuadro 2.1. Los patrones de IFI nuclear son, en general,
de poca utilidad para el diagnstico (tabla 2.3). El patrn
anular (o perifrico) sugiere LES y la mitad de los pacientes con AIJ y ANA desarrollan uvetis crnica. El patrn
centromrico es caracterstico de ES limitada.
La IFI est siendo sustituida por un ELISA automtico con extractos nucleares (sensibilidad 94%, especicidad 86% y VPN 99%), muy til para descartar sueros
negativos. Sin embargo, el VPP es bajo (36%), por lo que
debe conrmarse con antgenos puricados. Hay sistemas de ELISA o EIA automticos de deteccin simultnea en suero o saliva, ms rpidos y reproducibles.
Anticuerpos antinucleosomas
y anticromatina
Reaccionan con los complejos ADN-histona nativos, formados por series de nucleosomas. Se detectan hasta en
un 70% de pacientes con LES, asociados a nefritis, y en
otras ERAS.
12
Anticuerpos anti-ADN
Los anticuerpos anti-ADN nativo reconocen eptopes
comunes en los grupos fosfatodesoxirribosa del ADN
bicatenario y monocatenario. Las tcnicas ms sensibles
son el radioinmunoanlisis (RIA) con polietilenglicol,
que detecta anticuerpos de alta avidez, y el ELISA, que
detecta los de alta y baja avidez (sensibilidad 70% y especicidad 84% en LES). Las tcnicas ms especcas para
detectar los anticuerpos anti-ADN nativo son el RIA
clsico (prueba de Farr) y la IFI sobre hemoagelados,
Crithidia luciliae, que permite identicar los anticuerpos
por su unin al ADN nativo del quinetoplasto (sensibilidad 62% y especicidad 99% en LES).
Los anticuerpos anti-ADN nativo de alta avidez se
consideran patognomnicos de LES. Se detectan en el
60-70% de los casos y hasta en un 90% con enfermedad
activa. Se han relacionado con nefropata y manifestaciones del sistema nervioso central. Pueden aparecer o
aumentar antes de las exacerbaciones, pero pueden verse
concentraciones estables, altas o bajas.
Anticuerpos antihistonas
Pueden reaccionar con las fracciones aisladas (H1, H2A,
H2B, H3 y H4), con el complejo ADN-histona (fenmeno
LE) o con el octmero formado por los dmeros H2A-H2B
y H3-H4. Son caractersticos del lupus inducido por frmacos, en particular por procainamida (anti-H1 y H2AH2B), hidralazina (anti-H3-H4) e isoniazida. Se detectan
mediante IB o ELISA en ms de la mitad de los pacientes
con LES sin correlacin clnica (anti-H1 y H2A-H2B), en
AR, AIJ y otras ERAS, y en individuos sanos.
Anticuerpos anti-Scl 70
Los anticuerpos anti-Scl 70 reaccionan con la enzima
ADN-topoisomerasa 1. Son especcos de la ES y se detectan por ELISA hasta en un 70% en las formas difusas
y un 10-15% en las limitadas. Se asocian signicativamente con enfermedad intersticial pulmonar, isquemia
digital, insuciencia renal, enfermedad cardaca grave y
manifestaciones neurolgicas. Pueden detectarse en algunos pacientes con LES, relacionados con hipertensin
pulmonar y nefropata.
Los anticuerpos antitopoisomerasa II-, identicados en brosis pulmonar idioptica, se detectan en el
22% de los pacientes con ES.
Anticuerpos anticentrmero
Reconocen protenas laminares del quinetocore cromosmico (CENP), sobre todo la protena centromrica B (19
kD). Se detectan mediante IFI, IB o ELISA en ES limitada
(70-85%), ES difusa (10-30%) y en otras ERAS (< 5%).
Se asocian con una mayor frecuencia de fenmeno de
SECCIN 1
CAPTULO 2
13
se han relacionado con DM amioptica, poliartritis similar a la AR, enfermedad intersticial pulmonar, calcinosis y
en formas juveniles.
Se detectan anticuerpos anti-SRP (signal recognition
particle) en PM-DM (2-8%), pero no son especcos. Se
asocian con miopata grave y mala respuesta a glucocorticoides. Otros anticuerpos especcos de miositis son
los anticuerpos anti-Mi-2, anti-PMScl, anti-MJ (NXP2), anti-SAE (small ubiquitin-like modier activating enzyme) y anti-p155/p140- (transcription intermediary
factor 1-gamma). Los anticuerpos anti-Mi2 son exclusiTA B L A 2 . 4
Anticuerpos antifosfolpidos y sus antgenos
Anticuerpos
Antgenos
Anticuerpos relacionados
con falsos positivos en las
pruebas de slis (reaginas)
Lecitina
Colesterol (antgeno VDRL)
Cardiolipina
Fosfolpidos aninicos
Anticardiolipina
Cardiolipina
Beta-2 glucoprotena 1
Anticuerpos dirigidos
frente a otros fosfolpidos
de carga negativa
Fosfatidilserina
Fosfatidilcolina
cido fosfatdico fosfatidilglicerol
fosfatidilinositol
Anticuerpos antifosfolpidos
de carga neutra
Fosfatidiletanolamina
Anticuerpos
antilipoprotenas
de baja densidad
Anticuerpos dirigidos
frente a protenas del
sistema de coagulacin
Tromboplastina
Protrombina
Trombomodulina
Protena S
Protena C
Factor XI
Factor XII
Factor activador plasmingeno
Precalicrena
Quiningenos
Anticuerpos dirigidos
frente a protenas del
sistema de complemento
Componente C4
Factor H
Anticuerpos antianexinas
Anexina V
Anexina XI (asociada
a calciclina 56 kD)
14
SECCIN 1
TA B L A 2 . 5
Enfermedades relacionadas con anticuerpos
anticitoplasma de neutrlo
Asociacin
Enfermedad
% CANCA
% PANCA
50-90
1-30
Poliarteritis nodosa
microscpica
15-50
50-80
Anticuerpos antinucleolares
Poliangetis
40-50
10-20
Los anticuerpos anti-PM-Scl se detectan en pacientes con solapamiento PM-ES (17-50%), PM (8%) o ES
(12-20%) y se asocian con debilidad muscular, brosis
pulmonar, fR y manos de mecnico. Los anticuerpos anti-RNA polimerasa III se detectan en un 5-20% de pacientes con ES difusa y se asocian con crisis renal esclerodrmica. Los anticuerpos anti-U3-RNP o antibrilarina
son ms frecuentes en afroamericanos con ES (18%) y
se asocian con inicio precoz de la enfermedad, lceras
digitales, diarrea y pericarditis. Los pacientes con anticuerpos anti-Th/To (< 3%) tienen con frecuencia esclerodactilia, pericarditis e hipertensin pulmonar. Los anticuerpos anti-PCNA (proliferating cell nuclear antigen)
se detectan por ELISA en menos del 5% de LES. Los anticuerpos anti-P ribosomal reconocen 3 fosfoprotenas
ribosmicas de 17, 19 y 38 kD. Se detectan en el 10-20%
de los pacientes con LES y se ha sugerido su asociacin
con manifestaciones neuropsiquitricas, en particular
psicosis, y anticuerpos anti-Sm.
Glomerulonefritis rpidamente
progresiva
15-50
45-70
Enfermedad de Churg-Strauss
2-25
50-70
Vasculitis inducida*
< 10
< 10
Preeclampsia y eclampsia
<5
80
60
<5
Virus de la inmunodeciencia
humana
40
33
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
Los anticuerpos antifosfolpidos (AAF) se unen a complejos protena-fosfolpido (tabla 2.4). Los anticoagulantes
lpicos (AL) se detectan mediante pruebas coagulomtricas. Los anticuerpos anticardiolipina/2-glucoprotena
1 (CL/2GP1) de clase IgG e IgM se detectan por ELISA.
Los anticuerpos anti-2GP1 son ms especcos del sndrome antifosfolipdico (SAF), pero mucho menos sensibles que la deteccin de anticuerpos anti-CL. Los AAF detectados en infecciones pueden unirse a la cardiolipina en
ausencia de 2GPI. La deteccin de AL y anti-CL/2GP1
es el principal criterio de laboratorio para el diagnstico
de SAF.
ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA
DE NEUTRFILO
Los anticuerpos anticitoplasma de neutrlo (ANCA)
son anticuerpos dirigidos frente a antgenos localizados
Posible
2-25
10-20
Vasculitis de hipersensibilidad
<5
<5
Prpura de Schnlein-Henoch
<5
<5
Nefropata IgA
<5
<5
Enfermedad de Kawasaki
<5
<5
<5
<5
Enfermedad de Takayasu
<5
<5
Granulomatosis linfomatoide
<5
<5
Policondritis
<5
<5
<5
7-50
Sndrome de Sjgren
<5
5-10
Artritis reumatoide
<5
10-50
<5
10-35
Colitis ulcerosa
14
40-75
Enfermedad de Crohn
<5
7-40
<5
4-5
<5
30-70
Neumonas
<5
<5
Lepra lepromatosa
<5
<5
Enfermedad de Lyme
<5
<5
Malaria aguda
<5
<5
Leptospirosis
<5
<5
Aspergilosis
<5
<5
Cromomicosis
<5
<5
Amebiasis
<5
<5
Neoplasias
<5
<5
Hemodilisis peridica
<5
15
Individuos sanos
CAPTULO 2
en los grnulos citoplasmticos de los leucocitos polimorfonucleares neutrlos y los monocitos humanos,
como proteinasa 3 (PR3), mieloperoxidasa (MPO), lactoferrina y otras proteasas. Mediante IFI sobre neutrlos humanos jados con etanol se diferencian patrones
citoplasmticos (C-ANCA), perinucleares (P-ANCA) y
mixtos o atpicos (A-ANCA). La tcnica de ELISA permite identicar anticuerpos anti-PR3 y anti-MPO. El
80-90% de los sueros C-ANCA reconoce la enzima PR3,
aunque algunos contienen solo anticuerpos anti-MPO.
Entre un 40 y un 70% de los sueros P-ANCA contienen
anticuerpos anti-MPO.
Los ANCA se asocian signicativamente con el desarrollo de vasculitis o glomerulonefritis necrosantes, pero
se detectan en otras enfermedades (tabla 2.5). La combinacin de los anticuerpos C-ANCA/anti-PR3 y P-ANCA/
anti-MPO tiene una sensibilidad del 72% y una especicidad del 98% en el diagnstico de pacientes con sospecha clnica de vasculitis asociada a ANCA o glomeru-
15
VALOR DE LA BIOPSIA E
IMPORTANCIA DEL PATLOGO EN
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
M.C. GONZLEZ VELA
C O N T E N I D O
CARACTERSTICAS HISTOLGICAS
DE LAS VASCULITIS
Vasculitis segn el tipo de inamacin
Vasculitis segn el tamao del vaso afectado
BIOPSIA MUSCULAR
Miopatas inamatorias
Miopata mitocondrial
Miopatas de patrn de atroa neurognica
BIOPSIA NEURAL
NEFRITIS LPICA
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
CARACTERSTICAS
HISTOLGICAS
DE LAS VASCULITIS
El trmino vasculitis engloba a un grupo heterogneo
de procesos con un fondo anatomopatolgico comn,
como la presencia de inamacin de los vasos sanguneos, que puede asociarse a necrosis de la pared vascular. La localizacin de los vasos, su diferente tamao
y la distinta histopatologa, constituyen caractersticas
que denen los diferentes sndromes vasculticos y permiten su individualizacin. Actualmente, ms que una
clasicacin de las vasculitis, el Consenso Internacional para la Nomenclatura de las Vasculitis (Chapel Hill,
2012) lo que hace es denirlas en diferentes categoras,
especialmente considerando el tamao del vaso y, en
menor medida, el subtipo morfolgico de la inamacin predominante.
18
SECCIN 1
FIGURA 3.1
A: Arteria con un inltrado inamatorio
transmural formado por abundantes neutrlos y con necrosis
brinoide (PAS, 400). B: Arteria con una inamacin
formada por linfocitos e histiocitos que afecta a la capa media
y a la adventicia con proliferacin subintimal (H&E, 65).
FIGURA 3.2
A: Piel con vasculitis de pequeos vasos en
dermis superior con inltracin de neutrlos y leucocitoclasia
(H&E, 100). B: Vasculitis de vasos de pequeo calibre con
abundantes eosinlos en la pared vascular y en el colgeno
drmico (H&E, 100).
La arteritis de Takayasu y la arteritis de clulas gigantes son indistinguibles histolgicamente y ambas son
predominantemente granulomatosas.
Estas vasculitis afectan no solamente a vasos de calibre pequeo, sino tambin a arterias de tamao mediano. En este grupo de vasculitis hay que diferenciar a las
que se asocian a anticuerpos anticitoplasma de neutrlos (ANCA) y a las que se asocian a inmunocomplejos
(IC). Las vasculitis asociadas a ANCA son: poliangetis
microscpica (PAM), poliangetis con granulomatosis
(granulomatosis de Wegener) y la granulomatosis eosinoflica con poliangetis (sndrome de Churg-Strauss).
Las vasculitis asociadas a IC son: enfermedad antimembrana basal glomerular (EAMBG), vasculitis crioglobulinmica (VC), vasculitis IgA y vasculitis urticarial (VU).
Vaso mediano
Arterias viscerales principales y sus ramas iniciales y sus
anlogas venosas. Vasos > 300 de dimetro.
Las principales variantes son la poliarteritis nodosa
(PAN) y la enfermedad de Kawasaki; en ambos tipos, la
inamacin es de tipo necrosante aguda. La PAN es una
vasculitis necrosante de arterias de mediano y pequeo
calibres, sin existencia de glomerulonefritis (GN), ni vasculitis en arteriolas, capilares ni vnulas.
Vaso pequeo
Arterias intraparenquimatosas < 300 , arteriolas, capilares y vnulas.
La lesin histolgica comn a todas las formas de vasculitis de vasos pequeos es la necrosis brinoide con inltracin de clulas inamatorias, predominantemente
de neutrlos con leucocitoclasia (g. 3.2A).
LA BIOPSIA CUTNEA EN
LAS VASCULITIS SISTMICAS
La biopsia cutnea resulta fundamental en el abordaje
del paciente con sospecha de vasculitis; sin embargo,
el diagnstico se basa en la correlacin de los hallazgos clnicos, analticos, radiolgicos e histopatolgi-
CAPTULO 3
cos. No hay unos marcadores especficos que permitan diferenciar las vasculitis limitadas a la piel y las
vasculitis sistmicas.
Es importante tener en cuenta que las biopsias tipo
punch o por afeitado solo permiten estudiar los vasos
de calibre pequeo de la piel, mientras que en una biopsia que se extienda al panculo adiposo se pueden estudiar tambin vasos de mediano calibre. Para el estudio
y clasicacin de las vasculitis cutneas es aconsejable
enviar la biopsia en fresco, para as poder hacer estudios
de inmunouorescencia directa (IFD).
En el estudio histolgico de las vasculitis cutneas es
importante determinar el calibre de los vasos daados,
el tipo de inltrado inamatorio que predomina y los
hallazgos de IFD (cuadro 3.1). La lesin vascular es la
misma y solo hay algunos datos histolgicos que puedan
orientar a un tipo de agente. As, en las vasculitis spticas el inltrado es de predominio neutroflico y suele
asociarse con pstula subepidrmica e intraepidrmica.
En la poliangetis con granulomatosis, en algunos casos,
adems de la vasculitis hay un inltrado inamatorio
granulomatoso que rodea reas necrticas. La granulomatosis eosinoflica con poliangetis puede mostrar eosinolia tisular y un inltrado granulomatoso extravascular con predominio de eosinlos y sus productos de
degradacin (granulomas rojos) (g. 3.2B).
En la fase activa de la PAN las lesiones histolgicas
se caracterizan por necrosis brinoide segmentaria con
inltracin leucocitaria en todo el espesor de la pared;
puede haber trombosis y seudoaneurismas. Las lesiones
agudas evolucionan hacia la esclerosis con brosis de la
pared arterial, organizacin del tejido lesionado y recanalizacin de trombos. Hay una forma localizada de
PAN que afecta de forma predominante a la piel denominada PAN cutnea.
19
C U A D R O 3 .1
20
SECCIN 1
FIGURA 3.3
A: Glomerulonefritis membranoproliferativa
con depsitos de inmunocomplejos (H&E, 400).
B: Inmunouorescencia directa con depsitos de IgA en el
mesangio.
FIGURA 3.4
A: Tejido muscular con inltrados
perivasculares y perifasciculares y atroa perifascicular
(H&E, 100). B: Polimiositis con inltrados intersticiales,
bras necrticas y bras regeneradas (H&E, 400).
biantes. Dentro de una misma biopsia, el tipo y distribucin de las lesiones pueden variar entre distintos glomrulos e incluso dentro de un mismo glomrulo. Aunque
el patlogo debe tipicar el estadio de la enfermedad es
imprescindible la colaboracin patlogo-clnico.
La NL se clasica segn los tipos histolgicos denidos en 2003 por la International Society of Nephrology
(ISN) y la Renal Pathology Society (RPS) (cuadro 3.2).
En ella se diferencian 6 clases segn el estudio con microscopio ptico, IFD y microscopio electrnico. La NL
es el prototipo de enfermedad por depsitos de IC con el
glomrulo como diana principal, por eso debe enviarse
en fresco para hacer IFD.
NEFRITIS LPICA
La nefritis lpica (NL) es una entidad compleja, con
manifestaciones clnicas y patolgicas polimorfas y cam-
BIOPSIA MUSCULAR
Las indicaciones de la biopsia muscular son, entre otras,
las miopatas y las enfermedades sistmicas, como las
vasculitis. La muestra se debe enviar en fresco y transportada lo antes posible al servicio de anatoma patolgica. La muestra se divide en varios fragmentos: se
CAPTULO 3
Miopatas inamatorias
Dermatomiositis
Se observan inltrados perivasculares y perifasciculares, principalmente de linfocitos B y clulas plasmticas,
junto a necrosis (microinfartos) y atroa perifascicular
(g. 3.4A). Hay vacuolizacin de bras con ATPasas.
Polimiositis
Presenta inltrados endomisiales formados por linfocitos T (CD8), macrfagos y polimorfonucleares, junto
a necrosis parcheada y fagocitosis por macrfagos. Las
bras se fragmentan y se desarrolla una degeneracin
21
granular y vacuolar y regeneracin (g. 3.4B). Hay vacuolizacin de bras con ATPasas.
Miositis por cuerpos de inclusin
Histolgicamente muy parecida a la polimiositis, salvo
que presenta inclusiones citoplamticas eosinlas, vacuolas festoneadas y bras rojas rotas.
Miopata mitocondrial
Las miopatas mitocondriales se producen por defectos de los complejos I-IV de la cadena respiratoria.
Con las tcnicas de tricrmico de Gomori y con enzimas oxidativas (NADH, SDH y COX) se observan
fibras anormales: fibras rojas rotas (ragged-red). Con
microscopio electrnico se observan mitocondrias
abundantes, en posicin preferentemente subsarcolmica con crestas anormales y cristaloides en la matriz
mitocondrial.
CUADRO 3.2
22
BIOPSIA NEURAL
La biopsia de nervio perifrico constituye el mtodo
diagnstico por excelencia en las neuropatas vasculticas. Para la biopsia del nervio se puede extraer un fragmento que englobe la totalidad del nervio (para estudio
de vasculitis). Una vez obtenida la muestra se divide en
3 fragmentos, que sern procesados para diferentes tcnicas: congelacin (histologa e inmunohistoqumica),
formol (histologa e inmunohistoqumica) y glutaraldehdo (microscopio electrnico).
Hay varios patrones de dao neuronal: axonal, de bras mielnicas, inamatorio, con inclusiones anmalas
y alteraciones del tejido conjuntivo.
Los hallazgos caractersticos en nervio perifrico en
las neuropatas vasculticas incluyen la presencia de inltrado inamatorio en la pared del vaso sanguneo, con
necrosis de esta. El inltrado es predominantemente de
clulas T y macrfagos; puede haber abundantes eosinlos en la poliangetis con granulomatosis y en la granulomatosis eosinoflica con poliangetis. La presencia de
inmunoglobulinas y depsitos de complemento puede
demostrarse en el 80% de los casos. Los cambios ocurren, tpicamente, en el epineuro y perineuro, respetando
los vasos del endoneuro. Se encuentran grados variables
de prdida de bras, con asimetra de los fascculos individuales. Los hallazgos patolgicos no son caractersticos, o muestran solo algunas de las alteraciones descritas
y es necesaria la correlacin clinicopatolgica.
SECCIN 1
Histopatologa de la esclerodermia
En la esclerodermia sistmica en estadios iniciales puede haber un leve inltrado linfoide. Solo lesiones muy
desarrolladas muestran brosis drmica prominente
colagenizada, muy similar a la observada en la morfea.
Puede observarse herniacin del tejido adiposo en dermis. La brosis comprime y atroa progresivamente los
anejos cutneos. Se pueden observar lesiones en arterias,
especialmente en las digitales, mostrando hinchazn endotelial, engrosamiento de la ntima e hipertroa de la
media. Ms tarde pueden llegar a hialinizarse; a veces se
acompaa de brosis perineural.
Histopatologia de la dermatomiositis
Microscpicamente, las lesiones cutneas especcas de la
dermatomiositis (exantema heliotropo, ppulas de Got-
CAPTULO 3
23
FIGURA 3.5
Hiperqueratosis, degeneracin vacuolar de la
capa basal e iniltrado inamatorio mononuclear perivascular
(H&E, x200).
Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, Jayne DR, Jennette JC, Joh K et al.
Histopathologic classication of ANCA-associated glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1628-36.
Blanco R, Martnez-Taboada VM, Rodrguez-Valverde V, Garca-Fuentes M. Cutaneous vasculitis in children and adults. Associated diseases and etiologic factors in 303 patients. Medicine (Baltimore)
1998; 77: 403-18.
Carlson JA. The histological assessment of cutaneous vasculitis. Histopathology 2010; 56: 3-23.
Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F el al. 2012
Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Reum 2013; 65: 1-11.
Seshan SV, Jennette JC. Renal disease in systemic lupus erythematosus
with emphasis on classication of lupus glomerulonephritis advances and implications. Arch Pathol Lab Med 2009; 133: 233-48.
Weening JJ, DAgati VD. The Classication of glomerulonephritis in
systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004;
15: 241-50.
CAPILAROSCOPIA
S. OJEDA BRUNO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
INDICACIONES
PROTOCOLO DE ESTUDIO DEL LECHO UNGUEAL
Posicin del paciente
Mtodo de exploracin
ELEMENTOS DE ESTUDIO
Morfologa
Densidad
rea pericapilar
INTRODUCCIN
La capilaroscopia (Cp) es una tcnica utilizada para el
estudio de los capilares de la dermis papilar in vivo a
travs de la microscopia ptica. Es un mtodo incruento, sencillo y econmico. No tiene contraindicaciones y
debe ser realizada por un reumatlogo entrenado.
Hasta hace unos aos era una tcnica cualitativa y semicuantitativa. Con la aparicin de nuevos modelos de
videocapilaroscopio con soporte informtico, que permiten el estudio dinmico de la microcirculacin, podemos
almacenar, procesar y comparar imgenes, por lo que se
ha convertido en un instrumento de medida cuantitativo.
Recoger esta informacin resultar muy til para realizar
estudios evolutivos de los pacientes. La Cp cuantitativa
requiere ms tiempo de observacin e instrumentos ms
complejos, por lo que hoy solo se utiliza en investigacin.
INDICACIONES
La Cp es un buen mtodo para el anlisis de las alteraciones microvasculares. Su utilidad principal es el estudio
PROTOCOLO DE ESTUDIO
DEL LECHO UNGUEAL
Posicin del paciente
Para realizar la prueba, el paciente debe estar en una
postura cmoda, con las uas sin pintar, apoyando
el antebrazo sobre la mesa de exploracin para evitar
oscilaciones o temblor y los dedos sobre la platina del
microscopio. El observador debe sujetar cada dedo a
explorar sin presionar para no interferir en el relleno
capilar. La habitacin debe estar a una temperatura c-
26
Mtodo de exploracin
La Cp se realiza en la piel del borde ungueal de los dedos
de las manos. Se utiliza un estereomicroscopio ptico
(g. 4.1) de 20 a 200 aumentos con una fuente externa de
luz fra, que es un iluminador bifurcado de bra ptica
con epiiluminacin a 45, para evitar la vasodilatacin.
Al hacer el estudio hay que comenzar observando el
lecho ungueal a pequeos aumentos, lo que nos permite
obtener una supercie amplia y una idea general de la
organizacin. Con aumentos mayores podemos estudiar los detalles. Se evala de forma independiente del
segundo al quinto dedo de ambas manos, excluyendo el
primero por la peor visualizacin capilar y aportando
ms informacin el 4 y 5 por la mayor transparencia
de la piel. Se aplica previamente unas gotas de aceite de
inmersin sobre el dedo para mejorar la visualizacin.
Podemos repetir la prueba con la frecuencia deseada
y tener la posibilidad de estudiar los cambios que se pro-
FIGURA 4.1
Videocapilaroscopio; estereomicroscopio
ptico, iluminador bifurcado de luz fra, videocmara y soporte
informtico.
SECCIN 1
ELEMENTOS DE ESTUDIO
El estudio protocolizado de los hallazgos facilita la recogida de las alteraciones, aunque una de las limitaciones
de la tcnica es la falta de criterios de normalidad. Hay
que valorar las anomalas de las asas capilares y el entorno tisular para denir las alteraciones capilaroscpicas
que ayudan al diagnstico.
Morfologa
Los capilares normales tienen forma de horquilla de
200 a 500 m de longitud, constituida por una rama
aferente arterial (6 a 19 m), una zona en forma de bucle y una rama eferente venosa ms gruesa (8 a 20 m).
Hay de 1 a 3 asas por papila drmica. Los capilares se
sitan en 2 o 3 las paralelas entre s y a la supercie
cutnea, en un nmero de 9 a 13 asas/mm en los adultos y menor en nios y adolescentes (5 a 9 asas/mm). El
nmero de capilares por milmetro se puede medir (de
la ltima la capilar) si se dispone de un ocular milimetrado. En ciertas patologas se produce una desorganizacin del lecho ungueal y los capilares se disponen de
forma anrquica.
La forma del capilar puede variar desde la normal en
horquilla o en U invertida (peine capilar) hasta formas anmalas como los capilares tortuosos o ramicados. Estas anomalas morfolgicas aisladas se pueden ver
en sujetos sanos.
La tortuosidad capilar consiste en 1 o ms cruzamientos dentro de las 2 ramas del capilar. Lo normal es de 0 a
2. Los cruzamientos pueden ser simples, en S o en 8, o
complejos como en clave de sol, sacacorchos, trbol,
asta de ciervo o glomrulo. En el sujeto sano la presencia de tortuosidades complejas debe ser inferior al 20%.
Los capilares ramicados tienen aspecto variable y
representan una neoangiognesis que se relaciona con
patologas autoinmunes. Aparecen 4 o ms capilares por
papila drmica, son muy largos y de un capilar salen mltiples ramas interconectadas. Segn su forma se denominan bushy (arbusto), ramo o candelabro.
Dentro de las alteraciones del tamao destacan los
capilares dilatados. Se pueden clasicar de forma semicuantitativa en 3 grados (Maricq, 1983): grado 1 o
normal, grado 2 o dilatacin moderada (de 2 a 4 veces
el grosor normal) y grado 3 (superior a 5 veces). Estos
ltimos seran los denominados capilares gigantes o megacapilares, muy caractersticos de la ES. En la clasica-
CAPTULO 4
27
CAPILAROSCOPIA
TA B L A 4 .1
fR secundario
Sexo (M:V)
20:1
4:1
Edad
< 30 aos
> 30 aos
Distribucin
Simtrica
Simtrica/asimtrica
Frecuencia
+++
++
Gravedad
+++
Manifestaciones isqumicas
Ausentes
Frecuentes
Capilaroscopia
Sin
alteraciones
Frecuentemente
patolgica
Autoanticuerpos
Raro
Frecuentes
Tratamiento
Ocasional
Frecuente
Respuesta teraputica
+++
M: mujer; V: varn.
CAPILAROSCOPIA NORMAL
Y PATOLGICA
En el adulto sano, las asas capilares estn organizadas
en forma de horquillas paralelas, sin prdida capilar ni
anomalas morfolgicas (g. 4.2). El PVSP puede ser o
no visible, pero las venas tienen un calibre normal y no
hay hemorragias. Hay una gran variabilidad individual
Densidad
Es el nmero de asas capilares por milmetro. Se denomina rea avascular a la prdida de 2 o ms asas consecutivas o bien menos de 6 capilares/mm, y representa
dao endotelial.
Las zonas avasculares se gradan segn la ausencia de
capilares en grado 0 (no existen reas avasculares), grado 1 o leve (1 o 2 reas avasculares), grado 2 o moderado (ms de 2 reas avasculares) y grado 3 o grave (reas
avasculares extensas y conuentes).
rea pericapilar
El plexo venoso subpapilar (PVSP) se sita perpendicular a los capilares y ms alejado del borde ungueal, y tiene
morfologa en candelabro. Puede visualizarse hasta en
el 30% de las personas sanas y se ve con mayor frecuencia
en nios y ancianos. La visualizacin del PVSP se grada
de 0 a 4 (escala de Maricq): grado 0, no visible; grado 1,
visible de forma aislada; grado 2, visible por zonas; grado
3, visible en todo el dedo sin extensin proximal, y grado
4, en todo el dedo con extensin proximal.
FIGURA 4.2
Capilaroscopia normal del adulto sano que
presenta asas capilares organizadas en forma de horquillas
paralelas, sin prdida capilar ni anomalas morfolgicas.
28
Fenmeno de Raynaud
Puede presentar una Cp normal o con alteraciones inespeccas como una disminucin discreta del nmero de
asas capilares o alteraciones del tamao o de la morfologa
(tabla 4.1). Mltiples estudios han conrmado la utilidad
de la prueba para demostrar la progresin del fR primario
a una enfermedad del tejido conectivo. Del 15 al 20% de
los pacientes con fR, alteraciones en la Cp y autoanticuerpos desarrollan una conectivopata en los siguientes 10
aos. Son factores predictores de esta evolucin la edad
mayor de 30 aos, el fR trifsico y la presencia de capilares
dilatados, desorganizados o las reas avasculares.
SECCIN 1
FIGURA 4.4
Capilaroscopia de un paciente con
dermatomiositis caracterizada por prdida de capilares,
hemorragias y capilares muy ramicados.
C U A D R O 4 .1
CAPTULO 4
29
CAPILAROSCOPIA
FIGURA 4.5
Modelo de informe de
la capilaroscopia.
nada con una patologa del tejido conectivo como la dermatomiositis (DM), la polimiositis (PM), la enfermedad
mixta del tejido conectivo (EMTC) y los sndromes de
superposicin.
El patrn de ES se ha clasicado por Cutolo et al en el
ao 2000. Los autores denen un patrn precoz (early)
por una distribucin capilar relativamente bien preservada, no hay prdida de capilares y los megacapilares y
las hemorragias son escasos. Un patrn activo (active)
por la desorganizacin y la prdida capilar moderada,
hay numerosos megacapilares y hemorragias con ausencia o escasez de capilares ramicados. Y un patrn tardo (late) por la presencia de desorganizacin y grandes
reas avasculares, ausencia o escasez de megacapilares y
hemorragias con numerosos capilares ramicados.
Muchos otros autores han relacionado los hallazgos
capilaroscpicos, la gravedad clnica y los marcadores de
la ES. As, la presencia de reas avasculares se ha asociado a una afectacin cutnea ms extensa, lceras digitales, hipertensin pulmonar, enfermedad pulmonar
intersticial, afectacin cardaca y esofgica, concentraciones ms elevadas de endotelina 1 y de anticuerpos
anticlula endotelial.
Hay una serie de ndices, desarrollados con el uso de
la Cp cuantitativa y que no estn consensuados, para
predecir la evolucin clnica de la ES como la escala de
Sulli, el ndice PRINCE (prognostic index for nailfold capillaroscopic examination) o la escala de Sebastiani.
Otras enfermedades
Las alteraciones observadas en otras enfermedades,
como la DM, la PM o la EMTC, las podramos denir
como un patrn similar al de la ES. La DM (g. 4.4) y
la PM incluye 2 o ms de los siguientes hallazgos: prdida de capilares, desorganizacin de su distribucin, megacapilares y capilares muy ramicados denominados
en arbusto. Es frecuente la presencia de hemorragias.
Las alteraciones son ms frecuentes y severas en los pacientes con DM. En la EMTC aparece el patrn de ES
hasta en el 62% de los casos.
En otras enfermedades se han descrito hallazgos inespeccos sin un patrn caracterstico. En el lupus eritematoso sistmico, la mitad de los pacientes presentan alteraciones como densidad capilar disminuida, aumento
de la longitud capilar con dilatacin de las 2 ramas, capilares tortuosos o serpenteantes y un PVSP muy visible. El
sndrome de Sjgren con fR presenta capilares tortuosos,
un PVSP muy visible y hemorragias. En la artritis reumatoide podemos encontrar capilares largos, delgados,
tortuosos, ramicados y un PVSP muy visible. El sndrome antifosfolipdico presenta hemorragias abundantes y
depsitos de hemosiderina.
30
EL INFORME
Para mejorar el anlisis de los hallazgos observados se
debe realizar un estudio protocolizado de las alteraciones. Se recomienda la recogida de los datos personales y
clnicos del paciente, incluyendo otras patologas y tratamientos, la presencia de fR y sus caractersticas (tiempo
de evolucin, fases, localizacin y simetra). En un segundo apartado haremos la recogida sistemtica de los
hallazgos capilaroscpicos, la morfologa capilar y las
caractersticas del entorno pericapilar.
Una vez analizados estos factores se puede aportar un
diagnstico capilaroscpico (g. 4.5). En muchas ocasiones el paciente no se ajusta a un patrn concreto en
este caso describiremos las alteraciones y, si es posible,
estableceremos una orientacin diagnstica. Si se detec-
SECCIN 1
VALOR DE LA CAPILAROSCOPIA
EN LA PRCTICA CLNICA
La Cp realizada por personal entrenado es una exploracin
imprescindible en reumatologa. Constituye el examen de
primera lnea en los pacientes con fR, para el diagnstico
diferencial de los fR primario y secundario, el diagnstico
precoz de la ES y enfermedades relacionadas.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Cutolo M, Smith V. State of art on nailfold capillaroscopy: a reliable
diagnostic tool and putative biomarker in rheumatology? Rheumatology (Oxford) 2013; 52(11): 1933-40.
Cutolo M. Atlas of capillaroscopy in rheumatic diseases. Miln, Elsevier, 2010.
De Angelis R , Grassi W , Cutolo M. A growing need for capillaroscopy
in rheumatology. Arthritis Care Res 2009; 61:405-10.
Grassi W, Del Medico P. Atlas of capillroscopy. Miln, EDRA, 2004.
Herrick AL, Cutolo M. Clinical Implications from capillaroscopic
analysis in patients with Raynauds phenomenon and systemic
sclerosis. Arthritis Rheum 2010; 62: 2595-604.
Oliv A. Actualizacin en capilaroscopia. Semin Fund Esp Reumatol
2010; 11 (Supl 1): 1-41.
TCNICAS DE IMAGEN
EN EL DIAGNSTICO
DE LAS VASCULITIS SISTMICAS
E. DE MIGUEL MENDIETA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
Principales tcnicas de imagen para el estudio
de las vasculitis
CARACTERSTICAS Y VENTAJAS
DE LAS DIVERSAS TCNICAS DE IMAGEN
EN LOS DISTINTOS TIPOS DE VASCULITIS
RESUMEN
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN
Los principales mtodos de imagen que se pueden utilizar actualmente en el estudio de las vasculitis sistmicas
aparecen a continuacin (tablas 5.1 y 5.2).
Ecografa y ecografa Doppler
De fcil acceso, con la mayor resolucin espacial en zonas superciales y con un coste eciente. Es una tcnica
ptima en el estudio de los vasos grandes perifricos,
ya que no solo es capaz de detectar las estenosis sino
tambin las alteraciones inamatorias precoces en la
vasculitis de vasos grandes. Sus limitaciones se deben a
la variabilidad interobservador y a un campo de estudio limitado al no poder acceder a vasos intracraneales
o profundos.
Tomografa computarizada
Permite el estudio de la afectacin de prcticamente
cualquier rgano o sistema. Es de eleccin en el estudio
de las alteraciones pulmonares. Con la llegada de las TC
multicorte es posible obtener adquisiciones angiogrcas poscontraste de gran resolucin de cualquier parte
del sistema vascular, incluidas las arterias coronarias.
32
SECCIN 1
TA B L A 5 .1
Caractersticas de las distintas tcnicas de imagen en las vasculitis
Coste
Radiacin
Efectos adversos
Utilidad
Vasculitis de vaso Vasculitis de vaso Vasculitis de vaso
grande
mediano
pequeo
Ecografa
++
TC
++
+++
++
RM
++
++
++
+++
Angiografa
++
+++
+++
+++
++
PET
+++
+++
++
Angio-RM
++
++
Angio-TC
++
+++
++
++
PET: tomografa por emisin de positrones; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computarizada.
TABLA 5.2
Utilidad de las tcnicas de imagen en las vasculitis
sistmicas segn el tipo de rgano afectado
TC
RM
Angiografa
Ecografa
Corazn
++
++
++
+++
Abdomen
+++
+++
Pulmn
+++
+++
++
SNC
CAPTULO 5
33
CARACTERSTICAS Y VENTAJAS
DE LAS DIVERSAS TCNICAS
DE IMAGEN EN LOS DISTINTOS
TIPOS DE VASCULITIS
Vasculitis de grandes vasos
Arteritis de Takayasu
Presenta tpicamente oclusin o estenosis proximal de
las arterias subclavias, las cartidas comunes, la pared
arterial de la aorta y las arterias renales y mesentricas.
Hasta en un 33% de los pacientes presenta aneurismas
articos, que raramente se rompen. Durante dcadas, la
arteriografa se consider el procedimiento de eleccin,
hoy su uso se est reduciendo por ser una tcnica invasiva que expone al paciente a altas dosis de radiacin,
al tiempo que requiere contrastes yodados. No obstante presenta una serie de ventajas adicionales, como la
objetivacin de reoclusiones, la determinacin de gradientes de presin en las estenosis vasculares, permitir
la angioplastia y conseguir una mejor planicacin de la
intervencin quirrgica. Con frecuencia, la angiografa
convencional es normal en las formas de inicio, lo que
hace que no se establezca el diagnstico hasta que se producen las estenosis en la fase oclusiva. Las alteraciones
inamatorias en la pared de los vasos afectados son un
signo precoz que se puede detectar mediante otras tcnicas, como ecografa, TC, RM y PET.
Hoy se tiende a dar prioridad a estudios no invasivos
como la RM, que permite una excelente visualizacin
de las alteraciones arteriales; en este sentido se han publicado sensibilidades y especicidades de la angio-RM
prximas al 100%. Recientemente se ha demostrado
que la RM permite valorar la pared vascular, con secuencias T2, detectando edema o uido en su interior,
lo que reejara el grado de inamacin o actividad,
pero estos estudios estn todava en fase de validacin.
La ecografa muestra imgenes hiperecoicas y engrosamiento de la pared, el llamado signo de Macaroni (g.
5.1). Ofrece mayor resolucin que la TC y que la RM
en arterias carotdeas, axilares, braquiales y femorales,
pero no tiene buena resolucin en las arterias abdominales o segmentos vasculares profundos. Por ello, esta
tcnica se puede emplear como procedimiento de cribado en pacientes jvenes que tengan comprometidas
las arterias cartidas y la subclavia, donde es posible detectar cambios incluso antes de que aparezcan estenosis
vasculares relevantes. La PET ayuda tambin a hacer un
diagnstico temprano de arteritis y a medir el grado
de inamacin. Sin embargo, es una tcnica limitada
a la aorta y a los troncos y su denicin de la pared
arterial no es ptima. Con la TC helicoidal se obtienen
imgenes de alta calidad y, adems, permite excluir le-
FIGURA 5.1
Enfermedad de Takayasu. Corte longitudinal
de la arteria cartida antes de la bifurcacin. Ntese el
engrosamiento de la pared visible tanto en escala de grises
como con Doppler.
34
SECCIN 1
FIGURA 5.2
Arteritis de clulas
gigantes. Corte longitudinal en escala
de grises izquierda y Doppler derecha,
en la que se observa el signo del halo.
Ntese como en escala de grises
tambin puede verse el engrosamiento
de la pared arterial. Signo del halo,
corte transversal a la derecha abajo.
CAPTULO 5
35
RESUMEN
En la actualidad, las tcnicas de imagen como la TC, la
RM, angiografa, la ecografa y la PET son importantes
en el diagnstico y monitorizacin de las vasculitis. Algunas de estas tcnicas de imagen ya se han incorporado a los criterios de clasicacin y el resto muy probablemente se incorporarn en el futuro. La ecografa es
la tcnica con mejor resolucin en arterias superciales
de vasculitis de vaso grande, siendo de utilidad en la
afectacin cardaca de la enfermedad de Kawasaki. La
TC es de eleccin en las lesiones pulmonares. La RM
es la tcnica con mayor ecacia en las vasculitis de pequeo vaso del SNC y muestra una gran resolucin, en
el diagnstico y monitorizacin de distintos aspectos
de las manifestaciones de la vasculitis, prcticamen-
36
SECCIN 1
Seccin 2
EVALUACIN SINDRMICA
DEL PACIENTE CON
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
EDITOR JAIME CALVO ALN
C A P T U L O S
6
PRPURA
UVETIS
MONONEURITIS MLTIPLE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EVALUACIN CLNICA INICIAL
Historia clnica
Exploracin fsica
Clasicacin de las lesiones cutneas
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Enfermedades infecciosas
Enfermedades autoinmunes
TRATAMIENTO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
DIAGNSTICO
Pruebas complementarias
INTRODUCCIN
Los cuadros febriles acompaados de lesiones cutneas
y artralgias son un motivo frecuente de consulta y nos
obligan a realizar un diagnstico diferencial muy amplio.
Aunque las enfermedades infecciosas son la causa ms
frecuente debemos contemplar otras posibilidades, desde procesos banales a entidades que amenazan la vida del
paciente. Es fundamental realizar un diagnstico precoz
y establecer un tratamiento inmediato de estas ltimas
causas para salvar la vida del paciente. Una aproximacin
sistematizada es la mejor herramienta para alcanzar estos
objetivos, por lo que debe valorarse la estabilidad clnica,
la necesidad de un tratamiento antibitico inmediato, el
aislamiento del paciente y datos sugestivos de actividad
de una enfermedad subyacente.
Exploracin fsica
Se deben recoger los hallazgos en relacin con: constantes
vitales, estado general, signos de toxicidad, de irritacin
menngea o afectacin neurolgica; estado de las mucosas (oral, genital y conjuntival); presencia de adenopatas,
hepatoesplenomegalia o de artritis.
La ebre suele ser mantenida o remitente, pero en ocasiones es intermitente. El patrn diario intermitente inclu-
40
SECCIN 2
ARTRITIS
Aguda (< 6 semanas)
Simtrica
Serologa (+)
Artritis viral
Clnica, analtica
y biopsia (+)
Granulomatosis
de Wegener
Clnica y biopsia (+)
Neoplasias
Clnica e Inmunologa (+)
LES
Criterios clnicos
y analticos
AR
Criterios clnicos
Fiebre mediterrnea
familiar
Fiebre alta y clnica
compatible
Enfermedad de Still
Clnica, adenopatas
hiliares y biopsia (+)
Sarcoidosis aguda
Asimtrica
Simtrica
Asimtrica
FIGURA 6.1
Algoritmo diagnstico de un paciente con ebre y artritis. AR: artritis reumatoide; EA: espondilitis anquilosante;
LES: lupus eritematoso sistmico.
C U A D R O 6 .1
41
DIAGNSTICO
Una vez se ha clasicado al paciente en uno de los grupos, y basndonos en nuestra presuncin diagnstica
inicial, pasaremos a realizar las pruebas complementarias necesarias para llegar al diagnstico etiolgico de
certeza siguiendo para ello el algoritmo diagnstico de
la gura 6.2.
Pruebas complementarias
En las pruebas rutinarias hay que incluir: hemograma
completo con recuento y frmula leucocitaria, bioqumica completa, velocidad de sedimentacin globular
(VSG), protena C reactiva (PCR), factor reumatoide,
anticuerpos antinucleares, proteinograma, serologas de
hepatitis B y C, parvovirus, as como anlisis elemental
de orina.
Los estudios con mayor prioridad y con mayor valor
diagnstico son los cultivos, por lo que deben extraerse hemocultivos en medios especcos para bacterias y
hongos. Si es posible se realizarn antes del inicio del tratamiento antibitico, aunque su extraccin no debe posponer el inicio del tratamiento cuando el paciente est
inestable clnicamente.
42
SECCIN 2
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico diferencial de un paciente con ebre y
lesiones cutneas incluye un grupo heterogneo de en-
fermedades que van desde infecciones hasta enfermedades neoplsicas, pasando por enfermedades autoinmunes. Algunos hallazgos clnicos y analticos pueden
ser tiles para realizar un diagnstico diferencial, como
podemos observar en el cuadro 6.2, pero en la mayora
de los casos no son especcos de ninguna enfermedad
concreta.
Enfermedades infecciosas
Artritis infecciosa. Las artritis bacterianas suelen
ser monoarticulares. El germen ms frecuentemente implicado es S. aureus, que se detecta en el
lquido sinovial en un 50-75% y en hemocultivos
en un 90%, por lo que la artrocentesis temprana
es esencial y el estudio del lquido nos facilita el
diagnstico.
Artritis por endocarditis bacteriana. Los sntomas
musculoesquelticos como las artralgias y el dolor
lumbar se presentan hasta en el 44% de los pacientes, y la artritis en un 14%, en muchos casos los
cultivos son negativos.
FIEBRE Y EXANTEMA
Instaurar tratamiento
emprico inmediato y
medidas de soporte
necesarias
Aproximacin diagnstica:
hemocultivos, serologas y
toma de muestra de lesiones
Estable
Historia clnica completa, con especial atencin a situacin inmunolgica
y caractersticas epidemiolgicas
Exploracin fsica: distribucin y morfologa del exantema
Macular
Vesicular
Prpura
Tratamiento
No
Tratamiento especco
FIGURA 6.2
CUADRO 6.2
Enfermedades autoinmunes
La ebre se observa como sntoma inicial o forma de
presentacin del LES en el 35-40% de los pacientes. En
estos pacientes hay una predisposicin a las infecciones, ya que existe una alteracin, tanto de la inmunidad
celular, alteracin del sistema del complemento y de la
funcin de los linfocitos, como un dcit de inmunoglobulinas. Adems estn sometidos a tratamientos con
frmacos citotxicos y corticoides durante perodos prolongados, lo que conduce a una mayor inmunosupresin
y un aumento del riesgo de infecciones. La presencia de
nefropata e insuciencia renal es otro factor predisponente a tener en cuenta.
43
TRATAMIENTO
Ante un paciente con ebre, exantema y artralgias actuaremos en funcin de la sospecha clnica. El tratamiento
sintomtico ser: antitrmicos mientras tenga ebre, antiinamatorios no esteroideos si hay artritis, antihistamnicos si presenta prurito y mantendremos una obser-
44
SECCIN 2
PRPURA
C. MARRAS FERNANDEZ-CID
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
PRPURA NO PALPABLE
PRPURA PALPABLE
Vasculitis primaria
Causas de vasculitis secundaria
INTRODUCCIN
Prpura es el trmino utilizado para describir la extravasacin de sangre en la piel o mucosas. Se presenta como
mculas con un caracterstico color marronceo-rojizo
o purpurino, de unos cuantos milmetros a varios centmetros de dimetro. La prpura se diferencia clsicamente del eritema, porque la presin digital realizada
sobre la lesin enrojecida no consigue blanquearla (diascopia, vitropresin).
La prpura puede producirse por alteraciones de
cualquiera de los 3 componentes de la hemostasia:
1. Coagulacin: situaciones de hper o hipocoagulabilidad.
2. Plaquetas.
3. Disfuncin vascular.
El tipo de lesin purprica suele ser indicativo de la
patognesis:
Prpura no palpable (plana o macular): suele ser
no inamatoria.
Prpura palpable: es un signo de inamacin vascular (vasculitis).
Durante la evolucin de las lesiones purpricas se
producen una serie de cambios de coloracin que varan
entre el prpura, naranja y marrn, e incluso azul y verde.
ENFOQUE DIAGNSTICO
DEL PACIENTE CON PRPURA
BASES GENERALES DEL TRATAMIENTO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
PRPURA NO PALPABLE
En este grupo se incluirn lesiones que histolgicamente
no presentan dao en la pared vascular (cuadro 7.1).
En los defectos de la coagulacin la lesin cutnea
predominante es la equimosis, suele precederse de un
trauma y se incluyen enfermedades como: hemolia,
tratamientos anticoagulantes, dcit de vitamina K o enfermedades hepticas.
46
SECCIN 2
C U A D R O 7.1
La fragilidad capilar tambin puede ser causa de prpura no palpable, se suele localizar en las zonas de roce
y puede aparecer en casos de prpura senil, terapia con
corticoides, escorbuto, amiloidosis sistmica, sndrome
de Ehler-Danlos o seudoxantoma elstico.
En las enfermedades primariamente protrombticas, la lesin caracterstica es la prpura reticular o
prpura asociada con lvedo reticularis (LR); este pa-
47
PRPURA
PRPURA PALPABLE
La prpura palpable es el resultado de la inamacin de
los vasos sanguneos subyacentes o vasculitis. La vasculitis
se clasica tpicamente por el tamao del vaso afectado
(pequeo, medio, mixto o grande). La vasculitis, adems,
puede ser primaria o secundaria a frmacos, infecciones,
neoplasias o enfermedades inamatorias sistmicas.
FIGURA 7.1
Imagen de prpura vesicular en paciente con
vasculitis leucocitoclstica.
Vasculitis primaria
Aunque la clasicacin, caractersticas y peculiaridades de
las vasculitis forman parte de otros captulos de este libro,
los sndromes vasculticos primarios que pueden presentar cuadros purpricos son los que afectan a los vasos
de calibre pequeo, que incluyen capilares, vnulas poscapilares y arteriolas no musculares (tamao < 50 m).
Dentro de este grupo de vasculitis se incluyen la panarteritis microscpica, la granulomatosis con poliangetis
(antigua granulomatosis de Wegener) y las vasculitis que
con ms frecuencia se presentan como prpuras cutneas,
48
SECCIN 2
PRPURA
Historia clnica y exploracin
Etiologa clara
Etiologa desconocida
Traumatismo, infeccin,
hemangioma, neoplasia
No
Sepsis, CID
No
No
Tiempo
sangrado
S
Deciencia factores
coagulacin
Normal
Prolongado
Prpura
vascular
Disfuncin
plaquetaria
FIGURA 7.2
Algoritmo diagnstico de prpura. CID: coagulacin intravascular diseminada; LES: lupus eritematoso sistmico;
PTI: prpura trombocitopnica idioptica; PTT: prpura trombtica trombocitopnica o tiempo de tromboplastina.
49
PRPURA
PRPURA PALPABLE
Historia clnica.
Exploracin
Hemograma completo,
perl heptico y renal, orina
BIOPSIA CUTNEA
Tratamiento
FIGURA 7.3
Algoritmo de manejo de la prpura palpable (vasculitis). ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos
anticitoplasma del neutrlo; FR: fenmeno de Raynaud o factor reumatoide.
ENFOQUE DIAGNSTICO
DEL PACIENTE CON PRPURA
En primer lugar se debe tener en cuenta la posible implicacin de procesos no vasculticos. Hay que descartar
enfermedades que pueden ser descartadas a travs de la
historia clnica y la exploracin fsica, como la fragilidad
capilar, la toma de corticoides, las infecciones asociadas,
etc. Tambin deberemos excluir la presencia de anomalas en la coagulacin y en las plaquetas como causas de
prpura no palpable (g. 7.2).
Cuando nos enfrentamos a una prpura palpable
debemos evaluar la presencia y/o extensin de una enfermedad sistmica coexistente. Este paso incluir una
historia clnica cuidadosa, determinando si se trata de
una enfermedad aguda o crnica, buscar desencadenantes del cuadro como frmacos, infecciones previas
y malignidad, identicando cualquier etiologa tratable
como frmacos e infeccin; el estudio se debe completar
con un examen fsico riguroso y con un estudio analtico
completo.
Ante la presencia de vasculitis, la biopsia cutnea constituye el paso fundamental para realizar una aproximacin
diagnstica adecuada. Con objeto de conseguir la mxima
rentabilidad, la eleccin de la mejor muestra a biopsiar es
crucial, esta se debe realizar en las lesiones ms inamadas (con un tiempo de evolucin ptima de menos de
48 h), incluyendo subdermis, y debemos realizar un estudio histolgico con las tcnicas de tincin habituales y
de inmunouorescencia directa; en muchas ocasiones no
conseguiremos un diagnstico denitivo, pero nos puede permitir descartar la presencia de lesiones que no son
BASES GENERALES
DEL TRATAMIENTO
El tratamiento de la prpura palpable depender fundamentalmente del tipo de vasculitis ante el que nos encontremos. En las formas con afectacin exclusivamente
cutnea, la enfermedad suele estar restringida, en la mayora de los casos, a un episodio autolimitado de prpura. En esta situacin, el tratamiento debe ser conservador,
50
SECCIN 2
En los casos de vasculitis secundaria a otros procesos, como infecciones o neoplasias, el tratamiento de
la enfermedad causal suele resolver las manifestaciones
cutneas.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Blanco Alonso R, Martnez-Taboada VM. Evaluacin del paciente con
prpura. Tratado de Reumatologa, vol. 1. Madrid, Ediciones
Aran, 1998; 849-53.
Chen KR, Carlson JA. Clinical approach to cutaneous vasculitis. Am J
Clin Dermatol 2008; 9(2): 71-92.
Kluger N, Francs C. Cutaneous vasculitis and their differential diagnosis. Clin Exp Rheumatol 2009; 27 (Suppl 52): S124-38.
Pina T, Blanco R, Gonzlez-Gay MA. Cutaneous vasculitis: A rheumatologist perspective. Curr Allergy Asthma Rep 2013; 13: 545-54.
Wysong A, Venkatesan P. An approach to the patient with retiform purpura. Dermatologic Therapy 2011; 24: 151-72.
UVETIS
E. PATO COUR
C O N T E N I D O
DEFINICIN Y CLASIFICACIN
ENFOQUE DIAGNSTICO:
APROXIMACIN A MEDIDA
DEFINICIN Y CLASIFICACIN
La patologa inamatoria ocular, sobre todo la uvetis,
es una de las principales causas de prdida de agudeza
visual y de morbilidad ocular. Uvetis es un trmino genrico para denominar la inamacin de las estructuras
intraoculares, y aunque en la mayora de las ocasiones el
proceso inamatorio se inicia en el tracto uveal (la capa
media del ojo), las estructuras adyacentes como retina,
vtreo o papila se pueden ver afectadas.
Las uvetis, y las otras formas de inamacin ocular,
deben entenderse como la expresin sintomtica de diferentes enfermedades, tanto oftalmolgicas como sistmicas, ms que como una entidad aislada. Su etiologa es
muy variada y en un alto porcentaje de casos tienen un
sustrato autoinmune (cuadro 8.1).
En los estudios epidemiolgicos, la incidencia de la
uvetis se estima en 52,4 casos por 100.000 habitantes/ao
y la prevalencia en el 0,1%. El pico mximo de incidencia
es entre 20-44 aos, con una incidencia ms baja en edad
peditrica y ms alta a partir de los 65 aos.
La clasicacin de las uvetis se basa en la localizacin anatmica del tracto uveal afectado (tabla 8.1). Se
denominan uvetis anteriores cuando afectan al iris o
a la porcin anterior del cuerpo ciliar (iritis o iridociclitis); intermedias cuando afectan a la pars plana (pars
planitis); posteriores cuando afectan a la coroides y, en
ocasiones, por extensin a la retina (coroiditis, coriorretinitis, vasculitis retiniana), o panuvetis cuando afectan
a la totalidad de la vea. La localizacin anterior es la
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
52
SECCIN 2
C U A D R O 8 .1
ENFOQUE DIAGNSTICO:
APROXIMACIN A MEDIDA
La inamacin ocular tiene 2 vertientes distintas, aunque complementarias: a) el paciente con patologa sistmica conocida que presenta o puede presentar un
problema ocular, y b) el paciente con patologa oftalmolgica en el que se pretende establecer el diagnstico
y, en su caso, el tratamiento de un proceso sistmico.
En ocasiones ser precisamente la sintomatologa oftalmolgica la que llevar al diagnstico del cuadro sistmico que puede haber pasado desapercibido hasta este
momento.
Se considera que la inamacin ocular no constituye
en s misma una entidad diagnstica aislada, sino que
suele ser la expresin de distintas enfermedades. La evaluacin del paciente con uvetis, para descartar cada una
de las etiologas en cada caso de uvetis, puede conllevar la realizacin de bateras de pruebas no orientadas
en funcin de la afectacin ocular, en muchas ocasiones
inespeccas, que en un buen nmero de casos solo contribuyen a generar confusin y/o retraso en el diagnstico y en el tratamiento.
En las uvetis, cada enfermedad suele afectar al tracto
uveal de una forma muy especca, tanto en la localizacin anatmica como en sus caractersticas morfolgicas o curso evolutivo. Como ya se ha dicho antes, los
patrones de afectacin de las uvetis se relacionan con
las diferentes etiologas, y una caracterizacin morfolgica lo ms perfecta posible permite limitar al mximo el
diagnstico diferencial y poder minimizar el nmero de
exploraciones complementarias necesarias para alcanzar
un diagnstico etiolgico. Esto constituye, en esencia, la
base de la aproximacin a medida. El diagnstico diferencial de la uvetis es muy extenso y se incluyen tanto
enfermedades propiamente oftalmolgicas (o limitadas
exclusivamente a las estructuras oculares) como enfermedades sistmicas (en su mayora enfermedades au-
53
UVETIS
TA B L A 8 .1
Caracterizacin de las uvetis y patrones de afectacin
Clasicacin anatmica segn grupo SUN
Tipo de uvetis
Zona anatmica
Uvetis anterior
Uvetis intermedia
Uvetis posterior
Panuvetis
Descripcin
Agudo
Recidivante
Nuevo episodio tras recuperacin completa del previo con inactividad clnica durante ms de 3 meses
Crnico
Inamacin ms de 3 meses o nuevo episodio en menos de 3 meses tras las suspensin del tratamiento del
episodio previo
Grado de actividad
Descripcin
No inamacin
1+
Dbil
2+
3+
4+
Descripcin
No hay inamacin
1+
2+
3+
4+
No se ve el nervio ptico
Uvetis anteriores
Coriorretinitis unilateral
Coriorretinitis bilateral
Vasculitis retiniana
Uvetis intermedias
Panuvetis
Con coriorretinitis
Con vasculitis retiniana
Con desprendimiento exudativo
Con vitritis
54
SECCIN 2
PROTOCOLO DE ESTUDIO.
ALGORITMOS
El protocolo de estudio y algoritmo de aproximacin
al diagnstico (g. 8.1) se basa en la historia clnica
oftalmolgica y general, la exploracin ocular y los patrones de afectacin oftalmolgica. La mayora de las
pruebas complementarias solicitadas se hacen de forma dirigida segn los datos obtenidos en anamnesis y
exploracin.
La anamnesis y exploracin oftalmolgicas, adems
de caracterizar el patrn, localizar y determinar la causa
de la alteracin de la agudeza visual (inamacin de polo
anterior, catarata, edema macular, inamacin de polo
posterior, etc.), permite establecer el diagnstico de los
Diagnstico
S
Diagnstico
NO
Anamnesis y exploracin general, analtica bsica,
radiografa trax y serologa lutica
Diagnstico
S
Diagnstico
NO
Indicar las exploraciones complementarias
adecuadas para cada patrn de uvetis
FIGURA 8.1
UVETIS
55
56
SECCIN 2
MONONEURITIS MLTIPLE
R. GARCA DE VICUA
C O N T E N I D O
DESCRIPCIN CLNICA DE LA MONONEURITIS
MLTIPLE Y CLASIFICACIN
Concepto y clasicacin
Manifestaciones clnicas
DIAGNSTICO DIFERENCIAL:
CLAVES PARA PENSAR
EN PATOLOGA REUMATOLGICA
EXPLORACIN CLNICA
Y HALLAZGOS ELECTROFISIOLGICOS
Exploracin neurolgica
Estudio electrosiolgico
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
DESCRIPCIN CLNICA
DE LA MONONEURITIS MLTIPLE
Y CLASIFICACIN
Concepto y clasicacin
El trmino mononeuritis mltiple (MM) hace alusin
a una presentacin clnica diferencial de dcits motores y sensitivos que se instauran de forma progresiva,
simultnea o secuencialmente, en la distribucin de al
menos 2 nervios perifricos diferentes. Como reeja el
cuadro 9.1, su clasicacin obedece a diferentes mecanismos de lesin del nervio, que pueden presentarse en
un grupo muy heterogneo de enfermedades. Las causas
ms frecuentes obedecen a isquemia por afectacin de
los vasa nervorum, bien por vasculitis primaria (sistmica o localizada) o secundaria (infecciones, tumores), o
por vasculopata inamatoria en la diabetes mellitus. En
una minora, el mecanismo es inltrativo o compresivo,
como en la lepra, la neurobromatosis o en los inltrados de la leucemia linftica crnica y otras neoplasias.
Como veremos ms adelante, el estudio electrosiolgico ser fundamental para distinguir entre una afectacin axonal, la ms frecuente y casi siempre isqumica, de la desmielinizante, en menos de un tercio de los
casos, y que orientar hacia alteraciones genticas (si
hay una historia familiar) o hacia neuropatas multifo-
MENSAJE CLAVE
Manifestaciones clnicas
La MM se presenta de forma aguda o subaguda (de horas a das) como una neuropata perifrica dolorosa, con
afectacin tpicamente motora y sensitiva que, de forma
asimtrica y asncrona, afecta al menos a 2 territorios
nerviosos separados (radial, ulnar, peroneal, etc.). Puede
afectar de forma parcheada a mltiples reas nerviosas
de la anatoma, con distribucin proximal o distal. A
medida que la enfermedad avanza, la incorporacin de
nuevas ramas nerviosas daadas la convierten en un sndrome menos multifocal y ms simtrico, por lo que, en
58
SECCIN 2
C U A D R O 9 .1
CMV: citomegalovirus; HTLV-1: virus linfotrpico de clulas T humanas; TNF: factor de necrosis tumoral; VHB: virus hepatitis B;
VHC: virus hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana; VVZ: virus varicela-zster.
Modicada de Collins MP, Kiessel JT. Neuropathies with systemic vasculitis. En: Dyck PJ, Thomas PK, eds. Peripheral neuropathy,
4 ed. Vol.2. Filadela: Elsevier-Saunders; 2005. p.2335-404.
EXPLORACIN CLNICA Y
HALLAZGOS ELECTROFISIOLGICOS
Exploracin neurolgica
La exploracin neurolgica debe focalizarse en identicar la distribucin de la debilidad muscular, la prdida sensorial y los reejos osteotendinosos (ROT), en el
territorio de uno o varios nervios perifricos determinados. En cuanto a la afectacin motora, la exploracin
diferencial entre el origen neuroptico o mioptico no es
el objetivo de este Captulo (vase Cap. 14), pero convie-
59
MONONEURITIS MLTIPLE
CUADRO 9.2
Estudio electrosiolgico
Es uno de los pilares para el diagnstico y su rentabilidad aumenta si se aporta la informacin clnica detallada. Cuando solicitemos el electromiograma (EMG) y
el estudio de conduccin nerviosa, debemos indicar los
miembros afectados y el territorio nervioso que se sospecha lesionado, as como especicar la sospecha de MM
y los datos clnicos de una posible enfermedad sistmica de base. Los hallazgos tpicos son disminucin de la
amplitud o ausencia de potenciales de accin muscular
compuestos en el nervio explorado y de los potenciales
de accin nerviosa sensitiva. Su sensibilidad diagnstica
es alta si es capaz de detectar asimetras en los potenciales de accin motora o sensitiva de los nervios afectados respecto a los contralaterales, estn afectados o no.
Como ya apuntamos previamente, el estudio electrosiolgico (EEF), mediante los estudios de velocidad de
60
SECCIN 2
DIAGNSTICO DIFERENCIAL:
CLAVES PARA PENSAR EN
PATOLOGA REUMATOLGICA
La MM es un sndrome clnico poco frecuente y su incidencia y prevalencia no son bien conocidas, pero s
sabemos que la etiologa ms frecuente es el grupo de
neuropatas conocidas como vasculticas (cuadro 9.2).
Segn datos de mltiples revisiones y series publicadas,
las vasculitis sistmicas son la causa ms frecuente tras la
vasculitis connada a nervios perifricos (cuadro 9.2) y
se han descrito en:
Un 65% de pacientes con neuropata por vasculitis
no sistmica.
Hasta un 60% de pacientes con panarteritis nodosa (PAN).
Un 25% de pacientes con Churg-Strauss o panarteritis microscpica (PAM).
Un 13% de pacientes con granulomatosis con poliangetis (Wegener).
Un 8% de pacientes con Sjgren.
Un 1% de pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES) y un 9% de los LES con evidencia de
vasculitis.
Un 8% de pacientes no tratados derivados para tratamiento de hepatitis C.
De un 40 a un 50% de pacientes con vasculitis reumatoide.
Un 17% de pacientes con neurosarcoidosis (< 1%
de todos los pacientes con sarcoidosis).
Una pequea proporcin de pacientes con arteritis de clulas gigantes y prpura de Schnlein-Henoch.
Usualmente, la MM suele aparecer en estadios precoces, a menudo cuando la enfermedad causal no est
diagnosticada. Por este motivo, una vez identicada
61
MONONEURITIS MLTIPLE
FIGURA 9.1
Biopsia de msculo (A) y nervio sural (B) en un paciente con mononeuritis mltiple y granulomatosis
alrgica con poliangetis (tincin hematoxilina-eosina). A) Inltrados linfoplasmocitarios perifasciculares y en pequeas
arterias musculares sin evidencia de necrosis brinoide. Se aprecia un eosinlo en la pared de un pequeo vaso (echa
blanca). Necrosis franca de bras musculares (asteriscos). B) Un inltrado linfoplasmocitario afecta a la pared de un pequeo
vaso en el epineuro del nervio con compromiso de la luz vascular (echa negra). Eosinlo en la luz vascular de otro vaso con
mucha menor afectacin (echa blanca).
recomendable.
Otras biopsias debern ir dirigidas al rgano diana.
La biopsia de mdula sea puede ser imperativa en neoplasias hematolgicas, sarcoidosis o parasitosis. Tampoco debemos olvidar que un 9% de las neuropatas paraneoplsicas se maniestan como MM, especialmente
las discrasias de clulas plasmticas y algunos carcinomas como el pulmonar de clulas pequeas, prstata o
mama.
MENSAJE CLAVE
Entre los desafos clnicos en las enfermedades autoinmunes, pocas manifestaciones tienen un valor tan concluyente como sntoma gua para orientar el diagnstico
de una vasculitis como la MM. Tal vez quien mejor ha
ilustrado esta situacin es J.H. Stone, un reconocido experto en estas patologas, cuando acu una de sus famosas perlas: La aparicin de mononeuritis mltiple
en ausencia de diabetes mellitus o de lesiones compresivas mltiples prueban fuertemente la presencia de vasculitis. En gran parte de los casos, la MM puede ser la
primera manifestacin. Por lo tanto, su reconocimiento
clnico temprano, basado en la historia clnica y el EEF,
es fundamental para reducir el espectro diagnstico y
permitir la intervencin precoz en enfermedades potencialmente fatales.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Burns TM, Schaublin GA, Dyck PJ. Vasculitic neuropathies. Neurol
Clin 2007; 25: 89-113.
62
SECCIN 2
Pagnoux C, Guillevin L. Peripheral neuropathy in systemic vasculitides. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 41.
Rudnicki SA, Dalmau J. Paraneoplastic syndromes of the peripheral
nerves. Curr Opin Neurol 2005; 18: 598-603.
10
ENFERMEDAD
INTERSTICIAL PULMONAR
G. JULI-SERD
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
LA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL
DIFUSA EN LAS ENFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO
Manifestaciones clnicas de enfermedad
pulmonar intersticial difusa en las
enfermedades del tejido conectivo
Pruebas de funcin respiratoria
Serologa
INTRODUCCIN
La enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) abarca un amplio espectro de entidades clnicas que son ocasionadas por diversas causas, algunas de ellas conocidas
(sustancias inorgnicas u orgnicas inhaladas del medio
ambiente, grmenes, frmacos, radioterapia) y otras en las
que se desconoce el agente causante. Sin embargo, algunas
caractersticas histolgicas, radiolgicas y de funcin respiratoria permiten agruparlas bajo el epgrafe comn de
EPID. Desde la vertiente histolgica, estas enfermedades
afectan principalmente al intersticio pulmonar que incluye el epitelio alveolar y el endotelio vascular, y a la va area
perifrica, desde el bronquolo terminal al bronquolo respiratorio. La radiologa, en especial la tomografa computarizada de alta resolucin (TACAR) de trax, es de gran
ayuda en el estudio de estas entidades; es caracterstica la
presencia de inltrados difusos, en ocasiones reticulados
(que sugieren inamacin intersticial), que afectan a ambos pulmones. Hay otros patrones radiolgicos ms especcos (panal de abeja, ndulos, adenopatas mediastnicas) que nos orientan hacia determinadas enfermedades
intersticiales. Las pruebas de funcin respiratoria suelen
Tcnicas de imagen
Patrones histolgicos en la enfermedad
pulmonar intersticial difusa asociada
a enfermedad reumatolgica
Fibrobroncoscopia: lavado bronquioloalveolar
y biopsia transbronquial
Biopsia pulmonar
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
mostrar un patrn restrictivo caracterizado por una disminucin de los volmenes pulmonares (capacidad pulmonar total, capacidad vital, capacidad residual funcional
y volumen residual). Asimismo, la difusin de CO, que es
un reejo de la integridad de la membrana alveolocapilar,
suele estar disminuida. Con menos frecuencia, la funcin
pulmonar muestra un patrn obstructivo o incluso un
patrn mixto (combinacin de obstruccin y restriccin).
Los sntomas clnicos suelen ser inespeccos, la disnea de
esfuerzo y la tos son los ms frecuentes. En la exploracin
fsica, la existencia de crepitantes inspiratorios es tpica de
muchas de estas enfermedades. El abordaje diagnstico
se basa principalmente en la realizacin de una detallada historia clnica y una exploracin fsica completa. En
el proceso diagnstico, junto a la TACAR y a los tests de
funcin pulmonar, los datos analticos son tiles, especialmente en las EPID con base autoinmune. En ocasiones
har falta obtener muestras histolgicas; la biopsia transbronquial mediante brobroncospia permite la obtencin
de muestras de tejidos y es especialmente til en las EPID
que forman granulomas. Asimismo, durante la prctica de
la brobroncoscopia, es conveniente recoger una muestra
de las clulas en alvolos y bronquolos mediante la tcni-
64
SECCIN 2
LA ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL DIFUSA
EN LAS ENFERMEDADES
DEL TEJIDO CONECTIVO
La participacin del sistema respiratorio en las enfermedades del tejido conectivo es frecuente y afecta a cualquiera de sus estructuras (va area, vasos, parnquima,
pleura, caja torcica y msculos de la respiracin). En el
conjunto general de la EPID, aproximadamente el 25%
se relaciona con entidades reumatolgicas. Adems, la
EPID es una de las manifestaciones que con mayor frecuencia se observa en las enfermedades del tejido conectivo, aunque esto ltimo depender de la entidad que
consideremos. Por ejemplo, en la esclerosis sistmica
(ES) hasta un 60% de los pacientes puede presentar afectacin intersticial, mientras que en la espondilitis anquilopoytica es una manifestacin infrecuente.
Serologa
En el proceso diagnstico general de las EPID es importante el estudio de la autoinmunidad, pues es til para
orientarnos hacia enfermedades del mbito reumatolgico. As, la determinacin de anticuerpos antinucleares
(ANA), de factor reumatoide (FR) y anticuerpos contra
el pptido cclico citrulinado est justicada en el proceso diagnstico de una EPID. La determinacin de anticuerpos y marcadores ms especcos, como anticuerpos antisintetasa (p. ej., Jo-1), creatincinasa y aldolasa,
anticuerpos de la enfermedad de Sjgren (Ro, La) y de
la ES (Scl-70, PM-1) solo debe realizarse en casos seleccionados. La positividad de los ANA se presenta en la
mayora de pacientes con EPID asociada a enfermedad
reumatolgica, oscilando entre el 30% de los pacientes
con AR y el 95% en aquellos con lupus eritematoso sistmico (LES) o ES. La presencia de ANA no signica que
la causa de la EPID sea una entidad reumatolgica, pues
en la brosis pulmonar idioptica entre el 15 y el 35%
de los casos presenta elevacin de estos anticuerpos. De
forma parecida, el FR tambin puede encontrarse aumentado en determinadas formas de EPID no asociadas
a enfermedad reumatolgica, en un porcentaje que oscila entre el 13 y el 50% de los pacientes. En los pacientes
con sospecha de brosis pulmonar idioptica y elevacin
de ANA o FR se debe investigar la presencia de signos
y sntomas relacionados con enfermedad del colgeno
10
65
Tcnicas de imagen
La primera sospecha de enfermedad intersticial se suele establecer gracias a la radiologa simple de trax. La presencia
de afectacin intersticial se caracteriza por un patrn reticular que afecta principalmente a las bases de ambos pulmones; en ocasiones se pueden observar ndulos e imgenes qusticas. En un porcentaje bajo de casos, la radiologa
de trax puede ser normal. La TACAR de trax es la tcnica de imagen que mayor sensibilidad tiene para el estudio
de la EPID. Los diferentes patrones radiolgicos traducen
las alteraciones histolgicas ocasionadas por las diferentes
entidades (tabla 10.1). Es frecuente el hallazgo del patrn
vidrio deslustrado (reas de parnquima pulmonar aumentadas de densidad), aunque es poco especco y traduce la existencia de ocupacin de los alvolos por clulas
inamatorias, engrosamiento del intersticio y/o aumento
del contenido de sangre en los capilares pulmonares. Tambin es habitual observar un patrn reticular, que reeja
el engrosamiento de los septos intra e interlobulillares y
principalmente suele afectar a los lbulos inferiores, y suele
estar en relacin con brosis. El patrn en mosaico se caracteriza por reas del pulmn con aumento de densidad
que contrastan con otras adyacentes de menor densidad;
es consecuencia de la afectacin de la va area perifrica
(p. ej., bronquiolitis obliterante en la AR) y es secundario
a atrapamiento areo; para poner de maniesto este signo
son tiles los cortes del TACAR realizados durante la espiracin. Adems de observarse en la afectacin de la va
area perifrica, el patrn en mosaico puede verse en casos
TA B L A 1 0 .1
Patrones histolgicos y radiolgicos (tomografa computarizada de alta resolucin de trax)
observados en las enfermedades reumatolgicas
Patrn histolgico
Patrn radiolgico
Enfermedad reumatolgica
Neumona organizada
Inltrados perifricos
Sndrome de Sjgren
Bronquiolitis obliterante
Patrn en mosaico
Artritis reumatoide
LES, polimiositis-dermatomiositis
Hemorragia alveolar
Inltrados alveolares
LES, polimiositis-dermatomiositis
66
SECCIN 2
Fibrobroncoscopia: lavado
bronquioloalveolar y biopsia transbronquial
La brobroncoscopia es una tcnica que con frecuencia
se realiza en la EPID asociada a enfermedad del colgeno, pues nos permite recoger muestras de citologa
(BAL) y de biopsia transbronquial. El BAL se realiza
mediante la instilacin de suero salino a travs del brobroncoscopio, que se ha enclavado en un bronquio
subsegmentario, y su posterior aspiracin. El BAL puede
orientarnos hacia un determinado tipo histolgico de
afectacin intersticial (tabla 10.2). Tambin es til en el
aislamiento de grmenes en los casos de complicaciones infecciosas, en el diagnstico de hemorragia alveolar
o de la eosinolia pulmonar que puede observarse en
reacciones a frmacos utilizados en las enfermedades
reumatolgicas. Los neutrlos son las clulas del BAL
que con mayor frecuencia se encuentran aumentadas en
la EPID secundaria a enfermedad del tejido conectivo.
Hay estudios que demuestran una dbil correlacin entre las clulas presentes en el BAL y la funcin pulmonar en algunas entidades reumatolgicas (p. ej., ES); sin
embargo, la citologa del BAL no parece ser til en el
diagnstico de certeza, ni se relaciona con el pronstico
ni con la respuesta al tratamiento de estas enfermedades. Diversos marcadores presentes en el BAL han sido
analizados como posibles factores pronsticos, pero estos estudios se han realizado en series pequeas que no
han podido ser vericadas cuando se ha utilizado una
muestra mayor. En resumen, el BAL es una tcnica til
para caracterizar el perl celular de la EPID asociada a
enfermedad reumatolgica, aunque no est indicado su
TA B L A 1 0 . 2
Caractersticas citolgicas del lavado
bronquioloalveolar en la enfermedad pulmonar
intersticial difusa asociada a diferentes
entidades reumatolgicas
Enfermedad tejido conectivo
Clulas BAL
LES
Artritis reumatoide
Esclerosis sistmica
Sndrome de Sjgren
Miopatas inamatorias idiopticas
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Neutrlos, linfocitos
Neutrlos, linfocitos
Neutrlos, eosinlos
Neutrlos, linfocitos (CD8)
Neutrlos
Neutrlos
uso de forma rutinaria. Posiblemente, su papel principal se encuentre en el diagnstico de los procesos que
pueden complicar a la EPID (infecciones, toxicidad por
frmacos, hemorragia alveolar).
En el proceso diagnstico de la EPID, la biopsia
transbronquial no es, por lo general, de utilidad. Las
muestras que proporciona son pequeas y no permiten
diagnosticar los patrones histolgicos observados en la
EPID asociada a enfermedad reumatolgica. Sin embargo puede ayudar a establecer el diagnstico diferencial,
pues la rentabilidad para determinar la presencia de enfermedad granulomatosa o inltrados por eosinlos es
buena.
Biopsia pulmonar
La clnica, la exploracin, la funcin pulmonar, las tcnicas de imagen y, en ocasiones, el BAL, son las herramientas que nos permiten generalmente realizar el diagnstico de la EPID. La biopsia pulmonar rara vez es necesaria
y solo se recurre a ella en casos muy determinados. Un
ejemplo de la conveniencia de la biopsia pulmonar sera
el caso de la neumonitis lpica aguda, en donde la urgencia de iniciar un tratamiento inmunosupresor agresivo o
antibitico es crtica.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Antin-Ozerkis D, Rubinowitz A, Evans J, Homer RJ, Matthay RA. Interstitial lung disease in the connective tissue diseases. En: King
TE, Collard HR, Richeldi L, editors. Interstitial lung diseases. Clinics in Chest Medicine. Philadelphia, Saunders, 2012; 123-49.
Antoniou KM, Margaritopoulos G, Economidou F, Siafakas NM. Pivotal clinical dilemmas in collagen vascular diseases associated with
interstitial lung involvement. Eur Respir J 2009; 33: 882-96.
Corte TJ, Du Bois RM, Wells AU. The lungs and connective tissue diseases. En: Mason RJ, Broaddus VC, Martin TR, King TE, Shraufnagel
DE, Murray JF et al. Murray and Nadel Textbook of Respiratory
Medicine. Philadelphia, Saunders, 2010; 1398-426.
11
SEROSITIS
J.M. PORCEL PREZ
C O N T E N I D O
CUADROS CLNICOS
PRINCIPALES ENTIDADES AUTOINMUNES
SISTMICAS A CONSIDERAR:
CLAVES DIAGNSTICAS
Lupus eritematoso sistmico
Artritis reumatoide
Esclerodermia
Otras enfermedades reumticas
sistmicas
CUADROS CLNICOS
Las cavidades pleural, pericrdica y peritoneal contienen una pequea cantidad de lquido entre las capas
visceral y parietal, que acta de lubricante para prevenir los fenmenos de friccin. Cualquier acumulacin
de lquido en estas serosas (derrame) tiene la consideracin de patolgico.
Todas las enfermedades reumticas autoinmunes
sistmicas (ERAS) se pueden asociar con serositis, pero
nicamente son responsables de un porcentaje muy bajo
de los derrames pleurales DP (< 1%) y pericarditis
(< 5%) que se diagnostican en la prctica clnica.
El mecanismo de formacin del derrame en los pacientes con ERAS es un aumento de la permeabilidad
capilar secundario al proceso inamatorio.
Desde el punto de vista bioqumico se trata, por
consiguiente, de exudados, en contraposicin a los
trasudados que resultan de un desequilibrio entre las
fuerzas hidrostticas y oncticas endocapilares y cuyo
exponente ms comn es la insuciencia cardaca.
Dado el carcter sistmico de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas, la afectacin simultnea
o secuencial de ms de una serosa (pleuritis, pericarditis, peritonitis) es algo relativamente frecuente.
ENFOQUE DIAGNSTICO:
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Pleuritis y/o derrame pleural
Pericarditis y/o derrame pericrdico
Peritonitis y/o ascitis
COMPLICACIONES QUE REQUIEREN
ATENCIN URGENTE Y SU MANEJO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
PRINCIPALES ENTIDADES
REUMATOLGICAS A CONSIDERAR:
CLAVES DIAGNSTICAS
El lupus eritematoso sistmico (LES), la artritis reumatoide (AR) y la esclerodermia son las ERAS que con mayor frecuencia se acompaan de serositis.
68
SECCIN 2
una infeccin. Solo en un 5% de sujetos, la pleuritis precede al desarrollo de cualquier otro sntoma de LES. La
presencia de anticuerpos anti-Sm se ha relacionado con
una mayor prevalencia de serositis.
En el 40% de pacientes con LES se detectan pequeos derrames pericrdicos asintomticos por ecocardiografa. La pericarditis sintomtica se describe solo en el
15% de los casos y el taponamiento cardaco en el 1-2%.
Entre un tercio y la mitad de sujetos con pericarditis tiene simultneamente pleuritis y viceversa. Finalmente, la
prevalencia de serositis abdominal, que se maniesta con
dolor abdominal o ascitis, es del 1-10%.
ENFOQUE DIAGNSTICO:
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Artritis reumatoide
Los estudios necrpsicos identican enfermedad pleural
en el 50-75% de pacientes con AR, la tomografa computarizada (TC) detecta DP en un 7-10% y engrosamiento
pleural hasta en un 45%, pero la pleuritis sintomtica
solo ocurre en un 4% de los casos a lo largo de la evolucin de la enfermedad. Los pacientes sintomticos tienen
dolor pleuritico, ebre (un tercio) y disnea proporcional
a la cantidad de lquido pleural. La pleuritis reumatoide
es ms prevalente en varones (75-80%) con una historia
prolongada de la enfermedad (> 10 aos). Raras veces el
DP precede a la artritis (5%) o aparece simultneamente a esta (10%). Alrededor de un 50-80% de pacientes
con pleuritis reumatoide tiene ndulos subcutneos, y
la prctica totalidad (95%) factor reumatoide positivo
en suero. Los DP son pequeos o moderados, unilaterales (75%) y, en ocasiones, loculados. Pueden ser transitorios, migratorios, recurrentes o, ms comnmente,
crnicos (80%). En un tercio de los sujetos hay lesiones
pulmonares asociadas (ndulos o enfermedad pulmonar
intersticial).
El 20% de los pacientes con AR desarrolla derrame
pericrdico, pero es sintomtico en menos de la mitad
de los casos. Como en el caso de la pleuritis, la mayora
tiene enfermedad reumtica activa y factor reumatoide
positivo.
Esclerodermia
Alrededor del 7% de sujetos con esclerodermia desarrollan DP exudativos, pero en el 45% de las esclerodermias
con hipertensin arterial pulmonar se forman pequeos
DP trasudativos por insuciencia cardaca derecha. La
pericarditis sintomtica se ha descrito en el 7-20% de los
pacientes, aunque la evidencia patolgica de afectacin
pericrdica en las necropsias es del 70-80%.
11
69
SEROSITIS
Observacin
No
Toracocentesis guiada por US
Protenas LP/S > 0,5 o LDH LP/S > 0,6 o LDH LP > 320 U/I?
No
Trasudado
Nt-proBNP > 1.500
pg/ml en LP o suero
Ascitis
Proteinuria
Ecocardiograma
Manometra pleural
Exudado
Insuciencia cardacab
Cirrosis
Sndrome nefrtico
HTP
Pulmn atrapado
Neumona/empiema
Embolia pulmonar
Tuberculosis
Neoplasias
Uremia
Cultivos/TC
Angio-TC
ADA > 35 U/I en LP
Citologa LP
Por exclusin
FIGURA 11.1
Algoritmo de actuacin ante un derrame pleural en un paciente con enfermedad reumtica autoinmune
sistmica. ADA: adenosina desaminasa; ANA: anticuerpos antinucleares; AR: artritis reumatoide; FR: factor reumatoide; HTP:
hipertensin pulmonar; LDH: lactato deshidrogenasa; LES: lupus eritematoso sistmico; LP: lquido pleural; LP/S: cociente entre
el valor del lquido pleural y del suero; NT-proBNP: fraccin aminoterminal del propptido natriurtico cerebral; TC: tomografa
computarizada; US: ultrasonografa. a320 U/l representa 2/3 del lmite superior de la LDH srica (480 U/l). bEl 25% de las
insuciencias cardacas cumplen criterios de exudado por un estrecho margen. En estos casos, un gradiente (resta) entre la
albmina srica y del lquido pleural > 1,2 g/dl o un valor de NT-proBNP en lquido pleural > 1.500 pg/ml certica la naturaleza
trasudativa del derrame. cLa presencia de anti-dsADN o anti-ENA en el lquido pleural es diagnstico de LES.
TA B L A 11 .1
Caractersticas del lquido pleural en diferentes enfermedades
Datos del
lquido pleural
Criterios de exudado
(g. 11.1)
Linfocitos > 50%
pH < 7,20 y/o glucosa
< 60 mg/dl
LDH > 1.000 U/la
Pleuritis
reumatoide
Pleuritis
lpica
Derrame
paraneumnico
Tuberculosis
Neoplasia
Insuciencia
cardaca
100%
100%
100%
100%
98%
25%
Variable, segn la
agudeza del proceso
65%
15%
90%
80%
88%
80% (derrames
crnicos)
10%
50%
10-25%
6-8%
0%
Comn
Infrecuente
60%
40%
22%
0%
Ocasionalmente
Ocasionalmente
40% (70% en
empiemasb)
93%
5-10% (60%
en linfomas)
0%
Positivo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
ANA * 1:160
No estudiado (~15%)
100%
0%
3%
10%
5%
Datos citolgicos
Clulas en renacuajo
(60%)
Clulas
LE (80%)c
Neutrolia
Linfocitosis
Clulas malignas
(60%)
Irrelevantes
Cultivo positivo
0%
0%
30% (65% en
empiemasb)
20%
0%
0%
aEsta
cifra se corresponde aproximadamente con 2 veces el lmite superior de la LDH srica normal.
empiema se dene como la presencia de pus macroscpico en la cavidad pleural.
cSe trata de polimorfonucleares o macrfagos que han fagocitado material nuclear de otras clulas. Rara vez se realiza esta prueba por el largo tiempo
de preparacin que precisa.
ADA: adenosina desaminasa; ANA: anticuerpos antinucleares; LDH: lactato deshidrogenasa.
bEl
70
SECCIN 2
neralmente, aunque no siempre, a engrosamiento pleural. Se caracteriza por la presencia de un lquido de color
lechoso que contiene cristales de colesterol (patognomnico) y concentraciones de colesterol > 200 mg/dl. La
tuberculosis es otra causa de seudoquilotrax. Cuando
se sospecha DP reumatoide, la biopsia pleural solo estara indicada en casos atpicos, como pacientes sin artritis
o lquidos con concentraciones normales de glucosa y
ausencia de clulas en renacuajo. Servira, sobre todo,
para descartar otras enfermedades como tuberculosis o
cncer, ya que en el caso de la AR mostrara datos inespeccos de inamacin crnica y brosis.
12
SNDROME RENOPULMONAR
J. JIMNEZ-ALONSO
C O N T E N I D O
CONCEPTO
CAUSAS
DIAGNSTICO
Hemorragia alveolar
Fracaso renal
Vasculitis asociadas a anticuerpos
anticitoplasma del neutrlo
Enfermedad por anticuerpos anti-MBG
(sndrome de Goodpasture)
CONCEPTO
El trmino sndrome renopulmonar (SRP), descrito inicialmente por Goodpasture en 1919, describe
la asociacin de fallos renal y respiratorio causados
por una glomerulonefritis rpidamente progresiva
(GNRP) y hemorragia alveolar (HA), respectivamente,
como manifestaciones de enfermedad de base inmunolgica. Las causas son diversas, por lo que implica
a numerosas especialidades mdicas; generalmente es
muy grave y requiere una actitud diagnstica y teraputica urgente.
CAUSAS
Las causas ms frecuentes de SRP en adultos son las
vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma del
neutrlo (ANCA) (~65% de los casos): granulomatosis con poliangetis (anteriormente granulomatosis
de Wegener) (GPA), poliangetis microscpica (MPA)
y granulomatosis eosinoflica con poliangetis (anteriormente sndrome de Churg-Strauss) y la enfermedad por anticuerpos antimembrana basal glomerular
(EAMBG) (sndrome de Goodpasture) (~15%). El resto, lo constituye una miscelnea variada de enfermedades, que raramente cursan con SRP, siendo las ms
frecuentes el lupus eritematoso sistmico (LES) y la
prpura de Schnlein-Henoch (cuadro 12.1).
DIAGNSTICO
Debe ser lo ms precoz posible, para lo que es necesario
un alto grado de sospecha clnica. Una vez diagnosticado, basndose en la afectacin pulmonar y renal, se
deben recoger datos de la historia clnica y examen fsico, con especial inters en articulaciones, piel, ojos y
vas respiratorias altas. Asimismo se realizarn pruebas
complementarias, para intentar denir la enfermedad
causal, que incluyan analtica general de sangre y orina,
gasometra arterial, estudio de coagulacin, monitorizacin de electrolitos y funcin renal, y determinacin
de factor reumatoide, fracciones de complemento, anticuerpos antinucleares, anti-ADNn, anti-Sm, Anti-Ro
(SS-A), anti-La (SS-B), anticentrmero, anti-Scl-70,
anti-RNP, anti-Jo1, anticardiolipina IgG e IgM, anticoagulante lpico, ANCA y anti-MBG.
72
SECCIN 2
C U A D R O 1 2 .1
CAUSAS DE SNDROME
RENOPULMONAR
Vasculitis asociada a ANCA:
Granulomatosis con poliangetis
(granulomatosis de Wegener)
Poliangetis microscpica
Granulomatosis eosinoflica con poliangetis
(sndrome de Churg-Strauss)
Enfermedad por anticuerpos antimembrana
basal glomerular (Goodpasture)
Miscelnea:
Vasculitis lpica
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Sndrome antifosfolpido
Vasculitis IgA (prpura de Schnlein-Henoch)
Crioglobulinemia
Vasculitis reumatoide
Enfermedad de Behet
Esclerosis sistmica
Miopatas inamatorias autoinmunes
(DM y PM)
Glomerulonefritis postestreptoccica
Frmacos: cido retinoico, alopurinol,
antitiroideos, hidralazina, penicilamina
ANCA: anticuerpos anticitoplasma del neutrlo;
DM: dermatomiositis; PM: polimiositis.
Fracaso renal
Los sntomas del fracaso renal agudo, en el SRP, son inespeccos: oliguria, edemas e hipertensin. En el anlisis
de sedimento urinario hay presencia de sangre, con o sin
cilindros hemticos o hemates anormales y proteinuria,
indicativos de glomerulonefritis activa.
Hemorragia alveolar
La presencia de hemoptisis (implica gravedad, pero puede no aparecer) y disnea, en un paciente con anemia
(descenso brusco de la hemoglobina) e hipoxemia, y una
radiografa de trax (o tomografa computarizada, para
una mejor denicin del intersticio) con inltrados bilaterales/cambiantes, sugiere una HA (g. 12.1). La broncoscopia con lavado broncoalvelolar permitir demostrar
la presencia de sangrado reciente o, en las formas subagudas, macrfagos cargados de hemosiderina, si bien hay
un porcentaje de casos con resultados falsos negativos. Se
debe completar el estudio con pruebas de funcin respiratoria, pues el aumento en la difusin de CO inhalado
(tcnicamente complicado en pacientes muy graves) y un
retraso en el aclaramiento del istopo C15O, es prueba de
restriccin pulmonar por sangrado intraalveolar reciente.
La difusin pulmonar de CO estara disminuida en casos de neumona o edema pulmonar. Ocasionalmente se
indican estudios isotpicos con hemates marcados y angiografa, que permitiran localizar la zona de sangrado, y
opcional trombosis teraputica.
FIGURA 12. 1
Tomografa computarizada de trax de
mujer de 70 aos con hemorragia alveolar por granulomatosis
con poliangetis (granulomatosis de Wegener).
12
73
SNDROME RENOPULMONAR
se asocian ms con GPA, y los P-ANCA (patrn perinuclear en IFI) dirigidos frente a mieloperoxidasa (MPO)
se detectan ms frecuentemente en MPA.
Se debe contemplar la posibilidad de ANCA atpico
positivo en los sujetos expuestos a slice, consumidores
de cocana y en pacientes tratados con propiltiouracilo
o hidralacina.
Hay indicacin de biopsia renal en caso de proteinuria masiva, fallo renal agudo de causa no aclarada o
sospecha de enfermedad autoinmunitaria, Los hallazgos son los de una glomerulonefritis necrosante focal y
segmentaria, con presencia de semilunas y pocos depsitos de anticuerpos en las vasculitis asociadas a ANCA
(pauciinmune) y depsitos lineales de IgG en la membrana basal en los casos de EAMBG. En el resto de otras
afecciones causantes de SRP se observarn los rasgos
caractersticos de estas.
FIGURA 12.2
Anticuerpo antiMBG (IFI) en una mujer
de 61 aos con enfermedad por anticuerpos antiMBG
(sndrome de Goodpasture). Cortesa de la Dra. Laura Jimez,
Laboratorio de Autoinmunidad, Granada.
74
SECCIN 2
La glomerulonefritis postestreptoccica es una entidad frecuente, pero su presentacin como SRP, aproximadamente a los 10-14 das despus de la infeccin, es
muy rara.
Numerosos frmacos pueden ser, por mecanismo inmunopatolgico, causa de SRP, incluyendo glomerulonefritis con presencia de semilunas y HA. Se han descrito
con el cido retinoico, alopurinol, antitiroideos, hidralacina y penicilamina, pudiendo, en ocasiones, cursar tambin con ANCA positivos, principalmente antielastasa.
Diagnstico diferencial
del sndrome renopulmonar
Diversas enfermedades pueden cursar con manifestaciones clnicas similares al SRP y, dada la trascendencia pronstica y teraputica, se deben tener en cuenta
en el planteamiento de los estudios complementarios
(cuadro 12.2). La insuciencia cardaca, con hipoperfusin renal y edema pulmonar, por cualquiera de sus
mltiples etiologas, es muy frecuente y, a veces, puede
plantear un diagnstico diferencial con los SRP. Igual
sucede con la hipertensin arterial grave/maligna con
cardiopata hipertensiva, y diversas enfermedades infecciosas, como sepsis, leptospirosis, paludismo y legionelosis. Otros procesos que pueden cursar de forma
similar a los SRP son neumonas, coagulopatas, embolias de colesterol o grasas, neoplasias (mixomas, cncer
de pulmn, etc.), postrasplante renal, intoxicaciones
(cocana, cannabis, etc.) y efectos secundarios de diversos frmacos (citostticos). Por ello, en no pocas ocasiones, ser necesario, ante la sospecha de SRP, realizar
tambin estudios cardiovasculares, microbiolgicos,
pruebas de imagen, etc.
CUADRO 12.2
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DEL SNDROME RENOPULMONAR
TRATAMIENTO
Tratamiento general
El tratamiento se debe iniciar de forma inmediata en
centros donde se disponga de plasmafresis y por equipos multidisciplinares con experiencia en el manejo
de inmunosupresores. Tienen peor pronstico los pacientes con HA extensas y los que tienen mala funcin
renal o requieren dilisis o ventilacin mecnica desde
el inicio. Adems de las medidas de soporte vital, oxigenoterapia y tratamiento antibitico emprico, una vez
extrados cultivos y ante evidencia de sobreinfeccin,
etc., es muy importante diagnosticar el proceso causal,
para hacer los tratamientos ms especcos de cada entidad (suspensin de frmacos desencadenantes, evitar
glucocorticoides en los enfermos con ES y microangiopata trombtica, anticoagulacin, una vez controladas
las hemorragias, en el SAF, etc.).
Los frmacos fundamentales son los glucocorticoides (prednisona va oral [v.o.], 1 mg/kg/da, o equivalente intravenoso [i.v.]), o pulsos de metilprednisolona
y la ciclofosfamida (2-3 mg/kg/da v.o. o 500-1.000 mg
en pulsos i.v. quincenales/mensuales). Son tambin
muy usados la plasmafresis y las inmunoglobulinas
i.v. (400 mg/kg/da durante 5 das). Otros frmacos
muy tiles, en determinadas situaciones evolutivas o
de refractariedad, son rituximab, micofenolato y azatioprina. A continuacin vamos a comentar el tratamiento de las causas ms frecuentes de SRP, las vasculitis asociadas a ANCA y la EAMBG (sndrome de
Goodpasture).
12
75
SNDROME RENOPULMONAR
13
C O N T E N I D O
ESCENARIOS CLNICOS
Poliartritis crnica simtrica
Poliartritis aguda
Monoartritis aguda
Monoartritis crnica
Patrn de afectacin articular intermitente
(palindrmico)
Patrn polimilgico
Patrn de inamacin de partes blandas
CUNDO SOSPECHAR ENFERMEDAD
REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA
EN UN PACIENTE CON ARTRITIS DE INICIO
ESCENARIOS CLNICOS
Las artralgias y/o artritis son manifestaciones muy comunes en las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) y frecuentemente pueden ser la forma
de presentacin de estas patologas, precediendo a otras
manifestaciones sistmicas. Sin embargo, establecer un
diagnstico de certeza entre las diversas ERAS que pueden cursar con artritis, en las fases precoces de la enfermedad, entraa gran dicultad.
La localizacin y caractersticas del dolor y/o inamacin articular conguran patrones de afectacin articular
que pueden ser de utilidad en la orientacin diagnstica.
No obstante, estos patrones no son diagnsticos per se y
se deben valorar junto a otras caractersticas del paciente
(edad, sexo, historia familiar, etc.) y la presencia o ausencia
de determinados sntomas de enfermedad extraarticular.
78
SECCIN 2
lngicas distales y ser destructiva o remitir sin secuelas. La artritis en las miopatas inamatorias, si ocurre,
aparece precozmente en el curso de la enfermedad y
su distribucin es similar a la de la AR, siendo usualmente no erosiva. Finalmente, en la poliarteritis nodosa (PAN), granulomatosis con poliangetis (Wegener), sarcoidosis, ebre mediterrnea familiar (FMF)
y amiloidosis se pueden observar diferentes patrones
de afectacin articular, entre ellos poliartritis que se
puede confundir con la AR.
Poliartritis aguda
Puede ser la forma de presentacin de diversas ERAS,
como el LES, la AR, las vasculitis, la ES y la polimiositis
(PM). La artritis aguda sarcoidea, generalmente asociada
a eritema nodoso, es ms frecuentemente oligoarticular
y simtrica, y afecta a tobillos y rodillas. Su curso suele
ser autolimitado, si bien puede persistir durante varios
meses o ser recidivante.
Monoartritis aguda
Propia del reumatismo palindrmico, se caracteriza por
la presencia de artritis de instauracin brusca, curso breve y recidivante a intervalos variables, durante los cuales
el paciente permanece libre de sntomas. Asimismo, la
artritis de la FMF suele ser monoarticular (afectando
tobillos o rodillas) y de corta duracin, aunque puede
darse el caso de que sea poliarticular y persistente. En
el LES, la presencia de un cuadro monoarticular agudo
obliga a descartar necrosis avascular o infeccin. En toda
monoartritis aguda se debe pensar y descartar un proceso infeccioso con independencia de si hay una ERAS
diagnosticada o no.
Monoartritis crnica
A pesar de que puede ser la forma de presentacin de
cualquier artropata inamatoria, en las ERAS esto solo
ocurre excepcionalmente.
Patrn polimilgico
Puede ser la expresin de una arteritis de clulas gigantes,
de la PM/dermatomiositis (PM/DM) y de la amiloidosis,
as como de la AR y el LES en el anciano. El paciente con
PAN tambin puede presentar, precozmente, un sndrome similar a la polimialgia reumtica.
13
PRINCIPALES ENTIDADES
REUMATOLGICAS A CONSIDERAR:
CLAVES DIAGNSTICAS
A pesar de que las diferentes enfermedades reumticas
pueden mostrar presentaciones clnicas similares, el
diagnstico diferencial entre ellas es crucial debido a sus
distintos pronsticos y tratamientos.
El diagnstico diferencial de la poliartritis del adulto
se reeja en la gura 13.1.
Conectivopatas
La AR es el prototipo de enfermedad que cursa con poliartritis y, en su forma precoz, puede ser indistinguible de otras ERAS. Debemos sospecharla en mujeres de
edad media que comienzan con un cuadro poliarticular, crnico (al menos 6 semanas de duracin), aditivo
y simtrico, que afecta a pequeas articulaciones de las
manos y pies y con positividad del factor reumatoide
(FR) a ttulo elevado y/o del anticuerpo antipptido citrulinado (ACPA). La artritis puede ser erosiva en los
primeros meses del inicio de la enfermedad. Sin embargo, las manifestaciones extraarticulares propias de la
AR (ndulos, sndrome de Felty, enfermedad pulmonar
intersticial, vasculitis, etc.) suelen producirse de forma
tarda, por lo que, en general, no son tiles en el diagnstico precoz de la enfermedad.
Sospecharemos LES en una mujer joven que presenta sntomas generales, exantema cutneo fotosensible,
alopecia, poliartritis simtrica no erosiva, fR, serositis,
nefritis o sndrome nefrtico y sntomas neurolgicos.
La presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), citopenias e hipocomplementemia son otros hallazgos que
demuestran LES.
Las manifestaciones iniciales en el SS primario por
orden de prevalencia son sequedad ocular, xerostoma,
artralgias/artritis, tumefaccin parotdea y fR.
Los rasgos ms prominentes a la hora de descartar
ES son afectacin cutnea edematosa y contracturas
precoces, as como fR, ANA positivo y alteraciones en la
capilaroscopia.
La EMTC es un sndrome caracterizado por fR, edema de manos, poliartritis simtrica (que puede ser erosiva), acroesclerosis, miositis y ttulos elevados de anticuerpos anti-RNP. El fR es el sntoma ms precoz y se
encuentra presente en prcticamente la totalidad de los
pacientes; en caso contrario deberamos reconsiderar el
diagnstico.
C U A D R O 13 .1
79
LABORATORIO
Elevacin de reactantes de fase aguda
Alteraciones hematolgicas:
Leucopenia
Linfopenia
Trombopenia
Anemia de trastornos crnicos
Anemia hemoltica
Hipocomplementemia
Hipergammaglobulinemia policlonal
Alteracin de la funcin renal
Hematuria/proteinuria
Alteracin de la funcin heptica
80
SECCIN 2
ARTRITIS
Autolimitada (< 6 semanas)
Intermitente
Artritis virales
Chlamydia
Microcristalinas
Artritis reactivas
ERAS (inicio)
Palindrmico
Behet
Policondritis recidivante
Enfermedad de Still
FMF
Poliartritis
AR
LES
Sndrome
de Sjgren
Esclerodermia
EMTC
PM/DM
Vasculitis
Enfermedad
de Still
FIGURA 13.1
Diagnstico diferencial de la poliartritis del adulto segn patrn de afectacin articular. ACG: arteritis de
clulas gigantes; AR: artritis reumatoide; DM: dermatomiositis; EA: espondilitis anquilosante; EMTC: enfermedad mixta del tejido
conectivo; ERAS: enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas; FMF: ebre mediterrnea familiar; LES: lupus eritematoso
sistmico; PM: polimiositis; PMR: polimialgia reumtica.
La PM/DM se presenta en forma de debilidad muscular proximal de inicio generalmente insidioso, junto a un
aumento de enzimas musculares. La artritis, que puede
simular una AR, aparece precozmente en el curso de la enfermedad. El exantema cutneo de la DM puede ser clnica e histopatolgicamente idntico al del LES. Sin embargo, otras manifestaciones cutneas (ppulas de Gottron y
eritema en heliotropo) se consideran patognomnicas.
Espondiloartropatas
La espondilitis anquilosante (ms frecuente en varones
jvenes), artritis psorisica (AP), artritis asociada a enfermedad inamatoria intestinal y artritis reactiva se caracterizan por una oligoartritis asimtrica, de predominio en extremidades inferiores, lumbalgia inamatoria,
sacroiletis, sntomas o signos de entesopata y HLA-B27
positivo. La afectacin de articulaciones interfalngicas
distales y la dactilitis son rasgos muy evidentes de la AP.
Pueden existir claves extraarticulares para el diagnstico, como uvetis, uretritis, diarrea, piqueteado ungueal o
exantema psoriasiforme.
Vasculitis
Se sospechar vasculitis ante la presencia de clnica sistmica como ebre de origen desconocido, sntomas
constitucionales o manifestaciones multiorgnicas como
mononeuritis mltiple, inltrados pulmonares fugaces,
glomerulonefritis, sntomas otorrinolaringolgicos o una
prpura cutnea palpable.
13
81
Hemograma
PFR, PFH
Serologas de virus
Hemograma
VSG, PCR
PFR
Urinoanlisis
FR, ACPA y/o
ANA
Complemento
Radiografa de trax
Radiografa de pelvis, manos, pies
Artritis
virales
Inicio
ERAS
Persistencia
de los sntomas
Poliartritis
simtrica, FR+
y/o ACPA+ y/o
erosiones
Oligoartritis
asimtrica,
psoriasis, EII,
sacroiletis,
HLA-B27+
AR
SPA
ANA positivos
Sospecha de
conectivopata
Xerostoma
Xeroftalmia
Anti-Sm
Anti-ADNn
Anti-RO/SS-A
Anti-RO/SS-A
Anti-La/SS-B
LES
Sndrome
de Sjgren
Sospecha
de vasculitis
necrosante
Solicitar
ANCA
Estudio de anticuerpos
segn sospecha clnica
Afectacin
cutnea
ANA negativos
FR negativo
Sntomas
sistmicos
Fenmeno
de Raynaud
Esclerodactilia
Miositis
Disfagia
Afectacin pulmonar
Capilaroscopia
Anti-scl70
Anticentrmero
Anti-U1 RNP
Anti-tARN
sintetasa
(anti-Jo-1, etc.)
Esclerosis sistmica
EMTC
PM/DM
FIGURA 13.2
Algoritmo diagnstico en artritis de inicio y sospecha de enfermedad reumtica autoinmune sistmica.
ANA: anticuerpos antinucleares; ACPA: anticuerpo antipptido citrulinado; ANCA: anticuerpos anticitoplasma del neutrlo;
AR: artritis reumatoide; DM: dermatomiositis; EII: enfermedad inamatoria intestinal; EMTC: enfermedad mixta del tejido
conectivo; ERAS: enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas; FMF: ebre mediterrnea familiar; FR: factor reumatoide;
LES: lupus eritematoso sistmico; PCR: protena C reactiva; PFH: pruebas de funcin heptica; PFR: pruebas de funcin renal;
PM: polimiositis; SPA: espondiloartropata; VSG: velocidad de sedimentacin globular.
82
SECCIN 2
ENFOQUE DIAGNSTICO
El proceso diagnstico se basa en una anamnesis y exploracin fsica sistemticas y una utilizacin adecuada y
racional de las pruebas complementarias.
Anamnesis
La edad, el sexo y la historia familiar de los pacientes son
importantes en el proceso diagnstico. En general, las
enfermedades reumticas sistmicas afectan preferentemente a mujeres jvenes y de mediana edad, las vasculitis a ambos sexos entre los 30-60 aos y los sndromes
peridicos a pacientes durante la infancia o adolescencia.
Por otra parte, ciertas enfermedades reumticas sistmicas son ms prevalentes (AR, SS, LES) y se deberan considerar antes que aquellas que se presentan raramente
(vasculitis, amiloidosis, etc.).
Al evaluar pacientes con artritis de inicio debemos conocer las caractersticas del comienzo del cuadro articular
(brusco o insidioso), la evolucin (patrn progresivo, intermitente o aditivo), la duracin (carcter autolimitado
o persistente) y si el paciente ha sufrido con anterioridad
episodios similares. Asimismo, las claves diagnsticas pueden estar en los sntomas extraarticulares, por lo que se
debe realizar una anamnesis dirigida a detectar afectacin
sistmica.
Exploracin fsica
La exploracin del aparato locomotor permite conrmar
la presencia de artritis y determinar el patrn articular
que puede ser orientativo. Es preciso realizar auscultacin
cardiopulmonar, palpacin abdominal en busca de visceromegalias, exploracin oftalmolgica, neurolgica y evaluacin de la fuerza muscular. El examen de la piel puede
revelarnos lesiones cutneas prcticamente diagnsticas
como el eritema malar, el eritema en heliotropo y la prpura palpable u otras ms inespeccas, pero que evaluadas en un contexto global tienen utilidad diagnstica
(exantema, alopecia, telangiectasias, eritema nodoso, etc.).
Pruebas complementarias
Estudio analtico bsico
Este estudio aporta informacin inespecca, pero til.
La velocidad de sedimentacin globular estar, por lo
general, aumentada.
Sugieren enfermedad reumtica autoinmune la presencia de citopenias en el hemograma, as como altera-
cin de la funcin renal, heptica o el hallazgo de hematuria y/o proteinuria microscpica en el sedimento de
orina.
Estudio de autoinmunidad
A pesar de que la determinacin de los autoanticuerpos se utiliza habitualmente para la clasicacin de las
enfermedades autoinmunes, su estudio solo debe realizarse tras una sospecha inicial de proceso autoinmune.
En toda artritis crnica, en especial si el cuadro clnico
es compatible, est indicada la determinacin del FR. Su
presencia a ttulos altos es sugestiva de AR. El ACPA es
altamente especco para AR y particularmente til en
pacientes FR negativo en la fase precoz.
Los ANA se observan en numerosas enfermedades
inamatorias, infecciosas o neoplsicas, y tambin en
individuos sanos con frecuencias variables. Por tanto,
su hallazgo aislado, especialmente a ttulo bajo, no tiene
signicado clnico. No obstante, aunque la mayor parte de sus especicidades antignicas son comunes a las
diferentes enfermedades autoinmunes, algunas de ellas
tienen una clara asociacin con una enfermedad concreta y pueden ser de gran ayuda para la clasicacin del paciente (vase Cap. 2: Signicado clnico de los autoanticuerpos en las enfermedades reumticas sistmicas).
Los ANCA son marcadores serolgicos tiles en el
diagnstico y clasicacin de determinadas formas de
vasculitis sistmicas necrosantes.
Estudios de imagen
La radiologa convencional aportar escasa informacin
en una artritis de inicio. La ecografa y la resonancia magntica son ms tiles para detectar sinovitis o erosiones
de forma precoz. La capilaroscopia es una tcnica con alta
sensibilidad para el diagnstico precoz de ES en pacientes con fR. Queda fuera de los objetivos de este Captulo
analizar las tcnicas de imagen a utilizar en manifestaciones viscerales concretas, que se tratarn en el Captulo correspondiente. En la gura 13.2 se propone un algoritmo
diagnstico en artritis de inicio y sospecha de ERAS.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
De Sze S, Ryckewaert A. El diagnstico en Reumatologa. Barcelona,
Toray-Masson, 1980.
Firestein GS. Kelleys textbook of Rheumatology. Philadelphia, Elsevier,
2013.
Goldblatt F, ONeill SG. Clinical aspects of autoimmune rheumatic diseases. Lancet 2013; 382: 797-808.
Hochberg MC. Rheumatology. Philadelphia, Elsevier, 2011.
Ramos Casals M. Enfermedades autoinmunes sistmicas y reumatolgicas. Barcelona, Masson, 2005.
14
DEBILIDAD MUSCULAR
G. GUTIRREZ GUTIRREZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EVALUACIN CLNICA
ERRORES COMUNES
Y SITUACIONES ESPECIALES
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN
La fuerza muscular indica la capacidad del sistema neuromuscular de desarrollar adecuadamente su funcin. La
prdida de esta funcin puede manifestarse en forma de
debilidad parcial o paresia, o de debilidad total o plejia.
La debilidad muscular tambin puede ser expresada por
el paciente en forma de fatigabilidad, prdida de destreza
o torpeza.
EVALUACIN CLNICA
La nalidad de la exploracin de la fuerza muscular
es, en primer lugar, determinar si hay o no prdida de
fuerza y en qu grado. En segundo lugar, establecer la
distribucin de la debilidad; es decir, a qu estructura
del sistema neuromuscular afecta (diagnstico topogrco). Y, en tercer lugar, si es posible, orientar el diagnstico etiolgico o nosolgico. Adems, la cuanticacin
de la fuerza resulta til en la evaluacin evolutiva de una
enfermedad.
La exploracin del sistema motor es semicuantitativa. Hay cierto grado de variabilidad inter e intraobservador y depende en gran medida de la experiencia y la
habilidad del clnico. Uno de los principales factores de
confusin tiene que ver con que la fuerza generalmente
se ejerce de forma voluntaria. La incapacidad o la falta de
84
SECCIN 2
C U A D R O 14 .1
TOPOGRAFA DE LA
DEBILIDAD MUSCULAR
La distribucin de la debilidad permite establecer un patrn de afectacin que, junto a otros hallazgos de la exploracin, sugiere qu parte del sistema neuromuscular
se encuentra alterado (tabla 14.2). Por tanto, el reumatlogo debe saber explorar no solo la fuerza sino tambin
la sensibilidad y los reejos.
Las miopatas inamatorias y txicas suelen afectar
inicialmente al msculo de manera generalmente simtrica y proximal. Los pacientes se quejarn de dicultad
para mantener los brazos por encima de la cabeza, al peinarse, o al secarse el pelo, y para subir escaleras o levantarse de una silla. Una excepcin a esta regla es la miositis
con cuerpos de inclusin, que puede ser asimtrica y con
afectacin proximal y distal y tpicamente de los exores
ERRORES COMUNES
Y SITUACIONES ESPECIALES
La exploracin de la fuerza requiere experiencia y una
prctica continua.
No se pueden explorar todos los msculos por cuestiones de tiempo y debe priorizarse, por tanto, segn la
sospecha clnica.
En las miopatas inamatorias es recomendable explorar al paciente en ropa interior.
Registrar en vdeo la fuerza de un paciente puede resultar interesante para valoraciones evolutivas o cuando
el patrn de debilidad es raro. De la misma manera, las
atroas o hipertroas pueden fotograarse. Siempre se
debe obtener el consentimiento del paciente o de su representante legal.
El dolor impide valorar adecuadamente la fuerza. En
esos casos se suele decir que existe impotencia funcional
y es preferible plantear las dudas en el informe.
Intentar demostrar debilidad en un msculo muy
fuerte es imposible si no se ejerce una fuerza muy intensa. Por ejemplo, es prcticamente intil explorar la
fuerza del trceps sural manualmente. En muchas ocasiones, solo se podr mostrar debilidad cuando se le pida
al paciente que salte a la pata coja de puntillas sobre la
pierna evaluada.
Los pacientes con debilidad por histeria o simulacin
suelen tener un trosmo y tono musculares conserva-
14
85
DEBILIDAD MUSCULAR
TA B L A 14 .1
Accin e inervacin de los principales msculos
Accin
Msculo
Nervio
Segmento espinal
Extremidad superior
Elevacin y abduccin del brazo:
jacin de la escpula
Trapecio
Espinal o accesorio
(XI nervio craneal)
C1-C4
Serrato anterior
Torcico largo
C5-7
Pectorales
Toracodorsal
C6-7
C6-8
0-30: supraespinoso
30-180: deltoides
Supraescapular
Axilar
C5-6
Infraespinoso
Supraescapular
C5-6
Musculocutneo
Radial
C5-6
Trceps
Radial
C6-7
Pronacin
Mediano
C6-7
Extensin de la mueca
Radial
C6-7
Flexin de la mueca
Mediano
C7-T1
Radial
C7-8
Mediano
Cubital
C7-T1
Cubital
C8-T1
Cubital
C8-T1
Mediano
C8-T1
Extremidad inferior
Flexin de la cadera
Iliopsoas
Tensor fascia lata
Femoral
Glteo superior
L1-3
L4-S1
Extensin de la cadera
Glteo mayor
Isquiotibiales
Glteo inferior
L5-S2
Adduccin de la cadera
Adductores
Obturador
L2-4
Abduccin de la cadera
Glteo superior
L4-5*-S1
Extensin de la rodilla
Cudriceps
Femoral
L2-4
Flexin de la rodilla
Semimembranoso
Semitendinoso
Bceps (cabeza corta)
Bceps (cabeza larga)
Tibial
L5-S2
Peroneo
Tibial
L4-S1
Tibial anterior
Peroneo profundo
L4-5*
Gemelos, sleo
Tibial
S1*-2
Tibial posterior
Tibial
L5
Peroneos
Peroneo supercial
L5-S1
86
SECCIN 2
TA B L A 14 . 2
Diagnstico topogrco segn los patrones de debilidad
Localizacin de la lesin
Distribucin de la debilidad
Prdida sensitiva
Reejo miottico
Otros signos
Encfalo
Hemicuerpo
contralateral
Aumentado (excepto
en fase aguda)
Funciones superiores
cerebrales
Nervio espinal
Miotoma
Dermatoma
Disminuido
Dolor irradiado
Plexo
Generalmente s
Disminuido
Dolor frecuente
Tronco nervioso
Msculos inervados
Generalmente s
Disminuido
Dolor frecuente
Polineuropata
En guante
y calcetn
Generalmente
disminuidos
Trastornos trcos
en piel y faneras
Unin neuromuscular
No
No (salvo
presinpticos)
Sntomas uctuantes
Miopata
Proximal
No
Proporcionales
a la debilidad
Dermatolgicas
en dermatomiositis
15
SNDROME POLIMILGICO
Z. ROSALES ROSADO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
PRUEBAS DE IMAGEN
EPIDEMIOLOGA
CRITERIOS DIAGNSTICOS
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
PRONSTICO
ETIOPATOGENIA
MANIFESTACIONES CLNICAS
RESULTADOS DE LABORATORIO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN
La polimialgia reumtica (PMR) es una enfermedad reumtica inamatoria, de etiologa desconocida, que afecta
principalmente a individuos mayores de 50 aos y que
ocasiona dolor e impotencia funcional en cintura escapular y pelviana.
Se asocia a arteritis de clulas gigantes (ACG) con
mayor frecuencia de lo que cabra esperar solo por azar.
La PMR aparece en el 40-50% de los pacientes con ACG
demostrada por biopsia, mientras que entre el 15-30%
de los pacientes con PMR, en algn momento de su evolucin, desarrolla ACG. Esta relacin clnica sugiere que
puedan ser distintas manifestaciones de una misma enfermedad.
EPIDEMIOLOGA
La PMR es relativamente frecuente en individuos mayores de 50 aos y aumenta progresivamente con la edad.
La edad media se encuentra situada alrededor de los 70
aos y su prevalencia es de 2 a 3 veces mayor en mujeres
que en varones.
ETIOPATOGENIA
La etiologa de la PMR es desconocida. Se ha descrito
agregacin familiar en algunas series, lo que apunta a una
base gentica de la enfermedad. Algunos estudios han
sugerido una incidencia cclica con variacin estacional,
lo que podra indicar un desencadenante infeccioso o
ambiental. Pero los resultados de mltiples estudios sobre diferentes agentes virales como desencadenantes no
han sido concluyentes.
En biopsias sinoviales de hombro y de otras articulaciones afectadas en pacientes con PMR se han encontrado macrfagos y clulas T, fundamentalmente CD4+,
inltrando la membrana sinovial. Estos hallazgos son
88
SECCIN 2
MANIFESTACIONES CLNICAS
La PMR se caracteriza tpicamente por dolor, rigidez
matutina e impotencia funcional en cintura escapular,
cintura pelviana y cuello, con una distribucin habitualmente simtrica. El dolor presenta un ritmo inamatorio, lo que diculta el descanso nocturno, y afecta con
mayor frecuencia a la cintura escapular al inicio del cuadro (70-95% de los pacientes). La rigidez matutina es de,
al menos, 30 min, aunque suele prolongarse varias horas. Se acompaa de impotencia funcional de cinturas; el
paciente reere dicultad para el aseo (p. ej., abrocharse
el sujetador, subirse los calcetines, peinarse o afeitarse)
e incluso para levantarse de la cama o darse la vuelta en
ella. Sin embargo, durante la exploracin fsica la movilizacin pasiva de ambas cinturas est conservada. Esta limitacin del movimiento est condicionada por el dolor
y, en ocasiones, por atroa muscular secundaria al desuso si el cuadro clnico es ms prolongado en el tiempo.
En ocasiones hay dolor a la palpacin muscular.
Puede aparecer el sndrome del tnel del carpo, as
como artritis en rodillas, carpos y metacarpofalngicas.
La artritis no es erosiva, su distribucin puede ser asimtrica y habitualmente se resuelve con corticoides.
Algunos pacientes desarrollan una tumefaccin en
dorso de las manos, carpos, tobillos y tarsos que se denomina pitting edema. Se suele acompaar de otros sntomas de la PMR, aunque puede ser el sntoma inicial y se
corresponde con la presencia de sinovitis y tenosinovitis
en dichas regiones.
Hasta un 40% de los pacientes presenta sintomatologa sistmica, que incluye malestar general, cansancio,
depresin, anorexia, prdida de peso y febrcula.
RESULTADOS DE LABORATORIO
El hallazgo ms constante es la elevacin de los reactantes de fase aguda. Lo ms caracterstico es una velocidad
de sedimentacin globular (VSG) en la primera hora
por encima de 40 mm y, en algunos casos, por encima de
100 mm. Puede aparecer una PMR con valores de VSG
inferiores a 40 mm, que suele suceder en pacientes con
un sndrome menos grave y menos sntomas sistmicos,
o en los que ya reciben corticoides o antiinamatorios
no esteroideos. La protena C reactiva (PCR) se eleva
tambin por encima de los lmites normales. Se ha demostrado la correlacin de la elevacin de la interleuci-
C U A D R O 15 .1
na 6 con la actividad de la enfermedad. Su determinacin podra ser til para el diagnstico y pronstico de
la enfermedad, pero en la mayora de los laboratorios no
est disponible y no se ha establecido su utilidad en la
prctica clnica habitual.
Puede haber anemia normoctica junto con un recuento normal de leucocitos y plaquetas, aunque en ocasiones
se observa trombocitosis como parte de la repuesta inamatoria sistmica. Algunos pacientes presentan elevacin
de enzimas hepticas, especialmente la fosfatasa alcalina,
aunque es ms frecuente en pacientes con ACG.
Las pruebas inmunolgicas (anticuerpos antinucleares, factor reumatoide y anticuerpos antipptido citrulinado (anti-CCP) son tpicamente negativas.
CRITERIOS DIAGNSTICOS
Hay varios grupos de criterios diagnsticos para PMR, pero
ninguno de ellos ha sido validado completamente. Todos
incluyen elevacin de reactantes de fase aguda y sntomas
clnicos, aunque denidos de manera ligeramente diferente. En el cuadro 15.1 se muestra una seleccin de los criterios diagnsticos fundamentales, comunes a casi todos los
grupos propuestos. Podramos aadir la rpida respuesta a
corticoides, aunque no est presente en todos ellos.
En 2013 se publicaron los nuevos criterios EULAR/
ACR de PMR, en los que, por primera vez, se incluyen un
resultado inmunolgico negativo y hallazgos ecogrcos
(bursitis o tenosinovitis en hombros y/o caderas uni o
bilateralmente), aunque su utilidad en la prctica clnica
est an por demostrar.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Diversas patologas reumatolgicas y no reumatolgicas
pueden presentarse con una sintomatologa similar a la
15
SNDROME POLIMILGICO
C UA D RO 15 . 2
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DE POLIMIALGIA REUMTICA
89
90
SECCIN 2
C UA D RO 15 . 3
PRUEBAS DE IMAGEN
La radiografa simple raramente muestra alguna alteracin en pacientes con PMR y, en comparacin con otras
tcnicas de imagen, tiene poca utilidad.
En la ecografa, los hallazgos ms frecuentes son la
bursitis subacromio/subdeltoidea y la bursitis trocantrea de distribucin bilateral, aunque no son especcos
de la PMR. La ecografa ha demostrado similares sensibilidad y especicidad que la resonancia magntica para
detectar estas alteraciones. Aunque no son patognomnicas de PMR, s resultan muy demostrativas y tiles,
especialmente cuando existen dudas diagnsticas. De
hecho, como hemos reseado previamente, en EULAR/
ACR se han aadido como criterios ecogrcos para el
diagnstico de la PMR (cuadro 15.3). Tambin se han
descrito bursitis en apsis espinosas y sinovitis de articulaciones esternoclaviculares.
En la resonancia magntica se identican similares
hallazgos que en la ecografa.
Finalmente, la tomografa por emisin de positrones
puede resultar til para la identicacin de vasculitis subyacente, en casos etiquetados de PMR con mala respuesta
al tratamiento. En estos casos se detecta un aumento de
captacin en vasos de gran calibre (fundamentalmente
aorta y sus ramas proximales), aunque las implicaciones
clnicas no estn an claras en todos los casos.
PLANTEAMIENTO
TERAPUTICO GENERAL
Corticoides
La dosis de inicio debe estar entre 10 y 20 mg de prednisona (o equivalente) por va oral al da, en dosis nica por la maana. Depender del peso del paciente, la
gravedad de la clnica y la presencia de comorbilidades
asociadas (diabetes mellitus, hipertensin arterial o insuciencia cardaca) que puedan verse afectados por el
uso de corticoides.
Posteriormente hay que mantener la dosis de prednisona con la que el paciente se encuentra asintomtico
entre 2 y 4 semanas antes de iniciar el descenso. El descenso debe ser lento y segn la tolerancia del paciente
hasta la dosis mnima necesaria para que permanezca
asintomtico. Pauta sugerida de bajada:
Dosis > 15 mg/da: bajar 5 mg diarios cada 2-4 semanas.
Dosis entre 10 y 15 mg/da: bajar 2,5 mg diarios
cada 2-4 semanas.
Dosis < 10 mg/da: bajar ms lentamente, lo ms
sencillo es alternar dosis (p. ej., 10 y 7,5 mg a das
alternos) cada 4-6 semanas.
Si no hay recidivas, el tratamiento durar, al menos,
1 ao, aunque en casos especiales se puede intentar una
pauta ms corta.
En los pacientes refractarios tras 1 semana de tratamiento hay varias posibilidades:
Aumentar 5 mg la dosis de prednisona semanalmente hasta mejora o hasta un mximo de 30 mg/
da; muy pocos pacientes requieren dosis mayores.
Administrar metilprednisolona (40-120 mg) intramuscular, cada 3-4 semanas.
Realizacin de inltraciones intraarticulares con
corticoides.
Repartir la dosis de corticoides al paciente en 2 o 3
tomas diarias.
Si no hay respuesta a pesar de recibir dosis superiores
a 30 mg/da de prednisona, habra que considerar la posibilidad de que exista otra patologa subyacente o de que
se trate de una PMR refractaria de inicio.
La recidiva se dene como incremento del dolor y la
rigidez matutina secundaria a la enfermedad y puede
aparecer en el 25-50% de los pacientes. Puede suceder
durante el perodo de mantenimiento, durante el de ba-
15
91
SNDROME POLIMILGICO
jada de dosis, especialmente cuando la dosis se baja demasiado rpido, o en pacientes que ya no estn tomando
corticoides. La pauta para seguir depende del momento
de la evolucin de la enfermedad:
Si aparece tras la suspensin de los corticoides y
se acompaa de aumento de los reactantes de fase
aguda, se recomienda retomar la dosis que control
la enfermedad la primera vez. Si la clnica no es tan
grave como en el primer brote se puede intentar
controlar con una dosis menor.
En pacientes que recidivan durante el tratamiento
con corticoides suele ser suciente con aumentar la
dosis a la mnima que les mantiene controlados.
Se pueden tratar las recidivas con una nica inyeccin intramuscular de metilprednisolona (40120 mg).
PRONSTICO
Resultados analticos alterados sin clnica, esto es, incrementos en la VSG y/o PCR por encima del lmite normal en un paciente asintomtico, no suelen considerarse
actividad de la enfermedad y no requieren modicaciones del tratamiento.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Se han empleado distintos frmacos inmunosupresores para el tratamiento de la PMR por varios motivos:
pacientes refractarios de inicio, pacientes que necesitan
dosis medias de prednisona durante un largo perodo de
tiempo, pacientes con una o ms recidivas, o necesidad
de disminuir la dosis de prednisona y evitar as efectos
adversos. El frmaco con el que se tiene una mayor experiencia en estos casos y que ha demostrado ecacia es
el metotrexato a dosis de 10-20 mg semanales. Podran
emplearse tambin frmacos antipaldicos, azatioprina
o incluso anti-TNF. Hay varios estudios con iniximab
y etanercept con resultados contradictorios sobre su utilidad en la PMR. Los anti-TNF parecen ser ms ecaces
en la enfermedad de larga evolucin que en PMR de reciente comienzo.
Gonzlez-Gay MA, Vzquez-Rodrguez TR, Lpez-Daz MJ, Miranda-Filloy JA, Gonzlez-Juanatey C, Martn J, et al. Epidemiology of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Arthritis
Rheum 2009; 61(10): 1454-61.
Matteson EL; EULAR/ACR Study Group for Development of Classication Criteria for Polymyalgia Rheumatica. L15. EULAR/ACR
2012 classication criteria for polymyalgia rheumatica. Presse
Med 2013; 42 (4 Pt 2): 543-6.
Salvarini C, Cantina F, Hunder GG. Polymyalgia rheumatica and
giant-cell arteritis. Lancet 2008; 372: 234-45.
Salvarini C, Rueda J, Gonzlez-Gay MA. Polymyalgia rheumatica. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases, 2012; 665-88.
16
PANICULITIS
M.I. BIELSA MARSOL
C O N T E N I D O
CONCEPTO Y CLASIFICACIN
TRATAMIENTO
MANIFESTACIONES CLNICAS
Y SU CORRELACIN MICROSCPICA
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
CONCEPTO Y CLASIFICACIN
Las paniculitis constituyen un grupo heterogneo de enfermedades en las que el proceso inamatorio se centra
en el panculo o tejido graso subcutneo. El estudio de
las paniculitis resulta siempre una tarea compleja, tanto
para el clnico como para el patlogo, en gran medida
debido a la escasa expresividad clnica y microscpica
de los variados procesos que pueden involucrar al tejido
graso. En la clnica, enfermedades de muy diverso origen, que tienen como diana esta estructura, presentan
una manifestacin comn en forma de placas o ndulos
inamatorios, muchas veces dolorosos, que involucran
la piel suprayacente de manera variable. Algunos datos clnicos, siempre sutiles, permiten a veces apuntar
el origen de la paniculitis que casi siempre precisa de
estudio microscpico. El patlogo, que agradece recibir una muestra generosa del tejido graso afectado (en
este sentido es siempre preferible remitir una biopsia en
huso, en lugar de una biopsia en sacabocado), tambin
debe ser minucioso a la hora de interpretar los cambios microscpicos, casi siempre poco expresivos, de las
paniculitis. As pues, la correlacin clinicopatolgica,
siempre importante en el estudio de las enfermedades
inamatorias de la piel, es, en el caso de las paniculitis,
imprescindible. A lo largo de este Captulo se irn dando las pistas, fundamentalmente clnicas, que nos pueden ayudar en la identicacin del tipo de paniculitis y
la enfermedad causante de esta.
La mayor parte de las clasicaciones propuestas para
ordenar las paniculitis se basan en criterios histopatolgi-
MANIFESTACIONES CLNICAS
Y SU CORRELACIN MICROSCPICA
Como ya se ha comentado, la lesin elemental a travs
de la cual se expresan en la piel los diferentes tipos de
paniculitis, es el ndulo. A partir de aqu, ciertas carac-
94
SECCIN 2
TA B L A 1 6 .1
Clasicacin histopatolgica de las paniculitis
De predominio septal
Con vasculitis
Vasos pequeos
Vnulas
Vasos grandes
Venas
Arterias
Sin vasculitis
Linfocitos y plasmticas (sobre todo)
Con granulomas en septos
Sin granulomas en septos
Histiocitos (sobre todo)
Con mucina
Con brina
Colgeno degenerado
e histiocitos espumosos
Granulomas radiales en septo
Vasculitis leucocitoclstica
Tromboebitis supercial
Poliarteritis nodosa cutnea
Necrobiosis lipioidica
Esclerodermia
Granuloma anular subcutneo
Ndulo reumatoide
Xantogranuloma necrobitico
Eritema nodoso
De predominio lobulillar
Con vasculitis
Vasos pequeos
Vnulas
Vasos grandes
Arterias
Sin vasculitis
Pocas o sin clulas inamatorias
Necrosis en el centro lbulo
Con calcicacin vasos
Con cristales en adipocitos
De predominio linfocitario
Con inltrado perivascular
en la dermis
Con folculos linfoides
y polvo nuclear de linfocitos
De predominio netroflico
Con extensa necrosis
y saponicacin
Con neutrlos entre los haces de
colgeno de la dermis profunda
Con bacterias, hongos
y protozoos
Con cuerpos extraos
De predominio histiocitario
(granulomatoso)
Sin cristales en los adipocitos
Con cristales en histiocitos
o adipocitos
Con histiocitos citofgicos
Con esclerosis de los septos
Paniculitis esclerosante
Calcilaxis
Oxalosis
Escleredema neonatorum
Paniculitis por fro
Paniculitis lpica
Paniculitis pancretica
Dcit de a1-antitripsina
Paniculitis infecciosa
Paniculitis facticia
Sarcoidosis subcutnea
Paniculitis traumtica
Lipoatroa
Necrosis grasa del RN
Paniculitis postesteroidea
Paniculitis gotosa
Paniculitis histioctica
citofgica
Paniculitis postirradiacin
16
95
PANICULITIS
Eritema
nodoso
Eritema
indurado
Paniculitis
lpica
Panuculitis por dcit
de 1-antitripsina
Paniculitis
esclerosante
FIGURA 16.1
Distribucin de las lesiones en las paniculitis ms frecuentes. Tomada de Patterson JW. Paniculitis. En:
Dermatology. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, eds. Mosby (Elsevier), 2008. pp. 1515-51.
96
SECCIN 2
TA B L A 1 6 . 2
Causas de eritema nodoso
Incidencia
Causa
Comentario
Ms frecuente
Idioptico
Otras infecciones:
Gastroenteritis bacteriana (Yersinia, Salmonella, Campylobacter)
Infecciones virales del tracto respiratorio superior
Coccidioidomicosis
Frmacos
Infrecuente
Embarazo
Raro
Infecciones raras:
Gonococia
Meningococemia
Escherichia coli
Pertusis
Slis
Enfermedad por araazo de gato
Infeccin por VIH
Blastomicosis
Giardiasis
*Tambin se ha asociado el eritema nodoso a la vacuna de la hepatitis B.Tomada de Patterson JW. Paniculitis. En: Dermatology. Bolognia JL, Jorizzo
JL, Rapini RP, eds. Mosby (Elsevier), 2008. pp. 1515-51. VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
16
97
PANICULITIS
TRATAMIENTO
98
SECCIN 2
C U A D R O 1 6 .1
Seccin 3
LUPUS ERITEMATOSO
SISTMICO: MANEJO DE
LAS PRINCIPALES
MANIFESTACIONES CLNICAS
EDITORA M. JOS CUADRADO LOZANO
C A P T U L O S
17 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
CUTNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO
18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN ARTICULAR
DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
19 TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADAS
AL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
20 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN RENAL
21 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS
22 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN
NEUROPSIQUITRICA
17
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE
LAS MANIFESTACIONES CUTNEAS
DEL LUPUS ERITEMATOSO
A. GUILABERT VIDAL
C O N T E N I D O
NOMENCLATURA Y CLASIFICACIN
LESIONES CUTNEAS ESPECFICAS DEL LUPUS
ERITEMATOSO
Lupus eritematoso cutneo agudo
Lupus eritematoso cutneo subagudo
Lupus eritematoso cutneo crnico
NOMENCLATURA Y CLASIFICACIN
La piel es uno de los rganos ms frecuentemente afectados en el lupus eritematoso sistmico (LES). Hasta un
75% de los pacientes presentar algn tipo de manifestacin cutnea a lo largo de su enfermedad. El diagnstico
correcto de dichas lesiones es de crucial importancia, no
solo porque puede facilitar el diagnstico de LES frente a otras dermatosis sin repercusin sistmica sino
porque, adems, proporciona una valiosa informacin
acerca del pronostico del paciente. Las lesiones cutneas
del LES son un problema en s mismo, ya que, adems
de generar sintomatologa, pueden producir cicatrices
inaceptables que producen un impacto psicolgico importante en el paciente que no se debe subestimar.
Las lesiones y entidades dermatolgicas que pueden
aparecer en el LES son innumerables (cuadro 17.1). No
obstante, desde un punto de vista acadmico aunque
sin duda tambin prctico podemos clasicarlas en
2 grandes grupos: lesiones especcas y lesiones inespeccas. El criterio general para clasicar a una lesin cutnea
como especca radica en su sustrato histopatolgico. De
este modo, las lesiones clnicamente compatibles, generalmente fotosensibles, que presentan una dermatitis de in-
102
SECCIN 3
C U A D R O 1 7.1
LESIONES INESPECFICAS
Vasculares
Vasculitis
De pequeo vaso
De mediano vaso
Vasculopata cutnea microtrombtica
(generalmente asociada a sndrome antifosfolipdico)
No vasculares
Alopecia no cicatricial
Esclerodactilia
Calcinosis cutis
Urticaria
Mucinosis papulonodular
Pustulosis amicrobiana de los pliegues
Urticaria
Lupus eritematoso sistmico ampollosoc
Acantosis nigricans
aEl autor incluye a la perniosis lpica en el grupo de las lesiones especcas dado que es una lesin exclusiva del lupus eritematoso,
aunque la presencia de dermatitis de interfase no es constante.
bEl autor incluye al lupus tumidus dentro de las lesiones especcas del lupus recogiendo la tendencia acadmica actual, aunque las
lesiones del lupus tumidus carecen de dermatitis de interfase en la inmensa mayora de los casos y virtualmente no existe asociacin con
lupus eritematoso sistmico. El lupus tumidus se incluye dentro del espectro del lupus eritematoso cutneo debido a su fotosensibilidad,
similitudes histopatolgicas e inmunopatolgicas y su excelente respuesta a los antipaldicos.
cEl lupus eritematoso sistmico ampolloso no presenta dermatitis de interfase en la histologa, pero su asociacin a lupus eritematoso
sistmico es del 100%.
TA B L A 1 7.1
Caractersticas inmunolgicas y asociacin a lupus eritematoso sistmico
de las variantes de lupus eritematoso cutneo (LEC)
ANA (%)
Anti-Ro (%)
HLA-DR3 (%)
LECC
19
20
11
LECS
50
80
80
50
LECA
100
15
20
100
ANA: anticuerpos antinucleares; LECA: lupus eritematoso cutneo agudo; LECC: lupus eritematoso cutneo crnico;
LECS: lupus eritematoso cutneo subagudo.
CAPTULO 17
FIGURA 17.1
Eritema en alas de
mariposa en una paciente con un
brote de lupus eritematoso sistmico.
Obsrvese la ausencia de afectacin de
los surcos nasolabiales.
FIGURA 17.2
Forma anular del
lupus eritematoso cutneo subagudo.
103
104
SECCIN 3
FIGURA 17.3
Lesiones anulares
con vesiculacin y erosiones propias
del lupus eritematoso cutneo
subagudo ampolloso o sndrome
de Rowell.
FIGURA 17.4
localizado.
CAPTULO 17
FIGURA 17.5
Representacin pictrica del lupus discoide
clasico. Obsrvese el carcter mutilante del lupus discoide en
la historia natural de la enfermedad, lo que llevo a los primeros
mdicos que lo describieron en el siglo xix a compararlo con
el lupus vulgar (tuberculosis cutnea). En ambos procesos la
destruccin de tejidos faciales hace que el paciente se asemeje a
un lobo.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DE LAS LESIONES ESPECFICAS
DEL LUPUS ERITEMATOSO
El eritema en alas de mariposa se confunde frecuentemente con la dermatitis seborreica que afecta a pliegues
105
FIGURA 17.6
FIGURA 17.7
manos.
nasolabiales, la roscea presenta ppulas y pstulas, dermatitis de contacto de la cara eccema pruriginoso, erisipela o tia de la cara. Erupciones fotoalrgicas o fototxicas por frmacos tambin pueden remedar
al LECA localizado. La infeccin por parvovirus B19
puede presentarse en mujeres como un sndrome similar
a lupus con ebre, afectacin articular y lesiones fotodistribuidas. Otros agentes infecciosos o frmacos pueden
producir erupciones maculopapulares similares al LECA
generalizado.
El exantema cutneo de la dermatomiositis puede
confundirse con la afectacin generalizada del LECA o
con la forma psoriasiforme de LECS. En algunas ocasiones, el diagnstico certero es difcil, ya que la histologa
e inmunouorescencia directa de ambos procesos es
prcticamente indistinguible y un nmero no despreciable de casos de dermatomiositis presentan ANA positivos e incluso positividad para anti-Ro. La ausencia
de afectacin en los nudillos en el LECA/LECS, frente al
clsico signo de Gottron de la dermatomiositis, puede
suponer una pista en estos casos de solapamiento clnico, as como la presencia o no de afectacin muscular,
clnica o subclnica. La forma anular del LECS presenta
106
SECCIN 3
diagnstico diferencial con otros procesos dermatolgicos de morfologa anular, como la tia del cuerpo,
el eccema seborreico, el eritema anular centrifugo y el
eritema gyratum repens. El eritema multiforme puede
ser prcticamente indistinguible de la forma ampollosa de LECS. La presencia de anticuerpos anti-Ro puede decantar el diagnstico hacia el LECS. Por su parte,
la forma psoriasiforme puede confundirse, adems de
con la dermatomiositis, con el liquen plano, la psoriasis, la micosis fungoide y la pitiriasis rubra pilaris. En
estos casos, el diagnstico se realiza mediante la biopsia cutnea. La erupcin polimorfa lumnica (EPL) es
un cuadro fotoinducido muy frecuente que afecta a un
perl similar de pacientes que el LES (mujeres jvenes).
Estas pacientes experimentan, de manera recurrente,
una erupcin de morfologa variable (ppulas, placas,
vesculas e incluso prpura) que afecta al escote, brazos, dorso de manos y piernas, respetando caractersticamente la cara en las primeras exposiciones solares
del ao, y tras pocas horas de la exposicin. En la EPL,
la inmunologa srica suele ser negativa y la histologa
generalmente carece de dermatitis de interfase.
Las lesiones crnicas hiperqueratsicas del lupus discoide pueden imitar a la queratosis actnica (especialmente si no se realizan biopsias profundas que muestren
el inltrado inamatorio drmico) o el liquen plano hipertrco. Por su lado, las lesiones ms iniciales e inamatorias pueden recordar al lupus vulgar (tuberculosis
cutnea), la leishmaniasis o incluso la sarcoidosis.
AGRADECIMIENTOS
A la Dra. Herrero, por la cesin del material fotogrco
para la elaboracin de este Captulo.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Callen JP. Cutaneous lupus erythematosus: A personal approach to
management. Australas J Dermatol 2006; 47: 15-27.
Kuhn A, Ruland V, Bonsmann G. Cutaneous lupus erythematosus update
of therapeutic options part I. J Am Acad Dermatol 2011; 65: e179-93.
Kuhn A, Ruland V, Bonsmann G. Cutaneous lupus erythematosus update of therapeutic options part II. J Am Acad Dermatol 2011;
65: e195-213.
Obermoser G, Sontheimer RD, Zelger B. Overview of common, rare
and atypical manifestations of cutaneous lupus erythematosus
and histopathological correlatos. Lupus 2010; 19: 1050-70.
Vera-Recabarren MA, Garca-Carrasco M, Ramos-Casals M, Herrero C.
Comparative analysis of subacute cutaneous lupus erythematosus
and chronic cutaneous lupus erythematosus: clinical and immunological study of 270 patients. Br J Dermatol 2010; 162: 91-101.
18
TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN
ARTICULAR DEL LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO
M.F. UGARTE-GIL
G.S. ALARCN
C O N T E N I D O
FORMAS DE AFECTACIN ARTICULAR
Y PERIARTICULAR DEL LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO
Afectacin articular
Compromiso periarticular
VALORACIN DE LA SITUACIN
DE LA ENFERMEDAD
Escalas de valoracin de la situacin
de la enfermedad
Mtodos de imgenes en artritis por lupus
eritematoso sistmico
OSTEONECROSIS
Epidemiologa y factores de riesgo
Diagnstico
Manejo
TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS LPICA
Antiinamatorios no esteroideos
Glucocorticoides
Antimalricos
Metotrexato
Otros inmunosupresores no biolgicos
Agentes inmunosupresores biolgicos
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
FORMAS DE AFECTACIN
ARTICULAR Y PERIARTICULAR DEL
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
La afectacin articular aparece en aproximadamente el
90% de pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES)
en algn momento de la enfermedad; la forma de presentacin ms frecuente es una artropata no erosiva,
intermitente, que compromete principalmente manos,
muecas y rodillas. La afectacin articular comprende
4 formas de presentacin: artropata no deformante, artropata deformante leve, artropata de Jaccoud y artropata erosiva (g. 18.1).
Afectacin articular
Artropata no deformante
Se caracteriza por artralgias transitorias, persistentes y
migratorias, sin denicin objetiva de sinovitis y es la
108
No
Artropata no deformante
Erosiones
Artropata erosiva
IAJ > 5
No
SECCIN 3
Artropata de Jaccoud
FIGURA 18.1
Clasicacin de la afectacin articular en pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES). IAJ: ndice de
artropata de Jaccoud. Tomada y modicada de van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, Bijlsma JW. Deforming arthropathy or lupus
and rhupus hands in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1998; 5: 540-4.
deformaciones son reversibles; no obstante, con el curso de los aos pueden volverse jas.
Artropata erosiva
Esta artropata es poco frecuente en el LES y ocurre en
menos del 2% de los pacientes. No hay consenso si esta
forma de artropata es una sobreposicin entre artritis
reumatoide (AR) y LES o un subgrupo especial de LES.
Las deformaciones en la artropata erosiva por LES, a diferencia de la AR, en donde ocurren debido al efecto destructivo de la sinovitis, se deben a laxitud ligamentaria y
desbalance muscular.
Adems de la afectacin articular propia del LES es
importante considerar, particularmente en los pacientes
Compromiso periarticular
Este se caracteriza principalmente por tenosinovitis y
ruptura de tendones. La tenosinovitis se presenta en el
40% de los pacientes cuando se evala por ecografa. La
ruptura espontnea de tendones se reporta con ms frecuencia en tendones que soportan peso (patelar y Aquiles) y est relacionada con el uso de esteroides y con la
artropata de Jaccoud.
VALORACIN DE LA SITUACIN
DE LA ENFERMEDAD
TA B L A 1 8 .1
IAJ
Nmero de
dedos afectados
Puntos
1-4
5-8
1-4
5-8
1-4
5-8
1
2
2
3
2
3
1
2
2
3
CAPTULO 18
dao articular producido por LES se evala con el ndice de dao de SLICC/ACR (Systemic Lupus International
Colaborating Clinics/American College of Rheumatology
Damage Index) y dentro del sistema musculosqueltico
se incluyen las artropatas erosiva y de Jaccoud, as como
osteonecrosis avascular.
OSTEONECROSIS
Epidemiologa y factores de riesgo
Las zonas ms frecuentemente comprometidas son la
cabeza femoral, el fmur distal, el hmero proximal, el
taln y la columna vertebral (T12 y L1). La osteonecrosis sintomtica se encuentra con una prevalencia de
entre el 2,1 y el 30%; esta se incrementa al 44% cuando
se utiliza RM, pero este porcentaje incluye tambin pacientes asintomticos. El factor de riesgo ms importante es el uso de glucocorticoides; otros factores que se
han asociado a osteonecrosis son las trombolias (incluyendo anticuerpos antifosfolpidos), el fenmeno de
Raynaud, las vasculitis, el uso de inmunosupresores y el
consumo de tabaco.
Diagnstico
La radiografa convencional puede ser normal en estadios tempranos; si la sospecha clnica es considerable se
debe proceder con un examen por RM, que es ms sensible y especco que la radiografa convencional, especialmente en estos casos tempranos.
109
Manejo
El objetivo del tratamiento es preservar la integridad
articular evitando el colapso seo. Las lesiones pequeas y asintomticas pueden resolverse sin tratamiento
o permanecer estables sin generar un dao importante
en la articulacin. No obstante, las lesiones sintomticas requieren tratamiento analgsico, terapia fsica
y uso de ortsicos. En estadios avanzados se indica la
artroplastia.
TRATAMIENTO DE
LA ARTRITIS LPICA
El LES es una enfermedad multisistmica, por lo que las
decisiones teraputicas deben tomarse analizando la enfermedad en su conjunto. No obstante, si el compromiso
principal es el articular se recomienda el algoritmo presentado en la gura 18.2.
Antiinamatorios no esteroideos
Los antiinamatorios no esteroideos (AINE) se pueden
utilizar en cuadros de sntomas articulares intermitentes,
de preferencia en pacientes sin afectacin renal ni comorbilidades cardiovasculares.
Glucocorticoides
No hay estudios aleatorizados controlados para evaluar la eficacia de los glucocorticoides en la afectacin
articular del LES; no obstante, se utilizan habitualmente en dosis no mayores a 10 mg/da de prednisona
o equivalente. Si no hubiese respuesta adecuada a esta
dosis, o no se pudiese disminuirla, deber emplearse algn otro inmunomodulador. Debe tenerse en
cuenta que, incluso a dosis bajas, los glucocorticoides
tienen efectos negativos en el paciente con LES. Otra
opcin, si las articulaciones afectadas son pocas y accesibles, es el uso de infiltraciones intraarticulares con
glucocorticoides.
Antimalricos
Deberan de usarse en todos los pacientes con LES, a menos que presenten alguna contraindicacin. En el manejo de la afectacin articular, el nico estudio aleatorizado
doble ciego solo demostr efecto en disminucin del dolor. No obstante, el estudio incluy pocos pacientes y no
se examinaron otros parmetros de importancia, como
los ndices de actividad y dao, debido a la poca en que
este estudio se llev a cabo. La experiencia actual con el
uso de antimalricos en el ndice de artropata de Jaccoud LES permite recomendarlos para el manejo de la
afectacin articular.
110
SECCIN 3
DIAGNSTICO DE LES
Iniciar tratamiento
con antimalricos
Afectacin
predominantemente
articular
No
Tratar la enfermedad
en conjunto
No
Artritis persistente
Dosis baja de GC
Compromiso CV o renal
No
Respuesta favorable
AINE
No
Disminuir GC
Empeoramiento
Metotrexato
No
Otros inmunosupresores
no biolgicos
Continuar
disminuyendo GC
Otros inmunosupresores
biolgicos
FIGURA. 18.2
Algoritmo de manejo de la afectacin articular en pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES). CV:
cardiovascular; GC: glucocorticoides.
Metotrexato
En un estudio aleatorizado, controlado y doble ciego, el
metotrexato (15-20 mg/semana) disminuy los sntomas
articulares; adems ha demostrado reducir la actividad
del lupus en general y reducir el uso de glucocorticoides
en pacientes con actividad de enfermedad moderada. Por
ello, el metotrexato sera la principal opcin en pacientes
con afectacin articular refractaria a glucocorticoides.
CAPTULO 18
trolar la actividad articular. El abatacept no ha demostrado ecacia en los estudio aleatorizados controlados, no
obstante en el anlisis post-hoc de la afectacin articular
s se obtuvo una respuesta signicativa. Otros biolgicos
que podran utilizarse seran tocilizumab y anti-TNF, no
obstante su uso sera ms limitado por seguridad.
CONCLUSIONES
La afectacin articular es frecuente en pacientes con LES
y habitualmente se presenta como artropata no erosiva.
No hay un ndice de evaluacin propio de esta afectacin
articular. Se puede utilizar la ultrasonografa para denir el diagnstico y evaluar la actividad y la respuesta al
tratamiento.
El manejo de todo paciente con LES debe incluir antimalricos, salvo contraindicacin. La afectacin articular suele presentarse en presencia de alteraciones de
otros rganos/sistemas, en cuyo caso el manejo debe ser
conjunto. Si el paciente solo presenta afectacin articular
pueden utilizarse AINE, salvo contraindicacin, o glucocorticoides a dosis baja. Si la respuesta a glucocorticoides
es insuciente deber agregarse metotrexato ,y en caso
de fracaso se podrn utilizar otros inmunosupresores
clsicos o biolgicos.
La osteonecrosis es una complicacin frecuente en
pacientes con LES, y tiene como principal factor de riesgo el uso de glucocorticoides. La RM es til para el diagnstico temprano. El manejo implica preservar la funcin de la articulacin, y en estadios avanzados se debe
considerar el reemplazo articular.
111
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Artifoni M, Puechal X. How to treat refractory arthritis in lupus? Joint
Bone Spine 2012; 79: 347-50.
Ball EM, Bell AL. Lupus arthritisdo we have a clinically useful classication? Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 771-9.
Caramaschi P, Biasi D, Dal Forno I, Adami S. Osteonecrosis in systemic
lupus erythematosus: an early, frequent, and not always symptomatic complication. Autoimmune Dis 2012; 2012: 725249.
Delle Sedie A, Riente L, Scire CA, Iagnocco A, Filippucci E, Meenagh G,
et al. Ultrasound imaging for the rheumatologist. XXIV. Sonographic evaluation of wrist and hand joint and tendon involvement
in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2009; 27:
897-901.
Gabba A, Piga M, Vacca A, Porru G, Garau P, Cauli A, et al. Joint and
tendon involvement in systemic lupus erythematosus: an ultrasound study of hands and wrists in 108 patients. Rheumatology
(Oxford) 2012; 51: 2278-85.
Karantanas AH. Accuracy and limitations of diagnostic methods for
avascular necrosis of the hip. Expert Opin Med Diagn 2013; 7:
179-87.
Manzi S, Snchez-Guerrero J, Merrill JT, Furie R, Gladman D, Navarra
SV, et al. Effects of belimumab, a B lymphocyte stimulator-specic
inhibitor, on disease activity across multiple organ domains in patients with systemic lupus erythematosus: combined results from
two phase III trials. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1833-8.
Sa Ribeiro D, Galvao V, Luiz Fernandes J, De Araujo Neto C, DAlmeida
F, Santiago M. Magnetic resonance imaging of Jaccouds arthropathy in systemic lupus erythematosus. Joint Bone Spine 2010;
77: 241-5.
Van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, Bijlsma JW. Deforming arthropathy or lupus and rhupus hands in systemic lupus erythematosus.
Ann Rheum Dis 1998; 57: 540-4.
19
TRATAMIENTO DE LAS
CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO
M. GALINDO IZQUIERDO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
PANCITOPENIA
ANEMIA
LEUCOPENIA
TROMBOPENIA
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN
Las citopenias son una de las manifestaciones ms habituales en el lupus eritematoso sistmico (LES) y, con
frecuencia, constituyen una forma de inicio de la enfermedad. Los criterios ACR de clasicacin de LES
denen la afectacin hematolgica como: a) anemia
hemoltica con reticulocitosis, b) leucopenia inferior a
4.000/l, c) linfopenia inferior a 1.500/l, y d) trombopenia inferior a 100.000/l, en ausencia de frmacos
mielotxicos. Cualquier descenso signicativo en una
de las series hematolgicas previamente estables, debe
ser considerado como un signo potencial de actividad
de la enfermedad y, por tanto, requiere evaluacin y
monitorizacin estrecha. En general, los pacientes que
tienen alguna citopenia grave presentan un riesgo mayor de desarrollar afectacin sistmica, renal, y del sistema nervioso central (SNC).
ANEMIA
Aproximadamente, el 50% de los pacientes con LES
presenta anemia a lo largo de su evolucin, que puede
tener su origen en mltiples etiologas, tanto inmunes
114
LEUCOPENIA
La leucopenia aparece en torno a la mitad de los pacientes, suele ser uno de los signos de inicio de la enfermedad y, en general, aparece en momentos de actividad junto con el exantema malar, la positividad de
los anticuerpos anti-dsADN y la hipocomplementemia.
Al igual que los otros tipos de citopenias, puede ser de
origen inmune y no inmune. Las causas ms frecuentes
de leucopenia no inmune son la toxicidad farmacolgica y determinadas infecciones virales y bacterianas.
Los principales frmacos utilizados en el manejo del
LES que pueden provocar leucopenia son azatioprina,
ciclofosfamida y metotrexato. Adems de los frmacos,
pueden aparecer neutropenia y/o linfopenia en caso de
infecciones poco frecuentes como enteritis por Shigella,
ebre tifoidea o tuberculosis. La infeccin por parvovirus B19, citomegalovirus o virus de la hepatitis puede
causar neutropenia y linfopenia graves, a veces asociadas a anemia aplsica. La leucopenia inmune podra ser
secundaria a la presencia de anticuerpos citotxicos y,
aunque se ha descrito la presencia de anticuerpos linfotxicos en un nmero elevado de pacientes (30-90%),
se desconoce realmente cul es su implicacin patognica. Otros posibles mecanismos patognicos son un
incremento en la apoptosis de estas clulas secundario a una expresin aumentada de Fas en las clulas T,
SECCIN 3
TROMBOPENIA
La trombopenia, denida como una cifra de plaquetas
< 100.000 l, aparece en un 10-25% de los pacientes,
aunque la trombopenia grave (< 50.000/l) es menos
frecuente (~10% de los pacientes). Puede presentarse de forma aguda y extremadamente grave y tiende a
responder a los glucocorticoides (GC). Estos pacientes
presentan con mayor frecuencia afectacin sistmica,
en particular renal o hematolgica, valores ms elevados en los ndices de actividad y mayor mortalidad.
Otra forma de presentarse es crnica, menos relacionada con la actividad de la enfermedad y con peor respuesta a los GC.
La trombopenia puede producirse por destruccin
perifrica, hipoproliferacin o secuestro esplnico de
las plaquetas. Determinados frmacos pueden causar
trombopenia por destruccin perifrica o por supresin
de la mdula sea, como azatioprina, ciclofosfamida,
metotrexato y otros frmacos no inmunosupresores
como antiinamatorios no esteroideos, estatinas, inhibidores de la enzima de conversin de angiotensina,
inhibidores de la bomba de protones y antibiticos. El
principal mecanismo implicado en la trombopenia de
origen inmune es la fagocitosis de plaquetas con anticuerpos antiplaquetarios por parte de los macrfagos
esplnicos, tal y como ocurre en la prpura trombocitopnica idioptica (PTI). Los anticuerpos suelen ir
dirigidos frente a glucoprotenas de membrana como
GP IIb/IIIa y GP Ib/IX. Otros posibles ligandos para los
anticuerpos son la trombopoyetina o su receptor c-Mpl
y CD40 ligando. En un 15% de los casos, el diagnstico
de PTI puede anteceder al de LES.
En los pacientes con LES podemos encontrar adems casos de trombopenia por PTT, que tambin se
caracteriza por la presencia de anemia hemoltica con
esquistocitos y est causada por una disfuncin de la
proteasa del factor Von Willebrand ADAMTS-13. Otra
posible causa de trombopenia es la presencia de anticuerpos antifosfolpido o los casos inducidos por heparina debidos a la presencia de anticuerpos frente al
complejo formado por heparina y factor 4 plaquetario,
que suele ocurrir a los 5-10 das despus de haber comenzado el tratamiento con heparina. A diferencia de
la AHA, no se ha demostrado la asociacin con anticuerpos anti-dsADN.
CAPTULO 19
PANCITOPENIA
Entre las principales causas de pancitopenia estn la
toxicidad medular por frmacos, las leucemias agudas,
los sndromes mielodisplsicos, la inltracin tumoral
o la brosis medular, la hemoglobinuria paroxstica
nocturna o determinadas infecciones. Menos frecuente
son los casos de hemofagocitosis o sndrome de activacin macrofgica.
El sndrome hemofagoctico se caracteriza por la inltracin de histiocitos hemofagocticos en mdula sea
y otros rganos como ganglios linfticos, hgado y bazo.
Los pacientes presentan generalmente ebre, pancitopenia, hepatoesplenomegalia, hipertransaminasemia y
valores aumentados de triglicridos y ferritina. Puede
acompaarse de coagulopata y afectacin del SNC, y
ms raramente, dao pulmonar y cardaco. Se debe sospechar siempre en un paciente con LES y citopenia febril. Puede ser una manifestacin en pacientes con LES
activo o consecuencia de un proceso infeccioso en pacientes inmunodeprimidos.
115
116
SECCIN 3
TABLA 19.1
Manejo teraputico de las citopenias
Citopenias leves
Anemia asintomtica y/o insuciencia renal
Leucopenia < 2.000/l
Neutropenia 1.000-1.500/l
Trombopenia estable < 50.000/l
Solo vigilar
Citopenias moderadas
Citopenias graves
APCR, AHA, trombopenia
Glucocorticoides:
Pulsos de metilprednisolona 500-1000 mg, x 3 das en casos graves.
Dosis moderadas-altas (0,5-1 mg/kg/da)
Frmacos ahorradores de glucocorticoides:
Antipaldicos, azatioprina, micofenolato mofetil
Bolos mensuales i.v. de ciclofosfamida o pauta Eurolupus:
(500 mg cada 15 das, i.v., x 6 dosis) para casos ms graves
AHA, trombopenia
AHA, trombopenia, PTT
AHA, trombopenia, PTT
Trombopenia grave
Neutropenia febril
AHA: anemia hemoltica autoimmune; APCR: aplasia pura de clulas rojas; i.v.: intravenoso; PTT: prpura trombtica trombocitopnica.
CAPTULO 19
117
Terapia de soporte
En la neutropenia febril es necesario realizar aislamiento del paciente e iniciar cobertura antibitica de amplio
espectro, generalmente tazobactam y gentamicina, teniendo en cuenta las guas locales de los pacientes con
neutropenia secundaria a quimioterapia. Si la neutropenia es muy grave, inferior a 500/l, se debe iniciar tratamiento con factor estimulante de granulocitos recombinante humano. De esta manera se obtiene un rpido
incremento en la cifra de neutrlos, pero se ha descrito
reaparicin posterior de actividad de la enfermedad hasta en un tercio de los pacientes.
Potencialmente, los autoanticuerpos podran enmascarar la presencia de aloanticuerpos y dicultar as
la identicacin de la compatibilidad de los concentrados de hemates. Sin embargo, en ocasiones es necesario enfrentarse a casos de AHA grave que precisan
transfundir sangre. Se recomienda que el ritmo de la
transfusin sea lento.
Las transfusiones de plaquetas intentan evitarse en la
trombopenia de origen inmune, pero pueden ser necesarias inmediatamente antes de un procedimiento invasivo
o ciruga si la cifra de plaquetas es < 10 x 109/l.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Hepburn AL, Narat S, Mason JC. The management of peripheral blood
cytopenias in systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2010;
49: 2243-54.
Lambotte O, Khellaf M, Harmouche H, Bader-Meunier B, Manceron
V, Goujard C, et al. Characteristics and long-term outcome of 15
episodes of systemic lupus erythematosus-associated hemophagocytic sndrome. Medicine 2006; 85: 169-82.
Levine AB, Erkan D. Clinical assessment and management of cytopenias in lupus patients. Curr Rheumatol Rep 2011; 13: 291-9.
Newman K, Owlia MB, El-Hemaidi I, Akhtari M. Management of immune cytopenias in patients with systemic lupus erythematosus
Old and new. Autoimmunity Rev 2013; 12: 784-91.
Papageorgiou A, Ziakas PD, Tzioufas AG, Voulgarelis M. Indications
for bone marrow examination in autoinmune disorders with concurrent haematologic alterations. Clin Exp Rheumatol 2013; 31:
76-83.
Sultan SM, Begum S, Isenberg DA. Prevalence, patterns of disease and
outcome in patients with systemic lupus erythematosus who develop severe haematological problems. Rheumatology 2003; 42:
230-4.
20
TRATAMIENTO DE
LA AFECTACIN RENAL
I. SANZ
C O N T E N I D O
CLASIFICACIN DE LA NEFROPATA LPICA
(OMS E ISN/RPS-2003)
RECOMENDACIONES DEL COLEGIO AMERICANO
DE REUMATOLOGA PARA EL CRIBADO, MANEJO
Y TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LPICA
Denicin operativa de nefritis lpica
Biopsia renal e histologa
Consideraciones teraputicas generales
Tratamientos adjuntos
Recomendaciones para los tratamientos
de induccin en pacientess con nefritis
lpica de clase ISN III/IV
Recomendaciones para la induccin de mejora
en pacientes con nefritis lpica de clase IV
o IV/V ms semilunas celulares
CLASIFICACIN DE LA NEFROPATA
LPICA (OMS E ISN/RPS-2003)
La nefropata lpica (NL) es una entidad muy heterognea que comprende desde anormalidades urinarias
asintomticas, como proteinuria leve, y alteraciones
histolgicas subclnicas hasta el fallo renal terminal. La
NL puede ser glomerular, tubulointersticial o vascular,
a menudo en combinacin. Aproximadamente, el 35%
de pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES)
presenta manifestaciones de NL y esta entidad se maniesta en > 60% de los pacientes durante los primeros
10 aos de la enfermedad. El pronstico y tratamiento
dependen, en gran medida, del tipo histolgico y, por lo
tanto, es importante obtener una biopsia renal antes de
iniciar el tratamiento. La biopsia tambin mide actividad
y cronicidad (aunque estas variables no determinan el
120
TA B L A 2 0 .1
Clasicacin de nefritis lpica de la International
Society of Nephrology/Renal Pathology Society
(ISN/RPS 2003)
Clase I
Mesangial mnima
Clase II
Mesangial proliferativa
Clase III
Clase IV
Clase V
Membranosa
Clase VI
Esclerosante avanzada
(* 90% de glomrulos esclerosados
globalmente, sin actividad residual)
SECCIN 3
CAPTULO 20
Tratamientos adjuntos
Todos los pacientes con NL deben ser tratados con hidroxicloroquina (HCQ) en ausencia de contraindicaciones (evidencia C). La HCQ reduce los brotes lpicos,
disminuye el dao acumulativo (incluyendo el renal) y
reduce el riesgo de tromboembolia. Todos los pacientes
con proteinuria * 0,5 g/24 h deben ser tratados con inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina
(IECA) o con bloqueadores del receptor de la angiotensina II (BRA). Estas medicaciones estn contraindicadas
durante el embarazo. La hipertensin debe ser controlada de forma estricta con un objetivo de ) 130/80 mmHg
(nivel A). Deben utilizarse estatinas en pacientes con valores de LDL > 100 mg/dl (nivel C).
121
bajas de MMF y, por lo tanto, estos pacientes deben recibir hasta 2 g de MMF/da en vez de 3 g/da como otros
grupos tnicos o raciales. En general, los casos ms severos de NL, aquellos con semilunas y aumento reciente
de creatinina, deben recibir 3 g/da. Sin embargo, estas
dosis producen, con frecuencia, sntomas gastrointestinales como nusea y diarrea, que puede ser grave. Aunque se ha propuesto que tanto el cido micofenlico
(MPA) como las preparaciones de micofenolato sdico
con cubierta entrica podran producir manifestaciones
gastrointestinales ms leves, la evidencia no es denitiva y se necesitan nuevos estudios que estn actualmente
en marcha. El Panel Experto Central determin que el
MMF (2-3 g/da) y el MPA (1.400-2.160 mg/da) tienen
la misma probabilidad de inducir mejora en la NL. Actualmente, no hay evidencia para recomendar la monitorizacin de los valores sricos de MPA, el metabolito
activo del MMF.
Con respecto a la CYC se han recomendo 2 pautas
diferentes. La pauta Euro-Lupus consiste en dosis bajas
de 500 mg intravenosos (i.v.) cada 2 semanas, con un total de 6 dosis seguida por terapia de mantenimiento con
azatioprina (AZA) o MMF, ambos diariamente y por va
oral (nivel B). La segunda pauta es la establecida por el
National Institute of Health (NIH) de Estados Unidos,
con dosis altas de CYC i.v. administrada a dosis de 5001.000 mg/m2 mensualmente durante 6 meses con terapia posterior de mantenimiento con MMF o AZA (nivel
A). El rgimen Euro-Lupus se recomienda, en principio,
para pacientes blancos de origen tnico/racial de Europa
del sur o del oeste. Sin embargo, datos preliminares obtenidos en el ensayo ACCESSS (nanciado por el Immune Tolerance Network; investigadores principales: David
Wofsy y Betty Diamond), en el cual se compar la ecacia del Euro-Lupus aislado o combinado con Abatacept,
demuestran una respuesta renal completa > 30% de los
pacientes tratados en ambos grupos integrados por enfermos racialmente diversos de Norteamrica. A pesar
de que este estudio no incluye una comparacin directa
entre la pauta Euro-Lupus y las dosis altas de CYC, este
grado de respuesta renal es histricamente comparable,
si no superior, a las tasas de respuestas obtenidas tanto
con CYC NIH como con MMF.
El panel del ACR tambin recomienda la administracin inicial de pulsos de GC i.v. (500-1.000 mg de
metilprednisolona diariamente durante 3 das) coincidiendo con la iniciacin de los tratamientos inmunosupresores. Estos pulsos son seguidos por GC orales
(0,5-1 mg/kg/da) con disminucin gradual hasta alcanzar la cantidad mnima necesaria para controlar la
enfermedad (nivel C). Esta recomendacin est basada
en opinin experta consensuada con algunos estudios
122
SECCIN 3
CAPTULO 20
123
Tratamiento de la nefritis
lpica durante el embarazo
Todas las recomendaciones en este apartado son de nivel
C. Enfermas con NL previa, pero sin evidencia de actividad, no requieren tratamiento, aunque muchos expertos
mantienen tratamiento con HCQ, sobre todo si existe
actividad sistmica leve. Si hay evidencia de NL activa o
existe actividad extrarrenal signicativa, se recomienda
el uso de GC a dosis sucientes para controlar la enfermedad, a costa de un aumento del riesgo de hipertensin y diabetes. Se puede aadir AZA si es necesario a
dosis no superiores a los 2 mg/kg/da dado que, a pesar
de su clasicacin como agente teratgeno de categora
D, el riesgo de alteraciones fetales es bajo. Sin embargo,
dada su alta teratogenicidad, no se deben usar ni CYC ni
MMF. Se debe considerar la induccin de un parto temprano despus de 28 semanas o tan pronto como exista
un feto viable en enfermas con NL persistente de clase
III/IV crescntica.
MONITORIZACIN DE LA ACTIVIDAD
DE LA NEFRITIS LPICA
La actividad de la NL puede determinarse con seguimiento clnico sistemtico con mediciones de presin arterial,
anlisis de orina, cociente de protena/creatinina urinaria
(preferible en orina de 24 h debido a la variabilidad que
existe en muestras puntuales) y creatinina srica. Los valores sricos de C3/C4 y de anticuerpos frente al ADN nativo (dsADN), tambin contribuyen a evaluar la actividad
del LES en general y de la NL. Sin embargo, estos anlisis
inmunolgicos no juegan un papel importante en las decisiones clnicas para el tratamiento de la NL. La frecuencia
de monitorizacin depende del nivel inicial de actividad.
En pacientes con nefritis activa, la presin arterial, las variables renales y el C3/C4 y anti-dsADN se deben medir cada
2-3 meses. Los pacientes con historia de NL se deben evaluar de forma similar cada 3 meses. Durante el embarazo,
enfermas con NL activa o historia previa de NL deben ser
evaluadas mensualmente. Enfermos sin evidencia previa o
actual de NL deben monitorizar su presin arterial cada 3
meses y las medidas analticas al menos cada 6 meses.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Contreras G, Pardo V, Leclercq B, Lenz O, Tozman E, ONan P, et al.
Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. New Engl J
Med 2004: 350: 971-80.
Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM, Isenberg D, Olsen NJ, Wofsy D, et al.
Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for
lupus nephritis. New Engl J Med 2011; 365: 1886-95.
Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, Wallace WD, Daikh DI, FitzGerald JD, et al. American College of Rheumatology guidelines
for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care & Research 2012; 64: 797-808.
Houssiau FA, Vasconcelos C, DCruz D, Sebastiani GD, De Ramn
Garrido E, Danieli MG, et al. The 10-year follow-up data of the
Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose
intravenous cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 2010; 69: 61-4.
Morris HK, Canetta PA, Appel GB. Impact of the ALMS and MAINTAIN trials on the management of lupus nephritis. Nephrology
Dialysis Transplantation 2013; 28: 1371-6.
Weening JJ, DAgati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel
GB, et al. The classication of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 241-50.
21
TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES
CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS
J. CALVO ALN
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MANIFESTACIONES PULMONARES
Pleuritis
Neumonitis
Hemorragia pulmonar
Enfermedad pulmonar intersticial difusa
Afectacin vascular pulmonar
Otras manifestaciones
MANIFESTACIONES CARDACAS
Pericarditis
Miocarditis
Endocarditis
SITUACIN CLNICA:
DISNEA EN UN PACIENTE CON LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN
MANIFESTACIONES PULMONARES
Pleuritis
Tanto el pulmn como el corazn pueden verse afectados en el lupus eritematoso sistmico (LES) de forma variada. En ambos casos, las manifestaciones ms
frecuentes no comportan generalmente una excesiva
gravedad y, habitualmente, responden de manera adecuada al tratamiento. Sin embargo, con una frecuencia
relativamente baja tambin, podemos encontrar manifestaciones graves con un posible desenlace fatal. Este
tipo de manifestaciones requieren tratamientos ms
complejos y con una respuesta clnica menos predecible. Estas pautas teraputicas se basan ms en el empirismo que en la evidencia cientca, dada la dicultad
de acumular experiencia en el manejo de este tipo de
manifestaciones.
En el presente Captulo se repasarn las principales
manifestaciones cardiopulmonares del LES, analizando
en cada una de ellas los principios fundamentales de su
manejo teraputico.
126
Neumonitis
La neumonitis aguda es una manifestacin infrecuente
del LES. Su frecuencia se ha estimado entre el 1 y el 14%.
En poblacin espaola se ha reportado una frecuencia
entre el 3 y el 4% en el momento del diagnstico de la
enfermedad. El cuadro clnico es de instauracin rpida y los pacientes generalmente se presentan con tos,
disnea, ebre o febrcula, taquipnea, taquicardia e hipoxemia. El cuadro requiere un abordaje rpido ya que
puede conducir a fallo respiratorio y, potencialmente,
a la muerte.
La radiografa de trax y la tomografa computarizada de alta resolucin (TACAR) torcica suelen mostrar
inltrados alveolares, parcheados de predominio basal.
Este patrn no es especco, pudindose observar en diversos tipos de infecciones, por lo que es habitual tener
que recurrir a tcnicas invasivas como el lavado bronquioalveolar, la biopsia transbronquial o la biopsia pulmonar abierta para la toma de muestras y completar el
diagnstico diferencial, que resulta esencial en estas circunstancias.
El tratamiento se basa en el uso de corticoides a dosis
altas (1 mg/kg de peso), pudindose utilizar inicialmente
pulsos intravenosos (i.v.) de metilprednisolona de 0,5-1
g. Es relativamente comn tener que asociar inmunosupresores como azatioprina o ciclofosfamida (oral o en
bolos i.v.) por falta de repuesta o incapacidad para reducir la dosis de corticoides. En caso de fallo respiratorio se
puede requerir soporte ventilatorio.
Hemorragia pulmonar
La hemorragia pulmonar es un evento bastante infrecuente en el LES, pero especialmente grave por el alto
ndice de mortalidad que comporta. No existen datos
ables de su prevalencia real en el LES, aunque se ha comunicado que puede representar entre el 11 y el 14% de
las causas de muerte en esta enfermedad. No hay datos
especcos en poblacin espaola a este respecto. El cuadro clnico es similar al descrito para la neumonitis agu-
SECCIN 3
da con importante insuciencia respiratoria y hemoptisis, aunque este signo puede faltar en casi la mitad de
los pacientes. Las pruebas de imagen tambin muestran
inltrados similares a los observados en las neumonitis.
El lavado bronquioloalveolar suele ser diagnstico mostrando numerosos hemates y macrfagos cargados de
hemosiderina. Otros hallazgos que son muy probatorios
de esta patologa son la cada sbita e inexplicada del
hematocrito y el aumento de la difusin de CO en las
pruebas de funcin respiratoria.
El tratamiento de esta complicacin debe ser precoz y
agresivo debido a su mal pronstico. Requiere la utilizacin de corticoides a dosis altas (se puede comenzar con
la administracin de bolos i.v. de metilprednisolona) y
ciclofosfamida i.v., generalmente en combinacin con
sesiones de recambio plasmtico, que ha mostrado mejorar el pronstico de esta manifestacin clnica.
CAPTULO 21
127
Otras manifestaciones
El sndrome del pulmn encogido es una manifestacin
infrecuente que se caracteriza por disnea en pacientes
sin afectacin pulmonar parenquimatosa y que en la
radiografa de trax muestran volmenes pulmonares
disminuidos, elevacin diafragmtica y atelectasias basales. Funcionalmente se observa un patrn restrictivo.
La causa de este sndrome no est establecida. Se ha
especulado con una disfuncin del diafragma, pero no
siempre se ha demostrado. En cualquier caso, ante su
sospecha se requiere una evaluacin de posible patologa neuromuscular en estos pacientes. El cuadro puede
no ser progresivo y no requerir tratamiento. Si lo precisa
se utilizan agentes betamimticos inhalados, teolina y
corticoides (dosis entre 0,5-0,75 mg/kg) y, en casos refractarios, inmunosupresores.
Se han descrito casos de hipoxemia aguda reversible
en pacientes lpicos que presentan cuadros de disnea
aguda con hipoxemia, hipocapnia y elevacin del gradiente alveoloarterial sin alteraciones relevantes en las
pruebas de imagen pulmonar. El cuadro parece que se
debe a una activacin del complemento y del endotelio
vascular de la circulacin pulmonar, que conduce a fenmenos de leucoagregacin intravascular en dicho rbol
vascular, conduciendo a una alteracin de la difusin.
Generalmente el cuadro se normaliza con oxigenoterapia y utilizacin de corticoides.
Finalmente, se han descrito de forma aislada casos
de obstruccin de vas respiratorias de pequeo calibre, fundamentalmente en forma de bronquiolitis
obliterante con neumona organizada (BONO). Estos
cuadros producen imgenes de inltrados parcheados
y a veces pueden ser difciles de diferenciar de una neumonitis o de infecciones. Suelen responder bien a los
corticoides.
MANIFESTACIONES CARDACAS
Pericarditis
La afectacin pericrdica es la ms frecuente de las
manifestaciones cardacas. Se han comunicado prevalencias muy variables de esta manifestacin. En poblacin espaola, la frecuencia de pericarditis clnica se ha
visto en torno al 26% de los pacientes. Clnicamente,
se caracteriza por dolor subesternal que puede o no
acompaarse de disnea y/o ebre. No es frecuente que
produzca deterioro hemodinmico grave ni afectacin
constrictiva crnica. El electrocardiograma (ECG) suele mostrar alteraciones ms o menos tpicas de la repolarizacin, pero la prueba fundamental para el diagnstico es la ecocardiografa.
128
El tratamiento es semejante al expuesto para la pleuritis, de hecho ambas manifestaciones suelen presentarse
de forma simultnea. Los AINE son la primera lnea de
tratamiento, aunque con frecuencia se necesitan corticoides a dosis medias (0,5 mg/kg). Los antipaldicos
pueden ser especialmente importantes en casos recidivantes. En casos graves se pueden necesitar corticoides a
dosis altas, y en los casos excepcionales que se presenten
datos de taponamiento cardaco se requerir pericardiocentesis de urgencia.
Miocarditis
La miocarditis como manifestacin clnica es infrecuente, aunque estudios ecocardiogrcos y autpsicos
han mostrado que la frecuencia de la afectacin inamatoria del miocardio a nivel subclnico es bastante
ms alta, pudiendo llegar al 50% de los casos. Los pacientes pueden presentar taquicardia, signos de insuciencia cardaca y ocasionalmente ebre. En el laboratorio, adems de los posibles datos de actividad lpica,
suele observarse un aumento de la isoenzima miocrdica de la creatincinasa (CK-MB).
De cara al tratamiento es importante descartar otras
posibles etiologas como problemas tiroideos, cuadros
spticos, toxicidad medicamentosa (p. ej., cardiomiopata por cloroquina) o miocarditis de origen viral. El
diagnstico se basar en el contexto clnico y analtico y
en pruebas complementarias como el estudio ecocardiogrco o la gammagrafa miocrdica con galio. En raras
ocasiones puede ser necesaria una biopsia endomiocrdica. El tratamiento se basa en los corticoides a dosis altas (1 mg/kg de peso), con la posibilidad de utilizacin
de pulsos de metilprednisolona al inicio. Como en otras
situaciones, se utilizarn inmunosupresores en casos refractarios. En algunos casos se ha comunicado el benecio de la utilizacin de plasmafresis.
Endocarditis
La afectacin del endocardio valvular no es infrecuente
en el LES, pero su incidencia real es difcil de establecer porque muchas veces cursa de forma subclnica.
Parece que existe una asociacin con la presencia de
un sndrome antifosfolpido secundario. La forma ms
clsica es la denominada endocarditis de Libman-Sacks que produce verrugas broinamatorias. Tambin
puede verse afectacin valvular en forma de engrosamiento difuso de los velos valvulares. La vlvula ms
frecuentemente afectada es la mitral, seguida de la vlvula artica. Desde el punto de vista clnico, predomina
la insuciencia valvular sobre la estenosis, se pueden
producir fenmenos cardioemblicos y predispone a la
sobreinfeccin valvular.
SECCIN 3
CAPTULO 21
129
DISNEA
Clnica + Labs
Radiografa + ECG + GSA
Cardaco
Pulmonar
Ecocardiografa
TACAR/angio-TC
Pericarditis/miocarditis/endocarditis
Cultivos/biopsia
Lpico
No lpico
Infeccin
TEP
Lpico
Sospecha HAP
Cateterismo
TRATAMIENTO ESPECFICO
FIGURA 21.1
Algoritmo de decisin en el estudio de un paciente con lupus eritematoso sistmico (LES) que se presenta
con disnea. Angio-TC: angiografa mediante tomografa computarizada; ECG: electrocardiograma; GSA: gasometra arterial;
HAP: hipertensin arterial pulmonar; Labs: pruebas de laboratorio; TACAR: tomografa computarizada de alta resolucin; TEP:
tromboembolia pulmonar.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Cervera A, Font J, Pare C, Azqueta M, Prez-Villa F, Lpez-Soto A, et
al. Cardiac disease in systemic lupus erythematosus: prospective
study of 70 patients. Ann Rheum Dis 1992; 51: 156-9.
DCruz D, Khamashta M, Hughes G, Manzi S. Pulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus. En: Wallace DJ, Hahn BH,
editors Dubois Lupus Erythematosus. 6. ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002; 645-83.
Galve E, Candell-Riera J, Pigrau C, Permanyer-Miralda G, Garcia-Del-Castillo H, Soler-Soler J. Prevalence, morphologic types
and evolution of cardiac valvular disease in systemic lupus erythematosus. N Eng J Med 1988; 319: 817-23.
Khamashta M, Vilardell M. Lupus Eritematoso Sistmico. 3. ed. Caduceo Multimedia, Barcelona, 2009.
Maksimowicz-McKimmon, Manzi S. Heart. En: Lahita RG, Tsokos G,
Buyon J, Koike T, editors. Systemic Lupus Erythematosus. 5. ed.
London, Elsevier, 2011; 833-44.
Murin S, Wiedemann HP, Matthay RA. Pulmonary manifestations of
systemic lupus erythematosus. Clin Chest Med 1998; 19: 641-65.
22
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN
NEUROPSIQUITRICA
J.L. MARENCO DE LA FUENTE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN. COMENTARIOS
A LA CLASIFICACIN
PATOGENIA
CLNICA
DIAGNSTICO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
TRATAMIENTO
INTRODUCCIN. COMENTARIOS
A LA CLASIFICACIN
Las manifestaciones neuropsiquitricas (NP) constituyen uno de los aspectos que ms condicionan el pronstico de los pacientes con lupus, conjuntamente con
las renales. Cuando analizamos las series de diferentes
autores, encontramos notables variaciones de la frecuencia, tanto como 10-90%, obviamente en funcin de
lo que denamos como tal. En los criterios diagnsticos de lupus del Colegio Americano de Reumatologa
(ACR) se contempla exclusivamente la presencia de
convulsiones y psicosis, aunque en la versin inicial se
incluyeron dcits neurolgicos focales. Se han realizado numerosas clasicaciones de las manifestaciones NP
asociadas a lupus, segn las caractersticas clnicas y la
asociacin a determinados anticuerpos. En 1999, el ACR
establece 19 sndromes NP relacionados con lupus, de
los cuales 7 son referidos al sistema nervioso perifrico
(SNP). Muchas de estas manifestaciones son frecuentes
en lupus y en la poblacin general, como el caso de las
cefaleas, las alteraciones de nimo o los dcits cognitivos menores. Estas manifestaciones fueron comparadas
132
PATOGENIA
Los mecanismos patognicos incluyen dao vascular o
neuronal mediado por anticuerpos, produccin intratecal de citocinas inamatorias, alteracin de la barrera
hematoenceflica y aterosclerosis acelerada.
Los dcits focales se asocian a mecanismos de
trombosis y, por tanto, a anticuerpos antifosfolpidos
(AAF), en tanto que las formas difusas se asocian a
la presencia de anticuerpos antineuronales. Si bien el
complejo AAF (anticardiolipina [aCL], anti-2 glucoprotena I [2-GPI] o anticoagulante lpico (AL) o el
sndrome antifosfolpido (SAF) estn presentes en un
porcentaje alto de lupus NP, tanto difusos como focales,
se han relacionado con crisis comiciales, dcits cognitivos, alteraciones del movimiento, mielitis y, especialmente, accidentes cerebrovasculares. Los anti-Ro y SSA
parecen tener una menor relacin con manifestaciones
NP, un efecto protector difcil de explicar a la vista de
una mayor presencia de complicaciones del SNC en pacientes con sndrome de Sjgren y anti-Ro positivo. En
general hay una mayor actividad inamatoria del lupus
en pacientes con cuadros NP.
Las formas difusas, especialmente la psicosis, se asocian a la presencia de anticuerpos antineuronales, anti-P
ribosomal y antilinfocitarios, con anidad cruzada con
antgenos neuronales. Se ha descrito anidad de anticuerpos anti-ADN por el receptor NR2 de glutamato capaz de inducir ruptura de la barrera hematoenceflica y
citotoxicidad neuronal.
La presencia de vasculitis cerebral es rara, pese a que,
generalmente, las manifestaciones NP aparecen con sig-
SECCIN 3
nos de actividad inamatoria; en un estudio de 50 necropsias de pacientes con lupus, el 74% tena clnica NP,
la mitad tena lesiones en SNC, no se encontr vasculitis
activa en ningn paciente, rerindose infarto emblico en 10 pacientes, 5 de ellos con endocarditis de Libman-Sacks, signos de valvulitis en 2 y trombos en corazn izquierdo en 2 pacientes. En 14 pacientes se describe
clnica de prpura trombtica trombocitopnica (PTT)
y 8 pacientes tenan signos de infeccin del SNC.
CLNICA
La mayora de las manifestaciones NP aparecen en el
primer ao de la enfermedad, en el curso de un brote
de actividad inamatoria en otros rganos o de forma
aislada. Los cuadros mayores ms comunes son accidentes cerebrovasculares, psicosis y crisis comiciales; se han
descrito todos los tipos, generalizadas, parciales, complejas. El caso ms habitual es la aparicin de crisis convulsivas generalizadas en pacientes con brote inamatorio
de la enfermedad. Ocasionalmente hay una historia de
convulsiones en pacientes que desarrollan sntomas o
cambios analticos de lupus, que podran ser lupus no
diagnosticados. Las convulsiones pueden evolucionar a
estatus convulsivo, asociado a un pronstico fatal en un
porcentaje importante de pacientes y deben considerarse
una manifestacin grave, que requiere tratamiento agresivo del lupus junto al tratamiento sintomtico.
Los cuadros vasculares, ya sea cerebrales o mielitis
transversa, habitualmente se presentan en pacientes con
SAF, con enfermedad activa o de forma aislada. El dcit puede ser estable o reversible, en forma de ataques
isqumicos transitorios o amaurosis fugaz. La aparicin
al inicio de la enfermedad habla de un origen primario,
en tanto que pacientes con larga enfermedad, altas dosis
acumuladas de glucocorticoides y otros factores de riesgo, como hipertensin, sugieren la posibilidad de origen
arteriosclertico.
Es frecuente, entre los pacientes con lupus, fallos de
memoria reciente, incapacidad para concentrarse o despistes; los dcits cognitivos graves son raros, todo ello
englobado como sndrome orgnico cerebral, trmino
actualmente en desuso. La psicosis, otra manifestacin
tradicionalmente relacionada con actividad inamatoria
lpica, ocasionalmente puede ser la manifestacin inicial. Los pacientes presentan nivel disminuido de conciencia, a veces acompaado de delirios o conducta inapropiada. No debemos considerar como lupus NP los
cuadros depresivos menores, que pueden relacionarse
con un diagnstico de enfermedad crnica potencialmente grave y sin posibilidad de cura denitiva.
CAPTULO 22
DIAGNSTICO
En general, los cuadros NP mayores son muy llamativos;
la aparicin de convulsiones, dcits focales o alteraciones del comportamiento crean alarma importante en el
paciente y el clnico. La actitud diagnstica inicial es establecer su relacin con lupus y denir la posible lesin
del sistema nervioso. Ms difcil resulta interpretar dcits cognitivos, cambios de carcter, depresin o psicosis.
En general, la afectacin NP primaria aparece pronto
en el curso del lupus, a menudo en el primer ao y, a
veces, como primer sntoma de la enfermedad; en la evaluacin de un ictus en un paciente joven, siempre debe
tenerse en mente lupus y SAF. En pacientes con larga
evolucin y factores de riesgo, hipertensin, tratamiento
prolongado con glucocorticoides o nefropata, podemos
sospechar una patogenia secundaria. El tratamiento con
prednisona puede justicar cambios de comportamiento, incluso psicosis, en general con dosis altas; sin embar-
133
go hay una susceptibilidad individual y hemos observado reacciones adversas con dosis menores e incluso estn
descritas con pautas a das alternos. Deben descartarse
infecciones, ya sean sistmicas o directamente del SNC.
Exceptuando los dcits cognitivos severos, que son
infrecuentes, resulta difcil evaluar mediante tests psicolgicos, especialmente si no disponemos de registros basales en los pacientes. El ACR sugiere una batera de test
de 1 h de duracin, que raramente se realiza en la clnica
habitual. El test de mini-mental state es fcil y rpido de
realizar, sensible para detectar dcits notables (< 25).
A efectos del tratamiento se debe evaluar el grado de
actividad inamatoria y la posible participacin de un
mecanismo de trombosis. La existencia de citopenias, especialmente trombopenia, test de Coombs directo positivo, disminucin de cifras de complemento o alteraciones
del sedimento urinario, permiten establecer el grado de
actividad inamatoria, al igual que los ndices compuestos de actividad (SLEDAI, BILAG, etc.). La presencia de
(AAF, AL, aCL o anti-B2 GPI) orientar la necesidad de
tratamiento antitrombtico. El tratamiento de base de
la enfermedad puede estar basado en inmunosupresin,
antiagregacin-anticoagulacin o una combinacin de
ambas estrategias, en funcin de los resultados descritos.
Los estudios de lquido cefalorraqudeo son obligatorios en pacientes con clnica de SNC o SNP. La principal
utilidad es el cribado de causas secundarias; adems de los
cultivos se debe incluir estudio de herpes simple y virus
JC. En las formas primarias podemos encontrar cambios
inespeccos, alteraciones citolgicas, sntesis intratecal de
inmunoglobulinas, citocinas y determinados anticuerpos,
en general como parte de estudios de investigacin.
Los trazados del electroencefalograma (EEG) normalmente son patolgicos en pacientes con crisis comiciales; en dcit cognitivos graves o psicosis podemos
encontrar enlentecimiento generalizado. La sensibilidad
puede aumentar con privacin de sueo y tcnicas cuantitativas de EEG.
Los estudios de imagen son un poco decepcionantes
en cuanto a sensibilidad y especicidad. La TC tiene su
utilidad fundamental en el cribado de infartos o hemorragias, por su rapidez y disponibilidad. Es una tcnica
poco sensible en la evaluacin de formas difusas. Los pacientes de larga evolucin, tratados con glucocorticoides,
pueden presentar signos de atroa cerebral, en forma de
circunvoluciones ms marcadas.
La resonancia magntica (RM) se considera el gold
standard de las pruebas de imagen en lupus NP, aumenta
la sensibilidad en la deteccin de lesiones, especialmente en formas focales, pero tambin en difusas. Algunas
lesiones pueden observarse en pacientes asintomticos
o con otras enfermedades. En un estudio de RM en 74
134
pacientes con lupus NP (6 tenan SAF), casi la mitad tena una RM normal. Los autores diferencian 4 tipos de
hallazgos, con protocolos T1, T2, FLAIR.
Lesiones focales hiperintensas de la sustancia
blanca o gris. Las ms comunes, 49% de los pacientes, afectan solo a la sustancia blanca y en un
5% tambin a la sustancia gris. En general, no captan gadolinio y probablemente reejan vasculitis o
vasculopata.
Zonas con agregados de lesiones hiperintensas de
la sustancia blanca, habitualmente periventriculares, se supone que son secundarias a una anoxia
crnica.
Lesiones corticales difusas, en un 12% de los pacientes, se suponen secundarias a un dao neuronal inducido por anticuerpos o cambios poscomiciales.
RM normal, un 42% de todos los pacientes con
clnica NP.
La RM es un mtodo poco sensible de deteccin de
lesiones en lupus NP, con escasa relacin clinicolesional. En las formas difusas, las lesiones ms comunes se
localizan en la sustancia blanca, puntiformes hiperintensas, aisladas o agrupadas, y son muy inespeccas;
podemos verlas en pacientes con lupus sin manifestaciones NP, hipertensos, incluso poblacin normal. En
pacientes con dcits focales es posible encontrar lesiones en RM, coincidentes con la zona clnicamente
afectada, potencialmente reversibles, especialmente si
no observamos lesin en tomografa computarizada. Se
puede observar mejora o desaparicin de las lesiones
SECCIN 3
FIGURA 22.1
Paciente 1. Mujer de 45 aos que ingresa por prdida de conciencia, hemiplejia derecha, ebre, anemia hemoltica
y nefritis. Diagnosticada de sndrome antifosfolpido catastrco. En la TC se aprecian mltiples infartos en diferente estadio
evolutivo. La arteriografa muestra obstruccin de la arteria cerebral media.
CAPTULO 22
135
FIGURA 22.3
Paciente 3. Mujer de 13 aos, con lupus
activo con ebre, artritis, vasculitis, desarrolla convulsiones
generalizadas seguidas de hemiparesia izquierda. La resonancia
magntica (RM) muestra lesiones en cpsula interna.
Tomografa computarizada normal. Recuperacin clnica y RM
despus de tratamiento inmunosupresor.
FIGURA 22.4
Paciente 4. Paciente de 31 aos, lupus aCL+, 2 abortos previos, gestante (tercer trimestre), tratada con
heparina de bajo peso molecular. Ingresa por cefalea, vmitos, hipertensin severa. Desarrolla hemiparesia derecha y disartria.
En la resonancia magntica (RM) se aprecia infarto parietal izquierdo. La angiografa muestra diseccin de ambas cartidas, con
formacin de seudoaneurisma sacular.
136
SECCIN 3
FIGURA 22.5
Paciente 5. Paciente de 50 aos diagnosticado de lupus. Desarrolla ceguera de ojo izquierdo por trombosis de
arteria central de la retina en el contexto de sndrome antifosfolpido e inicia anticoagulacin. A los 6 meses ingresa por cefalea
intensa, bajo nivel de conciencia y hemiparesia derecha. La RMa muestra hematoma intraventricular. La angiografa revela aneurisma
paraoftlmico bilalateral.
TRATAMIENTO
En primer lugar se debe descartar una causa secundaria,
diferente o relacionada con lupus, como hipertensin,
uremia, infecciones y, sobre todo, frmacos (g. 22.6).
Los glucocorticoides pueden provocar sntomas de difcil distincin con cuadros primarios, especialmente en
cuadros difusos, cefalea, dcits de atencin o concentracin, cambios de comportamiento, incluso psicosis.
Una vez descartadas estas causas secundarias tenemos
que plantear el tratamiento de los sntomas y el abordaje
de la enfermedad de base, ya sea en el sentido de inmunosupresin, en el de anticoagulacin o ambos.
FIGURA 22.6
Algoritmo
diagnstico teraputico. Evaluar
la gravedad del caso. Tratamiento
sintomtico cuando se requiera,
independiente de su relacin
con lupus. Establecer la relacin
con lupus. Diferenciar si hay
actividad inamatoria (tratamiento
inmunosupresor) o mecanismo
de trombosis (antiagregacin/
anticoagulacin).
LES: lupus eritematoso sistmico;
NP: neuropsiquitrica.
MANIFESTACIN NP
MAYOR/MENOR
Descartar origen 2.
Tratamiento especco
Tratamiento sintomtico
Actividad inamatoria
Inmunosupresin
Mecanismo trombtico
Antiagregacin/anticoagulacin
CAPTULO 22
sedimento urinario, debemos realizar un enfoque teraputico de inmunosupresin con dosis altas de prednisona, incluso dosis intravenosa (i.v.) de 1 g/da durante
2-3 das, en general acompaado de inmunosupresores, de forma similar a un brote de nefritis. En mielitis
transversa, una de las complicaciones ms graves, incluso en presencia de AAF, el tratamiento con ciclofosfamida i.v. obtiene mejores resultados que el abordaje
antitrombtico.
Cuando sospechamos que hay un mecanismo de
trombosis implicado, presencia de AAF, trombopenia, clnica de trombosis previa o endocarditis de Libman-Sacks, debemos asociar tratamiento antitrombtico con anticoagulacin oral. Ocasionalmente optamos
por la antiagregacin cuando existen menos argumentos o contraindicaciones. Hay controversia sobre la necesidad de realizar una anticoagulacin intensa frente
a la convencional (cociente internacional normalizado,
alrededor de 2,5). Existe alguna evidencia favorable al
tratamiento preventivo con cido acetilsaliclico en pacientes con AAF, en cuanto a la preservacin de la funcin cognitiva, y puede justicarse su uso, incluso en
ausencia de SAF.
En el manejo de lupus NP existen experiencias favorables con rituximab como frmaco de rescate en fallo al tratamiento inmunosupresor convencional. Se ha
descrito la aparicin de leucoencefalopata multifocal
en pacientes tratados con rituximab, por lo que algunos autores desaconsejan su uso en pacientes NP. Belimumab est autorizado para su uso en pacientes con
lupus, excepto manifestaciones renales y del SNC; no
hay referencias sobre su uso en estudios abiertos para
estas indicaciones.
PRONSTICO DEL
PACIENTE CON LUPUS
CON MANIFESTACIONES
NEUROPSIQUITRICAS
La presencia de manifestaciones NP mayores ensombrece el pronstico; las convulsiones son frecuentes en pacientes preterminales. El uso juicioso del tratamiento inmunosupresor y antitrombtico consigue remisiones en
un nmero signicativo de pacientes, cuando se inicia de
forma precoz. Ocasionalmente observamos un paciente que comienza con un ictus que afecta a un territorio
muy sintomtico, resultando en una secuela importante
desde el primer ataque, pero en general, al ser pacientes
jvenes, es esperable una recuperacin parcial y es fundamental iniciar un tratamiento antitrombtico para
evitar nuevos dcits.
137
138
Hanly JG, Su L, Farewell V, McCurdy G, Fougere L, Thompson K. Prospective study of neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2009; 36: 1449-59.
Kampylafka EI, Alexopoulos H, Kosmidis ML, Panagiotakos DB, Vlachoyiannopoulos PG, Dalakas MC, et al. Incidence and prevalence of major central nervous system involvement in systemic lupus
erythematosus: a 3-year prospective study of 370 patients. PLoS
ONE 2013;8:e55843.
SECCIN 3
Seccin 4
SNDROME
ANTIFOSFOLPIDO
EDITOR IGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
C A P T U L O S
23 DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
24 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA EN PACIENTES
CON ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
25 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES TROMBTICAS
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
26 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTTRICAS
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
23
DIAGNSTICO Y
MONITORIZACIN DEL
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
R. CLIZ CLIZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MANIFESTACIONES CLNICAS
Sospecha clnica
Manifestaciones trombticas
Manifestaciones no trombticas
Sndrome antifosfolpido catastrco
Manifestaciones obsttricas
Sndrome antifosfolpido seronegativo
TEST DE LABORATORIO DIAGNSTICO:
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
Tcnicas de laboratorio
Valoracin e interpretacin de los resultados
Deteccin de laboratorio en pacientes sometidos
a anticoagulacin
INTRODUCCIN
El sndrome antifosfolpido (SAF) se caracteriza por la
aparicin de trombosis, tanto venosas como arteriales,
complicaciones durante el embarazo (fundamentalmente abortos de repeticin y partos prematuros), junto
con la presencia de anticuerpos que van dirigidos frente
a fosfolpidos aninicos denominados anticuerpos antifosfolpidos (AAF). Los AAF ms importantes son el
anticoagulante lpico (AL), los anticuerpos anticardiolipina (ACA) y anti-beta-2-glucoprotena I (anti-2-GPI),
porque son los que se utilizan, junto a las manifestaciones clnicas, para hacer el diagnstico de SAF. Raramente
pueden aparecer varias manifestaciones trombticas simultneamente. Cuando esto ocurre se denomina SAF
catastrco (SAFC), que se caracteriza por su alta mor-
CRITERIOS DIAGNSTICOS
DE CLASIFICACIN
Criterios actuales
Limitaciones de los criterios de clasicacin
para el diagnstico del sndrome
antifosfolpido
Diagnstico diferencial
MONITORIZACIN Y SEGUIMIENTO
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
Seguimiento en consulta
Embarazo
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
talidad. En la mitad de los casos se asocia a otras enfermedades autoinmunes, sobre todo al lupus eritematoso
sistmico (LES), y no hay diferencias en cuanto a las manifestaciones clnicas y el pronstico cuando se compara
con el SAF sin enfermedad asociada.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Sospecha clnica
Las manifestaciones clnicas del SAF son muy amplias y
variadas, por lo que se requiere una alta sospecha para
diagnosticarlo, como la aparicin de trombosis o tromboembolias recurrentes en pacientes jvenes, sin factores
de riesgo conocidos y en localizaciones poco habituales.
Tambin cuando aparezcan complicaciones relacionadas
142
con el embarazo sin causa denida, o ante una trombocitopenia inexplicable con alteraciones de las pruebas
de coagulacin, como por ejemplo el tiempo parcial de
tromboplastina activada.
Para hacer el diagnstico diferencial, se deben considerar otros factores asociados a trombosis y que no
estn relacionados con el SAF, como son edad avanzada, antecedentes de intervencin quirrgica o inmovilizacin prolongada debido a traumatismo o fractura
reciente, hipertensin arterial, hiperlipemia, diabetes y
toma de determinados medicamentos como los anticonceptivos orales.
Manifestaciones trombticas
Las trombosis, junto con los abortos de repeticin, son
las manifestaciones clnicas ms caractersticas del SAF
(tabla 23.1). Las trombosis venosas son ms frecuentes
que las arteriales, y las ms frecuentes son las trombosis
venosas de miembros inferiores. Las trombosis arteriales
se producen ms frecuentemente en los vasos cerebrales.
Los pacientes con SAF pueden presentar manifestaciones clnicas como consecuencia de microangiopatas
trombticas, que incluyen la prpura trombocitopnica trombtica y el sndrome hemoltico-urmico (ms
frecuente en nios). Estos cuadros clnicos se caracterizan por la aparicin de anemia microangioptica, convulsiones, insuciencia renal aguda y petequias. En el
laboratorio destaca anemia, esquitocitosis, trombopenia
y elevacin de bilirrubina, enzimas hepticas y factores
plasmticos de degradacin. Hay que tener en cuenta
que estos mismos cuadros clnicos pueden aparecer en
otras enfermedades, pero en estas situaciones hay ausencia de AAF.
Manifestaciones no trombticas
Manifestaciones clnicas no diagnsticas
Son manifestaciones clnicas que no estn incluidas en
los criterios diagnsticos actuales, pero deben tenerse en
cuenta, ya que a estos pacientes se les puede clasicar
como probable SAF. Entre ellas se encuentran trombocitopenia, livedo reticularis, anomalas de las vlvulas
cardacas, nefropata y manifestaciones neurolgicas
(tabla 23.2).
Otras manifestaciones clnicas no trombticas
Son muy diversas y pueden afectar a cualquier rgano.
En muchas de estas manifestaciones clnicas, la asociacin con el SAF es poco frecuente (tabla 23.2).
Paradjicamente, en el SAF pueden presentarse, muy
ocasionalmente, episodios hemorrgicos adems de
trombticos; en estos pacientes debera sospecharse la
presencia de anticuerpos antiprotombina.
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
SECCIN 4
TA B L A 2 3 .1
Manifestaciones clnicas y trombticas
del sndrome antifosfolpido
Cerebral
Cardiovascular
Pulmonar
Cutnea
Ocular
Renal
Endocrinolgica
Hematolgica
Suprarrenal
CAPTULO 23
TA B L A 2 3 . 2
Otras manifestaciones clnicas no trombticas
que se relacionan con el sndrome antifosfolpido
Sistema nervioso
central
Dcit cognitivo*
Lesiones de sustancia blanca
Epilepsia
Psicosis*
Corea y hemibalismo
Mielitis transversa
Hipotensin ortosttica
Migraa
Sordera neurosensorial
Cardiovascular
Pulmonar
Cutnea
Gastrointestinales
Cirrosis
Otros
Osteonecrosis
Trombocitopenia
Proteinuria
Manifestaciones obsttricas
Las complicaciones durante el embarazo son otra de las
caractersticas clnicas del SAF. Los abortos de repeticin son las manifestaciones obsttricas ms comunes.
Los abortos antes de la dcima semana de gestacin son
ms frecuentes, aunque los que ocurren despus son ms
especcos. Otras complicaciones obsttricas son los
partos prematuros antes de la semana 34 debido a insuciencia placentaria. Como complicaciones maternas
durante el embarazo destacan la eclampsia y preeclampsia y el sndrome de HELLP (hemlisis, aumento de enzimas hepticas y plaquetas bajas).
143
TEST DE LABORATORIO
DIAGNSTICO: ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLPIDO
Tcnicas de laboratorio
Los resultados de estos autoanticuerpos pueden variar
dependiendo del test utilizado y de la experiencia del
laboratorio en el que se determine. Se estn realizando
continuas actualizaciones sobre las tcnicas para homogeneizar tanto la determinacin como la cuanticacin
de los resultados. Este punto es muy importante dada la
trascendencia que tiene el considerarlos positivos e incluirlos como un criterio diagnstico del SAF.
El AL se identica en plasma mediante pruebas coagulomtricas. Para su determinacin se requiere utilizar las
recomendaciones especcas de la International Society
on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Tanto los ACA
como los anticuerpos anti-2-GPI se determinan mediante tcnicas de enzimoinmunoanlisis (ELISA), tanto
en plasma como en suero, debiendo utilizarse siempre
como cofactor la 2-GPI.
Valoracin e interpretacin
de los resultados
Para ser aceptados como criterios diagnsticos se requiere que el AL sea positivo (utilizando las normas de
la ISTH), los ACA, isotipos IgG e IgM, tengan ttulos
medios o altos, normalmente ms de 40 GPL o MPL
(lo que supone estar por encima del percentil 99 de
la poblacin general), y los anticuerpos anti-2-GPI,
isotipos IgG e IgM, superen el percentil 99 de la poblacin general.
Los AAF utilizados como criterios de laboratorio
diagnsticos del SAF, al ser tests globales que incluyen
diferentes anticuerpos y que pueden tener elevaciones
transitorias en otras situaciones, suelen tener una baja
sensibilidad. Los ACA son algo ms sensibles, sin embargo el AL y los anticuerpos anti-B2 son mas especcos, siendo su valor predictivo bajo. Por ello, para asegurarnos de su valor diagnstico, hay que tener en cuenta
las siguientes consideraciones: a) la persistencia, ya que
el aumento transitorio puede ocurrir en infecciones,
neoplasias o en la toma de ciertos medicamentos; por
este motivo, deben tener 2 determinaciones positivas
en plasma o suero en 2 o ms ocasiones, separadas al
144
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
TA B L A 2 3 . 3
Diagnstico diferencial del sndrome
antifosfolpido
Trombosis
venosa
Trombolias adquiridas
Alteraciones de la coagulacin (Dcit de
protena C y S, dcit factor V Leiden)
Neoplasias
Enfermedades mieloproliferativas
Sndrome nefrtico
Trombosis
arterial
Aterosclerosis
Enfermedades emblicas: brilacin auricular,
mixoma auricular; disfuncin marcada del
ventrculo izquierdo, endocarditis, embolia por
colesterol, embolia paradjica
Prpura trombocitopnica trombtica,
sndrome urmico hemoltico
Vasculitis
Trombosis
venosa
y arterial
SECCIN 4
CRITERIOS DIAGNSTICOS
DE CLASIFICACIN
Criterios actuales
De acuerdo con los criterios de Sapporo revisados (criterios de Sidney) (vase Cap. 70), un paciente se diagnostica de forma denitiva de SAF si cumple 1 o mas
de los criterios clnicos (trombosis o complicaciones
obsttricas) junto al menos 1 de los criterios de laboratorio. Dentro de los criterios clnicos, la trombosis debe
conrmarse mediante imagen y/o histologa. La morbilidad del embarazo se dene por 1 o ms prdidas
fetales de ms de 10 semanas de gestacin de un feto
morfolgicamente normal o 1 o mas partos prematuros de menos de 34 semanas debidos a eclampsia, preeclampsia, insuciencia placentaria o 3 o ms prdidas
embrionarias antes de las 10 semanas. Como criterios
de laboratorio: la presencia de algunos de los siguientes
AAF, con determinaciones positivas separadas al menos
por 12 semanas (AL en plasma detectado segn la normas de ISTH, ACA y anticuerpos anti-2-GPI en plasma o suero por ELISA).
Diagnstico diferencial
Hay otras enfermedades en las que se producen trombosis o tromboembolias sin que estn relacionados con el
SAF (tabla 23.3). Adems, la deteccin de AAF tambin
puede coexistir con otras situaciones distintas al SAF
(tabla 23.4).
El SAF con manifestaciones cerebrales puede ser difcil de distinguir de otras causas con lesiones de sustancia
blanca, como la esclerosis mltiple o la esclerosis mltiple similar a LES. La presencia de alteraciones caractersticas en el lquido cefalorraqudeo con AAF negativos
puede ayudar al diagnstico de esclerosis mltiple.
Hay que hacer el diagnstico diferencial con otras
enfermedades que produzcan abortos recurrentes, alte-
CAPTULO 23
TA B L A 2 3 . 4
Presencia de anticuerpos antifosfolpidos en
otras enfermedades y/o situaciones
Enfermedades
infecciosas
Enfermedades
autoinmunes
Neoplasias
Sndromes mieloproliferativos
Enfermedad de Waldenstrm
Linfomas
Timomas
Frmacos
Otros
Poblacin normal
Cirrosis
Insuciencia renal terminal
Hemodilisis
Intoxicacin etlica
Enfermedades inamatorias del intestino
Espondiloartropata
Artritis psorisica
145
Embarazo
Las revisiones, con controles clnicos y analticos, se debern llevar a cabo ms estrechamente durante el embarazo. Se recomienda visitas cada 4 semanas hasta las
semanas 20-24, y a partir de ese momento, dependiendo
de la evolucin, se realizarn cada 1 o 2 semanas. Se solicitar una analtica general en cada revisin, incluyendo
tambin los valores del complemento. Salvo una segunda
determinacin de AAF para conrmar el diagnstico, no
es necesario realizar monitorizacin de AAF durante el
embarazo. Los controles obsttricos consistirn en una
ecografa en cada revisin y una eco-Doppler en las semanas 20 y 24. Uno de los parmetros que se tendr en
cuenta ser la onda del pulso de la arteria uterina, que
nos marcar la evolucin y pronstico del embarazo.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
MONITORIZACIN Y SEGUIMIENTO
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
Seguimiento en consulta
Es muy importante que el seguimiento de los pacientes
con SAF se lleve a cabo por un equipo multidisciplinar
con experiencia y que est compuesto por reumatlogo/a y/o internista, hematolgo/a y obstetra en el caso
del seguimiento de pacientes embarazadas.
Una vez que el paciente ha sido diagnosticado de SAF
es muy importante que las primeras revisiones se hagan
al mes y, posteriormente, a los 3 y 6 meses, ya que la re-
Erkan D, Espinosa G, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome: uptodate diagnostic algorithms. Autoimmun Rev 2010;
10: 74.
Erkan D, Salmon JE, Losckshin MD. Antiphospholipid syndrome. En:
Firestein GS, Budd RC, Harris ED, McInnes IA, Ruddy S, Sergent
JS, editors. Kellys Saunders Textbook of Rheumatology. Philadelphia, WB Saunders, 2009; 1301-10.
Giannakopoulos B, Passam F, Steven A. Krilis SA. How we diagnose the
antiphospholipid syndrome. Blood 2009; 113: 985-94.
Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R et
al. International consensus statement on an update of the classication criteria for denite antiphospholipid syndrome (APS). J
Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
Pengo V, Rufatti A, Legnani C, Gresele P, Barcellona D, Erba N et al.
Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2010; 8: 237-42.
Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W. Antiphospholipid syndrome. Lancet 2010; 376: 1498-509.
24
TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA
EN PACIENTES CON ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLPIDOS
M.A. AGUIRRE ZAMORANO
C O N T E N I D O
ESTRATIFICACIN DEL RIESGO
DE TROMBOSIS ASOCIADO A LA PRESENCIA
DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
Perl de anticuerpos, ttulo y persistencia
Factores de riesgo cardiovascular
Enfermedad autoinmune coexistente
148
del riesgo CV calibradas para Espaa (sistema SCORE) (vase Cap. 55).
El sistema SCORE calcula el riesgo de un primer episodio aterotrombtico mortal a 10 aos, ya sea infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular, aneurisma artico
u otro. El clculo se realiza segn los siguientes factores:
sexo, edad, tabaquismo, presin sistlica y colesterol total. Hay que tener en cuenta que el riesgo total de episodios CV, tanto mortales como no mortales, puede ser
aproximadamente 3 veces mayor que los valores dados.
De acuerdo con el sistema SCORE se consideran los
siguientes niveles de riesgo:
1. Riesgo muy alto. Sujetos con cualquiera de los siguientes factores:
Enfermedad CV documentada en pruebas invasivas o no invasivas (como angiografa coronaria,
imagen nuclear, ecocardiografa de estrs, placa
carotdea por ultrasonidos), infarto de miocardio,
sndrome coronario agudo, revascularizacin coronaria y otros procedimientos de revascularizacin arterial, ictus isqumico, enfermedad arterial
perifrica.
Diabetes mellitus tipo 1 o 2, con uno o ms factores
de riesgo CV o lesin de rgano diana (como microalbuminuria 30-300 mg/24 h).
Insuciencia renal crnica grave (ltrado glomerular < 30 ml/min/1,73 m2).
Una estimacin SCORE * 10%.
2. Alto riesgo. Sujetos con cualquiera de los siguientes
factores:
Factores de riesgo especcos marcadamente elevados, como dislipemia familiar e hipertensin grave.
Diabetes mellitus tipo 1 o 2, pero sin factores de
riesgo CV ni lesin de rgano diana.
Insuciencia renal crnica moderada (ltrado glomerular: 30-59 ml/min/1,73 m2).
Una estimacin SCORE * 5 y < 10% para el riesgo
a 10 aos de enfermedad CV mortal.
3. Riesgo moderado. Se considera que un individuo
tiene un riesgo moderado cuando su estimacin
SCORE de riesgo a 10 aos es * 1 y < 5%. Numerosas personas de mediana edad entran en esta
categora.
4. Bajo riesgo. La categora de bajo riesgo se aplica
a sujetos con una estimacin SCORE < 1% y en
ausencia de otros cualicadores que indiquen un
riesgo moderado.
En general, las personas con un riesgo de muerte CV
* 5% requieren consejo intensivo y pueden beneciarse
del tratamiento farmacolgico. En niveles de riesgo > 10%
suele ser necesario el tratamiento farmacolgico.
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
SECCIN 4
PROFILAXIS PRIMARIA EN
SEROPOSITIVOS CON Y SIN
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO:
RECOMENDACIONES BASADAS
EN LA EVIDENCIA
Prolaxis primaria en seropositivos
sin lupus eritematoso sistmico
Segn la mejor evidencia disponible, no se recomienda
la utilizacin universal de prolaxis con cido acetilsaliclico (AAS) en portadores asintomticos de AAF, ya
que el riesgo estimado de trombosis en casos no seleccionados es del 1% por ao (rango 0-2,8) y este nivel de
riesgo de trombosis es equivalente al riesgo de hemorragia mayor asociado con el uso de AAS. En estos casos
es necesario realizar un estricto control de los factores
de riesgo CV.
En presencia de un perl de anticuerpos de alto riesgo
(p. ej., triple positividad) y factores de riesgo CV, puede
plantearse la prolaxis con AAS.
No hay evidencias sobre el empleo de otros antiagregantes en pacientes con AAF.
CAPTULO 24
149
vention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: report of a task force at the
13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies.
Lupus 2011; 20: 206-18.
Sans S, Fitzgerald AP, Royo D, Conroy R, Graham I. Calibracin de la
tabla SCORE de riesgo cardiovascular para Espaa. Rev Esp Cardiol 2007; 60: 476-85.
25
TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES TROMBTICAS
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
M.J. CUADRADO LOZANO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
CONVENCIONAL
Prevencin de las recurrencias trombticas venosas
Prevencin de las recurrencias trombticas arteriales
PACIENTE REFRACTARIO
Intensicacin del tratamiento convencional
Otras alternativas teraputicas
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO CATASTRFICO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
NUEVOS ANTICOAGULANTES
INTRODUCCIN
Los pacientes con sndrome antifosfolpido (SAF) y
trombosis previa tienen un riesgo alto de presentar
nuevas trombosis. La tasa de recurrencias descrita en
los diferentes estudios es variable dentro de un rango
de 2 a 19 eventos trombticos/100 pacientes/ao. El
riesgo de recurrencias es mayor en pacientes no tratados. Otros factores pueden jugar tambin un papel
importante. Como en la poblacin general, hay que
distinguir entre trombosis provocadas (con un claro factor protrombtico asociado, como podra ser la
toma de tratamiento anticonceptivo combinado) y espontneas. Las trombosis espontneas tendran mayor
riesgo de recurrencias. Factores de riesgo cardiovascular convencionales asociados tambin pueden facilitar
la recurrencia y, nalmente, el perl de anticuerpos
antifosfolpidos (AAF). Varios anticuerpos positivos
(triple positividad con anticardiolipina, anti-2-glucoprotena I, la presencia de anticoagulante lpico [AL])
y valores altos persistentes de los AAF parecen conferir
tambin un mayor riesgo de recurrencia.
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
CONVENCIONAL
La mayora de los estudios coinciden en que, para prevenir las recurrencias trombticas, el tratamiento anticoagulante es superior al antiagregante, pero es en la
intensidad y la duracin de la anticoagulacin donde
todava hay diferentes opiniones. La recurrencia de la
trombosis se produce, en la mayora de pacientes con
SAF, en el mismo territorio vascular que la primera
trombosis; es decir, las trombosis venosas recurren, por
lo general, en territorio venoso y las arteriales en territorio arterial.
152
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
SECCIN 4
NUEVOS ANTICOAGULANTES
Los nuevos anticoagulantes incluyen un inhibidor directo de la trombina (etexilato) e inhibidores directos
del factor Xa (rivaroxabn, apixabn y edoxabn). Estos
frmacos tienen grandes ventajas sobre los tradicionales
antagonistas de la vitamina K. Entre estas ventajas se incluyen el que pocos frmacos afectan a la intensidad de
la anticoagulacin y el no tener interaccin con la dieta
o el alcohol. Ms importante an es el hecho de que, con
una dosis ja la intensidad de la anticoagulacin, es predecible y no hay que determinar el INR. Hay algunas excepciones en las que puede ser necesario monitorizar la
anticoagulacin con estos frmacos. Las principales son:
obesidad, falta de cumplimiento del tratamiento, insuciencia renal o heptica, complicaciones hemorrgicas o
trombticas y ciruga planeada o urgente. En estos casos,
la medida cuantitativa de anti-factor Xa nos informar
de la actividad concreta de la medicacin. Su ecacia
ha sido demostrada en estudios en fase III, incluyendo
un nmero muy elevado de pacientes. Sin embargo, la
experiencia en la prevencin de recurrencias trombticas en el SAF es todava escasa. Aunque no hay datos
provenientes de ningn estudio diseado para pacientes
con SAF, en un estudio comparando rivaroxabn frente a antagonistas de la vitamina K en el tratamiento de
trombosis venosas y embolia pulmonar, la prevalencia
de AAF fue del 11 al 16% en ambos grupos del estudio.
Sin embargo, no se analiz este grupo especcamente y,
por tanto, no tenemos datos que puedan generalizarse a
todos los pacientes con SAF.
CAPTULO 25
PACIENTE REFRACTARIO
Intensicacin del tratamiento convencional
En los pacientes con trombosis venosas o tromboembolia pulmonar que tienen recurrencias trombticas con
un INR entre 2,0 y 3,0 debe aumentarse la anticoagulacin para conseguir un INR entre 3,0 y 4,0. En aquellos
pacientes con recurrencias arteriales a pesar de un INR
entre 3,0 y 4,0 puede aadirse tratamiento antiagregante
con cido acetilsaliclico o clopidogrel.
153
C U A D R O 2 5 .1
El rituximab (RTX), un anticuerpo monoclonal quimrico anti-CD20, ha demostrado su ecacia en pacientes con enfermedades autoinmunes sistmicas como el
lupus eritematoso sistmico (LES). En cuanto al SAF, se
ha usado en el tratamiento del SAF catastrco en casos
de recurrencias trombticas a pesar de una anticoagulacin correcta. Sin embargo, todava no hay datos sucientes que demuestren su uso en la prevencin secundaria de la trombosis. Un estudio abierto no aleatorizado
para tratar manifestaciones del SAF que no forman parte
de los criterios clnicos (trombocitopenia, enfermedad
valvular cardaca, microangiopata trombtica, lceras
cutneas) concluye que el RTX es til para algunas manifestaciones del SAF pero no para todas y que no modic los valores de AAF.
Las recomendaciones de tratamiento del SAF expuestas en este Captulo se resumen en el cuadro 25.1.
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
CATASTRFICO
Un nmero pequeo de pacientes (1%) pueden desarrollar un cuadro trombtico, rpidamente progresivo
y que afecta a varios rganos en un corto intervalo de
tiempo, llamado SAF catastrco. Este sndrome se
caracteriza por una microvasculopata trombtica difusa que afecta con predileccin al rin, el pulmn,
el cerebro, el corazn, la piel y el tracto gastrointestinal. La mortalidad es de aproximadamente el 50% de
los pacientes. El reconocimiento de este cuadro es de
vital importancia, pues la supervivencia depende fundamentalmente de la precocidad con que se establezca
154
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
CUADRO 25.2
SECCIN 4
26
TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES OBSTTRICAS
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
E. CAR ANGULO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MEDICACIN EMPLEADA EN EL MANEJO
DE LAS COMPLICACIONES OBSTTRICAS
cido acetilsaliclico
Heparina
Warfarina u otras cumarinas
Hidroxicloroquina
Inmunoglobulina intravenosa
Plasmafresis
Glucocorticoides e inmunosupresores
TRATAMIENTO DE LAS MADRES EMBARAZADAS
CON SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
Sndrome antifosfolpido con anticuerpos
antifosfolpidos y trombosis previa
Sndrome antifosfolpido con anticuerpos
antifosfolpidos y antecedentes de una
o ms prdidas fetales despus de la dcima
semana de gestacin
INTRODUCCIN
El sndrome antifosfolpido (SAF) se caracteriza por
trombosis arteriales o venosas y complicaciones durante
el embarazo en pacientes portadoras de anticuerpos antifosfolpidos (AAF): anticoagulante lpico (AL), anticuerpos anticardiolipina (aCL) y, con menor frecuencia,
anticuerpos anti 2-glucoprotena-I. Las complicaciones obsttricas incluyen: prdida gestacional recurrente
(abortos precoces y tardos hasta la semana 22 y muerte
fetal * 23 semanas), preeclampsia grave precoz, crecimiento intrauterino retrasado (CIR), prdida del bienestar fetal, desprendimiento precoz de placenta normoinserta y
MEDICACIN EMPLEADA
EN EL MANEJO DE LAS
COMPLICACIONES OBSTTRICAS
El resultado perinatal mejora en un 80% si las gestantes
reciben medicacin antitrombtica, aunque las complicaciones obsttricas persisten hasta un 20-30% de resultados adversos, a pesar del correcto tratamiento. Los frmacos ms utilizados en la prevencin y tratamiento de
156
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
SECCIN 4
TA B L A 2 6 .1
Tratamiento del embarazo con sndrome antifosfolpido
AAF
Trombosis previa
Complicaciones
obsttricas por aPL
Prdidas fetales
Prdidas embrionarias
Heparina
AAS
No
S/no
+
+
No
S/no
No
No
S/no
cido acetilsaliclico
A dosis baja, entre 50 y 100 mg/da, tiene efectos antiplaquetarios e inhibe la produccin de interleucina-3 leucocitaria, que estimula el crecimiento trofoblstico y la
expresin hormonal. En algunos estudios, su administracin en mujeres portadoras de AAF ha resultado ecaz en
la prevencin de prdidas fetales. Algunos autores recomiendan suspender su administracin de 7 a 10 das antes
de la fecha prevista para el parto, debido al incremento
del sangrado en la ciruga. En los casos de antecedente de
trombosis arteriales cerebrales o infartos miocrdicos, no
se aconseja suspenderlo, ya que sus benecios son mayores que el pequeo riesgo de mayor sangrado en la ciruga.
La utilizacin de cido acetilsaliclico (AAS) a dosis baja
no se asocia a cierre prematuro del ductus arteriosus o a
incremento de la hemorragia posparto.
12 o 24 h despus de este o de la anestesia epidural o amniocentesis, si estaba con dosis prolcticas o teraputicas,
respectivamente. La osteoporosis secundaria a heparina
suele remitir al suspenderla despus del embarazo y se recomienda utilizar 1 g de Ca, 800 UI de vitamina D al da y
ejercicio fsico durante su tiempo de administracin.
La utilizacin de heparina junto a AAS a dosis baja reduce las prdidas fetales (riesgo relativo [RR]: 0,46), las prdidas fetales en el primer trimestre (odds ratio: 0,39) e incrementa la tasa de nacimientos (RR: 1,3) en mujeres con SAF.
Heparina
La heparina de bajo peso molecular (HBPM), enoxaparina, a dosis prolctica 20 a 40 mg/da (2.000 a 4.000 U/
da) o a dosis anticoagulante 1 a 1,5 mg/kg/da (100
a 150 U/kg/da) o bien bemiparina o dalteparina, tiene
menor efecto sobre la trombina que la no fraccionada, por
lo que no prolonga el tiempo de tromboplastina parcial
activado. La HBPM, en relacin con la no fraccionada, es
ms cara, pero tiene la ventaja de administrarse en una sola
dosis diaria y tiene menor riesgo de hemorragia, trombopenia y osteoporosis, por lo que se utiliza en la mayora
de las series publicadas. La heparina no fraccionada (5.000
a 7.500 UI/12 h) es una alternativa a la HBPM. Se asume
que la efectividad de ambas heparinas es similar en el SAF.
Si la heparina est indicada se recomienda emplearla desde
el primer trimestre y hasta 6 semanas despus del parto.
Debe suspenderse 12 o 24 h antes del parto y restablecerse
Hidroxicloroquina
A dosis de 200 a 400 mg al da, su efectividad est comprobada en las mujeres embarazadas con lupus eritematoso sistmico (LES) y se recomienda tambin en el
SAF, como tromboprolaxis primaria, por su efecto antitrombtico.
Inmunoglobulina intravenosa
Los estudios publicados acerca de la inmunoglobulina
intravenosa (IGIV) recogen pocos casos y los resultados
no son convincentes.
Plasmafresis
Se han publicado distintas frecuencias de afresis, con
pocos casos (18 en la serie mayor) y unos resultados
aceptables.
CAPTULO 26
Glucocorticoides e inmunosupresores
No se ha demostrado benecio de estos frmacos en el
SAF y, por otro lado, los glucocorticoides tienen efectos
adversos: favorecen la rotura prematura de membranas,
la hipertensin arterial, la preeclampsia, el sndrome
HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet
count), los partos pretrmino, el CIR, las infecciones, la
diabetes gestacional, la osteoporosis y la necrosis avascular en la madre.
157
Reproduccin asistida
Se discute acerca de la administracin de tratamiento
prolctico a las pacientes portadoras de AAF, sin clnica
de SAF, durante el proceso de fertilizacin in vitro. No
hay estudios concluyentes en este caso.
Posparto
A las pacientes en tratamiento antitrombtico, durante el embarazo y con antecedentes de prdidas fetales o
abortos, se les administra heparina a partir de 6 h despus del parto vaginal o 12 h despus del parto por cesrea, si no hay hemorragia signicativa. El tratamiento con heparina o acenocumarol, as como AAS a dosis
baja, se mantiene durante 6 semanas despus del parto.
Las pacientes con SAF, con complicaciones obsttricas,
pero sin episodios trombticos, tienen ms riesgo de
trombosis venosa profunda en el posparto, por lo que se
deben tratar durante el puerperio. Las mujeres con AAF,
sin antecedentes de trombosis o complicaciones obsttricas, no parecen tener mayor riesgo de trombosis, por
lo que no precisan prolaxis, salvo en los casos de AL
persistentemente positivo o aCL a ttulos altos.
Lactancia
Abortos (menos de 10 semanas de
gestacin) recurrentes en pacientes
portadoras de anticuerpos antifosfolpidos
Est muy discutido su tratamiento, no obstante recomendamos tratar a partir de la tercera prdida del embrin con AAS a dosis baja desde el momento en que
se planea el embarazo y HBPM a lo largo de toda la
gestacin.
CONSULTA MULTIDISCIPLINAR
Estructura, aspectos
organizativos y de gestin
Al igual que en otras circunstancias de las enfermedades
reumticas autoinmunes sistmicas se recomienda establecer una consulta conjunta con el obstetra. Segn la
experiencia en unidades multidisciplinares se exponen
158
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
las siguientes recomendaciones: las pacientes son informadas de la conveniencia de aplazar el embarazo hasta
pasados al menos 6 meses del ltimo episodio trombtico, que no tengan hipertensin arterial no controlada
y que no precisen medicacin potencialmente teratgena o corticoides a dosis superiores a 10 mg/da; las
pacientes son citadas en esta consulta tan pronto como
conozcan su embarazo. Normalmente son citadas en
la consulta cada 4 semanas, los 2 primeros trimestres y
cada 1 o 2 semanas a continuacin, en funcin de su
evolucin; las pacientes son informadas y educadas sobre su enfermedad y embarazo. Tanto el reumatlogo
como el obstetra utilizan una hoja de recogida de un
conjunto mnimo de datos clnicos, analticos e ndices de actividad para la evaluacin de los resultados.
En la primera consulta se establecen conjuntamente
las exploraciones complementarias necesarias. Desde
el punto de vista obsttrico se recomienda solicitar al
laboratorio la presencia de AAF en los circunstancias
indicadas en el cuadro 26.1. En los casos de nacimientos prematuros, morfolgicamente normales, antes de
la semana 34, debidos a eclampsia o a insuciencia placentaria, no hay evidencia del benecio de realizar test
de AAF, dado que, independientemente de la presencia
o no de estos anticuerpos, estas pacientes son tratadas
con AAS a dosis baja, desde la semana 12 hasta el nal
del embarazo. En los casos de presencia o antecedentes
de AAF y clnica de SAF, se solicitan estos anticuerpos,
junto a una rutina; la paciente es informada sobre el embarazo y los sntomas de las posibles complicaciones. El
obstetra sigue el protocolo habitual de los embarazos de
riesgo, que incluye control de presin arterial, ecografa
obsttrica en cada visita y ujometra Doppler, tanto de
las arterias uterinas como de la unidad fetoplacentaria,
a partir de la semana 20 a 24, dependiendo de la historia
obsttrica previa y de la evolucin clnica del embarazo.
La ujometra Doppler es til para el diagnstico precoz
de la restriccin del ujo umbilical y crecimiento fetal,
FIGURA 26.1
SECCIN 4
Ecocardiografa fetal.
Bloqueo cardaco
C U A D R O 2 6 .1
INDICACIONES DE SOLICITUD DE
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
Muerte fetal sin anomalas morfolgicas,
de 10 o ms semanas de gestacin
Tres o ms abortos consecutivos, antes
de la dcima semana de gestacin,
sin anomalas de los padres
CIR de causa desconocida
Preeclampsia grave y precoz
Trombosis materna, relacionada con el embarazo
CIR: crecimiento intrauterino retrasado.
CAPTULO 26
TA B L A 2 6 . 2
159
Exantema cutneo
Corticoide
Hidroxicloroquina
Grado I
Individualizar
Grado II
Grado III
No
Afectacin heptica
Incluye elevacin de enzimas hepticos, hepatoesplenomegalia moderada, colestasis o hepatitis asintomticas.
Evoluciona de forma autolimitada.
Afectacin hematolgica
Se maniesta por anemia, neutropenia, trombopenia o,
raramente, anemia aplsica. Suele remitir espontneamente.
Se han descrito casos aislados de otras afectaciones,
pero su relacin con el LN es incierta.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik
PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy:
Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed:
American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical
Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e691S-e736S.
Committee on Practice Bulletins-Obstetrics, American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice Bulletin No.132: Antiphospholipid syndrome. Obstet Gynecol 2012; 120: 1514-21.
Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy loss
with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol 2002;99:135-44.
Friedman DM, Kim MY, Copel JA, Davis C, Phoon CK, MPhil, et al.
Utility of Cardiac Monitoring in Fetuses ar Risk for Congenital
Heart Block: The PR Interval and Dexamethasone Evaluation
(PRIDE) Prospective Study. Circulation 2008; 117: 485-93.
Mak A, Cheung MW, Cheak AA, Ho RC. Combination of heparin and
aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials
and meta-regression. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 281-8.
Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et
al. International consensus statement on an update of the classication criteria for denite antiphospholipid syndrome (APS). J
Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
Ucar E, Oraa G, Grande MP, Marco F, Imaz M, Lpez Valverde M, et al.
Manejo del lupus eritematoso sistmico durante el embarazo. Rev
Esp Reumatol 2005; 32: 91-8.
Seccin 5
SNDROME
DE SJGREN
EDITORA M. MERCEDES FREIRE GONZLEZ
C A P T U L O S
27 TRATAMIENTO DEL SNDROME SECO
28 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
EXTRAGLANDULARES DEL SNDROME DE SJGREN
29 SNDROME DE SJGREN Y LINFOMA
27
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DIAGNSTICO
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
TRATAMIENTO
Tratamiento de la xeroftalmia
Tratamiento de la xerostoma
INTRODUCCIN
El sndrome de Sjgren primario (SSp) es una enfermedad sistmica, crnica, autoinmune, que se caracteriza
por la inltracin linfoctica de las glndulas exocrinas
con la consiguiente sequedad de las mucosas, principalmente oral (xerostoma) y ocular (xeroftalmia).
DIAGNSTICO
El diagnstico del SSp se basa en la demostracin objetiva de queratoconjuntivitis seca (QCS) y/o hiposecrecin
salival en el contexto de una enfermedad autoinmune.
No existen criterios de clasicacin universalmente aceptados, aunque los ms extendidos son los de consenso
Europeo-Americano publicados en 2002. Recientemente
se han desarrollado unos criterios de clasicacin nuevos
propuestos por el grupo SICCA (Sjgren Internacional
Collaborative Clinical Alliance) y adoptados por el American College of Rheumatology (g. 27.1).
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
La xerostoma puede deberse a hiposalivacin o a cambios en la composicin de la saliva. La ausencia congnita
Tratamiento de la sequedad
de otras mucosas
Tratamiento sistmico
VALORACIN DE LA RESPUESTA
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
164
SNDROME DE SJGREN
EUROPEO-AMERICANOS
Sntomas oculares
Sntomas orales
SECCIN 5
SICCA-ACR
Signos oculares
Europeo-americano
Schirmer/Rosa de Bengala u otro
mtodo de evaluacin de sequedad ocular
SICCA
OSS (verde lisamina/uorescena)
Afectacin
glndula salival:
Flujo salival no
estimulado
Sialografa parotdea
Gammagrafa salival
Histologa
Sialoadenitis linfoctica focal
Autoanticuerpos
Europeo-americano
Anti-Ro, anti-La o ambos
SICCA
Anti-Ro y/o anti-La
o (FR y ANA
* 1/320)
Criterios de clasicacin
Criterios de exclusin
Individuos con
sospecha de SSp
Excluidos si utilizan
gotas para glaucoma
o intervenidos en los
5 aos previos de
crnea o prpado
FIGURA 27.1
Criterios de clasicacin de sndrome de Sjgren (SS) primario Europeo-Americanos de 2002 y de SICCA-ACR de
2012. ACR: American College of Rheumatology; ANA: anticuerpos antinucleares; FR: factor reumatoide; Ig: inmunoglobulina; OSS:
ocular staining score; QCS: queratoconjuntivitis seca; SICCA: Sjgren International Collaborative Clinical Alliance Cohort; VHC: virus
de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
TRATAMIENTO
No hay un tratamiento curativo del SSp, por lo que es fundamental el tratamiento integral del paciente: educacin
e informacin, prevencin, diagnstico y tratamiento
tempranos, vigilancia de las complicaciones, sustitucin
del dcit, estimulacin glandular e inmunointervencin. Como primera lnea de tratamiento son imprescindibles medidas ambientales y hbitos de vida correctos,
como mantener una buena hidratacin oral, un ambiente hmedo con el uso de humidicadores, evitar el aire
acondicionado, las corrientes de aire, la respiracin oral,
la exposicin a polvo e irritantes, las bebidas con cafena,
las comidas pastosas y secas, el consumo de tabaco y alcohol y los frmacos con accin anticolinrgica.
Tratamiento de la xeroftalmia
En 2007, el subcomit de tratamiento del DEWS (Dry
Eye Workshop), tras una amplia revisin de la literatura cientca y un debate entre expertos, estableci unas
recomendaciones para el tratamiento del ojo seco, que a
continuacin se exponen, basndose en la gravedad de la
enfermedad (tabla 27.1).
Las lgrimas articiales (LA) o lubricantes son el tratamiento del ojo seco ms extendido. Son soluciones tampn hipotnicas o isotnicas que contienen electrlitos,
surfactantes y agentes viscosizantes. El lubricante articial
ideal debe contener potasio, bicarbonato y otros electrlitos, y tener un sistema polimrico para incrementar su
tiempo de retencin; sus propiedades fsicas deben incluir
un pH neutro o ligeramente alcalino y su osmolaridad ha
de ser baja. El objetivo principal de su uso es mejorar el
bienestar ocular y la calidad de vida del paciente, ya que
no consiguen devolver la supercie ocular y la pelcula
lagrimal a su estado homeosttico normal y, por lo tanto,
la enfermedad de ojo seco persiste a pesar de su uso (tabla
27.2).
CAPTULO 27
165
TA B L A 2 7.1
Estrategias teraputicas
en funcin de la gravedad
Gravedad
Muy leve
Recomendaciones teraputicas
Educacin y prevencin: medidas ambientales
y hbitos de vida correctos
Evitar: cafena, tabaco, alcohol y frmacos
anticolinrgicos
Lgrimas o lubricantes articiales
Higiene adecuada de los prpados
Acidos grasos Omega-3
Leve
Adems de lo anterior:
Antiinamatorios oftlmicos
(NO si defectos del epitelio corneal)
Secretagogos: pilocarina
(NO si tiene contraindicacin)
Oclusin temporal de los puntos lagrimales
Gafas con cmara de humedad
Tetraciclinas (si meibonitis)
Moderada
Adems de lo anterior:
Corticoides oftlmicos
(en exacerbaciones y de forma puntual)
Suero autlogo
Lentes de contacto teraputicas
Oclusin permanente de los puntos lagrimales
Severa
Adems de lo anterior:
Ciclosporina-A oftlmica
Tarsorraa lateral o medial, inyeccin de toxina
botulnica, transplante de membrana mucosa,
glndula salival, membrana amnitica
Los antiinamatorios no esteroideos oftlmicos tpicos son de segunda lnea y pueden emplearse para resolver sntomas de malestar ocular, pero no deben prescribirse en caso de defectos en el epitelio corneal, ya que se
desarrollan y empeoran con estos.
Las formulaciones oftlmicas de ciclosporina-A (en
colirio al 0,05-0,1%) se pueden emplear en los casos
ms graves. Produce una signicativa mejora de los
sntomas, menor tincin corneoconjuntival, reduccin
de la presencia de IL-6 en el tejido conjuntival, incremento de clulas caliciformes, menor descamacin epitelial, ausencia de efectos adversos, menor necesidad de
instilaciones, mejora de la calidad visual y una menor
necesidad de consultas. Entre sus desventajas, su elevado coste y entre sus efectos secundarios, quemazn, enrojecimiento, dolor, picor, sensacin de cuerpo extrao
y visin borrosa.
Las tetraciclinas se reservan para las meibomitis. Puede ser necesario el masaje para la expresin del conte-
166
SNDROME DE SJGREN
SECCIN 5
TA B L A 2 7. 2
Lgrimas y lubricantes oculares articiales
Lubricante
Nombre
Presentacin
Alcohol polivinlico
Liquilm Lgrimas
Vistil
Polividona
Oculotect
Alcohol polivinlico/polividona
Liquifresh
Unidosis 0,4 ml
Hipromelosa
Artic
Acuolens
Colircusi Humectante
Dacrolux
Tears Humectante
Carmelosa (carboximetilcelulosa)
Cellufresh
Optava
Viscofresh 0.5%
Viscofresh 1%
Hialuronato
Aquoral
GenTeal HA
Lubristil
Hyabak
Hyabak Protector
Vismed
Vismed Multi
Vismed Gel
Hylo-Comod
Hylo-Gel
Brudy Al
Navitae
Vitadrop
Artelac Rebalance
Artelac Splash Mult
Artelac Splash Unid
Hialuronato + carmelosa
Optava FusionTM
Hylo-Parin
Hialuronato + dexpantenol
Bepanthol Colirio
Visionlux
Carbmero
Lacryvisc
Ofarsin
Viscotears
Lipolac gel oftlmico
Recugel
TS-Polisacrico
Visine Intensive
Trehalosa 3%
Thealoz
Vaselina
Lacrilube
Lubrilm
Siccauid
Colir: colirio; Env: envase; Fras: frasco; monodos: monodosis; oft: oftlmico/a; Pom: pomada; Sol: solucin; Unid: unidades; Unidos: unidosis.
CAPTULO 27
Tratamiento de la xerostoma
No hay un protocolo nico en el tratamiento de la boca
seca, por lo que a continuacin se expondrn algunos
productos y mtodos de los que se dispone. El objetivo
principal del paciente con boca seca es la hidratacin de
la mucosa oral. Esta puede conseguirse bebiendo sorbos de agua o lquidos no azucarados, como la leche,
durante todo el dia y la noche. Los sustitutos de saliva o saliva articial son tiles porque facilitan las funciones orales, sin embargo su efecto es muy corto, no
consiguen completamente las propiedades de la saliva
y no son antibacterianos. Para solventar los dcits de
la saliva articial se han desarrollado otros productos
que contienen los componentes naturales de la saliva,
completan el sistema inmune de la boca y reemplazan la actividad enzimtica ausente. Algunas pastas de
dientes basadas en sistemas enzimticos tienen el inconveniente de tener un pH cido y ser potencialmen-
167
168
respecto a la desmineralizacin del esmalte por los ataques cidos y aumenta la remineralizacin posterior;
por lo tanto puede tener la capacidad de realzar el mecanismo natural de la reparacin de los dientes. Se puede encontrar en dentfricos, ionmeros de vidrio, resinas fotopolimerizables, geles de blanqueamiento, saliva
articial, pastas tpicas, enjuagues bucales y como suplemento alimenticio en chicles.
La odontologa mnimamente invasiva emplea materiales de nuevo desarrollo, que permiten colocar empastes ms pequeos y conservadores para preservar la
estructura del diente y reparar los empastes existentes
con materiales que liberan uoruro, en vez de reemplazarlos por algo mayor que puede conducir a empastes
cada vez mayores, fractura dental, endodoncia y nalmente extraccin dental.
Ante una candidiasis oral establecida, el rgimen teraputico clsico consiste en miconazol bucal al 2% en
forma de gel, en ayunas 3-4 veces al da, en contacto con
la lesin 15 min y luego tragar, adems de nistatina bucal en forma de suspensin oral, segn el caso, 3-4 veces
al da, en contacto con la lesin 15 min y luego ingerir,
durante 7-14 das. Si persiste o hay afectacin esofgica
se puede emplear uconazol oral, 50-100 mg/da durante 7-14 das. En casos graves se puede valorar anfotericina B. Si el paciente es portador de prtesis dental
es fundamental su retirada nocturna y su limpieza con
chlorhexidina al 2%.
La pilocarpina es un agente agonista colinrgico
muscarnico que estimula los receptores M2 y M3 de
las glndulas de secrecin exocrina; en dosis de 20 mg
al da produce un alivio signicativo de la xerostoma
y la xeroftalmia, efecto que aparece durante la primera
hora y suele durar 3 h. Aumenta el ujo salival, pero
debe haber una cierta capacidad excretora residual. Los
efectos secundarios, entre el 30 y el 64%, son una de
las limitaciones de su uso (sudoracin, nuseas, escalofros). Sus contraindicaciones son el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crnica no controlada, la
uvetis activa, el glaucoma y las enfermedades cardacas
no controladas.
SNDROME DE SJGREN
SECCIN 5
Tratamiento sistmico
No hay una terapia sistmica ecaz aprobada para las
manifestaciones glandulares del SSp. El tratamiento de
la enfermedad primaria no siempre mejora el sndrome
seco. Hay escasa evidencia que apoye el uso de glucocorticoides o hidroxicloroquina en el tratamiento de la
disfuncin glandular. El metotrexato, la D-penicilamina
y la leunomida presentan, en estudios abiertos, resultados insucientes. La azatioprina y la ciclosporina-A oral
tampoco logran una mejora signicativa en el sndrome
seco. El interfern alfa consigue, en estudios aleatorizados doble ciego frente a placebo (EAC), mejora del ujo
salival no estimulado y de algunas escalas analgicas visuales que valoran la sequedad oral. Sin embargo, su uso
queda limitado por sus efectos adversos.
En el momento actual, ningn frmaco biolgico
est aprobado en el tratamiento del SSp. No obstante
se ha estudiado el potencial efecto teraputico de distintas molculas. Los frmacos anti-TNF no consiguen
mejorar las manifestaciones exocrinas y extraglandulares en EAC. Se han publicado varios ensayos abiertos
y EAC sobre el uso de anti-CD20 (rituximab) en SSp.
En estudios no controlados, rituximab es efectivo en el
control de manifestaciones extraglandulares, aunque
muestra una modesta mejora en el sndrome seco. En
un EAC reciente, rituximab consigue mejorar de forma
signicativa el ujo salival estimulado (FSE), adems
de otros parmetros como el ujo salival no estimulado (FSNE), la funcin de la glndula lagrimal, los
sntomas de sequedad, la fatiga, la calidad de vida y las
manifestaciones extraglandulares. A pesar de estos prometedores resultados, un reciente estudio muestra que
el tratamiento con rituximab no modica la expansin
clonal en la glndula partida de pacientes con SSp. La
presencia de clulas productoras de inmunoglobulinas
de estirpe clonal, antes y despus de rituximab, sugiere
que estas poblaciones celulares persisten en las glndulas salivares de pacientes con SSP a pesar de la deplecin de clulas B y pueden relacionarse con la recidiva
tras el tratamiento.
CAPTULO 27
169
VALORACIN DE LA RESPUESTA
No hay unanimidad en el uso de criterios de respuesta al
tratamiento del sndrome seco, no obstante, en la mayora de los ensayos clnicos y estudios de distinta ndole, se
emplean la mejora signicativa en la secrecin de saliva
objetiva, bien del FSE y/o FSNE; la mejora signicativa
en la funcin de la glndula lagrimal objetiva medida por
diferentes herramientas (test de Schirmer, y/o tiempo de
ruptura lagrimal, y/o Rosa de Bengala, y/o verde lisamina, y/o uorescena) y la mejora signicativa en la escala
visual analgica (EVA) que valora sequedad. Se ha desarrollado un ndice combinado de valoracin de sntomas,
el ESSPRI (eular Sjgren syndrome patient reported index), que evala la sequedad, el dolor y la fatiga en 3 EVA,
respectivamente, sencillo de aplicar y que podra ser til
para monitorizar la respuesta a los distintos tratamientos. Hay varios cuestionarios de ojo seco que evalan los
sntomas de sequedad como el OSDI (ocular surface disease index), DEQ (dry eye questionnaire), McMonnies dry
eye questionnaire, SESoD (subjective evaluation of symptom of dryness) y el SPEED (standard patient evaluation
of eye dryness) que, aunque su uso ms extendido es en
el diagnstico y clasicacin de la gravedad del ojo seco,
tambin podran ser tiles en la monitorizacin terapu-
28
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LAS MANIFESTACIONES
EXTRAGLANDULARES
DEL SNDROME DE SJGREN
J.L. ANDREU SNCHEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MANIFESTACIONES PULMONARES
MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELTICAS
MANIFESTACIONES RENALES
MANIFESTACIONES VASCULARES
MANIFESTACIONES CUTNEAS
MANIFESTACIONES NEUROLGICAS
MANIFESTACIONES ENDOCRINOLGICAS
MANIFESTACIONES DIGESTIVAS,
HEPATOBILIARES Y PANCRETICAS
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN
El sndrome de Sjgren primario (SSp) es una enfermedad autoinmune sistmica que frecuentemente afecta a
rganos o sistemas extraglandulares, como las articulaciones, los vasos sanguneos, la piel, el sistema nervioso,
el rin o el pulmn, entre otros (cuadro 28.1). Un 5%
de los pacientes desarrollar un linfoma a lo largo de la
evolucin de la enfermedad.
MANIFESTACIONES
MUSCULOESQUELTICAS
La mitad de los pacientes con SSp presenta artritis y/o
artralgias a lo largo de su evolucin. La afectacin articular puede manifestarse como artralgias, rigidez articular
matutina, sinovitis transitoria o franca, poliartritis crnica que afecta principalmente a manos y rodillas. No es
frecuente la presencia de erosiones radiolgicas, aunque
puede existir un discreto estrechamiento del espacio ar-
172
SNDROME DE SJGREN
SECCIN 5
C U A D R O 2 8 .1
MANIFESTACIONES PULMONARES
1. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica
2. Fibrosis pulmonar
3. Neumopata intersticial no usual linfoctica
4. Vasculitis pulmonar
5. Atelectasias
6. Hipertensin pulmonar
7. Seudolinfoma endobronquial
8. Bullas
9. Amiloidosis
MANIFESTACIONES RENALES
1. Acidosis tubular
2. Nefritis intersticial
3. Glomerulonefritis
Membranosa
Membranoproliferativa
MANIFESTACIONES CUTNEAS
1. Xerosis
2. Eritema anular
3. Fotosensibilidad
4. Prpura hipergammaglobulinmica
5. Vasculitis tipo PAN
6. Vasculitis urticariana
7. Liquen plano
8. lceras digitales
9. Eritema multiforme
10. Eritema persistans
11. Eritema nodoso
12. Ndulos subcutneos
13. Vitligo
14. Amiloidosis cutnea
15. Granuloma anular
16. Queilitis angular
17. Escleredema
MANIFESTACIONES ENDOCRINOLGICAS
1. Tiroiditis
2. Hipotiroidismo
LINFOPROLIFERACIN
1. Seudolinfoma
2. Linfoma
Linfoma MALT
Linfoma de clulas grandes difuso
Linfoma de clulas centrofoliculares
CAPTULO 28
MANIFESTACIONES VASCULARES
Entre un 25 y un 35% de los pacientes con SSp presenta
un fenmeno de Raynaud que, tpicamente, no se acompaa de ulceraciones en los dedos o alteraciones trcas
relevantes. Ocasionalmente pueden aparecer calcicaciones subcutneas sin necesariamente estar presente
una esclerosis sistmica o una dermatomiositis asociada.
En el SSp pueden aparecer 3 tipos de vasculitis: a) una
vasculitis de pequeo vaso con una fase inicial de inltrado neutroflico con leucocitoclastia, seguida de una
segunda fase con inltrado linfoctico; b) una vasculitis
necrosante de arterias musculares de mediano y pequeo calibre similar a la poliarteritis nodosa (PAN) clsica,
pero sin acompaarse de la formacin de microaneurismas, y c) una endarteritis obliterante que aparece en pacientes con SSp de larga evolucin. La triada de prpura,
crioglobulinemia e hipocomplementemia se asocia a un
mayor riesgo de desarrollar linfoma y otras complicaciones extraglandulares.
La vasculitis cutnea de pequeo vaso suele controlarse con dosis medias de prednisona, mientras que la
vasculitis tipo PAN requiere dosis elevadas de prednisona y, dependiendo de la afectacin de otros rganos,
ciclofosfamida.
173
pura, mononeuritis mltiple, neuropata craneal mltiple, radiculoneuropata, neuropata autonmica y polineuropata de bra pequea.
Los estudios neurosiolgicos ayudan a caracterizar
la afectacin del SNP, pero no muestran alteraciones en
el caso de la polineuropata de bra pequea, que puede
diagnosticarse mediante biopsia cutnea y tincin de las
bras nerviosas intraepidrmicas. La resonancia magntica es de utilidad en caso de afectacin medular o enceflica, aunque en ocasiones es difcil establecer la relevancia clnica de las lesiones hiperintensas subcorticales.
El estudio del lquido cefalorraqudeo es imprescindible
para descartar etiologa infecciosa o diferenciar ciertos
cuadros neurolgicos del SSp de la esclerosis mltiple,
aunque ocasionalmente es posible identicar bandas oligoclonales en el SSp.
Las manifestaciones neurolgicas graves como la
mononeuritis mltiple o la afectacin difusa del SNC
requieren el uso de dosis altas de glucocorticoides e inmunosupresores, como la ciclofosfamida o el micofenolato. La polineuropata sensitiva y la ataxia sensitiva
suelen responder mal a los regmenes con dosis alta de
glucocorticoides, mientras que el uso de inmunoglobulinas intravenosas a altas dosis puede ser de utilidad. El
dolor neuroptico puede controlarse con gabapentina,
pregabalina o venlafaxina, mientras que los antidepresivos tricclicos deben evitarse al empeorar los sntomas de
sequedad. En casos de afectacin grave del SNC o SNP
refractaria a la terapia convencional con dosis altas de
glucocorticoides e inmunosupresores, puede ser de utilidad el uso de rituximab, que parece ser ms ecaz en
el control de las manifestaciones del SNP que del SNC.
MANIFESTACIONES NEUROLGICAS
Hay controversia con respecto a la frecuencia y naturaleza de las manifestaciones neurolgicas en el SSp. Se han
comunicado mltiples manifestaciones del sistema nervioso central (SNC), como lesiones focales que pueden
traducirse clnicamente en reas de hipostesia, convulsiones o sndromes cerebelosos; meningitis asptica subaguda; mielitis transversa; mielopata progresiva; neuromielitis ptica; corea; afectacin cerebral difusa, con
manifestaciones clnicas variables, desde deterioro cognitivo leve con dcit de atencin y memoria hasta franca demencia; parkinsonismo, sndrome de Brown-Sequard y vejiga neurognica.
Asimismo se han comunicado la afectacin de pares
craneales y del sistema nervioso perifrico (SNP). La
neuropata craneal afecta generalmente a un nico par,
siendo el V par el ms frecuentemente afectado. La afectacin del SNP puede manifestarse como ataxia sensitiva, neuropata sensitiva dolorosa, neuropata trigeminal
MANIFESTACIONES DIGESTIVAS,
HEPATOBILIARES Y PANCRETICAS
Un tercio de los pacientes con SSp presenta disfuncin
de la motilidad esofgica en los estudios manomtricos,
sin presentar uniformemente un patrn caracterstico.
Puede aparecer ausencia de peristalsis, contracciones trifsicas terciaras, contracciones no peristlticas frecuentes o contracciones de amplitud reducida. Se han descrito pacientes en los que el SSp coincida con una acalasia.
Los pacientes con SSp pueden presentar una gastritis
atrca crnica con inltrado linfocitario de la mucosa
gstrica, hipopepsinogenemia, valores elevados de gastrina y valores reducidos de vitamina B12 srica.
El SSp se asocia frecuentemente a enfermedades hepticas. Casi la mitad de los pacientes con cirrosis biliar
primaria presenta datos que sugieren SSp, como xerostoma, xeroftalmia y alteraciones pancreticas. Una mi-
174
MANIFESTACIONES PULMONARES
El SSp puede asociarse a enfermedad pulmonar obstructiva crnica, brosis pulmonar, neumonitis intersticial
no especca linfoctica, vasculitis pulmonar, atelectasias, hipertensin pulmonar, sndrome del lbulo medio,
seudolinfoma endobronquial, bullas mltiples y amiloidosis pulmonar. Hasta un 60% de los pacientes con SSp
presenta hiperreactividad del rbol bronquial al estmulo con metacolina.
El desarrollo de un derrame pleural es infrecuente
en el SSp y su aparicin debe hacer sospechar que el
sndrome de Sjgren es secundario a otra enfermedad
autoinmune sistmica como el lupus eritematoso sistmico o la artritis reumatoide. Se ha comunicado la asociacin de SSp, anticuerpos antifosfolipdicos e hipertensin pulmonar.
Ante un paciente con SSp que desarrolla ndulos en
el parnquima pulmonar o adenopatas hiliares o mediastnicas se debe descartar la evolucin a seudolinfoma
o franco linfoma, si bien la afectacin pulmonar por linfoma es extremadamente infrecuente.
La evaluacin de la afectacin pulmonar en el SSp requiere de la realizacin de una radiografa de trax, prue-
SNDROME DE SJGREN
SECCIN 5
MANIFESTACIONES RENALES
Un 35% de los pacientes con SSp presenta cierto deterioro en la capacidad de acidicar la orina. La lesin
histolgica renal tpica del SSp es una nefritis tubulointersticial linfoctica que se maniesta clnica y funcionalmente como una acidosis tubular distal con hipostenuria, hipercloremia e hipopotasemia. Solo en una
minora de los pacientes, esta acidosis tubular produce
manifestaciones clnicas, consistentes en litiasis renal,
nefrocalcinosis y deterioro progresivo de la funcin renal. Ms raramente puede aparecer una acidosis tubular proximal con sndrome de Fanconi. La tubulopata
crnica puede, ocasionalmente, conducir a una diabetes inspida nefrognica secundaria. Una minora de
pacientes presenta una glomerulonefritis membranosa
o membranoproliferativa, habitualmente asociada a la
presencia de crioglobulinemia.
La nefritis tubulointersticial se maniesta como una
orina matutina escasamente concentrada, con un pH alcalino y exceso de eliminacin de fsforo y potasio. Si
hay un sndrome de Fanconi asociado aparecer aminoaciduria y glucosuria acompaante. La presencia de
microhematuria, cilindruria o proteinuria signicativa
sugiere dao glomerular y debera realizarse una biopsia
renal y descartar la presencia de crioglobulinemia.
La nefritis intersticial no requiere tratamiento inmunosupresor y se controla reponiendo los iones perdidos
CAPTULO 28
MANIFESTACIONES CUTNEAS
La manifestacin cutnea ms frecuente del SSp es la xerosis cutnea, que se maniesta clnicamente como prurito, piel seca y lesiones de rascado.
El eritema anular y la fotosensibilidad se asocian a la
presencia de anticuerpos anti-Ro(SSA) y anti-La(SSB) y
son indistinguibles de las lesiones cutneas subagudas
anular-policclicas del lupus eritematoso sistmico.
Tambin se han comunicado en el SSp prpura por
vasculitis leucocitoclstica, vasculitis urticariana, liquen
plano, lceras digitales, eritema multiforme, eritema
persistans, eritema nodoso, mculas eritematosas, ndulos subcutneos, vitligo, amiloidosis cutnea, granuloma anular, queilitis angular y escleredema.
El tratamiento del eritema anular consiste en la utilizacin de antipaldicos y fotoproteccin. En casos
refractarios se puede utilizar dosis medias de glucocorticoides e inmunosupresores, como metotrexato o
micofenolato.
La vasculitis cutnea se tratar de acuerdo a su gravedad y a la presencia de manifestaciones vasculticas a
175
otros niveles con dosis medias y altas de glucocorticoides e inmunosupresores, como la ciclofosfamida o el
micofenolato.
MANIFESTACIONES
ENDOCRINOLGICAS
No es infrecuente la asociacin de SSp con determinados
procesos de las glndulas tiroides, como tiroiditis subclnica, hipotiroidismo, hiperplasia tiroidea o tiroiditis autoinmune. Hasta un 50% de los pacientes con SSp puede
presentar un hipotiroidismo subclnico, con valores elevados de TSH. No est indicado tratamiento inmunosupresor sino terapia hormonal sustitutiva.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Goules A, Masouridi S, Tzioufas AG, Ioannidis JP, Skopouli FN, Moutsopoulos HM. Clinically signicant and biopsy-documented renal involvement in primary Sjgren syndrome. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 241-9.
Kittridge A, Routhouska SB, Korman NJ. Dermatologic manifestations
of Sjgren syndrome. J Cutan Med Surg 2011; 15: 8-14.
Kokosi M, Riemer EC, Highland KB. Pulmonary involvement in Sjgren syndrome. Clin Chest Med 2010; 31: 489-500.
Mndez C, Sangesa C, Fernndez Castro M, Andru JL. Manifestaciones neurolgicas del sndrome de Sjgren primario. Sem Fund
Esp Reumatol 2013; 14: 80-5.
Tsokos M, Lazarou SA, Moutsopoulos HM. Vasculitis in primary Sjgrens syndrome. Histologic classication and clinical presentation. Am J Clin Pathol 1987; 88: 26-31.
29
SNDROME DE SJGREN
Y LINFOMA
A. SALAR SILVESTRE
C O N T E N I D O
DEFINICIN DEL PROBLEMA CLNICO
Riesgo de linfoma en el sndrome de Sjgren
Tipos de linfoma y localizaciones
ms frecuentes
Factores de riesgo para desarrollar linfoma
Patogenia
ENFOQUE CLNICO
Caractersticas a la presentacin
Diagnstico, estudio de extensin del linfoma
y del sndrome de Sjgren
TRATAMIENTO
EVOLUCIN
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
178
SNDROME DE SJGREN
SECCIN 5
La transicin a LNH de clulas B afecta solo a una minora de los pacientes con SS, pero dado que se ha asociado
con un exceso de mortalidad es crucial la identicacin
de factores de riesgo que permitan la identicacin de
grupos de pacientes con mayor riesgo de desarrollar un
LNH en la prctica clnica.
Mltiples estudios han identicado variables clnicas o de laboratorio que se asocian a un mayor riesgo
de desarrollo de LNH en SS (cuadro 29.1). Tambin algn estudio ha evaluado factores de riesgo diferenciales
segn el subtipo de linfoma. As, la presencia de crioglobulinemia, neutropenia, valores de C4 bajos, linfa-
C U A D R O 2 9 .1
CAPTULO 29
179
Patogenia
El desarrollo de un LNH en el SS es el resultado de un
proceso de mltiples fases que implica la interaccin de
clulas B y clulas T en los inltrados glandulares. La
produccin local de autoanticuerpos (anti-SSA y anti-SSB) origina la estimulacin crnica en los inltrados
de las glndulas salivales que resultan en la seleccin clonal y, eventualmente, en la expansin tumoral. Adems
se puede producir transformacin local a tumores agresivos, as como la diseminacin a los ganglios linfticos
locorregionales o incluso hematgena. Se ha descrito la
triple asociacin entre SS, LNH y virus de hepatitis C,
pero por el momento no se han implicado otros virus en
la etiopatogenia (EBV, HHV8, etc.).
Los mecanismos moleculares que subyacen a los episodios oncognicos en los LNH asociados a SS an no
se han identicado. En un reciente estudio de anlisis de
biologa de sistemas (perl de expresin de genes, protemica, etc.) se han identicado genes y vas funcionales diferencialmente alteradas en la generacin de LNH
tipo MALT en SS con respecto a pacientes con SS que no
desarrollan linfoma (sobreexpresin de los genes: GRB2,
ARHGDIB, CD40, PSMB9, ALDOA, PRDX5, PARC,
PPIA). Por otra parte es importante recordar que la simple deteccin de clonalidad de las clulas B mediante el
estudio de reordenamiento de las cadenas pesadas o ligeras de las inmunoglobulinas no se puede usar como un
criterio para el diagnstico de linfoma.
ENFOQUE CLNICO
Caractersticas a la presentacin
El intervalo mediano entre el diagnstico de SS y la aparicin de un linfoma es aproximadamente de 7 aos. La
evaluacin de los pacientes con SS que pueden haber
desarrollado un linfoma no siempre es fcil, ya que es
complicado decidir si los sntomas o signos observados
180
SNDROME DE SJGREN
CUADRO 29.2
Exploracin fsica
Estado general
Exploracin de todos los territorios ganglionares
Exploracin de orofaringe y piel
Valoracin de visceromegalias y masas
Estudios de laboratorio
Hemograma completo con morfologa
de sangre perifrica
VSG, LDH, 2-microglobulina
Serologa de VHC, VHB y VIH
Funcin renal y heptica
Proteinograma y dosicacin
de inmunoglobulinas
Tcnicas de diagnstico por la imagen
Radiografa de trax posteroanterior y lateral
TC cervical, torcica, abdominal y plvica
Biopsia de mdula sea
Estudios adicionales opcionales dependiendo
del paciente y del tipo de LNH
EXPLORACIONES PARA LA EVALUACIN
DE LA ACTIVIDAD DE SS
Exploracin fsica
Hemograma completo con morfologa
de sangre perifrica
Factor reumatoide-IgM
Determinacin valores del complemento
(C4 y C3)
Crioglobulinas
Proteinograma y dosicacin
de inmunoglobulinas
LDH: lactatodeshidrogenasa; TC: tomografa
computarizada; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de
la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana;
VSG: velocidad de sedimentacin globular.
TRATAMIENTO
En general, el tratamiento de los LNH es muy variable,
pues depende del tipo histolgico, de la extensin de la
enfermedad, de los factores pronstico especcos (tanto
SECCIN 5
clnicos como biolgicos) y de la presencia de comorbilidades. En los ltimos aos, la incorporacin de rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) en el tratamiento de pacientes con LNH de clulas B ha supuesto
un gran avance en el manejo y evolucin de los pacientes
con LNH, acompaados o no de SS.
El tratamiento de los LNH de clulas B en pacientes
con SS es un reto clnico an mayor debido a la conuencia de diversas caractersticas especcas, incluyendo la edad de los pacientes, otros tratamientos, las caractersticas concomitantes autoinmunes y, en ocasiones, de
la presencia de enfermedad heptica relacionada con el
VHC. Desafortunadamente, no hay estudios prospectivos que evalen ninguna de las estrategias teraputicas,
por lo que la mayor parte de las decisiones teraputicas
se basan en series de pacientes tratados en centros de referencia/terciarios o en recomendaciones de expertos.
En general, el tratamiento estndar de los LDCGB es
la inmunoquimioterapia (esquemas tipo CHOP junto
con rituximab), asociado o no a radioterapia local. En el
contexto de SS, si la afectacin primaria fuera una glndula salival es recomendable no utilizar radioterapia sobre esta, ya que podra agravar la xerostoma.
El manejo de los linfomas indolentes, tanto MALT
como no-MALT, es ms complejo. Se han descrito casos de regresin espontnea de LNH MALT asociado
a SS, por lo que la abstencin teraputica podra ser
una estrategia adecuada bajo estricta supervisin por
expertos en el manejo de linfomas. En casos de MALT
localizados se puede contemplar varias opciones de
tratamiento. El tratamiento con radioterapia convencional (de campo afectado) de las glndulas salivales
(25-40 Gy) podra aumentar la xerostoma, por lo que
es desaconsejable, aunque una alternativa podra ser las
dosis bajas (4-8 Gy) de radioterapia, que es ecaz en el
linfoma folicular, pero con escasos datos en MALT. La
administracin de monoterapia con rituximab es muy
atractiva, ya que, adems de tratar el linfoma, puede
controlar la actividad del propio SS. Sin embargo hay
que tener en cuenta que el LNH MALT de glndula salival asociado a SS es ms resistente a rituximab, probablemente debido a activacin de BAFF, por lo que el
tratamiento de inmunoquimioterapia puede ser una
estrategia ms ecaz que las anteriores y sin aumento
signicativo de la toxicidad.
Las opciones teraputicas de los pacientes con linfoma
indolente diseminado se basan en inmunoquimioterapia
(alquilantes, anlogos de purina, etc., junto a rituximab).
Un reciente estudio aleatorizado en LNH MALT ha demostrado que la supervivencia libre de progresin con
inmunoquimioterapia con rituximab y clorambucilo es
signicativamente superior a la obtenida con rituximab
CAPTULO 29
181
o clorambucilo por separado. El grupo espaol de linfomas GELTAMO ha mostrado que la combinacin de rituximab con udarabina o bendamustina es muy ecaz,
aunque el perl de toxicidad es ms favorable con esta
ltima combinacin (respuestas completas en MALT no
gstrico del 100% y supervivencia libre de progresin a
2 aos del 92%).
El tratamiento antimicrobiano es el tratamiento de
eleccin para linfomas MALT gstricos asociados a infeccin por Helicobacter pylori (tratamiento erradicador triple o secuencial), de anejos oculares asociados a
infeccin por Chlamydia psittaci (doxiciclina) y de los
linfomas en el contexto de infeccin por el VHC (interfern ms ribavirina, con o sin los nuevos inhibidores de
proteasa).
EVOLUCIN
En el contexto de SS est bien establecido que los linfomas son la causa contribuyente de la muerte en la mitad de los pacientes que fallecen durante el seguimiento. Incluso la supervivencia de pacientes con SS y LNH
MALT es inferior a la de los pacientes con SS pero sin
LNH MALT.
La evolucin y supervivencia de los LNH asociados
a SS vara considerablemente en las experiencias publicadas, ya que los estudios varan ampliamente con respecto a los subtipos histolgicos, factores pronstico del
linfoma y tratamientos realizados. En LNH MALT, la
supervivencia libre de progresin es aproximadamente
del 50-80% a los 3-5 aos y la supervivencia global es
del 75-95% a los 3-5 aos. La supervivencia es signica-
Seccin 6
ESCLERODERMIA
EDITORA M. MERCEDES FREIRE GONZLEZ
C A P T U L O S
30 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENMENO DE RAYNAUD
31 DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
(ESCLERODERMIA)
32 DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN
VISCERAL EN LA ESCLERODERMIA
30
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DEL FENMENO DE RAYNAUD
J.J. ALEGRE SANCHO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DEFINICIN
CLASIFICACIN
CLNICA
lceras digitales
Isquemia crtica
DIAGNSTICO
Abordaje del paciente con
manifestaciones isqumicas
TRATAMIENTO
Medidas generales
INTRODUCCIN
El fenmeno de Raynaud (fR) es la manifestacin clnica ms frecuente y precoz en pacientes con esclerosis
sistmica (ES). Afecta a un 5% de la poblacin (30%
en mujeres jvenes), y solo en ocasiones se debe a una
enfermedad reumtica autoinmune sistmica (ERAS).
El diagnstico diferencial precoz resulta, por lo tanto,
crucial.
Tratamiento farmacolgico
Otras terapias
TRATAMIENTO DE LAS LCERAS
DIGITALES ISQUMICAS
Medidas generales
Tratamiento farmacolgico
Terapias adyuvantes
TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA CRTICA
TRATAMIENTOS QUIRRGICOS
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
entre los que se incluye tambin la eritromelalgia. Se considera un fenmeno clnico secundario a un trastorno
funcional de la microcirculacin. En la ES, as como en
otras ERAS, se acompaa de una vasculopata estructural que compromete la luz vascular, lo que incrementa su
gravedad y reduce la respuesta a cualquier tratamiento
farmacolgico. Cuando asocia lesiones isqumicas, se denomina fR grave o complicado.
CLASIFICACIN
DEFINICIN
El fR, descrito por primera vez por Maurice Raynaud en
1862, consiste en fenmenos isqumicos transitorios que
aparecen en zonas acras, bien espontneamente o, generalmente, desencadenados por el fro y/o el estrs emocional. Forma parte de los denominados acrosndromes,
186
ESCLERODERMIA
TA B L A 3 0 .1
Diferencias entre fenmeno de Raynaud (fR)
primario y secundario
fR primario
fR secundario
SECCIN 6
Sexo (M:V)
20:1
4:1
Edad
< 30 aos
> 30 aos
Trastorno asociado
Ausente
Presente
Distribucin
Simtrica
Simtrica/
asimtrica
CLNICA
Clnicamente, el fR cursa con una fase isqumica, caracterizada por palidez y/o cianosis de los dedos, seguida
de una fase de hiperemia por reperfusin de los tejidos.
La intensidad, duracin y frecuencia de los episodios es
variable. Las fases isqumicas se asocian con frecuencia
a clnica sensitiva, y pueden acompaarse de dolor intenso y de lesiones isqumicas en caso de fR secundario. El dato clnico ms able es la palidez, distal y bien
delimitada (g. 30.1). Sin embargo, en algunos casos de
fR secundario, puede predominar una cianosis intensa
acompaada de dolor y de lesiones isqumicas.
Frecuencia
+++
++
Gravedad
+++
Manifestaciones isqumicas
Ausentes
Frecuentes
Capilaroscopia
Sin alteraciones
Frecuentemente
patolgica
Autoanticuerpos
Raro
Frecuentes
Tratamiento
Ocasional
Frecuente
Respuesta teraputica
+++
lceras digitales
Las lceras digitales (UD) son lesiones dermoepidrmicas isqumico-necrticas, con prdida de sustancia,
que aparecen en los pulpejos de los dedos como complicacin del fR grave (g. 30.2). Afectan a la mitad de
los pacientes con ES, y son ms frecuentes en pacientes
TA B L A 3 0 . 2
Fenmeno de Raynaud secundario: diagnstico diferencial
Inmunomediado
ES, EMTC, SS primario, LES, PM-DM, sndrome de solapamiento, AR, CBP, crioglobulinemia, SAF, vasculitis
Ocupacional
Neoplasias slidas
Frmacos/drogas
Infecciones
Hepatopatas crnicas por VHB y VHC, CMV, PVB19, VIH, Helicobacter pylori
Patologas hematolgicas
Enfermedad vascular obstructiva Arteriosclerosis, microembolias, tromboangetis obliterante, microangiopata diabtica, sndromes
de desladero torcico (unilateral)
Miscelnea
Enfermedades vasoespsticas (Prinzmetal, migraa, etc.), sndrome POEMS, sndrome del tnel carpiano,
sndrome de dolor regional complejo tipo I
AR: artritis reumatoide; CBP: cirrosis biliar primaria; CMV: citomegalovirus; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; ES: esclerosis sistmica;
LES: lupus eritematoso sistmico; POEMS: polineuropata, organomegalia, endocrinopata, gammapata monoclonal y cambios en la piel;
PM-DM: polimiositis-dermatomiositis; PVB19: parvovirus B19; SAF: sndrome antifosfolpido; SS: sndrome de Sjgren; VHB: virus de la hepatitis B;
VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
CAPTULO 30
187
Isquemia crtica
Supone siempre una urgencia porque conduce irremediablemente a la necrosis. En estos casos, el dolor domina la escena clnica. Este dolor es grave, a menudo
intolerable y predomina por la noche. La aparicin de
anestesia (y paresia en algunos casos) es signo inequvoco de irreversibilidad y de gangrena distal, bien hmeda (con proliferacin microbiana) o seca (momicacin).
DIAGNSTICO
FIGURA 30.1
Fenmeno de Raynaud, fase de palidez, que
afecta al cuarto dedo de la mano derecha.
FIGURA 30.2
lceras digitales isqumicas en pulpejos
en un paciente con un fenmeno de Raynaud grave.
con afeccin cutnea difusa. Es una complicacin precoz y las formas recidivantes suelen presentar una recurrencia temprana. Pueden ser extremadamente dolorosas y discapacitantes. Su curacin suele ser lenta (entre
3 y 15 meses), frecuentemente con atroa y resorcin
digital. Las infecciones son frecuentes, siendo Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa los grmenes
ms habituales.
Sin embargo, no todas las UD en pacientes con ES son
exclusivamente isqumicas. Las UD asociadas a calcinosis subyacente, as como las localizadas en el dorso de
articulaciones interfalngicas en pacientes con afeccin
cutnea difusa grave, tienen una patogenia ms compleja, evolucionan de forma ms trpida, responden peor al
tratamiento y tienden ms a la cronicacin.
188
TRATAMIENTO
Medidas generales
El fR leve puede mejorar con medidas no farmacolgicas. Debe mantenerse una adecuada temperatura corporal ante la exposicin al fro y evitar el consumo de
tabaco y el uso de otras drogas o frmacos con accin
vasoconstrictora (tabla 30.2). Las tcnicas de relajacin
pueden ayudar a manejar las situaciones de estrs en determinados pacientes.
Tratamiento farmacolgico
Para el control del fR se han empleado varios frmacos
que actan en diferentes puntos de la secuencia reguladora de la microcirculacin y que permiten revertir, en
mayor o menor medida, los cambios funcionales que
ocurren en estos pacientes. Las evidencias disponibles
son muchas veces dbiles, adems de que la mayora de
los estudios valoran conjuntamente pacientes con fR primario y fR secundario. Ninguno de estos frmacos, sin
embargo, resulta til cuando existe un dao estructural
del vaso, como ocurre en la ES y en otras patologas que
cursan con fR grave.
Antagonistas del calcio
A da de hoy, siguen siendo el tratamiento de primera
eleccin en la prctica clnica. Los frmacos del grupo
de las dihidropiridinas (nifedipino, amlodipino, felodipino, isradipino) son los que acumulan mayores
evidencias y los que aportan ms ventajas, debido a su
selectividad por la musculatura vascular lisa y a sus reducidos efectos sobre la funcin cardaca. En varios estudios y en 2 metaanlisis se ha demostrado su capacidad de reducir la frecuencia y gravedad de los episodios
de fR, pero con peores respuestas en pacientes con ES.
Nifedipino es el frmaco del grupo ms experimentado
y el nico con indicacin en el tratamiento del fR. Las
dosis a utilizar pueden oscilar entre 30 y 120 mg/da,
preferiblemente en forma de preparados retard. Amlodipino (a pesar de contar con menos evidencias) es su
alternativa natural en caso de taquicardia reeja, por su
cmoda posologa.
Antagonistas de los receptores de la angiotensina II
Losartn (50 mg/da) redujo la frecuencia y gravedad de
los ataques en pacientes con fR primario, frente a nifedipino, pero la mejora no se consider signicativa en pacientes con ES. Puede ser una alternativa a los antagonistas del
calcio o, incluso, plantearse un uso combinado de ambos
frmacos en casos de fR no complicado cuya evolucin no
haya sido sucientemente satisfactoria con el tratamiento
en monoterapia.
ESCLERODERMIA
SECCIN 6
Inhibidores de la enzima de
conversin de la angiotensina
Captopril solo ha podido demostrar una leve mejora del
ujo digital en fR primario. Enalapril y quinapril no se
mostraron ecaces en pacientes con fR secundario, incluidos los pacientes con ES.
Bloqueadores alfa-adrenrgicos
El frmaco ms estudiado de este grupo es la prazosina. Su ecacia sobre el fR en pacientes con ES se ha
visto limitada, en la prctica, por su potente efecto hipotensor.
Anlogos de las prostaglandinas/prostanoides
Son frmacos con accin vasodilatadora, antiagregantes y antiproliferativa. El iloprost por va intravenosa
(i.v.) es el prostanoide con mayores evidencias. Un
metaanlisis conrm su ecacia sobre el fR y sobre la
curacin de las UD en pacientes con ES, al tiempo que
hizo desestimar iloprost y cisaprost por va oral (v.o.)
en esta indicacin. Iloprost es, a da de hoy, el nico
frmaco aprobado para el tratamiento del fR grave.
Dado que su efecto se prolonga ms all de la perfusin
i.v., se administra de forma intermitente en perfusin
i.v. continua (0,5-2,0 ng/kg/min) durante 5-7 das consecutivos, en caso de fracaso a antagonistas del calcio
y/u otras alternativas v.o. (en general, durante los meses de invierno). El alprostadil es una alternativa utilizada en algunos centros por su menor coste, dado que
su ecacia parece ser similar a iloprost en trminos de
fR y de UD.
Otros prostanoides, como el epoprostenol i.v. y el
treprostinil subcutneo, tambin fueron capaces de mejorar el fR y de disminuir la aparicin de nuevas UD. La
mala tolerancia a treprostinil en el punto de inyeccin
ha limitado su uso en esta indicacin. La administracin de epoprostenol i.v. mediante bomba de perfusin
contnua debera reservarse a pacientes con hipertensin arterial pulmonar (HAP) grave. El beraprost fracas en un intento de demostrar su ecacia sobre las UD
en pacientes con ES.
Antagonistas de los receptores de la endotelina
La endotelina (ET) es un potente vasoconstrictor y estimulador de la proliferacin de clulas musculares lisas
que acta sobre 2 tipos de receptores: ETA y ETB. Los
antagonistas de los receptores de la ET son frmacos de
administracin v.o. que actan bloqueando solo el receptor ETA (como el ambrisentn) o ambos (como el
bosentn). Paradjicamente, a pesar de su ecacia en la
prevencin de UD en pacientes con ES, bosentn no ha
podido demostrar una mejora del fR.
CAPTULO 30
Inhibidores de la fosfodiesterasa-5
Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 son frmacos indicados en la disfuncin erctil y en la HAP que ejercen
su accin evitando la degradacin del monofosfato de
guanosina cclico, mediador de la accin vasodilatadora
del xido ntrico (ON). El sildenalo es el frmaco con
mayor experiencia en este campo. Su ecacia en la disminucin de la frecuencia y gravedad del fR, as como en
la resolucin de UD en pacientes con ES, ha sido comprobada en diferentes estudios. En opinin de muchos
expertos, se trata del frmaco a utilizar en el manejo del
fR grave o refractario y en la curacin de las UD una
vez agotadas las alternativas teraputicas disponibles con
indicacin, y siempre considerando que se trata de un
uso no incluido en la cha tcnica. El tadalalo ofrece la
ventaja de tener una posologa ms cmoda y mejor tolerancia. Sus evidencias, sin embargo, son ms limitadas.
Nitratos
Actan como donantes de ON. Aplicados localmente, en
diferentes preparados, han demostrado ser ecaces reduciendo la gravedad del fR asociado a ES. Su mala tolerancia ha limitado, hasta la fecha, su uso.
Otros tratamientos
Frmacos antitrombticos. Solo las heparinas de
bajo peso molecular (HBPM), y no las terapias antiagregantes, han demostrado cierta ecacia en el tratamiento del fR. A pesar de ello, el uso de bajas dosis de
cido acetilsaliclico es una prctica comn que aparece como recomendacin en muchas guas clnicas.
Inhibidores de la serotonina. Reducen la potente
accin vasoconstrictora de la serotonina. La uoxetina demostr su ecacia frente a nifedipino, sobre
todo en pacientes con fR primario. Sin embargo,
un metaanlisis de ketanserina, un antagonista de
la serotonina, concluy que no es til en el tratamiento del fR asociado a ES.
Estatinas. La atorvastatina, a dosis de 40 mg/da, fue
capaz de mejorar el fR y de prevenir el desarrollo de
nuevas UD en un nico ensayo, aunque las evidencias
son insucientes para recomendar ampliamente su
uso en ausencia de un riesgo cardiovascular elevado.
Otros. Ni la pentoxilina ni el cilostazol son tiles
en el manejo del fR. Tampoco el fasudil, un inhibidor de Rho-cinasas. Los datos con probucol, un
antioxidante, son contradictorios, al igual que con
los extractos de gingko biloba. Mejores resultados
se han obtenido con N-acetilcistena y suplementos
de L-arginina, a altas dosis i.v., en pacientes con ES
y fR grave. Otras alternativas forman parte, de momento, nicamente del campo de la investigacin.
189
Otras terapias
Otras modalidades teraputicas como la toxina botulnica, la estimulacin espinal y la terapia lser de escasa
energa se han utilizado por sus efectos vasodilatadores, con resultados variables.
Tratamiento farmacolgico
En su tratamiento se utilizan los mismos frmacos que
para el manejo del fR, a pesar de que solo nifedipino,
sildenalo, tadalalo, bosentn y las prostaglandinas parenterales tienen hasta la fecha evidencias de ecacia en
la prevencin y/o curacin de las UD. Sin embargo, la
mayora de estos trabajos son comunicaciones de casos
tratados por fR resistente o ensayos con escasos pacientes
y cuyo criterio de inclusin era el fR. Pocos frmacos disponen de ensayos aleatorizados controlados cuya medida
de desenlace primario sean las UD: bosentn, beraprost y
quinapril; pero solo bosentn ha demostrado ecacia en
esta indicacin. En los estudios RAPIDS-1 y RAPIDS-2
bosentn fue ecaz en la prevencin de UD, mejorando
la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes. Este
frmaco es, de hecho, el nico aprobado por la Agencia
Europea del Medicamento para reducir el nmero de nuevas UD en pacientes con ES. El ambrisentn podra ser
una alternativa en pacientes polimedicados y/o en caso de
hepatotoxicidad por bosentn, pero sus evidencias a este
respecto son, hasta la fecha, anecdticas.
Si el objetivo es la curacin de las UD, el tratamiento de
eleccin es iloprost i.v. El sildenalo sera el frmaco a utilizar en caso de refractariedad o en caso de lceras activas,
una vez completado el tratamiento con iloprost i.v. El tadalalo ha demostrado ser ecaz tras el fracaso del sildenalo.
190
Terapias adyuvantes
No debemos olvidar tratar intensamente el dolor, con
opiceos si es necesario. En caso de infeccin, el tratamiento con antibiticos debe ser ms prolongado de lo
habitual. Si la infeccin se limita a planos superciales,
se han recomendado las uoroquinolonas v.o. como primera alternativa. Si existe tejido necrtico, u olor ftido,
se recomienda asociar clindamicina o metronidazol. En
caso de extensin a planos profundos, debera iniciarse
tratamiento con antibiticos i.v.
Se ha descrito la utilidad del tratamiento con inltraciones de toxina botulnica y/o de anestsicos locales, sin
agentes vasoconstrictores, en la base de los dedos afectados. Estos frmacos son capaces de inducir una simpatectoma qumica de forma rpida, proporcionando un alivio
importante del dolor, as como cierto efecto vasodilatador.
TRATAMIENTO DE
LA ISQUEMIA CRTICA
Constituye una urgencia mdica que requiere de ingreso
hospitalario para iniciar tratamiento con prostaglandinas
(iloprost i.v. en dosis de 0,5 a 2,0 ng/kg/min) y anticoagulacin con HBPM durante 24-72 h. Debemos asociar
analgsicos potentes para evitar la vasoconstriccin reeja
inducida por el dolor. Si ya hay tejido necrtico es preferible iniciar cobertura antibitica i.v. La clave para el xito
teraputico es realizar un tratamiento agresivo y precoz.
Puede intentarse la administracin de anestsicos locales o toxina botulnica en la base de los dedos. En caso
de mala evolucin, solo cabe el tratamiento quirrgico.
TRATAMIENTOS QUIRRGICOS
Deben reservarse para casos refractarios al tratamiento
mdico. Podemos hablar de 3 grandes tcnicas quirrgicas: a) la simpatectoma cervicodorsal toracoscpica,
cuyos resultados suelen ser poco satisfactorios y transi-
ESCLERODERMIA
SECCIN 6
torios; b) la simpatectoma selectiva de las arterias digitales, tcnica mucho ms ecaz a largo plazo en cuanto
a mejora del dolor, curacin y prevencin de UD, pero
que requiere de un cirujano experto, y c) la revascularizacin quirrgica de la mano con injerto venoso, usualmente desde la arteria braquial hasta el arco supercial
palmar, en los casos en que se demuestre oclusin de
la arteria cubital y/o radial. Cuando la necrosis digital
es extensa y/o existe una gangrena hmeda, la amputacin quirrgica es la nica solucin. En cambio, cuando la gangrena sea seca y limitada distalmente, se recomienda la autoamputacin, ya que permite una mayor
preservacin de tejido.
CONCLUSIONES
La clave en el diagnstico del fR es la distincin del fR
secundario, lo que va a permitir diagnosticar patologas
subyacentes, en especial la ES y otras ERAS, e iniciar precozmente las medidas teraputicas ms adecuadas. Las
UD son complicaciones relativamente frecuentes, de
manejo difcil y que requieren un abordaje multifactorial
que contemple siempre la posibilidad de infeccin y/o de
afeccin vascular proximal.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Al-Allaf AW, Belch JJF. Raynauds phenomenon. En: Hochberg MC,
Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, editors. Practical Rheumatology. Philadelphia, Mosby, 2004; 467-72.
Goundry B, Bell L, Langtree M, Moorthy A. Diagnosis and management of Raynauds phenomenon. BMJ 2012; 344: e289.
Herrick AL. Management of Raynauds phenomenon and digital ischemia. Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303.
Herrick AL. The pathogenesis, diagnosis and treatment of Raynaud
phenomenon. Nat Rev Rheumatol 2012; 8: 469-79.
Landry GJ. Current medical and surgical management of Raynauds
syndrome. J Vasc Surg 2013; 57: 1710-6.
Porter SB, Murray PM. Raynaud Phenomenon. J Hand Surg 2013; 38:
375-8.
31
DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN
DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
(ESCLERODERMIA)
S. BELLANDO-RANDONE
S. GUIDUCCI
M. MATUCCI-CERINIC
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
CRITERIOS DE CLASIFICACIN
Criterios preliminares para la clasicacin
de la esclerosis sistmica del American
College of Rheumatology 1980
Criterios de Le Roy y Medsger
DIAGNSTICO PRECOZ
INTRODUCCIN
La esclerosis sistmica (ES) es una enfermedad autoinmune crnica, que se caracteriza por una importante
heterogeneidad clnica y va asociada a una alta morbilidad y a la mayor tasa de mortalidad especca de
todas las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo. Esta enfermedad imprevisible an representa un
desafo para los reumatlogos puesto que, a pesar de
los numerosos avances en la comprensin de la siopatogenia y del desarrollo de nuevas terapias dirigidas,
el diagnstico precoz sigue siendo un reto. De hecho,
es fcil diagnosticar la ES cuando la enfermedad est
establecida, con la presencia de brosis cutnea y una
importante afectacin de los rganos internos; sin embargo resulta ms difcil diagnosticar la ES en su fase
inicial, que se caracteriza por signos y sntomas no especcos, como el fenmeno de Raynaud (fR) y la tumefaccin edematosa de los dedos (puffy ngers), que
tambin pueden estar presentes en otras enfermedades
del tejido conectivo. La realizacin de un diagnstico
precoz se complica todava ms debido a que los crite-
rios de clasicacin que se han empleado hasta el momento tienen una elevada especicidad para identicar
a los pacientes con ES, pero baja sensibilidad, sobre
todo para los pacientes en fase inicial y con formas limitadas de ES. Cada vez hay ms datos que indican la
necesidad de llevar a cabo un diagnstico precoz para
poder iniciar un tratamiento ecaz lo antes posible,
con el n de detener o, al menos, ralentizar la evolucin
natural de la enfermedad. Estudios poblacionales han
mostrado que los casos leves-moderados de ES son ms
frecuentes de lo que se sospechaba previamente y que
pueden presentar afectacin sistmica o de rganos
internos, ya en fases preclnicas de la enfermedad. En
concreto, este ltimo punto ha sentado las bases para la
introduccin del concepto fundamental que diferencia
la fase muy inicial, es decir, aquella sin afectacin sistmica o de rganos internos, de la fase inicial, en la
que es posible encontrar afectacin sistmica o de los
rganos internos a pesar de que el paciente pueda no
presentar sntomas clnicos. Comprender esta distincin es crucial para elegir la estrategia de tratamiento
ms ecaz para los pacientes con ES. Adems, el he-
192
CRITERIOS DE CLASIFICACIN
A lo largo de los aos se han llevado a cabo varios intentos de clasicar la ES, pero ninguno ha resultado
ser el ms indicado para realizar un diagnstico precoz
de la enfermedad, puesto que fueron diseados, sobre
todo, como criterios de clasicacin y no como criterios diagnsticos. La diferencia entre clasicacin y
diagnstico puede parecer poco relevante, pero en la
prctica clnica es fundamental, dado que muchos pacientes con formas precoces o leves de la enfermedad,
as como algunos casos de ES limitada, resultan excluidos de la clasicacin.
ESCLERODERMIA
SECCIN 6
como requisito indispensable la presencia de brosis cutnea. Dos de las principales formas de la enfermedad
fueron propuestas por LeRoy y Medsger en 1988: la ES
cutnea limitada (EScl) y la ES cutnea difusa (EScd).
Estos 2 subgrupos se diferencian no solo en la extensin
de la afectacin cutnea sino tambin en la presentacin
clnica, en la positividad de los autoanticuerpos, en la
evolucin y en el pronstico.
Esclerosis sistmica cutnea limitada
El subgrupo de la EScl (antes conocida como sndrome
CREST) se caracteriza porque la afectacin cutnea es
distal a codos y rodillas, tambin puede afectar a la cara,
mientras que en el subgrupo de la EScd, la afectacin
cutnea incluye muslos, brazos y tronco, normalmente
tiene un inicio insidioso y el fR puede preceder en varios
aos al engrosamiento cutneo y a otras manifestaciones
clnicas. Los pacientes tienen un elevado riesgo de desarrollar hipertensin arterial pulmonar y lceras digitales
en pulpejos, adems es frecuente que presenten anticuerpos anticentrmero (AAC) positivos.
Esclerosis sistmica cutnea difusa
La EScd suele tener un inicio y una evolucin de la enfermedad ms rpidos, as como un peor pronstico,
debido a la considerable morbilidad que otorga una
afectacin cutnea extensa y a la mayor mortalidad relacionada con la afectacin pulmonar, cardaca, renal
y gastrointestinal grave. Los pacientes con EScd tienen
ms probabilidades de presentar anticuerpos antitopoisomerasa I (anti SCL-70) o anti-ARN polimerasa
III. Se ha objetivado que la afectacin grave de los rganos tiene lugar durante los 3 primeros aos desde el
inicio de la enfermedad en el 70-80% de los pacientes
con ES que desarrollan una grave afectacin renal y
cutnea. El tiempo de supervivencia de estos pacientes
con afectacin grave y precoz de los rganos internos
se ha visto reducido de forma considerable (5 aos en
el 50%). Por este motivo debe hacerse un seguimiento
riguroso de los pacientes, con el propsito de controlar
la aparicin de nuevas complicaciones mortales, como
una crisis renal esclerodrmica, sobre todo durante los
primeros aos de la enfermedad, y posteriormente realizar una determinacin precisa del estadio de la afectacin visceral y un minucioso programa de seguimiento. Aunque la divisin de la ES en los subgrupos antes
mencionados es til en la prctica clnica, no sirve para
denir ni para comprender de forma adecuada la enfermedad en su fase inicial, dado que exige nuevamente
el criterio de la afectacin cutnea. Esta clasicacin
ha conseguido destacar la utilidad e importancia de
incluir en el diagnstico de la ES la capilaroscopia del
CAPTULO 31
pliegue ungueal (CPU), con las alteraciones microvasculares (megacapilares y/o reas avasculares) y un
perl de anticuerpos especco. La CPU es una tcnica
de diagnstico por imagen para el estudio de la microcirculacin y representa una de las herramientas ms
ables y el mtodo diagnstico de referencia para la
clasicacin y el diagnstico de la ES y otras enfermedades relacionadas.
Preesclerodermia
Con el objetivo de mejorar la sensibilidad de los anteriores criterios, en 1996 se acu el trmino preesclerodermia para identicar a los pacientes con fR asociado a
lesiones isqumicas digitales y alteraciones tpicas en la
capilaroscopia o la presencia de autoanticuerpos circulantes especcos de la enfermedad.
Esclerosis sistmica precoz
(esclerosis sistmica limitada)
Se dio un paso ms en 2001, cuando LeRoy y Medsger propusieron criterios para un subgrupo adicional
de ES, inicial o limitada (ESL), que complementaba la
clasicacin previa de la ES en EScl y EScd. Los pacientes con ESL presentan fR y anticuerpos selectivos especcos o un patrn de capilaroscopia caracterstico de
esclerodermia. Estos son criterios potenciales para un
diagnstico precoz de ES, aunque todava no se hayan
validado formalmente y no se utilicen de forma generalizada. Adems, no mencionaron ni qu resultados
decisivos eran necesarios para aclarar la afectacin de
los rganos internos en la ESL, ni cules eran los otros
sntomas/signos o resultados de pruebas de laboratorio
decisivos a tener en cuenta como criterios de exclusin
en el diagnstico de la ESL.
Esclerosis sistmica sin esclerodermia
A menudo se utiliza el trmino ES sin esclerodermia
para los pacientes con ESL sin afectacin cutnea pero
con anomalas comunes a la ES en la CPU, anticuerpos
antinucleares especcos de la enfermedad y afectacin
visceral, aunque ninguno de los registros publicados
hasta la fecha lo ha tenido en cuenta.
DIAGNSTICO PRECOZ
En los ltimos aos, conseguir un diagnstico precoz
de la ES se ha convertido en una necesidad especca en
la prctica clnica. Una de las dicultades principales
para los reumatlogos es el hecho de que las caractersticas iniciales de la ES (fR, presencia de anticuerpos especcos y patrn capilaroscpico caracterstico) pue-
193
194
potencialmente reversibles, y evaluar si esto puede cambiar la evolucin y el pronstico de la enfermedad. Los
resultados preliminares del estudio VEDOSS conrman
la relevancia de los signos de alarma establecidos por
EUSTAR, adems destacan la importancia de la tumefaccin edematosa de los dedos en la identicacin de
pacientes con una predisposicin a desarrollar ES muy
precoz. La tumefaccin edematosa de los dedos tambin
se incluy entre los criterios de clasicacin de ES, revisados recientemente, propuestos por una iniciativa de
colaboracin conjunta internacional que cuenta con el
apoyo del ACR y EULAR y que incluye otros signos patognomnicos como las telangiectasias y las lceras digitales en pulpejos. En el caso de que un paciente cumpla
los criterios VEDOSS ser obligatorio llevar a cabo ms
pruebas para evaluar la afectacin de los rganos internos. En concreto se recomienda la realizacin de una
manometra esofgica, una ecocardiografa en modo B
y unas pruebas funcionales respiratorias para detectar
alteraciones presintomticas de los rganos internos
en pacientes con ES. Valentini et al, en un estudio con
115 pacientes con fR secundario divididos en 3 grupos
(ES probable, ES en fase inicial y EITC) encontraron, en
una elevada proporcin de pacientes, afectacin de los
rganos internos relacionada con ES, incluyendo afectacin cardaca precoz (p. ej., inversin del cociente E/A
en el Doppler de la vlvula mitral), afectacin pulmonar
precoz, tanto intersticial como vascular (capacidad de
difusin pulmonar del CO < 80% del valor predictivo)
y afectacin esofgica precoz (presin del esfnter esofgico inferior < 15 mmHg). Se ha conrmado recientemente la presencia de afectacin esofgica y anorrectal
desde las fases ms iniciales de la ES.
ESCLERODERMIA
SECCIN 6
establecer un tratamiento dirigido ecaz y selectivo, capaz de modicar la evolucin natural de la enfermedad.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
El engrosamiento de la piel es la principal caracterstica patognomnica de la ES, pero es necesario distinguirla de otras enfermedades brticas e inamatorias
(cuadro 31.1), que se pueden presentar clnicamente de
manera similar, pero que requieren una estrategia de
tratamiento diferente. Por ejemplo, en los pacientes con
ES la afectacin cutnea normalmente es simtrica, est
asociada al fR, a alteraciones tpicas en la capilaroscopia
periungueal y a la presencia de ANA. De modo que, en
los casos en los que no estn presentes estos 3 ltimos
signos, es necesario buscar otras causas. Las enfermedades que pueden imitar los signos de la esclerodermia son
la esclerodermia localizada (morfea), el escleredema, el
escleromixedema (tambin conocido como mucinosis
papulosa o liquen mixedematoso) y la fascitis eosinoflica. Sin embargo, el patrn y las caractersticas de la
afectacin cutnea, una anamnesis detallada que ponga
de maniesto enfermedades subyacentes, el antecedente de exposicin a sustancias qumicas, la realizacin de
una biopsia cutnea (en busca de inltracin eosinoflica, un aumento en la mucina o depsitos de amiloide),
la presencia de autoanticuerpos especcos de la ES o
de paraprotenas en sangre, resultan tiles a la hora de
realizar una aproximacin diagnstica en un paciente
que presenta engrosamiento cutneo.
C U A D R O 31 .1
LA VENTANA DE OPORTUNIDAD
La importancia de un diagnstico precoz de la ES est
respaldada por estudios del grupo EUSTAR, que informan de que el perodo que transcurre entre el inicio del
fR y el primer signo o sntoma diferente al fR en la ES es
de 4,8 aos de media en la EScl y de 1,9 aos en la EScd.
Este hecho pone de maniesto que el diagnstico, basado hasta el momento principalmente en la afectacin
cutnea, se retrasa, con importantes consecuencias en la
instauracin de un tratamiento precoz, que condiciona
la evolucin y pronstico de la enfermedad. Este intervalo de tiempo entre el inicio de los signos y sntomas y el
diagnstico denitivo de la enfermedad, principalmente
basado en la brosis cutnea o de los rganos internos,
debera verse como una ventana de oportunidad para los
pacientes con ES, mediante la cual, el reumatlogo pueda
CAPTULO 31
CONCLUSIN
Conseguir un diagnstico precoz es hoy en da el reto
ms importante en la lucha frente a la ES. Los numerosos
avances realizados en los ltimos aos, tanto en relacin
con el conocimiento de los mecanismos patognicos
como con el desarrollo de nuevos criterios de clasicacin, han conseguido que el abordaje actual del paciente
sea ms adecuado a sus necesidades clnicas. La identicacin de predictores de evolucin de enfermedad y el
hecho de poder establecer un tratamiento dirigido ecaz
y selectivo a travs de la ventana de oportunidad teraputica permitirn que se lleve a cabo una autntica revolucin en el manejo de los pacientes con ES con benecios reales, tanto desde el punto de vista del pronstico
como de la calidad de vida.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Avouac J, Fransen J, Walker UA, Riccieri V, Smith V, Muller C, et al. Preliminary criteria for the very early diagnosis of systemic sclerosis:
results of a Delphi Consensus Study from EULAR Scleroderma
Trials and Research Group. Ann Rheum Dis 2011; 70: 476-81.
195
32
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN VISCERAL
EN LA ESCLERODERMIA
P.E. CARREIRA DELGADO
C O N T E N I D O
DIAGNSTICO DE LAS MANIFESTACIONES
VISCERALES EN LA ESCLERODERMIA:
MTODOS DE CRIBADO
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA
AFECTACIN INTERSTICIAL PULMONAR
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN MIOCRDICA
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA HIPERTENSIN PULMONAR
DIAGNSTICO DE LAS
MANIFESTACIONES VISCERALES
EN LA ESCLERODERMIA:
MTODOS DE CRIBADO
La esclerosis sistmica o esclerodermia (ES) es una enfermedad con las siguientes caractersticas:
Multisistmica. Afecta a diferentes rganos y sistemas del organismo.
Compleja. Las manifestaciones de cada rgano
pueden ser el resultado de una afectacin activa, o
tratarse de una alteracin cicatricial e irreversible
de una afectacin previa, pero inactiva en el momento de la evaluacin.
Dinmica. Es decir, evoluciona a lo largo del tiempo. Un rgano puede presentar una alteracin incipiente en el momento de la evaluacin, pero que es
susceptible de agravarse a lo largo de la evolucin.
Heterognea. Aunque hay fenotipos de enfermedad
diferenciados, cada paciente presenta una combi-
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN RENAL
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN GASTROINTESTINAL
MANEJO PRCTICO DE SITUACIONES
QUE REQUIEREN UNA ATENCIN
URGENTE
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
nacin nica de manifestaciones que denen exactamente el tipo de enfermedad que presenta.
Por ello es esencial que, cuando a un paciente se le
diagnostique ES, se evale la posibilidad de una afectacin
visceral. Los rganos principalmente afectados son: tubo
digestivo, pulmn, corazn y rin. En el pulmn hay
2 alteraciones diferentes, la afectacin intersticial pulmonar o brosis pulmonar (FP), y la hipertensin arterial
pulmonar (HAP).
Aunque la siopatologa de estas manifestaciones no
est clara, en todas ellas hay una combinacin de alteraciones vasculares y brticas. En algunas, la alteracin es
principalmente brtica, como en el caso de la FP, y en
otras, principalmente vascular, como la HAP o la crisis
renal esclerodrmica (CRE). Tanto la afectacin cardaca
como la del tubo digestivo pueden tener un componente
mixto, con alteraciones vasculares y brosis. Los mtodos de cribado para la evaluacin inicial de la ES se describen en el cuadro 32.1.
198
ESCLERODERMIA
C U A D R O 3 2 .1
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN
INTERSTICIAL PULMONAR
La FP aparece hasta en un 40% de los pacientes. Clnicamente se caracteriza por disnea progresiva, en general
acompaada de tos, con limitacin funcional progresiva. Al inicio puede no producir ningn sntoma. Aunque
es ms frecuente en la ES con afectacin difusa, puede
aparecer tambin en pacientes con enfermedad limitada
o incluso sin afectacin cutnea. Ni la extensin ni la
gravedad de la afectacin drmica se correlacionan con
la presencia o gravedad de la FP. Los anticuerpos ms
frecuentemente asociados son los anti-Scl70, y es excepcional en pacientes con anticuerpos anticentrmero
(ACA). Tambin puede aparecer en pacientes con anticuerpos anti-ARN polimerasa III, U1-RNP, U3-RNP,
Th-To y Pm/Scl.
Para su diagnstico deben realizarse:
Radiografa simple de trax. Aunque raramente
nos va a ayudar al diagnstico de una posible FP,
siempre es conveniente para descartar otras posibles lesiones pulmonares (cicatrices, atelectasias,
prdida de volumen, etc.).
SECCIN 6
Tomografa computarizada torcica de alta resolucin (TACAR) o corte no (1-3 mm). Considerado el patrn oro por la mayora de los expertos.
El patrn radiolgico ms frecuente es el de neumona intersticial no especca (NINE), con reas
ms o menos extensas de opacicacin en vidrio
deslustrado, en general localizadas en campos inferiores. En algunos pacientes, tambin se observan reas de afectacin broqustica (pulmn en
panal), caractersticas de la neumona intersticial
usual (NIU), ms prevalente en la FP idioptica.
Aunque se ha considerado durante aos que la presencia de vidrio deslustrado corresponda a reas
de inamacin pulmonar, estudios histolgicos
han demostrado que estas zonas traducen la presencia de brosis na. A pesar de ello se considera
que el vidrio deslustrado identica lesiones pulmonares potencialmente reversibles con tratamiento.
Lavado broncoalveolar (LBA). Durante aos, algunos grupos lo han utilizado como el mtodo
diagnstico ms sensible para detectar alveolitis.
La presencia en el LBA de ms de un 4% de neutrlos, o un 2% de eosinlos, se considera caracterstica de alveolitis activa. Sin embargo, la evaluacin citolgica del LBA requiere entrenamiento
especco y no est disponible en muchos centros.
Adems, estudios recientes han demostrado que la
TACAR es ms sensible que el LBA para detectar alveolitis activa (lesiones potencialmente reversibles)
Biopsia pulmonar. La mayora de expertos no la
considera necesaria en pacientes con un cuadro
clnico claro de ES. La alteracin histolgica ms
frecuente es la de NINE, aunque algunos pacientes
presentan histologa caracterstica de NIU. Otros
tipos de afectacin intersticial pulmonar son excepcionales en la esclerodermia.
Pruebas de funcin respiratoria con difusin de
CO (DLCO). Pueden ser normales al inicio, pero
habitualmente muestran un patrn restrictivo, con
disminucin de la capacidad vital forzada (CVF).
Tambin puede observarse, sobre todo en fases
precoces, disminucin aislada de la DLCO. Algunos pacientes presentan alteracin funcional respiratoria en ausencia de disnea. En fases avanzadas, la
disminucin de la CVF se correlaciona con el grado
de disnea y de FP. El deterioro de la funcin pulmonar ocurre con ms frecuencia durantes los primeros 4-5 aos de la enfermedad, pero en algunos
pacientes el deterioro puede continuar progresando despus. La primera medicin en el momento
del diagnstico nos servir para ver la evolucin
del paciente y la respuesta a los tratamientos, por lo
CAPTULO 32
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN MIOCRDICA
La afectacin miocrdica ocurre en alrededor de un
15% de los pacientes. Al inicio se maniesta clnicamente como arritmia, secundaria a brosis miocrdica.
Cuando la lesin avanza produce una micoardiopata
difusa, que con frecuencia afecta a ambos ventrculos.
Se ha descrito asociacin con la miopata inamatoria,
199
por lo que debe sospecharse en pacientes con esta complicacin. Aparece en pacientes con enfermedad difusa
de corta evolucin, es ms frecuente en varones y suele
acompaarse de FP. Los anticuerpos ms frecuentes son
los anti-Scl70. Para su diagnstico deben utilizarse:
Electrocardiograma (ECG) con tira de ritmo. Las
manifestaciones ms precoces de brosis miocrdica son las alteraciones del ritmo y los bloqueos
fasciculares. Una arritmia o bloqueo de reciente
aparicin o un cambio de eje cardaco en un paciente con ES precoz pueden ser el primer signo de
afectacin miocrdica.
Holter. No es imprescindible hacerlo en todos los
pacientes, pero debe hacerse si hay alteraciones del
ritmo en el ECG o si aparecen episodios de taquicardia.
Ecocardiograma. Ayuda a detectar alteraciones
morfolgicas o funcionales de las cmaras cardacas. Conviene recordar que la afectacin miocrdica en la ES frecuentemente compromete tanto
al ventrculo derecho como al izquierdo. Las enfermedades miocrdicas ms frecuentes en la poblacin general, como la hipertensin arterial o la
enfermedad coronaria, raramente afectan al ventrculo derecho
Resonancia magntica cardaca. Sin duda es la
prueba ms sensible para detectar inamacin o
brosis miocrdica. Sin embargo es de acceso limitado, por lo que se reserva para los pacientes con
alto ndice de sospecha de afectacin miocrdica.
El tratamiento de la afectacin miocrdica cuenta
con 2 vertientes: la primera es el tratamiento sintomtico, puramente cardiolgico, que se debe indicar por
un cardilogo experto, especialista en arritmias; la segunda vertiente es el tratamiento de la enfermedad de
base. Aunque no hay estudios que analicen la ecacia de
ningn tratamiento en la miocardiopata, la mayora de
expertos utiliza inmunosupresores, como en la afectacin intersticial pulmonar. Se trata de una manifestacin
grave, que puede ocasionar lesiones irreversibles, por lo
que el tratamiento debe instaurarse cuanto antes.
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA HIPERTENSIN PULMONAR
La hipertensin pulmonar (HP) puede aparecer en cualquier paciente con ES. Puede ser primaria, como en el
caso de la HAP, o secundaria a afectacin del ventrculo
izquierdo, a FP avanzada, o ms raramente a enfermedad
tromboemblica asociada a anticuerpos antifosfolpidos.
200
ESCLERODERMIA
SECCIN 6
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN RENAL
La CRE ocurre en alrededor de un 15% de los pacientes.
Suele aparecer en fases precoces de la enfermedad, durante los primeros 3-4 aos de evolucin. Afecta principalmente a pacientes con enfermedad difusa, rpidamente
progresiva, en muchos casos con roces de friccin articulares. Los anticuerpos ms frecuentemente asociados
son los anti-ARN polimerasa III, aunque tambin puede
aparecer en los anti-Scl70. Ms raramente puede aparecer asociada a anti-ThTo y anti-U1RNP. Tanto la prednisona, a dosis mayores de 10 mg/da, como la ciclosporina
pueden favorecer el desarrollo de CRE. Clnicamente se
presenta como una hipertensin arterial maligna de rpida instauracin, acompaada de proteinuria e insuciencia renal rpidamente progresiva, anemia hemoltica
microangioptica y trombopenia de consumo. Tambin
puede presentar afectacin neurolgica e insuciencia
cardaca izquierda. En ocasiones, especialmente si el paciente recibe tratamiento prolctico con inhibidores de
la enzima de conversin de la angiotensina (IECA), la
crisis renal puede ser normotensiva, lo que puede retrasar su diagnstico. Es imprescindible su deteccin temprana, ya que tiene una elevada morbimortalidad si no
se trata precozmente. El diagnstico de la CRE es clnico
(cuadro 32.2). Los mtodos para detectarla son sencillos:
Toma peridica de la presin arterial (PA). Todos
los pacientes con enfermedad cutnea difusa, rpidamente progresiva, de menos de 3 aos de evolucin, deben tomarse la PA al menos una vez a la
semana, aunque estn asintomticos.
Anlisis de sangre y orina. Al menos cada 3 meses,
para detectar elevacin de creatinina, presencia de
proteinuria, trombopenia o datos de hemlisis.
Biopsia renal. No se considera imprescindible para
el diagnstico, que se hace habitualmente con datos
clnicos. La biopsia muestra esclerosis glomerular,
engrosamiento de las paredes capilares, trombosis
vascular, necrosis brinoide o las tpicas lesiones
vasculares en capas de cebolla. Tambin se ha descrito sobreexpresin de endotelina 1 en los glomrulos
y las paredes arteriolares, lo que sugiere la participacin de esta molcula en el desarrollo de CRE.
CAPTULO 32
CUADRO 32.2
El tratamiento de la CRE debe instaurarse rpidamente, con dosis progresivas de IECA, para controlar adecuadamente la PA. Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II son tericamente tiles, pero la experiencia
con ellos es mucho ms limitada. Si la PA no se controla se
pueden aadir otros antihipertensivos, como bloqueadores del calcio, nitratos u otros vasodilatadores. Si aparece
insuciencia renal es necesaria la dilisis, que puede ser
temporal. Hasta el 50% de los pacientes con CRE que requieren dilisis pueden abandonarla incluso hasta 2 aos
despus del inicio. Los inhibidores de la endotelina, como
el bosentn, se han utilizado con xito en algunos pacientes. Ni la plasmafresis ni los inmunosupresores han demostrado ecacia a corto plazo en esta complicacin. Sus
efectos a largo plazo son desconocidos.
201
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE
LA AFECTACIN GASTROINTESTINAL
El tubo digestivo es el rgano ms frecuentemente afectado en la ES y puede estarlo en toda su longitud. Ms
de un 90% de los pacientes presenta afectacin esofgica
y entre el 30 y el 70% tiene afectacin del esfnter anal.
Menos frecuentemente se afectan el estmago, el intestino delgado y el grueso.
La afectacin del esfago se localiza en el tercio inferior del cuerpo esofgico y en el esfnter inferior. Ocasiona disfagia baja a slidos y reujo gastroesofgico. Para
su diagnstico podemos utilizar:
Estudio esofgico con bario. Puede detectar hipotona del esfnter esofgico inferior o disminucin
del peristaltismo en el cuerpo esofgico.
Manometra esofgica. Detecta de forma precoz
las alteraciones esofgicas. Sin embargo es una
prueba no accesible en todos los centros y no es
necesaria para el diagnstico si se observan datos
patolgicos en el estudio esofgico con bario.
El esfnter anal es la segunda zona ms frecuentemente afectada. En muchos pacientes es asintomtica, pero
puede aparecer incontinencia anal secundaria hasta en
un 20% de los pacientes con ES, tanto difusa como limitada. El diagnstico se realiza mediante manometra
anorrectal, tcnica no disponible en muchos centros.
Fisiopatolgicamente parece que la afectacin se debe a
una atroa del esfnter anal interno, secundaria a disfuncin neurgena, por lo que el tratamiento ms ecaz es
la neuromodulacin sacra, que tambin puede realizarse
por va transcutnea (TENS).
La afectacin gstrica produce enlentecimiento del
vaciamiento gstrico, con sensacin de plenitud y regurgitaciones. Puede mejorar con procinticos, como la metoclopramida, domperidona u octretido subcutneo.
Otra complicacin gstrica es la ectasia vascular antral,
que aparece en 5-6% de los pacientes. Clnicamente debe
sospecharse en caso de anemia y su diagnstico se realiza mediante gastroscopia. Es ms frecuente en pacientes
con enfermedad difusa de corta evolucin y anti-ARN
polimerasa III, y en pacientes con enfermedad limitada
de larga evolucin y ACA. El tratamiento es local, mediante coagulacin con argn o lser.
La afectacin del intestino, especialmente al inicio
de la enfermedad, puede ocasionar prdida importante
de peso y malabsorcin, acompaadas o no de diarrea.
El tratamiento de la malnutricin secundaria debe ser
multidisciplinar y, generalmente, requiere el apoyo de especialistas en nutricin. La afectacin intestinal tambin
puede presentarse con episodios de seudoobstruccin
202
intestinal, generalmente alternando con despeos diarreicos. En estos casos, siempre hay que sospechar sobrecrecimiento bacteriano. El tratamiento recomendado es
un ciclo inicial de antibiticos durante 10-14 das, seguido de ciclos de 10 das al mes durante al menos 4 meses.
Pueden intentarse los probiticos una vez suspendidos
los antibiticos, pero algunos pacientes requieren tratamiento antibitico cclico continuo. Cuando hay seudoobstruccin en ausencia de sobrecrecimiento se utilizan
diferentes laxantes, como la magnesia. Los pacientes
pueden beneciarse tambin de procinticos, como en
la afectacin gstrica.
MANEJO PRCTICO DE
SITUACIONES QUE REQUIEREN
UNA ATENCIN URGENTE
La CRE es una urgencia mdica que requiere tratamiento inmediato con IECA a dosis elevadas. El diagnstico
es clnico, por lo que es esencial sospecharlo siempre en
pacientes con ES difusa de corta evolucin.
Los pacientes con afectacin miocrdica pueden
presentar episodios agudos de arritmia grave, que requieren una atencin cardiolgica inmediata, con estu-
ESCLERODERMIA
SECCIN 6
Seccin 7
MIOPATAS
INFLAMATORIAS
EDITOR VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA
C A P T U L O S
33 MIOPATAS INFLAMATORIAS: PRUEBAS DIAGNSTICAS
34 MIOPATAS INFLAMATORIAS: TRATAMIENTO
33
MIOPATAS INFLAMATORIAS:
PRUEBAS DIAGNSTICAS
I. ILLA SENDRA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
SOSPECHA DIAGNSTICA Y SIGNOS
DIFERENCIALES ENTRE LAS MIOPATAS
INFLAMATORIAS
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DIAGNSTICAS
Electromiograma
Biopsia muscular
Autoanticuerpos asociados a miositis
SUBTIPOS CLNICOS
Dermatomiositis
Polimiositis
Miopata con cuerpos de inclusin
Miopata necrosante aguda
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
CON DISTROFIAS MUSCULARES
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
SOSPECHA DIAGNSTICA
Y SIGNOS DIFERENCIALES ENTRE
LAS MIOPATAS INFLAMATORIAS
Se debe sospechar una MI cuando un paciente, sin
antecedentes familiares o personales de enfermedad
muscular, presenta de forma subaguda debilidad muscular de predominio proximal, que se maniesta por
dicultad para levantarse de sillas o subir escaleras o
por dicultad en levantar los brazos, siendo adems frecuente la disfagia. Si en la exploracin hay debilidad de
los exores del cuello, el diagnstico de MI es probable.
La exploracin debe ir dirigida a buscar los signos que
puedan diferenciar cada una de las MI. As, los cambios
cutneos, que pueden ser muy poco maniestos, son
caractersticos de DM. En los pacientes con MCI hay
debilidad de los msculos exores de los dedos de las
manos. En la PM no se observar ningn rasgo especco. Diferenciar una MI de una miopata metablica o
una distroa muscular puede ser complejo y requiere
reconocer fenotipos clnicos como la distroa de Duchenne, la distroa facioescapulohumeral (FEH) o las
distroas de cinturas tipo 2B, que pueden presentar in-
206
MIOPATAS INFLAMATORIAS
SECCIN 7
TA B L A 3 3 .1
Caractersticas clnicas y pruebas diagnsticas
DM
PM
MCI
MAN
Distroa muscular
Debilidad proximal
+++
+++
++
+++
+++
Debilidad distal
++
++
Inicio subagudo
+++
++
+++/
Lesiones cutneas
+++
Disfagia
++
+++
CK
++
++
+/-
+++
++/+++
EMG mioptico
+++
+++
+++
+++
+++
Autoanticuerpos
MI2
SRP, HMGCR
Riesgo neoplasia
TIF1 (anti-p155/140)
BX
Atroa perifascicular
Fibras invadidas
por linfocitos
Fibras invadidas
por linfocitos
Necrosis,
regeneracin
Necrosis, brosis
BX inamacin
+/++ perifascicular
++/+++ endomisial
++/+++ endomisial
+/0
+/++ endomisial
BX MHC-I
+++ perifascicular
+++ difuso
+++ difuso
+/0 parcheado
anti-SRP: anti signal recognition particle; BX: biopsia muscular; DM: dermatomiositis; HMGCR: hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa;
MAN: miopata aguda necrosante; MCI: miopata por cuerpos de inclusin; MHC-I: antgeno de histocompatibilidad de clase I; PM: polimiositis;
TIF1: transcription intermediary factor 1 gamma.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
DIAGNSTICAS
Los estudios complementarios incluyen, adems de una
analtica general, con enzimas musculares (CK), los siguientes: a) electromiograma (EMG); b) biopsia muscular, y c) autoanticuerpos especcos.
Electromiograma
El estudio EMG es muy til para el diagnstico de miopatas, aunque no precisar de cul de ellas se trata. El
EMG con aguja coaxial muestra un patrn que se denomina mioptico (potenciales de amplitud y duracin
disminuidas, polifsicos) y reclutamiento precoz. Es caracterstica la presencia de actividad espontnea en reposo (brilacin/ondas positivas). Se ha descrito que los
msculos paravertebrales y el psoas pueden ser patolgicos cuando otros msculos no lo son.
Biopsia muscular
La biopsia muscular es imprescindible en la mayora
de los casos. Se deben realizar tcnicas histoqumicas
CAPTULO 33
207
Anticuerpos antisintetasa
El ms frecuente es el anti-Jo1 (histidil-tARN sintetasa), que est presente en un 20% de pacientes con MI.
Hay 7 anticuerpos antisintetasa ms: PL-7, PL12, EJ, OJ,
KS, Ha y Zo. Estos autoanticuerpos denen el sndrome
antisintetasa, que se caracteriza por miositis, patologa
pulmonar intersticial, artritis no erosiva, ebre y manos
de mecnico. En nios es infrecuente, pero si ocurre es
igual al de los adultos.
Anticuerpos anti-SRP (anti signal recognition particle)
Se consideran especcos de miositis, ya que los pacientes no presentan alteraciones cutneas ni otras patologas del tejido conectivo. Se asocian, alrededor del 20%,
con la MAN rpidamente progresiva, con disfagia y CK
muy elevadas. Se han descrito algunos casos asociados a
cardiopata. Los anticuerpos anti-SRP pueden ayudar al
diagnstico diferencial con una distroa muscular, en la
que estos anticuerpos son negativos.
FIGURA 33.1
Cortes transversales de msculo congelado y tincin de H&E. A) Atroa perifascicular en paciente con
dermatomiositis. B) Inltrado inamatorio endomisial en paciente con polimiositis. C) Fibras necrticas en paciente con miopata
aguda necrosante.
Patrn de expresin patolgico de antgeno de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) en las bras musculares.
FIGURA 33.2
A) Incremento difuso en paciente con polimiositis. B) Refuerzo perifascicular en paciente con dermatomiositis. C) Expresin
anmala en las bras necrticas en paciente con miopata aguda necrosante.
208
Anticuerpos anti-Mi2
Se detectan en pacientes con DM. Los pacientes Mi2+
tienen mejor pronstico, buena respuesta al tratamiento
y menor asociacin a cncer.
Anticuerpos anti-MDA5
(melanoma differentiation-associated protein 5)
Antes, los anticuerpos anti-MDA5 se denominaban anti-CADM-140. Se asocian a riesgo de patologa pulmonar intersticial y de lesiones cutneas graves, con ulceraciones, dolor y/o artritis. La MI puede ser muy leve. Se ha
propuesto el nombre de sndrome dermatopulmonar
para los pacientes MDA5+.
Anticuerpos anti-TIF1 (anti-p155/140)
Se describieron en pacientes con DM juvenil y tambin se
observan en un 15-20% de adultos con DM. Se asocian a
una afectacin cutnea grave y un mayor riesgo de cncer.
MIOPATAS INFLAMATORIAS
SECCIN 7
Polimiositis
Hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa
Los anticuerpos frente a la hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa (HMGCR) son positivos en pacientes
con MAN. Se asocian al desarrollo de MAN en pacientes en tratamiento con estatinas y se postula que distinguen la MAN inmunomediada de la miopata txica
por estatinas.
SUBTIPOS CLNICOS
Dermatomiositis
En la DM, la debilidad muscular afecta predominantemente las cinturas escapular y pelviana. La disfagia
es frecuente y la presentan hasta un 30-40% de los pacientes y el rasgo clnico caracterstico es el exantema
cutneo, que puede preceder a la debilidad muscular.
Las calcicaciones subcutneas ocurren hasta en el 50%
de los casos en las formas graves infantiles. Puede haber participacin de otros tejidos como las articulaciones, el tracto gastrointestinal, la enfermedad intersticial
pulmonar y las alteraciones de la conduccin cardaca as como la miocardiopata. Las enzimas musculares estn muy elevadas. El EMG es patolgico y en la
biopsia muscular se observar atroa perifascicular. La
presencia de autoanticuerpos anti-Mi2 dene un mejor
pronstico mientras que los anti-TIF1 se asocian con
mayor frecuencia a cncer.
Inmunopatogenia de la dermatomiositis
La respuesta inmunolgica detectada en la DM se considera mediada por inmunidad humoral. La diana de la
respuesta autoinmune no se conoce, pero se ha sealado
La denicin clnica de PM es de exclusin. Los pacientes tienen debilidad muscular proximal e inltrados
inamatorios en la biopsia muscular, pero no tienen
lesiones cutneas, debilidad de los msculos oculares o
faciales, historia familiar de una enfermedad neuromuscular, endocrinopatas, historia de exposicin a frmacos
o productos miotxicos y en la biopsia muscular no hay
atroa perifascicular ni cuerpos de inclusin. La PM es
la miopata inamatoria que con mayor frecuencia se
asocia a enfermedades de tejido conectivo. Las enzimas
musculares estn elevadas y en la biopsia se observan
bras normales invadidas por linfocitos CD8+. Se debe
diferenciar de una MCI y de distroa muscular
Inmunopatogenia de la polimiositis
En la PM, la hiptesis predominante apunta a que la
respuesta inmune es predominantemente una respuesta de la inmunidad celular. Los linfocitos CD8+ invadiran y destruiran bras musculares no necrticas. Las
bras musculares sanas no expresan MHC-I en condiciones normales, pero en las biopsias de pacientes con
PM se observa que las bras expresan MHC-I de forma
difusa. A diferencia de las distroas musculares, donde
nicamente las bras musculares patolgicas expresan
MHC-I, en la PM y en la MCI, este marcador se expresa
por bras de aspecto normal. Precisamente, estas bras
seran las que presentaran antgenos a los linfocitos
CD8+ a travs de las molculas MHC-I. Se sabe que
la simple expresin anmala de MHC-I en el msculo, en un modelo animal, es capaz de producir una MI.
Sin embargo, no se conoce ningn posible antgeno ni
tampoco por qu hay sobreexpresin de MHC-I en las
bras musculares.
CAPTULO 33
209
se basa, en parte, en la buena respuesta a frmacos inmunosupresores de algunos pacientes. Sin embargo, la
expresin de antgenos de histocompatiblidad de clase
I no es frecuente y tampoco lo es la existencia de inltrados de linfocitos T. En cambio, la demostracin de
depsito de complemento en la pared de los vasos y la
presencia de macrfagos sugieren un origen de la respuesta de tipo humoral.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
CON DISTROFIAS MUSCULARES
Las biopsias musculares de pacientes con debilidad muscular debida a alteraciones genticas, como las distroas
musculares, pueden presentar inltrados inamatorios
a veces muy abundantes y de distintos tipos (clulas B,
linfocitos TCD4, macrfagos, etc.). Entre estas distroas
con inamacin, las ms relevantes son la distroa de
Duchenne, la distroa FEH y la distroa de cinturas tipo
2 B o disferlinopata. Esta ltima no tiene caractersticas
clnicas especiales y tiene una herencia recesiva, por lo
que no es infrecuente que los pacientes se diagnostiquen
de forma errnea como PM y posteriormente de PM resistentes al tratamiento. En estos casos, el diagnstico se
puede realizar sin necesidad de hacer una nueva biopsia
muscular, midiendo los valores de expresin de disferlina en los monocitos de sangre perifrica. El fenotipo
puede ser de ayuda, por ejemplo en el caso de una distroa FEH, pero no lo ser en los pacientes con una distroa de cinturas. Se debe sospechar el diagnstico en los
pacientes que, a pesar de tener inamacin en la biopsia,
tienen un cuadro de evolucin lentamente progresiva y
en los enfermos que no responden al tratamiento inmunosupresor.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Allenbach Y, Benveniste O. Acquired necrotizing myopathies. Curr
Opin Neurol 2013; 26: 554-60.
Dalakas M, Hohlfeld R. Polymiositis and dermatomyositis. Lancet
2003; 362: 971-82.
Engel AG, Hohlfeld R, Banker BQ. The polymyositis and dermatomyositis syndromes. En: Engel AG, Franzini-Armstrong C, editors. Myology. New York, McGraw-Hill, 1994; 1335-83.
Ernste FC, Reed AM. Idiopathic inammatory myopathies: current
trends in pathogenesis, clinical features, and up-to-date treatment
recommendations. Mayo Clin Proc 2013; 88: 83-105.
Mohassel P, Mammen AL. The spectrum of statin myopathy. Curr
Opin Rheumatol 2013; 25: 747-52.
Stenzel W, Goebel HH, Aronica E. Review: Immune-mediated necrotizing
myopathies- a heterogeneous group of diseases with specic myopathological features. Neuropathol Appl Neurobiol 2012; 38: 632-46.
34
MIOPATAS INFLAMATORIAS:
TRATAMIENTO
J.C. ROSAS GMEZ DE SALAZAR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EVALUACIN Y SEGUIMIENTO
TRATAMIENTO
Tratamiento inicial
Miopata refractaria
INTRODUCCIN
Las miopatas inamatorias idiopticas (MII) son un grupo heterogneo de enfermedades reumticas autoinmunes de causa desconocida, que se caracterizan clnicamente por debilidad muscular proximal y simtrica progresiva,
acompaada de disminucin de la resistencia muscular y
fatiga. Pueden presentarse de forma aislada o asociadas a
otras enfermedades autoinmunes, neoplasias o, con escasa
frecuencia, a infeccin. En la analtica se detecta de forma
variable el aumento de enzimas musculares. La histopatologa muscular demuestra necrosis de clulas musculares
e inltrado inamatorio. Si bien el tratamiento se basa en
el uso de corticoides y frmacos inmunosupresores, en los
ltimos aos ha habido avances en la evaluacin diagnstica y en el manejo teraputico de estas enfermedades.
En este Captulo se actualiza el tratamiento de este grupo de enfermedades inamatorias, que incluye a la polimiositis (PM) y dermatomiositis (DM). Al nal del Captulo se revisa el tratamiento de la miopata por cuerpos de
inclusin (MCI).
EVALUACIN Y SEGUIMIENTO
La evaluacin de los pacientes con sospecha de MII precisa de un estudio sistematizado, que incluye analtica
Otras medidas
Tratamiento de la miopata por
cuerpos de inclusin
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
TRATAMIENTO
Los objetivos son el control de la inamacin muscular,
mejorar la debilidad, evitar la incapacidad y las complicaciones. Se basa en la utilizacin de corticoides asociados a inmunosupresores. Otras medidas incluyen:
sioterapia supervisada, proteccin solar en pacientes
con DM, prevencin de la osteoporosis con bifosfonatos y suplementos de calcio y vitamina D. Se aconseja
prolaxis para la infeccin por Pneumocystis jirovecii
con trimetropim-sulfametoxazol en pacientes con linfopenia y corticoides si dosis * 20 mg/da o asociados a
inmunosupresores.
Son predictores de mal pronstico el retraso del tratamiento de ms de 6 meses desde el inicio de los sntomas,
un inicio con debilidad intensa, la disfagia, la debilidad
de musculatura respiratoria, la enfermedad pulmonar
intersticial, la afectacin cardaca o una neoplasia asociada y los anticuerpos antisintetasa. El valor de elevacin de la CK no predice ni el curso de la enfermedad
212
Tratamiento inicial
El tratamiento inicial se basa en el uso de corticoides,
con frecuencia combinados con frmacos inmunosupresores. La respuesta es variable, desde casos leves que responden con rapidez al tratamiento a casos refractarios.
Corticoides
En general, en pacientes con DM y PM, el tratamiento
se inicia con prednisona a dosis de 1 mg/kg/da, con un
mximo de 80 mg, durante 4 a 6 semanas. Algunos autores recomiendan administrar previamente 3 pulsos de
1 g de metilprednisolona intravenosos (i.v.) 3 das consecutivos. Posteriormente, la dosis se reduce de forma
progresiva hasta llegar a 10 mg/da. De 60 a 40 mg se
reducen 10 mg cada semana; de 40 a 20 mg la reduccin
es de 5 mg semanal; de 20 a 10 mg, es de 2,5 mg, y por
debajo de 10 mg la reduccin es de 1 mg cada 2 semanas. Con esta pauta o similar se obtiene ms del 80%
de respuestas. Si se ha obtenido respuesta adecuada, el
tratamiento se mantiene alrededor de 1 ao.
Se debe evaluar la respuesta al tratamiento a niveles
muscular y/o cutneo, teniendo en cuenta una respuesta
individual. Para evitar el sobretratamiento con corticoides
es ms dedigna la respuesta de la fuerza muscular que
el descenso de la CK. Dado el predominio de afectacin
proximal en PM y DM se deben seleccionar grupos musculares de esas localizaciones para el seguimiento (deltoides,
exores cervicales, cudriceps, exores de la cadera).
Si no se obtiene mejora clnica se debe pensar en
otras posibilidades: a) revisar el diagnstico teniendo
en cuenta el hipotiroidismo, la MCI e incluso la distroa muscular; b) la presencia de una miopata esteroidea
suele ser una situacin de difcil manejo diagnstico
y se aconseja una disminucin rpida de los corticoides
para evaluar la respuesta; en estos casos, ni la biopsia
muscular suele ser de ayuda, y c) la presencia de una
neoplasia oculta. Sin embargo, el 90% de los pacientes
con DM y el 50% con PM, no responden solo a corticoides y precisan de un frmaco inmunosupresor.
Inmunosupresores
En general se asocian frmacos inmunosupresores a los
corticoides desde el inicio del tratamiento. Por un lado,
para el control de la propia enfermedad y, por otro, como
ahorradores de corticoides. Aunque no se dispone de estudios controlados en DM o en PM, en general se incluye
al metotrexato (MTX) y a la azatioprina (AZA) como la
primera lnea.
MIOPATAS INFLAMATORIAS
SECCIN 7
C U A D R O 3 4 .1
RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO
DE LAS MIOPATAS INFLAMATORIAS
IDIOPTICAS
El tratamiento con corticoides, asociados a
metotrexato o azatioprina, es el primer escaln
del tratamiento de las miopatas inamatorias
Rituximab parece ser de utilidad en pacientes
refractarios al tratamiento convencional
La ciclosporina A, el tacrolimus y el
micofenolato mofetil son ecaces en casos
refractarios, especialmente en pacientes con
afectacin cutnea o enfermedad pulmonar
intersticial
La ciclofosfamida suele ser de utilidad en
pacientes con neumopata intersticial
Metotrexato. Estudios retrospectivos muestran tasas de respuesta con MTX de hasta el 80%. Se inicia
va oral o subcutnea, entre 10 y 15 mg/semana,
hasta un mximo de 25 mg. Para intentar disminuir los efectos secundarios, se aade una dosis de
5 mg de cido flico al da siguiente. Entre los efectos secundarios predominan las nuseas, la diarrea,
las aftas orales, la estomatitis, la alopecia y las alteraciones hematolgicas, especialmente la macrocitosis. Se debe vigilar la aparicin de pancitopenia,
hepatopata y neumonitis intersticial.
Azatioprina. Se suele iniciar con 50 mg/da, con
incrementos hasta un mximo de 150 mg/da,
controlando el nivel de leucocitos en sangre. Son
frecuentes las nuseas y los vmitos, pero la mielosupresin es dependiente de la dosis. Puede aparecer ocasionalmente hepatitis, pancreatitis, diarrea
alopecia y reacciones de hipersensibilidad graves.
Estudios aleatorizados muestran, a largo plazo, un
efecto ahorrador de corticoides. Se preere AZA
frente a MTX en pacientes con hepatopata o con
neumopata intersticial.
Miopata refractaria
En un nmero elevado de pacientes es difcil retirar el
tratamiento, por presentar brotes de actividad al disminuir o retirar el tratamiento despus de conseguir un
buen control. En estos casos se debe incrementar la dosis de corticoide y de MTX o AZA, e incluso combinar
ambos. Una vez controlado el brote de la enfermedad,
la reduccin de la dosis de corticoide debe ser ms lenta. En algunos pacientes se mantiene una dosis baja por
un tiempo prolongado.
Al menos el 20% de los pacientes es refractario al tratamiento con corticoides, asociado a MTX o AZA. Se consi-
CAPTULO 34
213
Otras medidas
Ciclofosfamida
Suele reservarse para pacientes refractarios, especialmente con enfermedad pulmonar intersticial. En un estudio asociado a RTX se obtuvo mayor duracin de la in-
Ejercicio
No hay estudios que indiquen que el ejercicio, adecuado a la situacin del paciente, pueda ser perjudicial. Los
objetivos del ejercicio son preservar y mejorar la funcin
214
Tratamiento de la miopata
por cuerpos de inclusin
La MCI se caracteriza por ser relativamente resistente al tratamiento corticoide e inmunosupresor. A pe-
MIOPATAS INFLAMATORIAS
SECCIN 7
Seccin 8
CONECTIVOPATA
INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
EDITOR VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA
C A P T U L O S
35 CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
35
CONECTIVOPATA
INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
B. RODRGUEZ LOZANO
C O N T E N I D O
CONCEPTO DE SNDROMES
DE SUPERPOSICIN Y ENFERMEDAD
INDIFERENCIADA DEL TEJIDO CONECTIVO
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
Manifestaciones clnicas
Hallazgos de laboratorio
Evolucin y pronstico
Tratamiento
CONCEPTO DE SNDROMES DE
SUPERPOSICIN Y ENFERMEDAD
INDIFERENCIADA DEL TEJIDO
CONECTIVO
Dentro del grupo de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) no es posible clasicar correctamente hasta un 25% de los pacientes: bien porque no
cumplen el nmero mnimo de criterios diagnsticos o
de clasicacin de una enfermedad bien denida tipo
lupus eritematoso sistmico (LES), esclerosis sistmica
(ES), artritis reumatoide (AR), miopata inamatoria
(PM/DM) o sndrome de Sjgren (SS), y se habla en esos
casos de enfermedad indiferenciada del tejido conectivo
(EITC); o bien porque el paciente rene criterios de varias enfermedades y, entonces, se denomina sndrome de
solapamiento o de superposicin. Uno de estos sndromes de superposicin es la enfermedad mixta del tejido
conectivo (EMTC), descrita por Sharp en 1972, que presenta caractersticas clnicas de LES, ES y PM/DM, con
un marcador serolgico propio, el anticuerpo anti-U1
snRNP. Ha existido gran controversia respecto a si es una
ENFERMEDAD INDIFERENCIADA
DEL TEJIDO CONECTIVO
Manifestaciones clnicas
Hallazgos de autoinmunidad
Evolucin y pronstico
Tratamiento
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
ENFERMEDAD MIXTA
DEL TEJIDO CONECTIVO
Afecta sobre todo a mujeres (9:1) en la tercera dcada de
la vida, tambin a nios y ancianos. Se ha descrito algn
caso asociado a tratamiento con anti-TNF y a la exposicin a cloruro de vinilo o slice, mientras que la luz solar
no se considera factor desencadenante.
Manifestaciones clnicas
El cuadro clnico tpico incluye fenmeno de Raynaud
(fR), tumefaccin edematosa de manos, artritis, que
puede ser erosiva y deformante, ndulos subcutneos
o peritendinosos, riesgo elevado de hipertensin pul-
218
monar (HTP) y rara afectacin renal o del sistema nervioso central (SNC). La presentacin clnica suele ser
el fR, edema de manos y manifestaciones articulares,
junto con sntomas inespeccos como malestar general, febrcula y astenia. Otras manifestaciones iniciales
infrecuentes son pericarditis, vasculitis cutnea, adenopatas, neuropata del trigmino, ebre prolongada
y sndrome sicca. A medida que la enfermedad progresa
puede presentar rasgos clnicos propios de LES, ES, AR
o PM/DM, as como evolucionar de una fase inamatoria a una fase esclertica.
Vasculares
El fR es la manifestacin clnica ms frecuente (> 80%)
y puede preceder en aos a otros sntomas. Puede ser severo y llegar a producir isquemia grave. La capilaroscopia
muestra alteraciones en ms del 70% de los pacientes, con
un patrn lento de ES (asas dilatadas, megacapilares,
reas avasculares y microhemorragias) en el 44% de los
pacientes; tambin, hallazgos inespeccos como tortuosidad y penachos capilares. Estudios observacionales han
mostrado asociacin entre el patrn capilaroscpico de
ES y positividad de anticuerpos anticardiolipina (ACA),
anticlulas endoteliales (ACE) y HTP. La tumefaccin difusa de dedos y manos se observa en el 70% de los casos.
Mucocutneas
Pueden observarse lesiones propias de ES como lceras
acras y calcinosis en los dedos, esclerodactilia, hipo o hiperpigmentacin y telangiectasias, lesiones sugestivas de
LES como exantema malar, lupus discoide o aftas bucales, o de DM, como ppulas de Gottron. Se ha descrito
sndrome sicca en el 42% de los pacientes.
Musculoesquelticas
Las artralgias son sntomas precoces que afectan a casi
todos los pacientes, generalmente de curso ms severo
que en el LES, con artritis en el 60-85% de los casos y
rigidez matutina. Afectan fundamentalmente a muecas, metacarpofalngicas e interfalngicas proximales
de manos y, con menor frecuencia, a pies. Puede ser
erosiva (30%) y con deformaciones similares a la AR,
con desarrollo de dao estructural a largo plazo, incluso a 10-15 aos despus del inicio de la enfermedad.
Pueden aparecer pequeos ndulos peritendinosos
localizados en codos, manos y pies hasta en un tercio
de los pacientes. Este subgrupo de pacientes suele tener factor reumatoide (70%) y antipptido cclico citrulinado (APCC) (50-88%) positivos. La presencia de
otras manifestaciones extraarticulares como el fR y de
anti-U1 snRNP positivos nos orienta en el diagnstico.
Puede haber compromiso muscular en el 80-90% de los
SECCIN 8
CAPTULO 35
Cardacas
Aparecen entre el 11 y el 85% de los pacientes segn
el mtodo diagnstico empleado en su deteccin. La
pericarditis es la manifestacin cardaca ms frecuente
(10-29%) y suele ser leve. Otras manifestaciones son:
alteraciones en el electrocardiograma (20%) como sobrecarga ventricular derecha, dilatacin de la aurcula
derecha y alteraciones en la conduccin (bloqueos);
tambin miocarditis, disfuncin diastlica de ventrculo izquierdo y prolapso de la vlvula mitral (26%)
detectados con ecocardiograma.
Neurolgicas
Manifestaciones, en general leves, hasta en el 25% de
pacientes. La neuropata sensitiva del V par es la ms
frecuente, incluso de modo precoz. Tambin, prdida
auditiva neurosensorial por afectacin tanto de la cclea
como del VIII par (50%) y su posible relacin con ACA
positivos, meningitis asptica con mayores ttulos de anticuerpos anti U1-RNP en lquido cefalorraqudeo que
en suero y valores elevados de interfern-gamma e IL-6,
que se han correlacionado con enfermedad activa.
Renales
Afectacin infrecuente, aunque se ha descrito en 25-40%
de los adultos, y suele ser asintomtica. En cambio, la
frecuencia y severidad de la nefritis son superiores en la
EMTC infantil. La glomerulonefritis (GNF) membranosa y la mesangial son las formas ms frecuentes; se han
comunicado casos aislados de GNF pauciinmune, con
otros rasgos de vasculitis asociadas a ANCA, as como
alteraciones similares a la crisis renal de la ES.
219
Evolucin y pronstico
Una proporcin de pacientes con EMTC evoluciona con
el tiempo (5-15 aos) hacia otras ERAS clsicas: LES
(9-15%), ES (17-21%) o AR (3-9%). No obstante, ms
del 50% de pacientes mantiene los criterios diagnsticos
iniciales de EMTC a los 5 aos. Otros pacientes con anti-U1 snRNP, sin cumplir criterios de EMTC, considerados como EITC, evolucionaron en su mayora a EMTC
denida. Se ha relacionado, en parte, con determinados
alelos HLA-DR (tabla 35.1). Se ha sugerido tambin el
papel de la capilaroscopia como posible predictor de
evolucin a ES, sobre todo si hay neoangiognesis (capilares en penacho). Tambin se pueden asociar en su
evolucin otras ERAS secundarias como SS (36,8%) o a
tiroiditis autoinmune (32%).
Aunque la EMTC se consideraba inicialmente de
curso benigno, con escasa afectacin visceral y buena
respuesta a corticosteroides (CE), el seguimiento a largo plazo mostr una mortalidad del 16-28% a los 1012 aos, con peor pronstico en los pacientes con ms
rasgos de ES y PM. La HTP, el fallo cardaco congestivo y
las infecciones son las principales causas de muerte. Un
estudio prospectivo mostr que la HTP causaba ms de
la mitad de las muertes, la mayora tena ACA-IgG positivos. Otro estudio de 201 pacientes evaluados durante 12
aos identic 3 subpoblaciones clnicas con un perl de
autoanticuerpos que puede inuenciar el curso clnico:
a) una, con ms afectacin vascular y HTP y marcadores
serolgicos de ACA y ACE, tena el peor pronstico; b)
otra con predominio de EPID, hipomotilidad esofgica
y miositis, de pronstico intermedio, y c) una tercera
con afectacin musculoesqueltica, tipo artritis erosiva
y APCC positivo, con el mejor pronstico.
Hallazgos de laboratorio
Son frecuentes la leucopenia y la anemia de enfermedad
crnica que, aunque inespeccos, se correlacionan con
enfermedad activa, as como hipergammaglobulinemia
policlonal, factor reumatoide y prueba de Coombs directo positivos, sin datos de hemlisis asociada. Ms rara
es la trombocitopenia. La complementemia suele ser
normal. Los anticuerpos antinucleares (ANA) son positivos a ttulo alto con un patrn de inmunouorescencia
moteado, con altos valores de anti-U1 RNP, preferentemente del isotipo IgG, como marcador serolgico de la
enfermedad. En la EMTC los anticuerpos ms caractersticos son los dirigidos frente a polipptidos 70 kD, A y
C. Otros anticuerpos son: anti-SSA/Ro (33%), anti-SSB/
La (4%), anti-ADN y anti-Sm (infrecuentes), ACE, ACA
(15%) por lo general independiente de la 2-glucoprotena y anticuerpo frente a la porcin ARN de la partcula U1 RNP (anti-U1RNA), que parece ser un buen indicador de actividad.
Tratamiento
No existen ensayos controlados de referencia sino que se
basa en su efectividad en cuadros similares en LES, ES o
PM. Muchas manifestaciones en la EMTC son de curso
intermitente y con buena respuesta a los CE a dosis de
0,5-1 mg/kg/da, como la serositis, meningitis asptica,
miositis y miocarditis, a diferencia de otras que no suelen responder a CE, como la acrosclerosis, HTP, fR, artropata deformante, sndrome nefrtico o neuropatas
perifricas. Los pacientes con miocarditis moderada-severa pueden requerir tambin inmunosupresores como
azatioprina, ciclofosfamida (CF) o inmunoglobulinas
intravenosas. Tambin han sido tiles las inmunoglobulinas en afectacin severa del SNC, enfermedad cutnea
refractaria y fascitis. El tratamiento especco de la HTP
es similar a la ES, valorando inmunosupresores asociados (CE y CF), inhibidores de la enzima de conversin
de la angiotensina, anticoagulacin y terapia para el fallo
220
ENFERMEDAD INDIFERENCIADA
DEL TEJIDO CONECTIVO
SECCIN 8
Manifestaciones clnicas
Trmino propuesto por Leroy en 1980 para denominar
una situacin clnica sugestiva de ERAS que no cumple criterios de clasicacin de una enfermedad clsi-
Son manifestaciones variadas y en general leves e inespeccas (cuadro 35.1). Las ms frecuentes son las articulares, fR, hematolgicas y mucocutneas. La capila-
C U A D R O 3 5 .1
MANIFESTACIONES
CLINICOSEROLGICAS DE EITCa
Artralgias
Fenmeno de Raynaud (leve)
Artritis no erosiva
Leucopenia
Xeroftalmia
Xerostoma
Fotosensibilidad
Anemia
Serositis
Exantema malar
Aftas bucales
Trombocitopenia
Enfermedad tiroidea autoinmune
Anti-Ro/SSA
Anti-RNP
%
37-80
33-77
14-86
11-41
7-41
12-36
10-24
16-23
5-16
6-13
3-27
2-33
7-13
8-30
10-30
MANIFESTACIONES CLNICAS
SISTMICAS DE LA ENFERMEDAD
DEL TEJIDO CONECTIVO
CON DOMINANCIA PULMONARb
Artralgias/artritis
Fenmeno de Raynaud
Afectacin esofgica
Sndrome sicca:
Fiebre inexplicada recurrente
Exantema cutneo
Rigidez matutina
Acropaquia:
Aftas orales
Alopecia
Debilidad muscular
%
> 60
Poco frecuente
18-29%
Rara
Modicada de: Mosca M. Undifferentiated connective tissue disease (UCTD): Simplied systemic autoinmune diseases. Autoimmunity
Rev 2011; 10: 256-8. Kinder BW, et al. Idiopathic nonspecic interstitial pneumoniae: lung manifestation of undifferentiated connective
tissue disease? Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 691-7.
CAPTULO 35
221
TA B L A 3 5 .1
Variables clnicas, serolgicas y genticas predictivas de evolucin de la enfermedad mixta
del tejido conectivo (EMTC) y de la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (EITC)
hacia otra conectivopata clsica
Factores predisponentes de progresin de EMTC a otra conectivopata clsica
Enfermedad
Clnica
EMTC
EMTC
Esclerodactilia
Afectacin esofgica
Capilaroscopia con angiognesis
EMTC
Factor gentico
Factor serolgico
Conectivopata
HLA-DR3
Anti-ADNdc
LES
HLA-DR5
ES
HLA-DR4
HLA-DR2
EMTC
Variables clnicas y seroIgicas predictivas de evolucin de EITC hacia una conectivopata clsica
Signo o sntoma
Laboratorio
Enfermedad denida
Fiebre
Fotosensibilidad
Alopecia
Serositis
Lupus discoide
Leucopenia
ANA positivo
Patrn homogneoa
Anti-ADNdca
Anti-Sma
ACAa
Mltiples especicidades anticuerposa
LES
Sexo femenino
Artritis de pequeas articulaciones
Artritis simtrica
Rigidez matutina
AR
EITC
Anti-RNP
HLA-D4
Fenmeno de Raynaud
Esclerodactilia
ANA positivo
Patrn nucleolar
Anti-Pm/Scl
Valores bajos de LT reguladores
Capilaroscopia con patrn de esclerodermia
Artralgias
Sndrome sicca
Fenmeno de Raynaud
Anti-Ro52
EMTC
Preesclerodermia
ES
No progresinb
aMarcado valor predictivo. bNo bien denido. ACA: anticardiolipina; ANA: anticuerpos antinucleares;
Anti-RNP: antirribonucleoprotena; APCC: antipptido citrulinado cclico; AR: artritits reumatoide; ES: esclerosis sistmica;
FR: factor reumatoide; LES: lupus eritematoso sistmico; LT: linfocitos T; VSG: velocidad de sedimentacin globular.
222
formacin de centros germinales y/o inltrados de clulas plasmticas y compromiso pleural), escasos signos
extrapulmonares y ANA u otros autoanticuerpos especcos (antisintetasas, Scl-70, antiRo o APCC) positivos,
sin llegar a cumplir criterios de una ERAS denida. Hasta en una tercera parte de estos pacientes subyace una
EITC y, aunque los datos son an limitados, podra tener
mejor pronstico y respuesta al tratamiento que la brosis pulmonar idioptica. Un estudio prospectivo realizado por Romagnoli et al mostr que hasta la mitad de los
pacientes con NINE presentaba una ERAS en su seguimiento, con una prevalencia de EITC del 22%, e incluso
del 37% en otro estudio posterior. Los hallazgos clnicos
sistmicos de esta entidad se muestran en el cuadro 35.1.
SECCIN 8
Tratamiento
No hay estudios especcos en la EITC, de modo que
se extrapolan tratamientos utilizados en otras ERAS.
Dado que suelen ser manifestaciones clnicas inespeccas y no severas, se tratan generalmente con antiinamatorios no esteroideos, bajas dosis de CE y antipaldicos de sntesis, o incluso pueden no requerir
tratamiento. Un estudio ratic la importancia de suplementar con vitamina D si hay deciencia al mejorar
la inmunorregulacin e inhibir la evolucin hacia una
ERAS denida.
Hallazgos de autoinmunidad
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Evolucin y pronstico
El 30% de pacientes con EITC evoluciona hacia conectivopata clsica en los 5 primeros aos, con descenso exponencial posterior, siendo raro despus de 10 aos; la
mayora progresa a LES, aunque tambin a ES, SS, EMTC,
vasculitis sistmica, PM/DM y AR o, incluso, puede experimentar remisin completa a los 5 aos (12,3%). Los factores de riesgo de progresin se describen en tabla 35.1. La
morbimortalidad depender de la gravedad de la afeccin
visceral. No hay datos valorables an sobre evolucin de
pacientes con EPID asociada a EITC a una conectivopata
Seccin 9
VASCULITIS
EDITOR VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA
C A P T U L O S
36 VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS: DIAGNSTICO DIFERENCIAL
37 TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES
38 VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES
39 VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
40 VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA
41 SNDROMES SEUDOVASCULTICOS
36
VASCULITIS NECROSANTES
SISTMICAS: DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
F.J. NARVEZ GARCA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DE LAS VASCULITIS NECROSANTES
SISTMICAS
INTRODUCCIN
Dentro de las vasculitis necrosantes sistmicas (VNS) se
incluyen 4 sndromes vasculticos: la poliarteritis nudosa
(PAN), la poliangetis microscpica (PAM), la granulomatosis eosinoflica con poliangetis o enfermedad de ChurgStrauss (ECS) y la granulomatosis de Wegener (GW), rebautizada recientemente como granulomatosis con poliangetis.
Las 4 afectan a vasos de mediano y pequeo calibre y comparten caractersticas clnicas e histolgicas que incluyen
una afectacin multisistmica, a veces grave y con compromiso vital, y la presencia de necrosis brinoide extensa,
mucho ms intensa que la observada en otras vasculitis.
Adems, la PAM, la GW y el ECS se asocian a la presencia
de anticuerpos anticitoplasma de neutrlo (ANCA).
El primer paso ante un paciente con sospecha de
VNS es obtener un diagnstico de certeza, preferiblemente con conrmacin histolgica, de la presencia de
vasculitis, ya que su diagnstico diferencial es extenso.
En un segundo trmino se intentar concretar el diagnstico denitivo del subtipo de VNS, lo cul no siempre es fcil, a pesar de que entre estas entidades existen
rasgos diferenciales clnicos e histolgicos. Sin embargo,
esta distincin no suele ser tan trascendental, puesto que
el tratamiento en general se fundamenta en una inmu-
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DE LAS VASCULITIS
NECROSANTES SISTMICAS
Las VNS son entidades con un pronstico vital potencialmente grave, pero susceptibles de un tratamiento ecaz cuyo xito depende, en parte, de la precocidad con
que este se instaura durante el curso evolutivo de la enfermedad. Su diagnstico precoz requiere un alto grado
de sospecha ante un paciente con sntomas sugestivos.
La presencia de ebre de origen desconocido, afeccin
multisistmica, mononeuritis mltiple, prpura o lesiones cutneas necrticas, insuciencia renal rpidamente progresiva, inltrados pulmonares y hematuria
microscpica, afeccin otorrinonaringolgica destructiva, o la aparicin de manifestaciones isqumicas en
cualquier localizacin, especialmente si son mltiples
u ocurren en personas jvenes o sin factores de riesgo
vascular, son escenarios clnicos que nos deben alertar
sobre la posible existencia de una VNS. Sin embargo, es
226
VASCULITIS
C U A D R O 3 6 .1
PRINCIPALES SNDROMES
SEUDOVASCULTICOS
Embolias por ateroma o colesterol
Endocarditis bacteriana
Mixoma auricular
Sndrome antifosfolpido
Prpura trombtica trombocitopnica
Sndrome vascular acral paraneoplsico
Acrocianosis
Ergotismo
Vasospamo por cocana
Calcilaxis o arteriolopata calcicante urmica
Infecciones: gangrena gaseosa, fascitis
necrosante, ectima gangrenoso, infeccin
gonoccica diseminada, slis, meningococemia
aguda, enfermedad de Whipple
Crioglobulinemia
Necrosis cutnea por cumarnicos
Escorbuto
Amiloidosis sistmica
Neoplasias: macroglobulinemia de
Waldenstrm, linfomas, tricoleucemia,
sndromes mieloproliferativos y algunos
carcinomas (pulmn, gstrico y pancretico)
Enfermedades cutneas: perniosis, enfermedad
de Khlmeier-Degos o papulosis atrca
maligna, sndrome de Sweet, paniculitis,
dermatosis pigmentaria purprica
Displasia bromuscular
Sndrome del martillo hipotenar
SECCIN 9
CUADRO 36.2
CAPTULO 36
227
TA B L A 3 6 .1
Principales aspectos clinicopatolgicos distintivos de los subtipos de vasculitis necrosantes sistmicas
Poliarteritis nodosa
Poliangetis
microscpica
Granulomatosis con
poliangetis (Wegener)
Enfermedad de
Churg-Strauss
Tamao de los
vasos afectados
Anatoma
patolgica
Necrosis brinoide
Fase aguda: inltracin por PMN
Lesiones crnicas: predominio
linfocitos y macrfagos.
Ausencia de granulomas
Lesiones de distribucin
segmentaria en distintos
estadios evolutivos y de
predominio en zonas de
bifurcacin
Frecuente desarrollo de
microaneurismas
Necrosis brinoide
Fase aguda:
inltracin por
PMN
Lesiones crnicas:
predominio
linfocitos y
macrfagos.
Ausencia de
granulomas
Necrosis brinoide
Inltracin
granulomatosa
intramural y/o en la
regin perivascular
o extravascular
Necrosis brinoide
Inltracin granulomatosa
extravascular
Inltracin tisular por
esosinlos
Hemorragia
alveolar (20-30%)
Inltrados pulmonares
NO migratorios
Ndulos pulmonares
cavitados en 1/3 parte
de los casos
Hemorragia
alveolar (8%)
Afeccin
pulmonar
Afeccin renal
Afeccin ORL
No
Menos frecuente
(35%)
Frecuente (90%) y
destructiva: sinusitis,
rinitis, lceras nasales,
perforaciones del tabique
nasal, deformidad de la
nariz en silla de montar,
otitis media, estenosis
traqueal subgltica
Otras
manifestaciones
frecuentes
Neuropata
perifrica (10-20%)
Prpura, livedo
reticularis, ndulos
y lceras/necrosis
cutnea.
Artromialgias/
artritis
Vasculitis
mesentrica
Neuropata perifrica
(15%)
Afeccin ocular
incluyendo proptosis y
ceguera, afeccin del
SNC (8%), artralgias,
prpura y necrosis
cutnea
Exploraciones
complementarias
ANCA negativos
Posible asociacin a VHB y VHC
Arteriografa de tronco celaco
y arterias renales para visualizar
microaneurismas (70%)
ANCA positivos
50-70%
60-85% casos
p-ANCA/anti-MPO
10-20% casos
c-ANCA/anti-PR3
ANCA positivos
(c-ANCA/anti-PR3)
90% formas
generalizadas
40-60% formas
localizadas
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; GW: granulomatosis de Wegener; HTA: hipertensin arterial; PAM: poliangetis microscpica;
PMN: polimorfonucleares; ECS: enfermedad de Churg-Strauss; SNC: sistema nervioso central; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
228
VASCULITIS
SECCIN 9
glomerulonefritis, y sustancialmente menor si se presenta en un enfermo que solo tiene una afectacin de va
area superior. Adems, tambin se ha de tener en cuenta
que los ANCA son negativos en un 40% de los pacientes
con GW locorregional y en un 10% de los casos con enfermedad generalizada, en un 30% de los pacientes con
PAM y en cerca de un 50% de los casos de ECS. Por lo
tanto, la negatividad de los ANCA no permite excluir la
posibilidad de una VNS. Adems, el estatus de los ANCA
puede cambiar a lo largo del tiempo y en un paciente con
GW en fase inicial locorregional pueden ser negativos y
positivizarse cuando la enfermedad se generaliza.
De todas formas, en un paciente con un cuadro clnico compatible y con compromiso vital, si han sido
adecuadamente descartadas otras posibilidades, la presencia de unos ANCA positivos con patrn anti-PR3 o
anti-MPO son un argumento casi denitivo a favor de
la presencia de una VNS, lo que nos ayuda en la decisin
de iniciar un tratamiento inmunosupresor enrgico y sin
demoras, antes de realizar una biopsia o antes de obtener
el resultado, si es que esta ya se ha hecho.
Los principales rasgos diferenciales clnicos, histolgicos y analticos que nos ayudan en el diagnstico diferencial de los subtipos de VNS se recogen en la tabla
36.1. El American College of Rheumatology (ACR) ha
elaborado unos criterios de clasicacin de la PAN, GW
y ECS (cuadro 36.3) que recogen sus aspectos clinicopatolgicos ms distintivos.
La PAN es relativamente fcil de diferenciar del resto
de VNS por la ausencia de afectacin pulmonar y por la
negatividad de los ANCA. El patrn de afeccin renal es
tambin distinto, puesto que en la PAN los vasos pequeos (arteriolas, capilares y vnulas) se hallan preservados, a diferencia de lo que ocurre en las otras VNS. As,
en las vasculitis asociadas a ANCA, la afeccin renal es
comn en todas ellas y consiste en una glomerulonefritis
necrosante con proliferacin extracapilar. En cambio, en
la PAN solo se afectan las arterias arqueadas e interlobares de los riones condicionando estenosis (infartos
renales) y microaneurismas (hematoma perirrenal por
rotura) y no hay glomerulonefritis. Adems de los sntomas generales (80%) y las artromialgias/artritis (70%),
otros datos frecuentes son: a) la neuropata perifrica
(75%), habitualmente en forma de mononeuritis mltiple o polineuropata sensitivomotora; b) la afeccin
gastrointestinal (50-60%), generalmente por isquemia
mesentrica que cursa con dolor abdominal anginoso,
trombosis mesentrica o ulceraciones intestinales que
pueden dar lugar a hemorragia digestiva o perforacin;
c) la afectacin cardaca (30-50%) en forma de cardiopata isqumica por vasculitis de las ramas distales de
las coronarias, arritmias, insuciencia cardaca y peri-
CAPTULO 36
CUADRO 36.3
229
cutneas (50-60%), que incluyen prpura palpable, livedo reticularis, ndulos subcutneos, lceras, necrosis
cutnea y compromiso isqumico agudo o subagudo de
uno o ms dedos. El predominio de una lesin cutnea
u otra vendr determinado por la localizacin del vaso
afectado. As, cuando se afectan las vnulas poscapilares de la dermis observaremos prpura palpable; si son
las arteriolas de la dermis supercial, infartos drmicos
(principalmente en los dedos), y si la vasculitis afecta a
vasos ms profundos del tejido celular subcutneo de
tamao pequeo o mediano pueden aparecer lesiones
nodulares, lceras y necrosis cutnea.
Para su diagnstico histolgico se aconseja la biopsia
de piel, nervio sural o msculo (gastronecmio). De las
diferentes lesiones cutneas que provoca la PAN, los ndulos son las lesiones en las que con mayor probabilidad
puede diagnosticarse la enfermedad. Deben biopsiarse
en su centro, con la profundidad suciente para obtener
una muestra de grasa subcutnea, siendo necesario realizar una biopsia en cua. Es importante tener en cuenta que las biopsias cutneas en sacabocados (punch) no
suelen ser tiles para conrmar el diagnstico, puesto
que pocas veces profundizan tanto como para alcanzar a
los vasos afectados situados en la dermis profunda o en la
grasa subcutnea. Si se biopsia una lcera, el mejor sitio
no es el centro sino el borde. Las lesiones de la isquemia
digital rara vez se biopsian, debido a que sus resultados
son pobres y a los posibles problemas de cicatrizacin de
la herida. Dado el carcter segmentario de la lesin, una
biopsia negativa no excluye el diagnstico y en ocasiones es necesaria su repeticin. Si no es imprescindible,
las biopsias de rganos profundos, como el rin, deben
evitarse por el elevado riesgo de hemorragia por rotura
de un aneurisma o de desarrollo de una fstula arteriovenosa. Antes de realizarla suele ser de gran ayuda diagnstica una angiografa selectiva del tronco celaco y de
las arterias renales al poner de maniesto estenosis, irregularidades de la luz, trombosis y, en particular, microaneurismas caractersticos (pero no patognomnicos) de
la enfermedad, presentes hasta en el 70% de los casos.
Dentro de las vasculitis asociadas a ANCA, la ECS
suele ser tambin fcil de identicar por la historia previa de asma que precede en aos a la aparicin de las
manifestaciones sistmicas y por la presencia de una
acusada eosinolia perifrica durante la fase aguda de
la enfermedad. Estos pacientes suelen tener tambin
antecedentes de atopia, alergia estacional, rinitis alrgica, sinusitis o poliposis nasal. De hecho, la presencia
de asma, eosinolia, inltrados pulmonares y datos de
afeccin multisistmica en un paciente con antecedentes de atopia, sugiere el diagnstico de esta vasculitis. A
diferencia de la GW, en los pulmones cursa con inl-
230
trados migratorios o fugaces y ndulos que no se cavitan siendo muy infrecuente la hemorragia alveolar; no
produce lesiones destructivas de vas respiratorias altas
y los ANCA generalmente presentan una especicidad
p-ANCA/anti-MPO, siendo positivos en un 50-60% de
los casos. Otro dato relativamente frecuente y sugestivo
de ECS es la afeccin cardaca en forma de miocardiopata restrictiva (20%). La afectacin gastrointestinal
por vasculitis mesentrica o por inltracin eosinoflica de las paredes del tubo digestivo es mucho ms frecuente (60%) que en la GW o la PAM. En cambio, la
incidencia de la nefropata es mucho menor (30%) y
esta suele ser de menor gravedad.
La GW se caracteriza por la trada de afeccin otorrrinolaringolgica, pulmonar y renal. Tambin puede haber
neuropata perifrica y compromiso ocular, del sistema
nervioso central, sistema digestivo, piel y articulaciones.
Aunque suele ser una enfermedad multisistmica, tambin se han descrito formas limitadas de GW que afectan exclusivamente a las vas respiratorias superiores. La
PAM se caracteriza clnicamente por la afeccin renal y la
hemorragia alveolar pulmonar, aunque tambin puede
cursar con otros datos de afeccin multisistmica, siendo
los ms frecuentes la neuropata perifrica y la vasculitis
digestiva y cutnea. La distincin entre GW y PAM puede resultar sumamente difcil; de hecho, en ocasiones no
se consigue sentar un diagnstico denitivo y solo con
el paso del tiempo es posible determinar con exactitud
la enfermedad que presenta el paciente. Incluso as, hay
datos distintivos que nos ayudan en el diagnstico diferencial. La GW se asocia con c-ANCA/anti-PR3 mientras
que la PAM se asocia con p-ANCA/anti-MPO. El compromiso de vas respiratorias superiores es mucho ms
frecuente (90%) y grave en la GW que en la PAM (35%);
por el contrario, la hemorragia pulmonar es ms comn
VASCULITIS
SECCIN 9
37
TRATAMIENTO DE LAS
VASCULITIS NECROSANTES
J.A. GMEZ PUERTA
C O N T E N I D O
Tratamiento del sndrome de Churg-Strauss
Tratamiento de la poliarteritis nodosa
INTRODUCCIN
EVALUACIN DE LA ACTIVIDAD
EN LAS VASCULITIS ASOCIADAS
A ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA
DE NEUTRFILO
Evaluacin de la actividad en la granulomatosis
con poliangetis y la poliangetis
microscpica
Evaluacin de la actividad en el sndrome
de Churg-Strauss y la poliarteritis nodosa
SITUACIONES ESPECIALES
Afectacin de vas areas superiores
localizada en la granulomatosis
con poliangetis
Afectacin renal grave y hemorragia alveolar
Tratamiento de vasculitis necrosantes
refractarias
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
TRATAMIENTO DE LAS
VASCULITIS NECROSANTES
Tratamiento de la granulomatosis con poliangetis
y la poliangetis microscpica
INTRODUCCIN
Las vasculitis necrosantes forman parte de un grupo de
enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas y se
caracterizan por inamacin y dao vascular, pudiendoponer el riesgo la vida del paciente. Las vasculitis necrosantes asociadas a los anticuerpos anticitoplasma de
neutrlos (ANCA) afectan a vasos de pequeo y mediano calibres e incluyen la granulomatosis con poliangetis (GPA) (previamente conocida como granulomatosis de Wegener), la poliangetis microscpica (PAM)
y la granulomatosis eosinoflica con poliangetis (o sndrome de Churg-Strauss [SCS]). La GPA y la PAM pueden presentar diversos sntomas generales y afectacin
orgnica mltiple, que se caracteriza por la afectacin
de vas areas superiores, afectacin pulmonar y afecta-
cin renal, fundamentalmente en forma de glomerulonefritis necrosante, que puede llevar a una insuciencia
renal crnica (IRC) terminal.
El SCS puede afectar a cualquier rgano, pero se caracteriza fundamentalmente por asma, afectacin cutnea, cardiovascular, renal y del sistema nervioso central
(SNC). El SCS tpicamente, se caracteriza por una afectacin secuencial en 3 fases: una fase prodrmica, una fase
eosinoflica y una fase vascultica.
Por su parte, la poliarteritis nodosa (PAN) es una
vasculitis necrosante no asociada a ANCA, que afecta
fundamentalmente vasos de pequeo y mediano calibres
y suele manifestarse en forma de sntomas generales y
afectacin orgnica, con compromiso cutneo, muscular, articular, del sistema nervioso perifrico e insuciencia renal, y suele respetar las vas respiratorias.
232
VASCULITIS
EVALUACIN DE LA ACTIVIDAD
EN LAS VASCULITIS ASOCIADAS
A ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA
DE NEUTRFILOS
Evaluacin de la actividad en la granulomatosis
con poliangetis y la poliangetis microscpica
Se han utilizado una serie de mtodos para evaluar la actividad en las GPA y las PAM. El ndice BVAS (Birmingham
vasculitis activity score) se ha utilizado fundamentalmente
en la GPA (BVAS/GPA). El ndice BVAS incluye sntomas
generales y la afectacin de 8 diferentes rganos. En cada
rgano, la afectacin persistente suma 1 punto y la aparicin de un nuevo sntoma o el empeoramiento de un rgano previo suma 2 puntos. El ndice BVAS/GPA va desde
0 (o remisin completa) a un mximo de 68. La remisin
completa es la meta de la terapia imunosupresora en las
GPA y las PAM y se dene como la ausencia de actividad
de la enfermedad. La remisin renal se dene como la ausencia de hematuria, cilindros o proteinuria.
TRATAMIENTO DE LAS
VASCULITIS NECROSANTES
El tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA se divide en terapia de induccin y terapia de mantenimiento. Las recientes recomendaciones del EULAR no fueron
hechas para una vasculitis especca y estn clasicadas
de acuerdo con la forma de afectacin de la enfermedad
en formas localizadas, formas generalizas y formas graves que amenazan la vida del paciente (tabla 37.1).
SECCIN 9
TA B L A 3 7.1
Categoras de las vasculitis asociadas
a anticuerpos anticitoplasma de neutrlo
de acuerdo con el grupo europeo para
el estudio de las vasculitis (EUVAS)
Categora
Denicin
Localizada
Sistmica
inicial
Generalizada
Grave
Refractaria
CAPTULO 37
233
TABLA 37.2
Esquema de induccin de remisin con ciclofosfamida
y mantenimiento con azatioprina oral en forma continuada
Pacientes entre 18 y 70 aos
Tiempo del
inicio de la
terapia
0
Prednisona
(mg/kg/da)
CFM
(mg/kg/da)
Tiempo del
inicio de la
terapia
Prednisona
(mg/kg/da)
CFM
(mg/kg/da)
AZA
(mg/kg/da)
2,0
0,75
1.5
1 semana
0,75
2,0
1 semana
0,5
1,5
2 semanas
0,5
2,0
2 semanas
0,4
1,5
4 semanas
0,4
2,0
4 semanas
0,2
1,5
6 semanas
0,33
2,0
6 semanas
15 mg/da
1,5
8 semanas
0,28
2,0
8 semanas
12 mg/da
1,0
10 semanas
0,25
2,0
10 semanas
12 mg/da
1,0
3 meses
15 mg/da
2,0
3 meses
10 mg/da
1,0
4 meses
12,5 mg/da
1,5
4 meses
10 mg/da
1,0
5 meses
10 mg/da
2,0
5 meses
7,5 mg/da
1,5
6 meses
10 mg/da
2,0
6 meses
7,5 mg/da
1,5
12 meses
7,5 mg/da
2,0
12 meses
5 mg/da
1,5
15 meses
5 mg/da
2,0
15 meses
5 mg/da
1,5
18 meses
2,5 mg/da
1,5
18 meses
5 mg/da
21 meses
1,5
21 meses
5 mg/da
24 meses
1,0
24 meses
0,5
30 meses
30 meses
234
VASCULITIS
SECCIN 9
TA B L A 3 7. 3
Protocolo propuesto para la induccin de remisin con bolos de ciclofosfamida (CFM)
en pacientes entre 18 a 60 aos de edad*
Tiempo iniciode la terapia
0
Prednisona (mg/kg/da)
CFM (mg/kg/da)
AZA (mg/kg/da)
15 mg/kg i.v.
1 semana
0,75
2 semanas
0,5
15 mg/kg i.v.
4 semanas
0,4
15 mg/kg i.v.
7 semanas
0,33
10 semanas
0,25
13 semanas
15 mg/da
16 semanas
12,5 mg/da
19 semanas
12,5 mg/da
22 semanas
10 mg/da
26 semanas
10 mg/da
10
28 semanas
10 mg/da
2,0
9 meses
7,5 mg/da
2,0
12 meses
5 mg/da
1,5
15 meses
2,5 mg/da
1,5
18 meses
1,5
24 meses
1,0
30 meses
*En el estudio CYCLOPS (Ann Intern Med 2009; 150: 670-80), en los pacientes entre 60-70 aos se utilizaron dosis ajustadas de ciclofosfamida
con reducciones de 2,5 mg/kg por bolos y en > 70 aos reducciones de 5 mg/kg por bolos. Para los pacientes con concentraciones de creatinina
entre 3,4-5,7 mg/dl se recomienda reducir 2,5 mg/kg por bolos. AZA: azatioprina; i.v.: intravenosos.
a 18 meses. Para los pacientes con mayor riesgo de recada (p. ej., anti-PR3 positivos) se recomiendan esquemas de 24 meses. Para la terapia de mantenimiento se
recomienda la azatioprina (AZA), con dosis iniciales de
2 mg/kg/da y posterior reduccin progresiva de dosis
(tabla 37.3). Una alternativa de ecacia similar para la
terapia de mantenimiento es el MTX a dosis de 0,3 mg/
kg/semana, con aumentos progresivos de 2,5 mg/kg/
semana hasta dosis mximas de 25 mg/semana, con especial precaucin en pacientes con IRC. La leunomida (10-20 mg/da) es un alternativa para los pacientes
con intolerancia o efectos adversos al MTX. Un estudio
reciente que compar la ecacia del micofenolato de
mofetilo (MMF) frente a AZA como terapia de mantenimiento mostr tasas ms elevadas de recadas en los
pacientes tratados con MMF. Con respecto a la terapia
de mantenimiento con RTX, datos recientes demuestran que los esquemas que utilizan retratamiento jo
de RTX reducen las recadas a menos del 10% al ao.
Cabe destacar que el tratamiento con GC en la fase de
mantenimiento debe mantenerse, al menos, durante 24
CAPTULO 37
235
ENFERMEDAD LOCALIZADA
VAS AREAS SUPERIORES
EN GPA
ENFERMEDAD GENERALIZADA
SIN AFECTACIN
DE RGANOS VITALESa
ENFERMEDAD GENERALIZADA
CON AFECTACIN
DE RGANOS VITALESb
MTX + GC + prolaxis
con TMP/SMX
MTX + GC
Respuesta
Respuesta
No
No
No
RP + CFM i.v. + GC
CFM o RTX + GC
Respuesta
S
Induccin
(4-6 meses)
objetivo
BVAS=0
CFM + GC
CFM + GC
Respuesta
Respuesta
No
RTX + GC
No
Si CFM
previamente
Si RTX
previamente
RTX + GC
CFM i.v. + GC
No
Respuesta
RTX + GC
No
Ig i.v. o MMF
o anti-TNF
(adalimumab
o Iniximab)
MTX + GC + prolaxis
con TMP/SMX
Mantenimiento
(12-18 meses)
No respuesta
MTX + GC
No respuesta
AZA + GC
AZA o
MTX + GC
No respuesta
AZA + GC
RTX + GC
AZA + GC
o RTX +GCc
No respuesta
AZA + GC
o RTX + GC
No respuesta
RTX+ GC o
MMF + GC
RTX+ GC o
MMF + GC
FIGURA 37.1
Algoritmo de tratamiento de las granulomatosis con poliangetis (GPA) y la poliangetis microscpica (PAM).
aLas manifestaciones de rganos no vitales incluyen la afectacin cutnea, del sistema nervioso perifrico, los sntomas
constitucionales y los musculosquelticos. bLas manifestaciones de rganos vitales incluyen la afectacin renal, la pulmonar,
la ocular grave, la cardaca, la del sistema nervioso central y la gastrointestinal. cLos pacientes tratados con rituximab en la terapia
de induccin pueden recibir terapia de mantenimiento con azatioprina o con dosis semestrales de rituximab de 500 mg.
AZA: azatioprina; CFM: ciclofosfamida; GC: glucocorticoides; Ig i.v.: inmunoglobulinas intravenosas; MMF: micofenolato mofetil;
RP: recambios plasmticos; RTX: rituximab.
236
SITUACIONES ESPECIALES
Afectacin de vas areas superiores
localizada en la granulomatosis
con poliangetis
Para los pacientes con afectacin nicamente de las
vas areas superiores se recomienda el tratamiento con
MTX + GC. Adicionalmente se recomienda tratamiento
durante la fase de induccin y mantenimiento con dosis
prolcticas de TMP/SMX, con el n de prevenir la neumona por P. jirovecii y, adicionalmente, la posibilidad
de reducir el riesgo de recadas.
VASCULITIS
SECCIN 9
Para los pacientes con afectacin subgltica de inicio (especialmente las estenosis) se recomienda tratamiento intralesional localizado con metilprednisolona
y dilataciones mecnicas. Tambin se han utilizado implantes de silicona o reseccin con lser en casos refractarios. Algunos pacientes con cuadros graves pueden
requerir tratamiento con CFM y GC sistmicos. Los
corticoides inhalados pueden ayudar a reducir la dosis
de GC sistmicos.
Tratamiento de vasculitis
necrosantes refractarias
Segn el consenso del grupo EUVAS, se dene como
enfermedad refractaria si cumple una de las siguientes
caractersticas: a) persistencia de la actividad de la enfermedad o su aumento tras 4 semanas de tratamiento
con CFM y GC; b) falta de respuesta, denida como solo
un 50% de reduccin de los ndices de actividad de la
enfermedad y/o falta de respuesta de al menos 1 dominio
tras 4-6 semanas de tratamiento, y c) enfermedad crnica persistente, denida como la presencia de al menos
1 de los 3 mayores dominios del BVAS, tras 8 semanas
de tratamiento. En los estudios aleatorizados de RTX, el
tratamiento con RTX fue superior a la terapia estndar
con CFM para el tratamiento de la enfermedad refractaria y adicionalmente fue ecaz como ahorrador de GC.
Es importante destacar que la duracin a la respuesta al
RTX es variable en cada paciente y que las manifestaciones granulomatosas tienen peores tasas de respuesta.
Otras alternativas para los pacientes con enfermedad refractaria son las inmunoglobulinas i.v., con dosis mensuales de 400 mg/kg/da durante 5 das, especialmente
en pacientes con infecciones recurrentes, el MMF a dosis
de 2,0-3,0 g/da y los anticuerpos monoclonales frente al
TNF- (adalimumab o iniximab) a dosis similares a las
utilizadas en la artritis reumatoide. Estn en marcha estudios con otras terapias biolgicas, como el abatacept o
el alemtuzumab en la GPA y el mepolizumab en el SCC,
con resultados prometedores.
CAPTULO 37
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Bosch X, Guilabert A, Espinosa G, Mirapeix E. Treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis: a systematic
review. JAMA 2007; 298: 655-69.
Bratt MD. Management of medium and small vessel vasculitis, including antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.
En: Weisman MH, Weinblatt ME, Louie JS, Van Vollenhoven
R. Targeted treatment of the Rheumatic diseases. Philadelphia,
Saunders, 2010.
Gmez-Puerta JA, Hernndez-Rodrguez J, Lpez-Soto A, Bosch X.
Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides and
respiratory disease. Chest 2009 ;136: 1101-11.
237
38
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DIAGNSTICO DE LAS VASCULITIS
DE VASO GRANDE
Arteritis de clulas gigantes
Arteritis de Takayasu
INTRODUCCIN
De acuerdo con la ltima conferencia de consenso para
la nomenclatura de las vasculitis, se considera como
vasculitis de vaso grande (VVG) a las que afectan con
mayor frecuencia a este tipo de vasos, aunque tambin
pueden afectar a vasos medianos o incluso pequeos.
Los 2 sndromes fundamentales son la arteritis de clulas gigantes (ACG) y la arteritis de Takayasu (ATk).
Aunque otras enfermedades pueden afectar tambin
a los vasos grandes (p. ej., la enfermedad de Behet o
el sndrome de Cogan), este Captulo se centrar en el
diagnstico y tratamiento de las 2 principales vasculitis
incluidas en este grupo, y especialmente en la ACG, ya
que es una de las vasculitis ms frecuentes en nuestro
medio. Las recomendaciones sobre el diagnstico y tratamiento estarn basadas en las elaboradas por EULAR
en 2011 (nivel de evidencia y fuerza de la recomendacin).
Tanto la ACG como la ATk son vasculitis que afectan de
forma predominante a la aorta y sus ramas principales, aunque la ACG tiene una predileccin especial por
las arterias carotdeas y vertebrales. Aunque desde un
punto de vista histopatolgico son indistinguibles y las
2 afectan de forma predominante a mujeres, hay 2 aspectos epidemiolgicos clave que las distinguen. Por un
lado, la edad de aparicin, tpica de pacientes jvenes
(por debajo de 40 aos) en la ATk y de individuos de
DIAGNSTICO DE LAS
VASCULITIS DE VASO GRANDE
Arteritis de clulas gigantes (g. 38.1)
En el contexto clnico de un paciente con sospecha de
ACG, la presencia de alteraciones analticas demostrativas de una reaccin de fase aguda orida apoyar el diagnstico de presuncin. En la mitad de los casos hay anemia con caractersticas de proceso inamatorio crnico.
Entre un 25-40% de los pacientes presenta anomalas en
las pruebas de funcin heptica (elevacin discreta de la
fosfatasa alcalina y las transaminasas). El dato analtico
ms caracterstico es la elevacin de la velocidad de sedimentacin globular (VSG). De hecho, uno de los criterios
de clasicacin propuestos por el American College of
Rheumatology (ACR) es una VSG superior a 50 mm/1 h.
Aunque se han publicado casos aislados y pequeas series
de pacientes con VSG normal, realmente una VSG normal en la ACG es una situacin excepcional.
240
VASCULITIS
SECCIN 9
TA B L A 3 8 .1
Semiologa de las vasculitis de vaso grande (VVG). Diferencias y similitudes
entre la arteritis de clulas gigantes (ACG) y la arteritis de Takayasu (ATk)
ACG
ATk
Ratio mujer/varn
3/2
7/1
Edad de inicio
> 50 aos
< 40 aos
Ancestro
Europeo
Asitico
Manifestaciones comunes
Extravasculares
Vasculares
Manifestaciones diferenciales
Extravasculares
Articulares
Vasculares
HTA (renovascular)
Sncope, mareo
Insuciencia cardaca
Angina intestinal
Excelente
Excelente
Evolucin
Autolimitada/crnica
Crnica
Necesidad de ciruga
Rara
Frecuente
criterios de clasicacin, pero en ningn caso deben sustituir a la realizacin de biopsia de AT para el diagnstico. El diagnstico diferencial con otras vasculitis, como la
poliarteritis nodosa o la granulomatosis con poliangetis
(Wegener), suele ser sencillo y se fundamentar en la diferencia de los rganos afectados, marcadores serolgicos
(anticuerpos anticitoplasma de neutrlo) y la distinta
histopatologa.
Estudios de imagen
Durante los ltimos aos, diversas tcnicas de imagen se
han estudiado, no solo para el diagnstico sino para la
monitorizacin de la actividad y del desarrollo de posibles complicaciones en pacientes con ACG. Tras los estudios iniciales de Schmidt et al sobre la utilidad de la ecografa Doppler (eco-Doppler) en pacientes con sospecha
de ACG, la amplia disponibilidad de esta tcnica junto
con su perfeccionamiento ha hecho que se convierta en
una exploracin rutinaria en muchos centros. Las anormalidades ecogrcas descritas fueron alteraciones en el
ujo arterial, estenosis, oclusiones y un halo hipoecoico
rodeando la luz del vaso. La aparicin del signo del halo
se considera muy especco de ACG. Adems, la eco-Doppler puede ser de utilidad para guiar la biopsia de AT, e
CAPTULO 38
241
Estudios de imagen:
Eco-Doppler
RM/TC
PET
Tratamiento emprico
Diagnstico ACG
Buena respuesta
Fenotipo ACG
extracraneal
Mala respuesta
Diagnstico alternativo
FIGURA 38.1
Algoritmo diagnstico en un paciente con sospecha de arteritis de clulas gigantes (ACG). Si la biopsia de arteria
temporal (BAT) inicial no muestra signos histolgicos de ACG y la sospecha contina siendo alta puede ser que nos encontremos
ante un falso negativo de la BAT. En este caso tenemos varias opciones. La primera realizar una BAT contralateral (no est
recomendada de forma rutinaria), que puede ser de utilidad en casos seleccionados. La rentabilidad diagnstica con esta segunda
BAT aumenta un 5%. En pacientes con ACG en los que predomina la afectacin extracraneal, la rentabilidad de la BAT es baja y,
en estos pacientes, son de especial utilidad las tcnicas de imagen de los vasos extracraneales. Por ltimo, y si la sospecha clnica
es alta aunque la BAT sea negativa, puede hacerse una prueba teraputica con corticoides. En caso de respuesta adecuada y de
ausencia de otra enfermedad concomitante durante la evolucin puede realizarse tambin un diagnstico de ACG. PCR: protena C
reactiva; PET: tomografa por emisin de positrones; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computarizada; VSG: velocidad de
sedimentacin globular.
242
Arteritis de Takayasu
El diagnstico de ATk debe considerarse en cualquier mujer joven que se presente con clnica demostrativa de claudicacin en extremidades, alteraciones visuales, sncope o
angina, especialmente en el contexto de hipertensin arterial (HTA), soplos arteriales o prdida de pulsos. En las
primeras fases, alrededor de la mitad de los casos presenta
anemia moderada con caracteres de proceso inamatorio
crnico. Tambin puede aparecer trombocitosis y una elevacin moderada de la VSG. La VSG tiene una utilidad
limitada, ya que hasta un tercio de los casos con enfermedad activa va a tener una VSG normal y, por otra parte, un
porcentaje signicativo de los pacientes en remisin va a
continuar con la VSG elevada. Basndose en las caractersticas clnicas y radiolgicas, el ACR ha propuesto unos
criterios de clasicacin que se exponen en el Captulo 70.
La ATk debe diferenciarse de las infecciones (sobre todo
la tuberculosis, la slis y los aneurismas micticos) y las
enfermedades congnitas (Marfan, Ehlers-Danlos) que,
a menudo, producen aneurismas y no estenosis. Otros
sndromes que pueden confundirse (Cogan, sarcoidosis,
Behet, ACG, o Kawasaki) presentan una serie de caractersticas distintivas que permiten una fcil diferenciacin
de la ATk. El diagnstico puede ser especialmente difcil
en determinados casos de displasia bromuscular.
Estudios de imagen
Como no hay una prueba diagnstica denitiva para
su diagnstico, en los pacientes con sospecha de ATk se
recomienda una cuidadosa valoracin clnica y de imagen en un servicio con experiencia en el manejo de este
tipo de procesos (nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). La angiografa digital es la tcnica gold
standard para el diagnstico de la ATK. El hallazgo ms
comn, en fases tempranas de la enfermedad, es el estrechamiento de la luz vascular en zonas cercanas a la salida
de las principales ramas de la aorta, lo cual suele preceder a la aparicin de estenosis, oclusiones o aneurismas.
Una de las caractersticas tpicas de la ATk es la presencia
de lesiones parcheadas, donde las estenosis y los aneuris-
VASCULITIS
SECCIN 9
TRATAMIENTO DE LAS
VASCULITIS DE VASO GRANDE
Siempre que el rgimen de tratamiento inicial est basado en corticoides a dosis altas, estn asociados o no
a inmunosupresores o a terapia biolgica, tomaremos
una serie de medidas adicionales en todos los pacientes.
Adems de la prevencin de la osteoporosis, se debern adoptar las medidas de prevencin de infecciones
recomendadas para pacientes con enfermedades ina-
CAPTULO 38
243
EULAR recomienda considerar el uso de agentes inmunosupresores como terapia coadyuvante (nivel de evidencia 1A, fuerza de la recomendacin B). En este caso podran aadirse frmacos como azatioprina, leunomida
o ciclofosfamida, entre otros. Ninguno de ellos se ha utilizado en grupos amplios de pacientes ni en estudios prospectivos, por lo que la experiencia es ms bien anecdtica.
Hasta el momento, el nico frmaco que ha demostrado
cierta efectividad ha sido el metotrexato. En un metaanlisis de 3 ensayos clnicos con metotrexato (con una dosis
de 10-15 mg/semana) se ha demostrado un cierto efecto
benecioso sobre la reduccin del nmero de recidivas y
de la dosis acumulada de corticoides. En un nmero limitado de pacientes con ACG refractaria, la terapia con etanercept ha demostrado su posible utilidad como agente
ahorrador de corticoides. A la espera de la realizacin de
los ensayos clnicos adecuados, otros agentes biolgicos,
como los agentes anti-IL6 (tocilizumab) y anti-IL1 o el
bloqueo de la coestimulacin (abatacept), pueden representar una opcin en este grupo de pacientes.
Prevencin y tratamiento de complicaciones
Aunque hay datos contradictorios, la supervivencia global
de la ACG a largo plazo parece similar a la de la poblacin
de la misma edad. Sin embargo, la mortalidad debida a
las complicaciones vasculares es ms frecuente en la ACG.
Debido a que los pacientes con ACG presentan un riesgo
elevado de desarrollar complicaciones cardiovasculares,
las recomendaciones EULAR sugieren aadir dosis bajas
de aspirina a todos los pacientes (nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). Sin embargo, esta recomendacin est basada en algunos estudios retrospectivos sin un
diseo adecuado. Parece razonable asociar aspirina en los
pacientes en los que est indicado por la presencia de factores de riesgo vascular concomitante y en aquellos en los
que han ocurrido episodios isqumicos. Debido a la elevada incidencia de aneurismas articos (especialmente en
aorta torcica), algunos autores recomiendan la realizacin de TC toracoabdominal o bien ecografa abdominal y
ecocardiografa y radiografa de torax, de forma peridica.
Arteritis de Takayasu
Tratamiento en pacientes con enfermedad refractaria
La incidencia de recidivas vara de unas series a otras
(pudiendo llegar hasta el 70%), pero en raras ocasiones
se acompaa de manifestaciones isqumicas graves. En
un porcentaje no despreciable de pacientes no es posible
disminuir la dosis de prednisona a un rango con escaso
riesgo de iatrogenia. Adems, algunos de estos pacientes
presenta comorbilidades previas (p. ej., diabetes mellitus
u osteoporosis grave) que limitan el uso de corticoides
durante perodos prolongados. El grupo de expertos de
El tratamiento inicial recomendado consiste en prednisona a dosis de 1 mg/kg/da (45-60 mg/da). Con este tratamiento se consigue la remisin en aproximadamente un
60% de los pacientes. Para los pacientes que no pueden
ser controlados con esteroides, o que precisan una dosis
excesivamente alta, se recomienda asociar metotrexato
(15-20 mg/semana) o bien azatioprina (2 mg/kg/da)
(nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). Con
esta pauta se ha conseguido el control de la enfermedad
hasta en un 80% de los pacientes. Otros inmunosupre-
244
VASCULITIS
SECCIN 9
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Arend WP, Michel BA, Bloch DA, Hunder GG, Calabrese LH, Edworthy
SM, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria
for the classication of Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 1990;
33: 1129-34.
Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, Stevens MB, Arend WP, Calabrese
LH, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria
for the classication of giant cell arteritis. Arthritis Rheum 1990;
33: 1122-8.
Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012
Revised International Chapel Hill Consensus Nomenclature of
vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1-11.
Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, De Groot K, Gross W, et
al; European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations
for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis
2009; 68: 318-23.
Silva-Fernndez L, Loza E, Martnez-Taboada VM, Blanco R, Ra-Figueroa I, Pego-Reigosa JM, et al; from the Systemic Autoimmune
Diseases Study Group of the Spanish Society for Rheumatology
(EAS-SER). Biological therapy for systemic vasculitis: A systematic review. Semin Arthritis Rheum 2013; 43: 542-57.
Villa I, Agudo Bilbao M, Martnez-Taboada VM. Advances in the diagnosis of large vessel vasculitis: identication of biomarkers and
imaging studies. Reumatol Clin 2011; 7 (Suppl 3): S22-7.
39
G.J. PONS-ESTEL
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
ENFOQUE DIAGNSTICO
ASPECTOS CLNICOS
TRATAMIENTO
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN
Los vasos sanguneos del sistema nervioso central (SNC)
pueden estar afectados por un grupo heterogneo de
enfermedades inamatorias. Las vasculitis del SNC se
pueden clasicar en: a) vasculitis aislada o primaria,
connada al SNC, en ausencia de condiciones asociadas,
y b) vasculitis secundaria, cuando el SNC representa un
rgano diana ms, asociado a otras enfermedades o factores desencadenantes.
La vasculitis aislada del SNC (VASNC) es una forma
rara de vasculitis, de etiologa desconocida, que afecta a
los vasos del parnquima cerebral, medular y leptomeninges, en ausencia de infeccin, neoplasia, txicos o enfermedad inamatoria sistmica.
ASPECTOS CLNICOS
La VASNC se presenta habitualmente entre la cuarta y
quinta dcadas de la vida, con predileccin en varones e
infrecuentemente en nios. Sntomas demostrativos de
VASNC en sujetos menores de 30 y mayores de 70 aos
deberan sugerir otros diagnsticos.
El cuadro clnico clsico de la VASNC es el de una
enfermedad de evolucin subaguda, progresiva y con
disfuncin del SNC. Las manifestaciones neurolgicas
de presentacin pueden ser difusas o focales. Las manifestaciones difusas ms frecuentes son: cefalea de baja
intensidad al comienzo, que puede intensicarse durante la evolucin, y alteracin cognitiva de evolucin
insidiosa. El sndrome confusional agudo es inusual.
Las manifestaciones focales habitualmente aparecen en
estadios ms tardos y suelen ser secundarias al desarrollo de un accidente cerebrovascular o accidente isqumico transitorio, presentndose en forma de hemiparesia, afasia, ataxia, convulsiones, disartria y alteraciones
visuales. Otros cuadros menos frecuentes incluyen:
hemorragia subaracnoidea e intracraneal, meningoencefalitis crnica, lesin de masa nica, sndrome amnsico y manifestaciones relacionadas con el compromiso
de la mdula espinal, como paraparesia o cuadriparesia,
mielitis transversa, parkinsonismo, vrtigo y parlisis
de los pares craneales.
La evolucin de los pacientes con VASNC es variada.
Como el mecanismo siopatolgico es la isquemia, los
pacientes pueden recuperarse del dcit focal, dando
la impresin por ello de presentar remisiones y reactivaciones. La evolucin nal vara desde la resolucin
espontnea a una severa morbilidad y muerte. Se han
identicado 4 manifestaciones asociadas con la mortalidad: dcit neurolgico focal, alteracin cognitiva,
infarto cerebral y compromiso de los grandes vasos
sanguneos.
246
VASCULITIS
SECCIN 9
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
ENFOQUE DIAGNSTICO
C U A D R O 3 9 .1
SNDROMES DESMIELINIZANTES
Esclerosis mltiple
Encefalomielitis aguda diseminada
Neurosarcoidosis
VASCULITIS DEL SNC
Vasculitis de grandes vasos (p. ej., arteritis clulas
gigantes, arteritis de Takayasu)
Vasculitis de medianos vasos (p. ej., poliarteritis
nudosa, enfermedad de Kawasaki)
Vasculitis de pequeos vasos
Vasculitis asociadas a ANCA (p. ej., poliangetis
granulomatosa, PAM, Churg-Strauss)
Depsitos de inmunocomplejos (p. ej., prpura
Schnlein-Henoch, crioglobulinemia)
Otras enfermedades reumticas
(p. ej., LES, sndrome Sjgren, ED,
sndrome de Behet)
ENFERMEDADES MALIGNAS
Linfoma primario del SNC
Angioendotelioma maligno
Granulomatosis linfomatoidea
Meningitis carcinomatosa
Gliomatosis cerebral
Sndromes paraneoplsicos
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; ED: esclerodermia; LES: lupus eritematoso sistmico; PAM: poliangetis microscpica;
SNC: sistema nervioso central; SVCR: sndrome de vasoconstriccin cerebral reversible; VEB: virus de Epstein-Barr; VHB: virus de la
hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
CAPTULO 39
247
TA B L A 3 9 .1
Comparacin entre vasculitis aislada del sistema nervioso central (VASNC)
y el sndrome de vasoconstriccin cerebral reversible (SVCR)
Caractersticas
VASNC
SVCR
Sexo
Predominantemente varones
Predominantemente mujeres
Edad (aos)
40 a 60
20 a 40
Estmulo provocante
No
Cefaleas
LCR
Anormal
Normal
Tratamiento
Corticoides e inmunosupresores
Evolucin
Generalmente reversible
248
TRATAMIENTO
No hay ensayos clnicos controlados para el tratamiento
de la VASNC. Las recomendaciones estn basadas por
tanto en estudios retrospectivos, pequeas series de casos, ensayos realizados en otras vasculitis y en las opiniones de expertos.
VASCULITIS
SECCIN 9
La evidencia actual demuestra que el uso de corticoides y ciclofosfamida puede controlar la enfermedad en la
mayora de los casos. Algunos pacientes responden bien
solo al tratamiento con corticoides, por lo que la terapia
combinada agresiva debera estar reservada para pacientes con enfermedad neurolgica grave y progresiva.
Una vez realizado el diagnstico de VASNC y que se
hayan excluido otras enfermedades, especialmente infecciones, se debe comenzar el tratamiento con el objetivo
de inducir la remisin de la enfermedad. En esta etapa,
los corticoides pueden ser usados en forma de prednisona
oral (1 mg/kg/da) o en pulsos de metilprednisolona (1 g/
da/3 das) seguidos por prednisona oral por un tiempo
igual o inferior a 6 meses, con disminucin de la dosis de
forma lenta en los siguientes 12 meses. La ciclofosfamida
puede usarse tambin por va oral (2,5 mg/k/da) o en
forma de pulsos (1 g/m2/mes/4-6 meses). Los pulsos de
ciclofosfamida son equivalentes en ecacia a la va oral,
pero menos txicos. Habitualmente, la ciclofosfamida y
los corticoides se usan como tratamientos asociados.
El mantenimiento de la remisin de la enfermedad,
por analoga a otras vasculitis sistmicas, puede lograrse
con inmunosupresores ms seguros como la azatioprina,
el metotrexato o el mofetil micofenolato. El tratamiento
inmunosupresor se debe mantener por el trmino de 2-3
aos, recordando que en el 25% de los pacientes puede
reactivarse durante su evolucin. Una respuesta favorable al tratamiento se observa en el 80% de los pacientes,
independientemente del patrn histolgico encontrado.
Otros frmacos van apareciendo en el espectro del
tratamiento de la VASNC por su efectividad demostrada
en otras vasculitis. Como es el caso del rituximab (anticuerpo anti-CD20), que demostr ser efectivo en la induccin de remisin de las vasculitis severas asociadas a
anticuerpos anticitoplasma de neutrlo y en el tratamiento del compromiso del SNC en pacientes con lupus
eritematoso sistmico. Sin embargo, cabe recordar que
no se ha demostrado su utilidad en el tratamiento de la
VASNC. Tambin hay evidencias de que los inhibidores
del factor de necrosis tumoral alfa pueden ser efectivos
en pacientes refractarios al tratamiento clsico con corticoides y ciclofosfamida. No hay evidencias sobre el uso
de inmunoglobulina intravenosa y de recambio plasmtico en el tratamiento de la VASNC. Estrategias teraputicas de futuro debern incluir el bloqueo de otras citocinas patognicas, molculas de adhesin y de las seales
de coactivacin linfocitaria.
Finalmente es importante recordar que los pacientes
sometidos a tratamientos con altas dosis de corticoides
deben recibir tratamiento prolctico con calcio, vitamina D y frmacos inhibidores de la reabsorcin sea.
Por otro lado es indispensable realizar una evaluacin
CAPTULO 39
249
40
VASCULITIS
LEUCOCITOCLSTICA
R. BLANCO ALONSO
T. PINA MURCIA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
ENFOQUE DIAGNSTICO INICIAL.
ALGORITMO DIAGNSTICO
Angetis leucocitoclstica cutnea
Vasculitis IgA
INTRODUCCIN
Mujer de 42 aos, con amigdalitis, a la que se pauta terapia antibitica con amoxicilina-clavulnico. Tres das
despus acude a consulta por presentar una prpura palpable en ambas extremidades inferiores. Nos encontramos ante una posible vasculitis cutnea, probablemente
asociada a una infeccin de vas altas o a antibiticos
betalactmicos.
La vasculitis cutnea puede ser bien un proceso limitado a la piel o bien una manifestacin de un proceso
sistmico con un grado variable de afectacin visceral.
Su signo clnico ms frecuente es la prpura palpable
(g. 40.1), presente en ms de un 80% de los casos. A
nivel histopatolgico, la vasculitis de los vasos pequeos (VVP) de la dermis (< 70 ) constituye la inamacin vascular cutnea ms frecuente, que se caracteriza
por edema endotelial, inltrado inamatorio intra y perivascular, necrosis de la pared vascular, depsito de brina
(necrosis brinoide) y, ocasionalmente, extravasacin de
hemates. Inicialmente, el inltrado inamatorio est formado fundamentalmente por neutrlos, pudiendo observarse el polvillo nuclear, tambin denominado leucocitoclasia, que corresponde a la fragmentacin del ncleo
de los neutrlos (vasculitis leucocitoclstica). Tras 24
h, este inltrado neutroflico es reemplazado progresivamente por linfocitos y macrfagos y el cuadro histolgico
suele denominarse vasculitis linfoctica, de tal forma que
las lesiones de ms de 48 h mostrarn un inltrado linfoctico. De ah la importancia de biopsiar lesiones recientes.
Las VVP pueden estar asociadas a infecciones, frmacos, neoplasias y conectivopatas (g. 40.2). En ausencia
de una causa subyacente, nos referimos a ellas como
primarias o idiopticas. Entre ellas podemos identicar entidades asociadas a anticuerpos anticitoplasma
de neutrlo (ANCA) (poliangetis microscpica, granulomatosis con poliangetis, granulomatosis eosinla
con poliangetis), entidades asociadas con el depsito
de inmunocomplejos (angetis leucocitoclstica cutnea
[ALC], vasculitis por crioglobulinas, vasculitis urticariforme hipocomplementmica [VUH]) y la vasculitis IgA
o prpura de Schnlein-Henoch (PSH), que se caracteriza por depsitos IgA.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico de los diferentes sndromes vasculticos es
complejo por varias razones. En primer lugar, en muchos
casos no disponemos de una prueba diagnstica denitiva
252
VASCULITIS
SECCIN 9
FIGURA 40.1
Lesiones tpicas de prpura palpable en
extremidades inferiores.
VASCULITIS CUTNEA
Brotes de
prpura palpable
Sndrome
constitucional
Linfadenopatas/
organomegalias
Citopenias o
alteracin en
sangre perifrica
Poca respuesta
a esteroides
Fiebre, soplo
cardaco,
serologa
positiva hepatitis
B, C, VIH, CMV
Neoplasia
Infeccin
por bacterias
o virus
Infeccin
vas areas,
frmacos u
otros agentes
ambientales,
sin otras
manifestaciones
viscerales
Nio con
prpura, artritis,
afectacin
renal o
gastrointestinal
Afectacin renal,
gastrointestinal,
pulmonar y/o
polineuropata
Lesiones
urticariformes,
Consumo
complemento,
FR
Vasculitis urticariforme
hipocomplementmica
ANCA
ALC
Crioglobulinas
ANA, anti-ADN,
SSa, SSb, FR,
C3, C4, aCL
Vasculitis por
crioglobulinas
Prpura de
SchnleinHenoch
Vasculitis
necrosante
asociada
a ANCA
Enfermedad
del tejido
conectivo
Esquema diagnstico sugerido para el estudio de una vasculitis cutnea. aCL: anticuerpos anticardiolipina;
FIGURA 40.2
ALC: angetis leucocitoclstica cutnea; ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; CMV:
citomegalovirus; FR: factor reumatoide; VIH: virus de la inmunodeciencia humana. Modicada de Pina T, Blanco R, Gonzlez-Gay
MA. Cutaneous vasculitis: a rheumatologist perspective. Curr Allergy Asthma Rep 2013; 13: 545-54.
CAPTULO 40
253
VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA
TA B L A 4 0 .1
TA B L A 4 0 . 3
Medicacin al inicio
Prpura palpable
Exantema
maculopapular
Placas sobreelevadas
de varios tamaos
Biopsia cutnea
como algo obligatorio para la denicin de PSH; sin embargo, para los criterios del ACR este dato no se incluy
nalmente. Asimismo, Chapel Hill preri el trmino de
ALC en vez de VH. Recientemente, en la actualizacin
del Consenso Internacional de Chapel Hill (Chapel Hill,
2012) se han propuesto unas nuevas deniciones, con una
tendencia a la supresin de algunos epnimos empleados
clsicamente. La PSH se incluye ahora dentro del grupo
genrico de la vasculitis IgA junto con la nefropata IgA,
TA B L A 4 0 . 2
Criterios de clasicacin del American
College of Rheumatology (ACR) de la prpura
de Schnlein-Henoch (PSH)
Prpura palpable
Edad ) 20 aos
ngor abdominal
Biopsia cutnea
Prpura palpable
ngor abdominal
Sangrado gastrointestinal
Hematuria
(> 5 hemates/campo)
Hematuria macroscpica
o microhematuria
Edad ) 20 aos
Ausencia de medicacin
254
una reaccin de Arthus, con depsito de inmunocomplejos circulantes en la pared vascular, activacin del complemento y quimiotaxis de neutrlos. Dentro de los agentes
precipitantes ms frecuentes se encuentran las infecciones
de vas areas superiores y los frmacos, principalmente los
antibiticos (fundamentalmente, betalactmicos) y los antiinamatorios no esteroideos (AINE), aunque cualquier
frmaco puede desencadenarla. Se caracteriza por lesiones
cutneas (100%) simtricas, siendo la prpura palpable el
hallazgo clnico ms comn. Otras veces, las lesiones sern
en forma de eritema, urticaria, lceras, ndulos, vesculas
o pstulas. Se localizan en zonas declives como las extremidades inferiores, la espalda y los glteos. Puede haber
varios brotes, pero lo habitual es que solo haya un episodio
con lesiones que duran alrededor de 1 semana y, generalmente, no ms de 1 mes. La hiperpigmentacin cutnea
puede ser una secuela. Hasta en la mitad de los casos puede haber sntomas y signos articulares como artralgias o
artritis no erosiva ni deformante. Ocasionalmente puede
acompaarse de malestar general, ebre, anorexia o mialgias. La analtica de rutina y la elevacin de los reactantes
de fase aguda son inespeccas. Los anticuerpos antinucleares (ANA), el factor reumatoide (FR) y las crioglobulinas son habitualmente negativos o positivos a ttulos bajos.
Los ANCA son negativos. Tras la realizacin de la biopsia
cutnea, los criterios de Michel et al resultan muy tiles
para diferenciar una ALC de la PSH.
Vasculitis IgA
En este grupo se incluye la PSH y la nefropata IgA. Esta
ltima se considera una vasculitis IgA con afectacin exclusivamente renal. Nos centraremos especialmente en la
PSH. Esta representa la vasculitis ms frecuente en edad
peditrica y se caracteriza por la trada de prpura, afectacin articular y dolor abdominal. Aunque se trata de
una vasculitis tpicamente infantil, casi un tercio de los
pacientes supera la edad de 20 aos. La etiologa es desconocida. Se considera que los agentes precipitantes son
similares a los de la ALC. Lo habitual es que una infeccin
de vas respiratorias altas, sobre todo por estreptococo
betahemoltico del grupo A, preceda al cuadro en unos
das o semanas. El antecedente de exposicin a frmacos
tambin es frecuente. Las manifestaciones cutneas estn
presentes en todos los pacientes y son similares a las de
la ALC. La siguiente manifestacin clnica en frecuencia
es el dolor abdominal (50-75%) debido a afectacin vascultica del tubo digestivo. Es un dolor abdominal difuso
clico o anginoso, en ocasiones periumbilical, pudindose acompaar de nuseas, vmitos, diarrea, rectorragia
y melenas. Puede simular un abdomen agudo. Un 30%
presenta sangrado intestinal. Es conveniente realizar un
test de sangre oculta en heces en pacientes sin sangrado
VASCULITIS
SECCIN 9
Vasculitis urticariforme
hipocomplementmica
As es como denomina la nueva clasicacin de Chapel
Hill del 2012 al sndrome descrito en 1973 por McDufe et al, y que consiste en lesiones cutneas urticariformes de ms de 24 h de duracin acompaado de
hipocomplementemia y de anticuerpos IgG anti-C1q.
La etiologa es desconocida y se presenta unas veces
aislada y otras asociada a lupus, enfermedad del suero,
sndrome de Sjgren, vasculitis necrosante sistmica,
infecciones (virus hepatitis B [VHB], mononucleosis,
coxsackie, enfermedad de Lyme), gammapata monoclonal IgM (sndrome de Schnitzler), crioglobulinemias, neoplasias, enfermedad inamatoria intestinal,
Guillain-Barr, sndrome de Muckle-Wells y exposi-
CAPTULO 40
255
VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA
cin solar y al fro, frmacos e incluso ejercicio. La patogenia se cree mediada por inmunocomplejos. A pesar
de que el nombre actual del sndrome aparece con la
denominacin de hipocomplementmica, lo cierto es
que la vasculitis urticariforme tambin puede ser normocomplementmica. La VUH, a diferencia de la normocomplementmica, se caracteriza por la presencia
de anticuerpos anticlula endotelial y anti-C1q y por
un cuadro clnico ms sistmico. Clnicamente, la VUH
comprende desde solo lesiones cutneas hasta una enfermedad sistmica grave. Cursa con quemazn y dolor
y puede acompaarse de angioedema en cara, manos,
artralgias o artritis, dolor abdominal, nefropata, etc.
En la analtica puede haber FR positivo y en la VUH hay
descenso del CH50, C3 y/o C4. Si los ANA son positivos
es preciso descartar un lupus. Tambin es importante
ante una VUH descartar una neoplasia.
TRATAMIENTO
Junto con el reposo, los AINE y los corticoides son los
frmacos esenciales en el tratamiento de una vasculitis
leucocitoclstica. Veamos individualmente el tratamiento de cada una de las vasculitis cutneas expuestas en este
Captulo:
ALC. La clnica, en la mayora de las ocasiones, remitir espontneamente con el reposo y medidas
256
VASCULITIS
SECCIN 9
41
SNDROMES
SEUDOVASCULTICOS
L.J. JARA QUEZADA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
CLASIFICACIN
ESCENARIOS CLNICOS Y DIAGNSTICO
DEL SNDROME SEUDOVASCULTICO
Aterosclerosis
INTRODUCCIN
Los sndromes seudovasculticos se caracterizan por alteraciones en los vasos sanguneos y en la circulacin en
ausencia de vasculitis, denida como la presencia de inamacin en la pared de los vasos con o sin necrosis. Estas
entidades no son raras y presentan sntomas, signos clnicos, datos de laboratorio y hallazgos radiolgicos muy
similares a los encontrados en las vasculitis sistmicas.
Por lo tanto, los clnicos debemos tener un alto ndice
de sospecha para ser capaces de reconocer un gran nmero de enfermedades que semejan vasculitis sistmicas.
Para aumentar la confusin diagnstica, los pacientes con
sndromes seudovasculticos pueden presentar pruebas
de laboratorio anormales, como leucocitosis, eosinolia,
hipocomplementemia, elevacin de la velocidad de sedimentacin globular, anticuerpos antinucleares (ANA),
factor reumatoide (FR) positivo e incluso positividad de
anticuerpos anticitoplasma de neutrlo (ANCA).
Es importante reconocer que el tratamiento depender
de un diagnstico correcto, ya que la seudovasculitis ser
tratada de acuerdo a su etiologa, mientras que las vasculitis secundarias se tratarn eliminando el factor causal o
disparador, y en las vasculitis primarias, la base del tratamiento en la mayora de casos es la inmunosupresin.
Este Captulo tiene como objetivo proporcionar al
lector las bases para el diagnstico de los sndromes seu-
CLASIFICACIN
El espectro clnico de los sndromes seudovasculticos
es muy amplio y debemos siempre tener en mente la
posibilidad de seudovasculitis cuando estamos frente
a un paciente con sntomas y signos de vasculitis. Esta
similitud se debe a que los sndromes seudovasculticos
pueden causar dao a la pared vascular, obstruccin,
tromboembolia o vasoespasmo. Para organizar estas entidades causantes de los sndromes seudovasculticos se
ha propuesto la clasicacin (Konttinen YT, et al, 2006),
modicada por nosotros, que se presenta en la tabla 41.1.
ESCENARIOS CLNICOS
Y DIAGNSTICO DEL SNDROME
SEUDOVASCULTICO
A continuacin describiremos los escenarios clnicos
ms importantes y las bases para el diagnstico de los
sndromes seudovasculticos.
258
VASCULITIS
Aterosclerosis
TA B L A 41 .1
Clasicacin de los sndromes seudovasculticos
Mecanismo
patognico
Enfermedad
de la pared de
los vasos
Cambios clnicos
Aterosclerosis
Ejemplo
Amiloidosis renal
Enfermedad de Buerger
Amiloidosis
Escorbuto
Enfermedad de
Moya-Moya
Infecciones
Slis
Borreliosis
Colitis
seudomembranosa
Tuberculosis miliar
Hepatitis viral crnica
Meningoencefalitis
Sepsis
Trastornos
de la
coagulacin o
embolizacin
Sndrome de anticuerpos
antifosfolpidos
Prpura
trombocitopnica
trombtica
Coagulacin
intravascular
diseminada
Sndrome urmico
hemoltico
Coagulacin intravascular
diseminada
Trastornos de la
coagulacin asociados
al uso de heparina o
warfarina
Endocarditis infecciosa
Mixoma atrial
Embolia de colesterol
Endocarditis trombtica
no bacteriana
Uso de narcticos
intravenosos
Asociados
a frmacos
o trastornos
hormonales
Fenilpropanolaminas
Calcilaxis
Anfetaminas
Cocana
Feocromocitoma
Calcilaxis
Miscelnea
Neoplasias
Sndrome
hipereosinoflico
Linfoma intravascular
Sndrome de
hiperviscosidad
Enfermedades del tejido
conectivo
SECCIN 9
Tumor cromfobo
de clulas renales
CAPTULO 41
SNDROMES SEUDOVASCULTICOS
cuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti-2-glucoprotena I y/o anticoagulante lpico. Adems de estas manifestaciones, el sndrome de anticuerpos antifosfolpidos
tiene un amplio espectro de manifestaciones sistmicas
que pueden simular vasculitis, como son los siguientes:
episodios vasculares cerebrales, livedo reticularis, lceras varicosas y cuadros clnicos secundarios a embolias
perifricas secundarias a endocarditis de Libman-Sacks.
Adicionalmente, el sndrome de anticuerpos antifosfolpidos catastrco se caracteriza adems por microangiopata trombtica, que puede causar fallo multiorgnico
y simular vasculitis.
Calcilaxis
Con el nombre de calcilaxis se reconoce a una arteriolopata que se caracteriza histolgicamente por calcicaciones de pequeas y medianas arterias, que cursan con
isquemia o necrosis de la grasa subcutnea. En algunas
biopsias puede encontrarse microtrombos, paniculitis
septal y brosis intravascular.
La calcilaxis se ha documentado en pacientes de
la segunda hasta la novena dcadas de la vida. Clnicamente, los pacientes presentan lesiones cutneas como
ndulos indurados, escaras necrticas, ulceraciones cutneas, gangrena hmeda y livedo reticularis. Estas lesiones se localizan con frecuencia en las extremidades
inferiores y en genitales, y con menor frecuencia en las
extremidades superiores.
La calcilaxis tiene diferentes etiologas: enfermedad
renal terminal, trasplante renal, hiperparatiroidismo
primario, cncer, enfermedad heptica por alcoholismo,
enfermedades del tejido conjuntivo, diabetes, enfermedad de Crohn, sndrome POEMS (polyneurophaty, organ enlargement, endocrine dysfuntion, M protein and
skin alterations), deciencia de vitamina D y osteomalacia en tratamiento con nadroparina clcica. Su patognesis no es clara, ya que no presentan anormalidades en
la concentracin de calcio y/o fsforo, excepto en pacientes urmicos.
El uso de esteroides es un importante factor de riesgo
en la mayora de pacientes. En algunos casos se ha observado asociacin entre calciIaxis y deciencias de protena C o S, uso de warfarina, albmina y/o transfusiones
sanguneas. Una complicacin frecuente es la septicemia,
la cual se acompaa de una mortalidad del 50%.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Los diagnsticos diferenciales de la seudovasculitis se
enfocan a descartar un proceso de vasculitis sistmica
verdadera, ya que la seudovasculitis se caracteriza por
259
trastornos en la circulacin vascular por procesos patognicos que dieron lugar a estenosis, oclusin, tromboembolia, vasoespasmo, infeccin o inamacin en
ausencia de cambios vasculticos en la pared del vaso.
Sin embargo, usualmente, la vasculitis se presenta con
dao en mltiples rganos, progresivo en un paciente
severamente enfermo, sntomas que se pueden explicar
por el dao inmune inamatorio de la pared de vasos
sanguneos. Por tanto, la clasicacin actual de las vasculitis primarias se basa en el tamao de los vasos afectados
as como en las caractersticas histopatolgicas. Debido
a que se desconocen los factores precipitantes o perpetuantes, no hay una prueba especca para demostrar
una enfermedad concreta.
Teniendo en cuenta esta clasicacin, el diagnstico
diferencial de los sndromes seudovasculticos se basar
en el cuadro clnico, los datos de laboratorio y los hallazgos de imagen, pero, teniendo en cuenta que estos datos
pueden ser compartidos por las vasculitis primarias, secundarias y por las seudovasculitis, el diagnstico nal se
alcanzar con los hallazgos histolgicos.
Las vasculitis asociadas a ANCA comprenden la granulomatosis con poliangetis o de Wegener, poliangetis
microscpica y granulomatosis eosinoflica con poliangetis (o sndrome de Churg-Strauss). Los ANCA tambin pueden encontrarse en muchas vasculitis secundarias y en seudovasculitis, pero usualmente carecen de
especicidad o tienen especicidad distinta de la proteinasa-3 o de la mieloperoxidasa. El diagnstico diferencial ms importante de estas vasculitis es el sndrome de
embolizacin por colesterol, el cual puede causar sndromes seudovasculticos por su afectacin multiorgnica.
Para el diagnstico del sndrome de embolizacin por
colesterol se requieren de los siguientes elementos:
Demostracin de una placa de aterosclerosis en
una arteria de gran calibre, como la cartida interna, las arterias ilacas o la aorta.
Evidencia de ruptura de la placa (espontnea, traumtica o iatrognica).
Demostracin de embolizacin de restos de la placa que contienen cristales de colesterol, plaquetas,
brina y restos calcicados.
Localizacin del mbolo en arterias de pequeo y
mediano calibre, con un dimetro de 100 a 200 m,
con manifestaciones de oclusin mecnica.
Respuesta inamatoria a cuerpo extrao (respuesta a mbolo de colesterol).
Dao orgnico nal causado por un efecto combinado de obstruccin mecnica e inamacin.
Las vasculitis de medianos y grandes vasos se distinguen por el tamao de los vasos afectados. Por
260
VASCULITIS
CONCLUSIONES
Los sndromes seudovasculticos no son raros y
siempre hay que sospechar su presencia cuando
atendemos a un paciente con vasculitis.
SECCIN 9
Los sndromes seudovasculticos pueden dar manifestaciones clnicas, de laboratorio e imagen, semejantes a vasculitis.
La imagen histolgica es denitiva para llegar a un
diagnstico correcto.
El tratamiento de los sndromes seudovasculticos
depender de su etiologa.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Asherson RA, Pierangeli S, Cervera R. Microangiopathic antiphospholipid-associated syndromes revisited new concepts relating to antiphospholipid antibodies and syndromes. Ann Rheum Dis 2007;
66: 429-32.
Coppiello RA, Espinoza LR, Adelman H, Aguilar J, Vasey FB, Germain
BF. Cholesterol embolism: a pseudovasculitic syndrome. Semin
Arthritis Rheum 1989; 18: 240-6.
Helmy AF, Husaini MH. The dilemma of seudovasculitis and aortic
mural thrombi: can trans-oesophageal echocardiogram solve the
problem early? Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 494-5.
Konttinen YT, Rotar Z, Pettersson T, Nordstrm DC, Bacon P, Petersen
J. Roadmap to vasculitis. Acta Reumatol Port 2006; 31: 15-36.
Kronzon I, Saric M. Cholesterol embolization syndrome. Circulation
2010; 122 : 631-41.
Nigwekar SU, Wolf M, Sterns RH, Hix JK. Calciphylaxis from nonuremic causes: a systematic review. Clin J Am Soc Nephrol 2008;
3: 1139-43.
Seccin 10
OTRAS ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS
EDITOR SANTIAGO MUOZ FERNNDEZ
C A P T U L O S
42 ENFERMEDAD DE BEHET
43 ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO
44 POLICONDRITIS RECIDIVANTE
45 ENFERMEDAD RELACIONADA CON IgG4 (ER-IgG4)
Y FIBROSIS RETROPERITONEAL
46 SNDROMES AUTOINFLAMATORIOS
47 SARCOIDOSIS
42
ENFERMEDAD
DE BEHET
J. GRAA GIL
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
ESTUDIOS DE LABORATORIO
EPIDEMIOLOGA
METROLOGA: ACTIVIDAD
DE LA ENFERMEDAD
ETIOPATOGENIA
Gentica: predisposicin polignica
Antgenos
Inmunidad innata
Inmunidad adquirida
Hipercoagulabilidad
Histologa
MANIFESTACIONES CLNICAS
Sntomas agrupados (clsteres)
Enfermedad de Behet y embarazo
INTRODUCCIN
La enfermedad de Behet (EB) es un proceso inamatorio crnico recidivante multisistmico de origen desconocido, que se caracteriza por la presencia simultnea o
secuencial de aftas orales y genitales, uvetis, lesiones cutneas inamatorias, test de patergia positivo, trombosis
arterial o venosa, artritis, enfermedad intestinal inamatoria y afectacin del sistema nervioso central. Se clasica dentro de los sndromes vasculticos de vaso variable
(Chapel Hill 2012) y es el nico que puede afectar a vasos
de cualquier tipo o tamao.
EPIDEMIOLOGA
Las cifras de mayor incidencia de EB corresponden a
los pases de Oriente Medio y Lejano (prevalencias de
20-421/100.000), disminuye en el Mediterrneo occi-
DIAGNSTICO
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
TRATAMIENTO
Recomendaciones generales
Tratamiento especco (incluidas
las recomendaciones EULAR)
PRONSTICO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
264
ETIOPATOGENIA
La etiologa de la EB sigue sin conocerse, aunque el sustrato tnico, los factores genticos, los marcadores HLA,
la disfuncin de linfocitos T, los inmunocomplejos circulantes, las citocinas, la predisposicin gentica a la inamacin y la hipercoagulabilidad parecen implicados
en su patogenia.
Antgenos
Entre los desencadenantes se ha encontrado algn papel patognico de algunos antgenos bacterianos (HSP,
antgenos estreptoccicos) u organismos (Helicobacter
pylori, virus herpes simple, parvovirus B19) con reaccin
cruzada con pptidos humanos. Se ha identicado Prevotella sp. en las lesiones pustulosas de la EB.
SECCIN 10
Histologa
En muchos tejidos afectados, pero no en todos, se encuentra una vasculitis. La lesin clsica es una perivasculitis leucocitoclstica necrosante obliterativa y trombosis
venosa con inltracin neutroflica (o linfoctica tarda)
de capilares, venas y arterias de todos los tamaos.
MANIFESTACIONES CLNICAS
La EB es una enfermedad inamatoria que sigue un curso intermitente con perodos de actividad y tendencia a la
remisin. Su caracterstica clnica principal es la presencia
de aftas mucosas recidivantes. Las manifestaciones clnicas
(tabla 42.1) tienden a repetirse de forma aislada o en combinaciones y, generalmente, disminuyen hasta desaparecer
con el paso del tiempo. Las manifestaciones con mayor
morbimortalidad son las oculares (afectan de uno a dos
tercios de los pacientes), las vasculares (ms de un tercio)
y las neurolgicas (del 5 al 10%). Las manifestaciones mucocutneas y articulares son las ms frecuentes. La afectacin renal y del sistema nervioso perifrico es inusual, al
contrario que en otras vasculitis. No hay una combinacin
particular de sntomas que permita predecir la aparicin
de otra afectacin orgnica.
Inmunidad innata
Se han descrito deciencias de la lectina unida a la manosa
o alteraciones en la expresin de los receptores tipo Toll.
Los neutrlos son claves en la respuesta inmune innata en
manifestaciones tpicas de la EB como la foliculitis pustular, la patergia y el hipopion. La cifra plasmtica de linfocitos T- est elevada en la EB, con un perl de activacin
policlonal y, a nivel local, en lesiones mucosas/cutneas activas en relacin con la regulacin al alza de HSP60.
Inmunidad adquirida
Hay evidencia de activacin celular inmune y alteraciones en las cifras de las subpoblaciones de clulas T con
predominio de la respuesta T helper 1 (Th1) sobre la
Th2. Aumenta la evidencia del papel de las clulas Th17.
Hay evidencia de activacin humoral, con produccin
de autoanticuerpos frente a diferentes dianas y presencia
de inmunocomplejos.
ESTUDIOS DE LABORATORIO
Hipercoagulabilidad
No se ha conseguido demostrar relacin denitiva de
ningn factor procoagulante con la tendencia trombtica que se observa en la EB.
CAPTULO 42
265
ENFERMEDAD DE BEHET
TA B L A 4 2 .1
Claves de las manifestaciones clnicas de la enfermedad de Behet (EB)
Manifestacin
Clave
Aftas orales
(85-100%)
Similares a las aftas orales comunes en apariencia, localizacin y malestar/dolor; ms frecuentes y habitualmente
mltiples; pueden dejar cicatriz, recidivantes (al menos 3 veces en 12 meses)
lceras genitales
(75%)
Frecuentemente escrotales o vulvares, dolorosas, recidivantes y generalmente dejan cicatriz (signo caracterstico de
EB). La secrecin uretral y las lesiones del glande son raras
Piel
(75%)
Lesiones acneiformes, seudofoliculticas o paulopustulosas; o ndulos acneiformes (85%), similares al acn comn
en aspecto e histologa, pero presentes tambin en localizaciones poco habituales (extremidades), suelen estar
colonizadas por Staphylococcus aureus o Prevotella sp., clster cutneo articular; lesiones seudoeritema nodoso (50%) que
dejan pigmentacin; tromboebitis supercial (25%); ausencia de psoriasis (no excluyente). Algunos autores incluyen
solo lesiones con histologa vascultica
Patergia: test positivo (aparicin de pstula o eritema) a las 24-48 h tras insercin oblicua de una aguja calibre 20G o
menor en condiciones estriles (sensibilidad 50%, especicidad > 95%)
Ojos
(25-75%)
Panuvetis (70-80%) con hipopion (20%) y vasculitis retiniana, generalmente bilateral, aparecen en los 2 primeros aos
de enfermedad; inamacin aislada de cmara anterior, conjuntivitis, escleritis y sndrome seco infrecuentes. Ms
frecuente y ms grave en varones, especialmente jvenes, con asociacin frecuente con HLA B51 y asociacin negativa
con manifestaciones gastrointestinales. Ceguera incluso con tratamiento (20%)
Articulaciones
(50%)
Monoartritis (50%) o bien oligoartritis/poliartritis de relativamente pocas articulaciones; puede ser simtrica; rodillas
las ms afectadas; intermitente y resuelta en 2-4 semanas (habitual) o crnica y continua (raro); no afecta sacroilacas
ni columna; deformidades y erosiones raras, lquido articular habitualmente inamatorio con buen cogulo de
mucina. El clster acn/artritis/entesitis y la descripcin de pacientes en series de EB que cumplen criterios ASAS para
espondiloartropatas obligan a ser cuidadosos al clasicar a estos pacientes
Enfermedad
arteriovenosa
perifrica
(40%)
Ms frecuentes en varones. El 60-80% son trombosis venosas profundas de extremidades inferiores. Hay afectacin de
grandes vasos en el 30% de los pacientes. La inamacin arterial se produce entre el 1,5 y el 7,5%. La lesin tpica es el
aneurisma, sobre todo en aorta abdominal. Suele asociarse a sntomas constitucionales, prdida de peso y ebre. La
afectacin subclnica de las grandes venas perifricas es infrecuente, generalmente afecta grandes segmentos con reas
libres sin embolizacin; arteritis con seudoaneurismas o, menos frecuentemente, oclusiones. Los microaneurismas tipo
panarteritis son infrecuentes
Afectacin
vascular pulmonar
(rara)
Grave. En varones jvenes asociada a trombosis de venas de extremidades o cava. Hemoptisis asociada con
aneurismas pulmonares arteriales; oclusin de arteria pulmonar; pleuritis infrecuente
La TEP es infrecuente por la fuerte adherencia de los trombos al endotelio alterado. La trombosis suele ser
inamatoria local a nivel pulmonar y precisa tratamiento inmunosupresor y no anticoagulante
Enfermedad cardaca Predomina en varones que suelen tener enfermedad vascular perifrica arterial o venosa. Pericarditis, lesiones
valvulares y lesin coronaria; trombos intracardacos raros
(rara)
Afectacin
neurolgica
(5%)
Con frecuencia tras 5 aos de enfermedad, casi nunca como forma de presentacin. Ms frecuente en varones. Dos
formas de presentacin: parenquimatosa (80%) y vascular.
Parenquimatosa. Sndrome agudo del tronco cerebral con signos piramidales y de pares craneales; RM enceflica tpica
con lesiones con captacin de contraste desde los ganglios basales al tronco cerebral, la secuencia SWI (susceptibilidad
paramagntica) mejora las secuencias estndar. Menos frecuente mielitis con paraplejia e incontinencia y alteracin
sensorial distal. Infrecuentes: convulsiones, seudoesclerosis mltiple, neuritis ptica y neuropata perifrica.
No parenquimatosa (vsculo-Behet). Trombosis del seno dural con hipertensin intracraneal, cefalea y papiledema.
Clster venoso: trombosis venosa supercial, trombosis venosa profunda y trombosis del seno dural. Mejor pronstico
que la parenquimatosa
Afectacin
gastrointestinal
(30%)
Ms prevalentes en pacientes del Lejano Oriente. La presencia de aftas orales y genitales y lceras intestinales
redondeadas, focales y aisladas sugieren EB, mientras que la presencia de lesiones perianales, fstulas y estenosis,
granulomas en la histologa y ulceraciones difusas y segmentarias favorecen el diagnstico de enfermedad de Crohn.
Dolor abdominal grave; lesiones ulcerativas a cualquier nivel, pero sobre todo, a nivel ileocecal; diarrea, rectorragia,
perforacin. Los sntomas leves gastrointestinales no deben asociarse con EB
Otras
manifestaciones
De forma infrecuente puede aparecer enfermedad renal (generalmente nefropata IgA); amiloidosis AA con sndrome
nefrtico; epididimitis (10-20%); miositis; sndrome mielodisplsico asociado a sndrome de Sweet; policondritis
recidivante (el sndrome MAGIC, al contrario que la EB, no se asocia a cicatrices genitales); alteraciones auditivas y
vestibulares relativamente frecuentes y relacionadas con vasculitis
ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society; MAGIC: mouth and genital ulcers with inamed cartilage; RM: resonancia magntica;
TEP: tromboembolia pulmonar.
266
METROLOGA: ACTIVIDAD
DE LA ENFERMEDAD
Se han desarrollado varios sistemas de metrologa en la
EB. El BSAS (Behet syndrome activity score) puede facilitar la asistencia clnica rutinaria.
DIAGNSTICO
Debe hacerse en funcin de las manifestaciones clnicas,
ya que no hay ningn signo ni test de laboratorio patognomnico.
Hay diversos sistemas de criterios, pero los ms utilizados como ayuda diagnstica son los criterios de clasicacin publicados en 1990 por el Grupo Internacional
de Estudio de la EB (ISGBD) (aftas orales ms 2 de las
siguientes: lceras genitales, lesiones cutneas, lesiones
oculares o patergia. Los pacientes con aftas orales y otra
manifestacin suelen considerarse casos incompletos y
SECCIN 10
son un desafo diagnstico. Las espondiloartropatas, incluyendo la enfermedad intestinal inamatoria, pueden
ser difciles de diferenciar.
En 2008, el Equipo Internacional para la Revisin de
los Criterios Internacionales para la EB (ITR-ICBD) revis los criterios y propuso diagnosticar de EB a los pacientes que renan 4 puntos: aftas orales (2 puntos); lesiones
cutneas seudofoliculitis, aftosis cutnea (1 punto);
lesiones vasculares ebitis, trombosis de grandes venas,
aneurismas, trombosis arterial (1 punto); test de patergia positivo (1 punto); aftosis genital (2 puntos), y lesiones oculares (2 puntos). Y recomiendan el uso de algoritmos diagnsticos basados en estos criterios (la gura 42.1
muestra uno de ellos). Los criterios de ODuffy-Goldstein
exigen la presencia de aftas orales ms 2 de las siguientes:
aftas genitales, sinovitis, uvetis posterior, vasculitis cutnea pustular y meningoencefalitis. Los casos con aftas
orales ms 1 se consideran casos incompletos. Algunos
expertos recomiendan la conrmacin histolgica de
las lesiones cutneas y el uso conjunto de los criterios de
ODuffy y el Grupo Internacional (ISGBD) para excluir
pacientes con enfermedad intestinal inamatoria.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Vara con las caractersticas clnicas de cada paciente
(tabla 42.2). Ante las aftas orales debe excluirse: herpes
simple, enfermedad intestinal inamatoria o lupus eri-
Enfermedad
de Behet
Aftas genitales
Lesiones vasculares
relevantes
Enfermedad
de Behet
Aftas
genitales
Enfermedad
de Behet
Aftas
orales
Enfermedad
de Behet
No enfermedad
de Behet
Lesiones cutneas
relevantes
No enfermedad
de Behet
Aftas
orales
Patergia
Enfermedad
de Behet
No enfermedad
de Behet
No enfermedad
de Behet
No enfermedad
de Behet
FIGURA 42.1
Criterios revisados del Equipo Internacional de Revisin de los Criterios Internacionales para la Enfermedad de
Behet (ITR-ICBD). Algoritmo.
CAPTULO 42
267
ENFERMEDAD DE BEHET
TA B L A 4 2 . 2
Algunas claves para el diagnstico diferencial
de la enfermedad de Behet (EB)
Enfermedad
Inusual en la EB
Artritis reactivas
Espondiloartropatas
Lesiones psorisicas
predominantes, insuciencia
artica, afectacin axial frecuente
Artritis inamatorias
Marcadores inmunolgicos
sricos
Enfermedad intestinal
inamatoria
Esclerosis mltiple
Oftalmoplejia internuclear,
neuritis ptica
Sarcoidosis
Vasculitis sistmicas
Microaneurismas, mononeuritis
mltiple, ANCA
Sndrome de Stevens-Johnson
Enfermedad venrea
Curso subagudo
Policondritis recidivante
Lesiones mucocutneas
No hay un tratamiento ecaz denitivo. Depende de la
percepcin de gravedad por parte del mdico y del paciente y de las manifestaciones asociadas, y se debe individualizar. El tratamiento tpico puede mejorar los
sntomas y debe ser la primera opcin para lesiones mucosas aisladas. Se puede conseguir alivio local y menor
duracin con crema de triamcinolona tpica (al 0,1% en
25 g de orabase). Otras alternativas son: hialuronatos tpicos, sucralfato tpico, tacrolimus tpico, soluciones de
tetraciclinas orales, anestsicos tpicos (solucin de mucositis), colchicina (1-2 mg/da), talidomida (100-200
mg/da), dapsona (50-150 mg/da) sola o con colchicina,
AZA (100-150 mg/da), MTX oral (2,5-25 mg/semana) o
dosis bajas de corticoides orales. La colchicina puede ser
til para manifestaciones leve-moderadas, especialmente para el eritema nodoso y las aftas genitales en mujeres.
La combinacin de penicilina benzatina con colchicina
se mostr superior a esta ltima sola, tanto sobre lesiones mucocutneas como sobre artritis. El micofenolato
(MMF) consigue respuestas modestas. Los antagonistas
del TNF (aTNF) obtienen buenos resultados. La isotretinona (20 mg/da va oral) puede ser ecaz para las
manifestaciones mucocutneas, disminuir la patergia y
la PCR. La intensidad del tratamiento se ajusta a su repercusin en la calidad de vida.
TRATAMIENTO
Recomendaciones generales
El tratamiento debe individualizarse a las manifestaciones, gravedad y caractersticas de cada paciente. La Liga
Europea contra el Reumatismo public un documento
268
Afectacin ocular
El tratamiento de la afectacin ocular suele iniciarse con
AZA (50-200 mg/12 h) asociada a corticoides sistmicos y tpicos. Si los episodios de uvetis persisten, hay
afectacin retiniana o hay prdida de agudeza visual se
pasa o se asocia con CsA o aTNF, o se sustituye por IFN
(3-9 millones U/semana). Pero no hay consenso acerca
de cul debe elegirse. La CsA se mostr superior a pulsos
mensuales de CFM en un estudio simple-ciego de pocos
casos. Induce un efecto antiinamatorio rpido a dosis
de 2-5 mg/kg/da, pero requiere monitorizacin por elevacin frecuente de la creatinina, hipertensin arterial,
posible neuropata y prdida de audicin. El tratamiento
con IFN, con o sin corticoides, puede ser tambin una
alternativa para la afectacin ocular grave. Obtiene tasas
de respuesta de hasta el 94%, incluso en uvetis posterior
resistente, con largos perodos de remisin. Debe evitarse el uso combinado de IFN y AZA por mielotoxicidad.
El bloqueo de TNF con anticuerpos o con receptores solubles es ecaz en las formas oculares de la EB, pero no
inducen remisin y el proceso se reactiva al interrumpir
el tratamiento. El MMF puede ser til y hay alguna experiencia favorable con rituximab.
Artritis
Los antiinamatorios no esteroideos y la colchicina son
tiles en la mayora de casos. La AZA puede suprimir a
largo plazo los brotes recurrentes. En casos refractarios el
tratamiento con aTNF o IFN puede ser ecaz.
Manifestaciones vasculares
No hay evidencia suciente para guiar el tratamiento de
la afectacin de grandes vasos en la EB. No hay estudios
controlados ni evidencia de benecio del tratamiento
con anticoagulantes o agentes antiagregantes o antiplaquetarios para el tratamiento de la trombosis venosa
profunda (TVP) ni del uso de anticoagulacin en las lesiones arteriales.
Trombosis venosa profunda. Para el tratamiento
de la TVP aguda se recomienda el uso de inmunosupresores (corticoides, AZA, CFM o CsA). Es importante la relativa ausencia de fenmenos emblicos en la EB, a pesar de los episodios trombticos,
por lo que el papel de la anticoagulacin en la TVP
es controvertido y precisa evaluacin en estudios
controlados. El tratamiento anticoagulante de las
trombosis sigue siendo un tema de debate. Puede
ser peligrosa en caso de aneurismas no diagnosticados. Su uso prolongado en los pases de mayor
prevalencia es mucho menor que en el resto. El uso
de inmunosupresores reduce las recidivas de las
trombosis venosas.
SECCIN 10
Trombolia/sospecha de tromboembolia pulmonar. Varios grupos de investigadores, especialmente los grupos de Estambul, sostienen que la
frecuencia de embolias pulmonares en la EB no
est aumentada y que es la presencia local de
trombos pulmonares la que causa las manifestaciones clnicas y de imagen que generan confusin con las verdaderas embolias. Esto lleva a estos
grupos a la rme decisin de no utilizar anticoagulacin en estos pacientes y a insistir en la necesidad de utilizar corticoides e inmunosupresores
para su tratamiento.
Afectacin arterial perifrica y pulmonar. La enfermedad arterial de la EB causa importante morbimortalidad. Los aneurismas de las arterias perifricas requieren ciruga, aunque recidivan en un
30%. Se recomienda aadir pulsos mensuales de
CFM combinados con 1 mg/kg/da de prednisolona, con disminucin en pocos meses a 30 mg/da.
El tratamiento mdico de los aneurismas arteriales
pulmonares debe ser enrgico con una estrategia
similar. La anticoagulacin est contraindicada y
la reparacin quirrgica tiene alta mortalidad. La
embolizacin endovascular debe usarse en casos de
hemoptisis.
Ciruga. La ciruga endovascular puede ser beneciosa en arterias y venas de gran calibre. En un
estudio de casos con enfermedad arterial extrapulmonar, la intervencin ms frecuente fue el bypass
aortobiilaco para los aneurismas de la aorta infrarrenal, y los aneurismas de las extremidades se
trataron con injertos sintticos. En el seguimiento
se detectaron trombosis de los injertos, aneurismas
en las anastomosis y aparicin de nuevos aneurismas. Los autores sealan la importancia de la terapia inmunosupresora concomitante para prevenir
complicaciones y recidivas.
Manifestaciones neurolgicas
No hay estudios controlados que evalen el tratamiento de las lesiones neurolgicas. Para las formas parenquimatosas se recomienda el uso de corticoides, IFN,
AZA, CFM, MTX y aTNF. El uso prolongado de AZA
puede mejorar el pronstico de las lesiones parenquimatosas del sistema nervioso central. El tratamiento
inicial suele hacerse con corticoides ms CFM. Un pequeo estudio que necesita conrmacin mostr que
dosis bajas de MTX (7,5-12,5 mg/semana) detienen la
progresin de la afectacin neurolgica crnica. Los
aTNF pueden ser tiles en casos refractarios. El MMF
demostr ecacia en 5 pacientes con afectacin neurolgica parenquimatosa. La CsA no debe usarse para
CAPTULO 42
269
ENFERMEDAD DE BEHET
tratar las manifestaciones neurolgicas parenquimatosas salvo que resulte imprescindible para el tratamiento
de la inamacin ocular.
Para la trombosis del seno dural se recomienda el uso
de corticoides.
Manifestaciones gastrointestinales
Tampoco hay evidencia teraputica. Se utiliza de forma
emprica el 5-aminosaliclico y, con menor frecuencia, la
sulfasalacina y la AZA. Si las manifestaciones gastrointestinales aparecen en pacientes jvenes, con reactantes
inamatorios elevados y alta puntuacin en los ndices
de actividad, presentan peor respuesta y un mayor ndice
de recadas. Pacientes con sntomas graves o persistencia
de lceras grandes de al menos 6 meses pueden recibir
talidomida, iniximab o adalimumab.
PRONSTICO
Hasta un 60% de los pacientes no desarrolla manifestaciones graves de la enfermedad y esta disminuye su intensidad despus de los 40 aos de edad hasta desapare-
43
ENFERMEDAD DE STILL
DEL ADULTO
E. RIERA ALONSO
A. OLIV MARQUS
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS
Y FISIOPATOLGICOS CON
RELEVANCIA TERAPUTICA
MANIFESTACIONES CLNICAS
Fiebre
Artritis
Exantema
Otras manifestaciones frecuentes
Manifestaciones infrecuentes
Laboratorio
INTRODUCCIN
La enfermedad de Still del adulto (ESA) es una enfermedad inamatoria autoinamatoria de etiologa desconocida. Fue descrita por primera vez en el ao 1970
por Eric Bywaters, quien describi 14 casos de una enfermedad de inicio en la edad adulta (ms de 16 aos)
con manifestaciones clnicas similares a la enfermedad
de Still o forma sistmica de la artritis idioptica juvenil.
EPIDEMIOLOGA
Es una enfermedad infrecuente y, actualmente, no hay
consenso sobre su incidencia y prevalencia en distintas
poblaciones. Afecta ligeramente ms a mujeres que a varones y la mayora de pacientes son adultos jvenes entre 16 y 35 aos, aunque tambin se describen casos en
mayores de 70 aos. La incidencia estimada en estudios
retrospectivos europeos es 0,1-0,4/100.000 habitantes.
DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
EVOLUCIN
SITUACIONES DE DIFCIL MANEJO
Gestacin
Coxitis
Sndrome hematofagoctico
TRATAMIENTO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS
Y FISIOPATOLGICOS CON
RELEVANCIA TERAPUTICA
La etiologa de la ESA es desconocida. Clsicamente se
ha aceptado la hiptesis de que sea un sndrome reactivo,
donde varios agentes infecciosos actan como desencadenantes en un husped genticamente predispuesto. A
pesar de ello, no hay evidencia actualmente de una etiologa infecciosa y tampoco se han conrmado asociaciones entre antgenos HLA y susceptibilidad a padecer la
enfermedad.
Recientemente se ha sugerido que las alteraciones en
la produccin de citocinas debidas a una desregulacin
de la respuesta inmune tienen un papel siopatolgico
importante. Por un lado, se ha implicado la inmunidad
innata con una activacin de los macrfagos y neutrlos, posiblemente bajo los efectos de la interleucina
18 (IL-18). Por otro lado, la inmunidad adaptativa, con
predominancia de la respuesta Th1, como indica la ele-
272
MANIFESTACIONES CLNICAS
La forma de presentacin tpica de la ESA consiste en
una trada de sntomas que incluye ebre en agujas,
exantema evanescente y artritis o artralgias. No siempre estn todos presentes al inicio de la enfermedad y
tambin hay formas atpicas. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes se hallan descritas en la mayora de
cohortes publicadas en lo ltimos 10 aos de distintas
partes del mundo (tabla 43.1).
SECCIN 10
Fiebre
La ebre alta es el sntoma de presentacin en ms del
95% de casos de ESA. El patrn clsico se da en forma de
1 o 2 picos diarios (> 39 C) de predominio vespertino y
la temperatura suele normalizarse entre los picos. Suele
ir precedida de odinofagia (80%), sntomas constitucionales, mialgias o artralgias, astenia y prdida de peso.
Artritis
El dolor osteomuscular est presente en casi todos los
pacientes al inicio de la enfermedad y empeora durante
los picos febriles. Incluye mialgias (13-70%), artralgias
(80-100%) y artritis (18-100%). Al principio, la artritis es
leve, transitoria y oligoarticular y, a lo largo de los meses,
puede convertirse en una poliartritis simtrica destructiva. La evolucin de la artritis determinar el pronstico
de la enfermedad. Las articulaciones que se afectan con
ms frecuencia son rodillas, mueca y tobillos, aunque
tambin podemos encontrar afectacin de codo, hombro,
interfalngicas proximales y distales, metacarpofalngicas,
metatarsofalngicas, temporomandibular y cadera. El l-
TA B L A 4 3 .1
Frecuencia (%) de manifestaciones clnicas en la presentacin
de la enfermedad de Still del adulto en series recientes
Baxevanos
Chen
Laskari
Riera
Kong
Franchini
Zeng
Lee
Pas
Grecia
China
Grecia
Espaa
China
Italia
China
Korea
Ao
2012
2012
2011
2011
2010
2010
2009
2009
22
61
25
41
104
66
61
71
Edad (aos)
32
30
32
38
33
37
38
40
Mujeres (%)
32
52
48
61
66
58
74
88
Fiebre >39C
100
100
96
100
100
95
100
100
Artralgia
91
80
88
98
sd
100
sd
85
Artritis
18
sd
60
88
90
79
82
sd
Exantema
73
79
64
93
95
79
89
84
Linfadenopata
73
52
56
41
66
54
53
68
Hepatomegalia
sd
21
sd
22
sd
41
13
30
Esplenomegalia
sd
64
sd
17
sd
38
38
37
Serositis
sd
sd
20
15
sd
sd
sd
sd
Pleuritis
sd
11
sd
15
sd
18
18
15
Pericarditis
sd
10
sd
12
sd
14
25
14
Mialgia
sd
36
sd
sd
sd
70
28
70
Odinofagia
Criterios inclusin
sd: sin datos.
73
84
56
90
sd
58
72
57
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
CAPTULO 43
273
Cardiopulmonar
La pericarditis, la pleuritis y los inltrados pulmonares
fugaces se describen en el 30-40% de los pacientes. Los
pacientes tienen tos, dolor pleurtico y disnea. Tambin
se han descrito casos de enfermedad intersticial pulmonar grave.
Manifestaciones infrecuentes
Odinofagia
Es frecuente al inicio de la enfermedad (55-90%) y suele
recurrir en los brotes de la enfermedad. La exploracin
muestra una faringitis no exudativa con cultivos negativos para grmenes patgenos.
Exantema
Mitamura
Cagatay
Mehrpoor
Singh
Uppal
Pay
Evensen
Appenz
Crispin
Japn
Turqua
Irn
India
Kuwait
Turqua
Noruega
Brasil
Mjico
2009
2009
2008
2008
2007
2006
2006
2005
2005
34
84
28
14
28
95
13
16
26
41
33
25
30
28
27
34
31
29
65
70
75
36
79
53
20
46
42
94
95
100
100
100
99
100
100
100
91
96
92
sd
100
100
sd
69
92
41
69
60
100
64
85
69
100
88
91
60
85
57
85
82
77
100
54
58
33
57
71
61
37
62
50
54
27
38
sd
57
35
45
23
81
38
64
29
32
57
57
42
23
31
46
sd
sd
sd
sd
sd
sd
23
sd
19
10
sd
17
22
sd
19
12
28
14
sd
13
19
50
13
sd
sd
sd
70
sd
50
61
85
65
93
36
57
66
62
56
65
Yamaguchi
Cush
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Cush
Experto
274
Laboratorio
Las pruebas de laboratorio caractersticas de ESA no
son patognomnicas, pero su presencia, junto con las
manifestaciones clnicas, debera ayudar a establecer el
diagnstico clnico.
Los hallazgos del laboratorio son un reejo de la
inamacin sistmica y de la cascada de citocinas. La
velocidad de sedimentacin globular y la protena C
reactiva estn invariablemente altas. Tpicamente se
acompaan de leucocitosis (> 10.000/l) con neutrolia (> 80%), anemia normoctica normocrmica
y trombocitosis. Se puede encontrar alteracin de las
enzimas hepticas (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa y gamma glutamiltranspeptidasa)
en hasta un 75% de los pacientes; es ms frecuente en
pacientes con hepatomegalia y puede presentar un patrn de citlisis, colestasis o mixto. Tambin se encuentra una marcada elevacin de la ferritina en hasta un
70% de los pacientes. Valores superiores a 5 veces los
lmites altos de normalidad (40-20 ng/ml) sugieren la
presencia de la enfermedad, con una sensibilidad del
80% y especicidad del 46%. Dicha elevacin se correlaciona con la actividad de la enfermedad y se ha sugerido como un marcador serolgico para monitorizar la
respuesta al tratamiento.
La negatividad de los anticuerpos antinucleares y del
factor reumatoide es uno de los criterios menores de
Yamaguchi para el diagnstico de ESA. A pesar de ello,
se pueden encontrar a ttulos bajos en menos del 10%
de los pacientes.
DIAGNSTICO Y
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico de la ESA es por exclusin. Hay una serie de sntomas y signos clnicos claves como la ebre
en agujas, la odinofagia, el exantema evanescente, la
artritis, la leucocitosis neutroflica y la hiperferritinemia. Para el diagnstico se utilizan los criterios de Yamaguchi (vase Cap. 70), que tienen una sensibilidad y
especicidad del 96 y 92%, respectivamente. En el diagnstico diferencial deben considerarse las infecciones
(sistmicas y locales: abscesos), las neoplasias slidas,
el linfoma, los sndromes autoinamatorios (sntomas
intermitentes de aos de evolucin), el sndrome de
Schnitzler, las vasculitis, el sndrome de hipersensibilidad a frmacos (sndrome DRESS [drug reaction with
eosinophilia and systemic symptons syndrome]) y la artritis reactiva postestreptoccica. Por ltimo cabe destacar que, a menudo y en el adulto, la ESA es una causa
frecuente de ebre de origen desconocido.
SECCIN 10
EVOLUCIN
Se describen 3 patrones evolutivos: monofsico, intermitente y crnico. El porcentaje de distribucin es similar.
Son factores pronsticos de cara a una evolucin crnica
la poliartritis al inicio, la afectacin de hombros y caderas y el tratamiento con glucocorticoides a los 2 aos del
diagnstico. Un 90% de los pacientes a los 10 aos est
en clase funcional I.
SITUACIONES CLNICAS
DE DIFCIL MANEJO
Gestacin
Se describen pacientes que durante y tras la gestacin desarrollan una ESA. Cuando una paciente con ESA queda
gestante se aconseja mantener el tratamiento con cido
acetilsaliclico (AAS) y glucocorticoides. Asimismo, en el
caso de estar en tratamiento con anakinra puede mantenerse. No se aconseja la lactancia con este frmaco.
Coxitis
Es una complicacin grave de esta enfermedad. Al estar
en tratamiento con glucocorticoides deben descartarse
la necrosis asptica y las fracturas. El dolor es intenso e inamatorio, puede ser unilateral o bilateral y es
de progresin rpida y destructiva. El diagnstico se
realiza con la resonancia magntica. El paciente puede
precisar ingreso, traccin mecnica e inltracin de la
cadera. Puede plantearse el inicio o cambio a un tratamiento biolgico.
Sndrome hematofagoctico
Un 10-15% de los sndromes hematofagocticos son causados por la ESA. El solapamiento clnico es considerable. Debe considerarse en el caso de que una paciente
con ESA presente citopenias y se acompae de hiperferritinemia, hipertrigliceridemia e hipobrogenemia. El
tratamiento se basa en bolos de glucocorticoides, inmunoglobulinas intravenosas, frmacos biolgicos e inhibidores de la calcineurina.
TRATAMIENTO
El tratamiento se basa en la gravedad de la afectacin orgnica y de la extensin de la enfermedad. No hay guas
de tratamiento y solo un trabajo aleatorizado, con anakinra. El grado de evidencia es 2C (g. 43.1).
Los antiamatorios no esteroideos (AINE) se usan
con frecuencia en primer lugar. Un 20% de pacien-
CAPTULO 43
275
?
Abatacept,
rituximab
Anakinra
o tocilizumab
Metotrexato
Corticoides
AINE
FIGURA 43.1
Estrategia del tratamiento de la enfermedad
de Still del adulto.
tes responden. El AAS (2-4 g/24 h) y la indometacina (150 mg/24 h) son los ms utilizados. En el
caso de afectacin heptica no se aconsejan, ya que
pueden precipitar fallo heptico.
Los glucocorticoides se utilizan en caso de resistencia a AINE o en caso de afectacin grave. Un 70%
de pacientes responde. La prednisona (0,5-1 mg/
kg/24 h) es la ms utilizada. Un 20% de pacientes
queda como dependientes de los corticoides. Los
bolos de metilprednisona (500-1.000 mg/24 h durante 3 das sucesivos) se utilizan en casos de afectacin grave y sndrome hematofagoctico.
Los frmacos antirreumticos modicadores de la
enfermedad se utilizan al no responder a AINE o
glucocorticoides. Tambin en el caso de efectos secundarios o como ahorrador de glucocorticoides.
44
POLICONDRITIS
RECIDIVANTE
J.A. ROMN IVORRA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
ETIOPATOGENIA
MANIFESTACIONES CLNICAS
Manifestaciones auriculares
Manifestaciones respiratorias
Manifestaciones oculares
Manifestaciones osteoarticulares
Manifestaciones mucocutneas
Manifestaciones hematolgicas
INTRODUCCIN
La policondritis recidivante (PR) es una enfermedad
autoinmune sistmica, caracterizada por episodios de
inamacin y destruccin progresiva del cartlago. Las
estructuras cartilaginosas ms frecuentemente afectadas
incluyen las orejas, el rbol traqueobronquial, las articulaciones y el esqueleto axial. La inamacin puede extenderse para afectar a estructuras no cartilaginosas, pero
ricas en proteoglicanos como los ojos, el odo interno, el
corazn, los vasos sanguneos y el rin.
La PR puede ocurrir de forma aislada o en asociacin
con otras enfermedades (30%) habitualmente autoinmunes o hematolgicas (cuadro 44.1). De hecho se ha
propuesto que la PR se considere como un sndrome,
con formas primarias o secundarias.
Su curso progresivo puede desencadenar una importante morbilidad y a veces la muerte (supervivencia a los
5 aos del 74%).
R.J. von Wartenjorst fue el primero en describir esta
enfermedad en 1923, pero fue en el ao 1960 cuando C.
Manifestaciones cardiovasculares
Manifestaciones neurolgicas
Manifestaciones renales
DIAGNSTICO
Laboratorio
Anatoma patolgica
Imagen
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
TRATAMIENTO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
EPIDEMIOLOGA
La incidencia anual estimada es de unos 3,5 casos por
milln de habitantes. Aunque puede aparecer a cualquier
edad, suele comenzar entre los 20 y los 60 aos, con un
pico entre los 40 y los 50 aos. Ocurre por igual en varones que en mujeres, pero habitualmente de raza blanca.
ETIOPATOGENIA
La causa es desconocida, pero existen mecanismos patognicos propuestos que implican tanto a la inmunidad
humoral como a la celular. Se han descrito anticuerpos
anticolgeno tipo II en el suero del 33% de los pacientes
con brote agudo de condritis. Tambin se han descrito
anticuerpos frente al colgeno tipos IX y XI, antimatri-
278
SECCIN 10
C U A D R O 4 4 .1
TA B L A 4 4 .1
ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA
POLICONDRITIS RECIDIVANTE
Vasculitis sistmicas
Lupus eritematoso sistmico
Sndrome de Sjgren
Sndromes de solapamiento del tejido conectivo
Artritis reumatoide
Espondiloartritis
Sndromes dismielopoyticos
Enfermedad de Hodgkin
Diabetes mellitus
Psoriasis
lina-I y antiprotenas oligomricas de la matriz cartilaginosa. En la orina de los pacientes se detecta un fragmento del colgeno tipo II denominado neoeptopo del
colgeno tipo II, til como biomarcador de seguimiento
de la destruccin del colgeno.
Parece que la inmunidad celular podra perpetuar
la inamacin del cartlago. Linfocitos T CD4+, clulas
plasmticas, inmunoglobulinas y complemento se han
aislado de lesiones de cartlago inamado. Tambin se
han detectado citocinas de activacin de los macrfagos
(IL-8 y TNF-).
El HLA DR4 est aumentado, pero no se han identicado subtipos predominantes. Sin embargo, hay un
descenso del HLA-DR6.
rgano o sistema
Oreja-odo
89
Aparato locomotor
81
Nariz
72
Ojos
65
Laringe-trquea-pulmn
56
Piel-mucosas
17
Cardiovascular
curso. Tambin se puede observar estenosis del conducto auditivo externo, condritis de la trompa de Eustaquio
y otitis serosa media, que puede conducir a sordera de
conduccin. La vasculitis de la arteria auditiva interna
puede causar sordera neurosensorial, con o sin disfuncin vestibular.
Manifestaciones respiratorias
La condritis nasal puede presentarse hasta en un 70% de
los pacientes a lo largo del desarrollo. Cursa como hinchazn, sensacin de calor y eritema, y afecta a la por-
MANIFESTACIONES CLNICAS
Las manifestaciones ms frecuentes de inicio de la enfermedad son la condritis auricular y la artritis (20-30%).
La condritis nasal y la inamacin ocular y/o respiratoria
inician el cuadro entre un 10-15% de los casos. Tambin
puede comenzar como ebre, prdida de peso y fatiga, lo
que hace retrasar el diagnstico dada la ausencia de sntomas de condritis. La prevalencia de las manifestaciones
clnicas en la PR se puede observar en la tabla 44.1.
Manifestaciones auriculares
La condritis auricular es el sntoma ms caracterstico
de presentacin de la PR. Consiste en dolor, hinchazn
y enrojecimiento de la oreja (g. 44.1), de inicio agudo
o subagudo que respeta al lbulo. El cuadro es tpicamente bilateral, aunque se puede iniciar como unilateral. Los episodios recurrentes llevan a la destruccin del
cartlago que adopta una apariencia fofa y sin forma,
denominada en colior. Prcticamente todos los pacientes desarrollarn esta manifestacin a lo largo del
FIGURA 44.1
Inamacin de la oreja en paciente con
policondritis recidivante. Imagen cedida por el Dr. Javier Calvo
Catal, Hospital General Universitario de Valencia.
CAPTULO 44
279
POLICONDRITIS RECIDIVANTE
FIGURA 44.2
Imagen de
microscopia ptica de pabelln
auricular de paciente con
policondritis recidivante. Inltracin
subpericndrica de clulas
inamatorias. Cambios de tincin de
la matriz cartilaginosa. Imagen cedida
por el Dr. Javier Calvo Catal, Hospital
General Universitario de Valencia.
Manifestaciones hematolgicas
La PR se debera considerar como una manifestacin
paraneoplsica de los sndromes mielodisplsicos. Habitualmente, los pacientes suelen ser varones de edades
entre 60 y 70 aos.
Manifestaciones oculares
El ojo se afecta en alrededor de un 65% de los pacientes. La manifestacin ms frecuente es la epiescleritis o
la escleritis. Tambin se puede ver queratoconjuntivitis
seca, queratitis, perforacin corneal, iritis, neuritis ptica, seudotumor orbital, edema palpebral o parlisis de la
musculatura extraocular.
Manifestaciones osteoarticulares
Artralgias y artritis se presentan hasta en el 80% de los
pacientes. Se trata de una artritis seronegativa asimtrica
y migratoria que, a menudo, afecta a las esternoclaviculares, costocondrales y esternomanubriales, con brotes
intermitentes. El lquido sinovial suele ser no inamatorio y, aunque se puede observar pinzamiento articular
por destruccin del cartlago articular y osteopenia yuxtaarticular, no se observan erosiones.
Manifestaciones mucocutneas
Se pueden encontrar en la mitad de los pacientes. La
piel se puede afectar hasta en un 30% de las formas
Manifestaciones cardiovasculares
Aparecen en enfermos de PR de larga evolucin e incluso
en los que reciben y siguen recibiendo tratamientos inmunosupresores. La regurgitacin artica es la complicacin
ms frecuente (hasta un 10%); la regurgitacin mitral es
mucho menos frecuente (2%) y predomina en varones.
Esta afectacin valvular es el resultado de la degradacin
del colgeno por un fenmeno inamatorio crnico. Se
han descrito aortitis, aneurismas de la aorta torcica y
abdominal, de la raz artica, necrosis de la medida de la
aorta, isquemia cardaca, pericarditis y tromboebitis. Las
trombosis arteriales han sido descritas en el contexto de
PR asociada a sndrome antifosfolpido.
Manifestaciones neurolgicas
Son raras y cuando ocurren suele tratarse de neuritis
ptica, parlisis del sexto par craneal, parlisis facial y
disfuncin audiovestibular. En resonancia magntica
(RM) con gadolinio se describe la presencia de vasculitis
cerebral activa.
280
SECCIN 10
Manifestaciones renales
Imagen
Debe realizarse de forma sistemtica radiografa de trax y TC torcica. La RM nos ayudar a diferenciar la
inamacin de la brosis. La tomografa por emisin
de positrones-TC ayuda a detectar inamacin en cartlagos, aun en las formas con sndrome constitucional
sin manifestaciones de condritis. La ecocardiografa ser
imprescindible cuando se sospeche afectacin valvular.
DIAGNSTICO
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Est basado en la combinacin de hallazgos clnicos. Los
hallazgos de laboratorio y de imagen apoyan el diagnstico clnico y la biopsia del cartlago puede conrmarlo.
Aunque hay varios criterios diagnsticos, los ms usados son los de McAdam de 1976 (cuadro 44.2) con una
reciente modicacin que requiere 3 o mas criterios y
uno de los siguientes: a) respuesta clnica a antiinamatorios como los corticoides o la dapsona, o b) conrmacin histolgica del cartlago cuando la enfermedad est
inactiva (g. 44.2).
El diagnstico diferencial se debe realizar con traumatismos o infecciones de la oreja, sobre todo las formas
unilaterales de PR, las cuales se pueden confundir con
infecciones por Pseudomonas aeruginosa.
Tambin debemos diferenciarla de la granulomatosis
con poliangetis, la lepra o la slis congnita, ya que todas ellas pueden cursar con colapso de puente nasal.
La diferenciaremos de las artritis reactivas, la artritis
reumatoide y de la sarcoidosis.
Laboratorio
Anemia, leucocitosis, trombocitosis o eosinolia. Aumento de reactantes de fase aguda. En las formas de PR
secundarias se describen anticuerpos antinucleares, anticuerpos anticitoplasma de neutrlo, factor reumatoide
y antifosfolpidos.
Anatoma patolgica
En la biopsia de cartlago se puede observar: prdida de
la basolia del cartlago, degeneracin de condrocitos,
inltrados perivasculares de polimorfonucleares y mononucleares, e inltrados pericondrales de linfocitos T
CD4+ y de clulas plasmticas. Finalmente se observa
tejido broso que sustituye al cartlago.
CUADRO 4 4.2
TRATAMIENTO
Los antiinamatorios no esteroideos (AINE) se deben
usar en caso de artralgias o artritis suaves.
La enfermedad ocular la trataremos con AINE y corticoides tpicos.
La condritis se tratar con colchicina 1 mg/da.
Los corticoides orales (10-20 mg de prednisona) los
usaremos para el tratamiento de condritis auricular o
nasal o para la artritis perifrica que no responda a los
tratamientos citados anteriormente.
La dapsona, de 50-200 mg/da, se usar en formas resistentes de condritis auricular o nasal, pero tiene importantes efectos secundarios.
Altas dosis de corticoides (1mg/kg peso y da oral o
bolos intravenosos [i.v.] de 1 g durante 3 das) estn indicados en escleritis, condritis laringotraqueal, compromiso de va area, aortitis o afectacin del VIII par craneal. Para reducir las dosis de corticoides se han usado
metotrexato y azatioprina.
La enfermedad pulmonar grave, renal o cardaca ser
tratada con ciclofosfamida oral o en pulsos i.v., junto con
altas dosis de corticoides.
La ciclosporina A se puede usar ante el fallo de los
anteriores.
La experiencia actual con terapias biolgicas es muy
limitada y su ecacia real y sus indicaciones se deben
denir. Se han comunicado resultados positivos con anti-TNF-, rituximab, anakinra, tocilizumab y abatacept.
CAPTULO 44
POLICONDRITIS RECIDIVANTE
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Chopra R, Chaudhary N, Kay J. Relapsing polychondritis. Rheum Dis
Clin N Am 2013; 39: 263-76.
Hong G, Kim H. Clinical characteristics and treatment outcomes of
patients with relapsing polychondritis with airway involvement.
Clinical Rheumatology 2013; 32: 1329-35.
Kemta Lekpa F, Kraus VB, Chevalier X. Biologics in relapsing polychondritis: A literature review. Semin Arthritis Rheum 2012; 41:
712-9.
Luthra HS. Relapsing polychondritis. En: Klippel JH, editor. Primer on
the Rheumatic Diseases. Nueva York, Springer, 2008; 451-4.
281
45
ENFERMEDAD RELACIONADA
CON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSIS
RETROPERITONEAL
J. MULERO MENDOZA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MANIFESTACIONES CLNICAS
NOMENCLATURA RECOMENDADA.
EPIDEMIOLOGA
DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
ANATOMA PATOLGICA
TRATAMIENTO
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS
Y FISIOPATOLGICOS
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN
La enfermedad relacionada con IgG4 (ER-IgG4) es la
consecuencia de un proceso inamatorio que se presenta
de forma focal o difusa, de localizacin nica o mltiple,
y que afecta a diversos rganos o tejidos. Anatomopatolgicamente y de forma caracterstica, la inamacin
consiste en un inltrado linfoplasmocitario rico en clulas plasmticas productoras de IgG4, que se asocia a
una forma tpica de brosclerosis junto con ebitis obliterativa (en venas de calibre mediano y pequeo). A menudo se objetiva una elevacin de los valores de IgG4
sricos y es caracterstica la respuesta (al menos en las
fases iniciales) al tratamiento con corticosteroides. Por
su parecido con otros procesos, el diagnstico denitivo,
requiere conrmacin histolgica.
La ER-IgG4 es una entidad reconocida como tal recientemente. En 2003, investigadores japoneses encontraron
una elevacin de valores sricos de IgG4 en una alta proporcin de pacientes con pancreatitis autoinmune. Enseguida
se describieron pacientes con esta enfermedad sin afectacin pancretica, por lo que propusieron la existencia de
284
C U A D R O 4 5 .1
SECCIN 10
NOMENCLATURA RECOMENDADA.
EPIDEMIOLOGA
La enfermedad relacionada con IgG4 tiene mltiples sinnimos en la bibliografa, entre los que se encuentran:
enfermedad sistmica relacionada con IgG4, enfermedad esclerosante relacionada con IgG4, brosclerosis
multifocal, sndrome sistmico relacionado con IgG4 y
muchos otros.
Los investigadores japoneses alcanzaron un consenso
en 2010 para referirse a este proceso como enfermedad
relacionada con IgG4, y es esta la denominacin reconocida en la actualidad. Cuando la afectacin se identica
en una localizacin determinada (p. ej., pncreas o glndulas salivales) se identica con el sujo de relacionado
con IgG4 (p. ej., pancreatitis relacionada con IgG4 o sialoadenitis relacionada con IgG4).
La informacin acerca de la epidemiologa de la ERIgG4 es escasa y confusa, dada la indenicin de esta
entidad hasta pocas recientes. En Japn se ha comunicado una incidencia de 0,28 a 1,08 casos por 100.000
habitantes. Los varones se afectan con mayor frecuencia
que las mujeres (2,6-5,1:1). La edad media de inicio suele ser avanzada (de 58 a 69 aos de edad). Con frecuencia (del 6 al 40% de los casos) se constata historia de
asma, eccemas o atopia.
ANATOMA PATOLGICA
Actualmente se acepta que: a) prcticamente cualquier rgano o tejido puede verse afectado por este
proceso inamatorio, si bien para el diagnstico es til
considerar la implicacin de los rganos clsicos, y b)
un paciente puede presentar lesin en una sola o en varias localizaciones a la vez, o bien tener una afectacin
en distintas localizaciones de forma secuencial a lo largo
del tiempo.
La FRP se dene como presencia de tejido esclertico en el retroperitoneo periartico o ilaco. Puede ser
idioptica (enfermedad de Ormond) o, ms frecuentemente, secundaria a causas como frmacos (p. ej., analgsicos, bloqueadores beta), infeccin (p. ej., tuberculosis) o procesos malignos. Ms de la mitad de los casos
de FRP idioptica forman parte del espectro clnico de
la ER-IgG4.
Aunque hay algunas diferencias histopatolgicas entre las 2 formas descritas de FRP idioptica, hay autores
que entienden que son fases del mismo proceso. En cualquier caso, y dado que el cuadro clnico, el diagnstico
y el tratamiento son los mismos, se analizarn de forma
conjunta dentro de la ER-IgG4
CAPTULO 45
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS
Y FISIOPATOLGICOS
Son mltiples los mecanismos inmunomediados que
pueden contribuir al proceso broinamatorio de la
ER-IgG4.
En lo que respecta a la etiologa se ha implicado tanto
a factores de riesgo genticos como a infecciones bacterianas (p. ej., Helicobacter pylori), sin que haya datos
concluyentes.
Se piensa que la respuesta siolgica IgG4 puede
ser inducida por la exposicin prolongada o repetida
a determinados antgenos y, al igual que la produccin
de IgE, est controlada primitivamente por clulas T
helper 2 (Th2). Las interleucinas 4 y 23 incrementan la
produccin de IgG4 e IgE, mientras que las interleucinas 10, 12 y 21 desplazan el balance entre IgGE e IgG4
hacia esta ltima.
La IgG4 es una inmunoglobulina nica, tanto por su
estructura como por su funcin. Constituye menos del
5% del total de IgG en personas sanas y es la subclase de
IgG menos abundante. A diferencia de otras subclases de
IgG (IgG1, IgG2, IgG3), la concentracin de IgG4 es muy
variable entre personas sanas (de 1 a 140 mg/dl), pero es
generalmente estable a lo largo del tiempo en un mismo
individuo.
La IgG4 no activa la va clsica del complemento de
forma efectiva, por lo que clsicamente se ha considerado
que tiene un papel escaso en la activacin inmunolgica.
Otra caracterstica de la IgG4 es la inestabilidad de los
puentes disulfuro que unen 2 cadenas pesadas para formar una molcula de inmunoglobulina. En algunas circunstancias, la IgG4 tiene actividad de factor reumatoide.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Los pacientes con ER-IgG4 a veces comienzan con sntomas constitucionales como malestar general, ebre o
prdida de peso. Las manifestaciones clnicas ms rele-
285
vantes son las ocasionadas por el efecto masa del seudotumor inamatorio.
La pancreatitis esclerosante relacionada con IgG4 se
encuentra en el 2-11% de los casos de pancreatitis crnica. Los pacientes se presentan con una masa pancretica
y/o ictericia obstructiva indolora. Por su parte, la afectacin del tracto biliar (colangitis esclerosante relacionada
con IgG4) se encuentra en el 50-90% de los pacientes
con pancreatitis relacionada con IgG4, que clnicamente
suele comenzar con ictericia obstructiva o ebre.
En las glndulas salivales, la que con mayor frecuencia
se afecta es la submandibular, que previamente se ha descrito como sialoadenitis crnica esclerosante o tumor de
Kttner. Adicionalmente pueden afectarse otras glndulas como las partidas. Las manifestaciones clnicas son
las debidas a la aparicin de masas induradas uni o bilaterales, que con frecuencia se confunden con un tumor
maligno. Casi todos los casos de sialoadenitis crnica
esclerosante corresponden a ER-IgG4. La enfermedad de
Mikulicz se dene como una inamacin bilateral, simtrica e indolora de las glndulas lagrimales, partidas y
submandibulares. La ER-IgG4 es una de las causas ms
frecuentes de enfermedad de Mikulicz. Durante muchos
aos se ha incluido como un subtipo de la enfermedad
de Sjgren, pero actualmente est claro que son procesos
diferentes. La anatoma patolgica y la escasa sequedad
de mucosas, junto con la negatividad de anticuerpos anti-Ro y anti-La en la enfermedad de Mikulicz, son relevantes para el diagnstico diferencial.
A nivel ocular, la ER-IgG4 afecta a las glndulas lacrimales y a los tejidos blandos circundantes. Habitualmente se presenta como inamacin indolora uni o bilateral de curso crnico (seudotumor orbitario), con o sin
afectacin de la agudeza visual o sntomas de ojo seco.
El diagnstico diferencial de este proceso incluye, entre
otros, el linfoma y el seudotumor inamatorio de otros
orgenes.
En la glndula tiroidea se han incluido, dentro del espectro de la ER-IgG4, tanto casos de tiroiditis de Hashimoto como de tiroiditis de Riedel.
La afectacin de ganglios linfticos es muy frecuente.
Puede ser multifocal. Con mayor frecuencia se afectan
los ganglios mediastnicos, abdominales y axilares. Las
adenopatas pueden ser el sntoma o signo de presentacin o aparecer en procesos establecidos. El diagnstico diferencial hay que hacerlo sobre todo con linfomas, metstasis tumorales o enfermedad de Castleman
multicntrica. Con este n hay que considerar que en
la ER-IgG4, las adenopatas habitualmente no son de
gran tamao (menos de 2 cm) y no suelen asociarse
con sudoracin nocturna. Los valores sricos de LDH
son normales y habitualmente est elevada la IgG4. A
286
SECCIN 10
FIGURA 45.1
Fragmento de ganglio linftico con centros
germinales hiperplsicos y plasmocitosis interfolicular con
clulas plasmticas productoras de IgG4 frecuentes.
DIAGNSTICO Y
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Para el diagnstico de ER-IgG4 es imprescindible la demostracin de una inltracin tisular de clulas plasmticas productoras de IgG4 segn los criterios sealados
previamente, pero solo este hallazgo no dene a la enfermedad, dado que puede encontrarse en otros procesos.
La mayora de los pacientes con ER-IgG4 tiene concentraciones elevadas de IgG4 en suero, en un rango extremadamente variable. Es importante tener en cuenta
que un 30% de los pacientes con ER-IgG4 demostrada
de forma inequvoca por medios histopatolgicos e inmunohistoqumicos, tiene concentraciones normales de
IgG4 en suero. En sentido contrario, se pueden encontrar valores elevados de IgG4 en otros procesos como
dermatitis atpica, infecciones parasitarias, pngo vulgar, pngo foliceo o cncer de pncreas.
Por estos motivos, el diagnstico de ER-IgG4 se basa
en la suma de datos clnicos, de imagen, analticos e histopatolgicos concordantes, junto con la exclusin de los
procesos a considerar en el diagnstico diferencial, tales
como tumores malignos (cncer, linfoma) o enfermedades similares (p. ej., colangitis esclerosante primaria, sndrome de Sjgren o enfermedad de Castleman).
Los investigadores japoneses han propuesto unos
criterios para el diagnstico de este proceso, que pueden ser de utilidad para un caso concreto. Estos criterios incluyen:
1. Aumento difuso o local o masas en 1 o ms rganos.
2. Valores elevados de IgG4 (ms de 135 mg/dl).
3. Datos histopatolgicos: a) marcada inltracin
de linfocitos y plasmocitos con brosis, sin inltracin neutroflica; b) inltracin importante de
CAPTULO 45
TRATAMIENTO
La ER-IgG4 responde bien al tratamiento con glucocorticoides e inmunosupresores. Esta respuesta es peor en
casos con brosis extensa y es frecuente la recurrencia
tras la suspensin del tratamiento esteroideo.
Se emplea prednisona en dosis de 10-30 mg/da para
la mayora de los pacientes, siendo de 40-60 mg si hay
complicaciones graves como pancreatitis, nefritis intersticial, neumonitis intersticial o hidronefrosis por FRP.
Estas dosis se mantienen 2-4 semanas y se reducen hasta unas dosis de 2,5-5 mg/da, que se mantienen hasta 3
aos. Raras veces son precisos pulsos de metilprednisolona (500 mg/semana 3 semanas).
287
46
SNDROMES
AUTOINFLAMATORIOS
J.I. ARSTEGUI GOROSPE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS
Y FISIOPATOLGICOS CON
RELEVANCIA TERAPUTICA
Eje inamasoma-caspasa 1-interleucina 1
Va de la interleucina-36
Va NF-B
Va del inmunoproteosoma
MANIFESTACIONES CLNICAS
Sndromes hereditarios de ebre peridica
Sndromes peridicos asociados
a criopirina
INTRODUCCIN
Los sndromes autoinflamatorios son los trastornos clnicos que se caracterizan por una inflamacin
anormalmente aumentada y en los cuales las clulas y
molculas del sistema inmune innato desempean un
papel clave. Se han descrito formas hereditarias, con
bases genticas bien definidas, y formas no hereditarias (tabla 46.1).
EPIDEMIOLOGA
Todos los sndromes autoinamatorios hereditarios se
consideran enfermedades minoritarias debido a su baja
prevalencia. La ebre mediterrnea familiar (FMF) es la
enfermedad ms frecuente de este grupo, tanto en Es-
paa como en el mbito mundial, y representa aproximadamente dos terceras partes del total. No se conocen
con precisin ni la prevalencia ni la incidencia real de
estas formas hereditarias, fundamentalmente por ser enfermedades infradiagnosticadas, probablemente como
consecuencia de un conocimiento limitado de estas entre la comunidad mdica.
Sin embargo, los mecanismos autoinamatorios se
estn identicando como mecanismos siopatolgicos claves en un nmero creciente de enfermedades no
hereditarias, muchas de ellas con elevada incidencia,
como aterosclerosis o diabetes mellitus tipo 2. Este mayor conocimiento de su siopatologa est permitiendo
la administracin, con xito, de novedosos tratamientos biolgicos antiinamatorios que ya haban demostrado su ecacia en los sndromes autoinamatorios
hereditarios.
290
SECCIN 10
TA B L A 4 6 .1
Clasicacin de las enfermedades autoinamatorias
Enfermedades autoinamatorias hereditarias
Enfermedad
Sndromes hereditarios
de ebre peridica
Sndromes peridicos
asociados a la criopirina
Acrnimo
Gen
OMIM
FMF
MEFV
249100
TRAPS
TNFRSF1A
142680
HIDS
MVK
260920
FCAS
Sndrome de Muckle-Wells
MWS
Sndrome CINCA-NOMID
CINCA-NOMID
PAPA
Sndrome de Blau
120100
NLRP3 (CIAS1)
191900
607115
PSTPIP1 (CD2BP1)
BS
604416
186580
NOD2 (CARD15)
Sarcoidosis de inicio precoz
EOS
609464
DIRA
IL1RN
612852
DITRA
IL36RN
614204
CANDLE
PSMB8
256040
LPIN2
609628
Sndrome de Majeed
Trastornos en la
produccin de IL-1
Acrnimo
Gen/estmulo
Gota
Seudogota
SoJIA
Sndrome de Schnitzler
Trastornos brosantes (asbestosis, silicosis, etc.)
Trastornos en la va NF-B
Enfermedad de Crohn
Espondiloartropatas
Asbesto, slice
CD
Trastornos del
complemento
aHUS
AMD
Otros
Aterosclerosis
CFH
Colesterol
CANDLE: chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature; CINCA: chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome;
NOMID; neonatal-onset multisystem inammatory disease; OMIM: online mendelian inherintance in man.
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS
Y FISIOPATOLGICOS CON
RELEVANCIA TERAPUTICA
El eje inamasoma-caspasa 1-interleucina (IL) 1 constituye la va principal de la autoinamacin. El inamasoma es un complejo multiproteico de localizacin
citoslica. Est constituido por caspasas proinamato-
CAPTULO 46
291
SNDROMES AUTOINFLAMATORIOS
IL-1
Sndromes debidos a una produccin incrementada de estimulantes del inamasoma (sndrome peridico asociado al receptor I del factor de necrosis
tumoral TNF [TRAPS]) o a una disminucin
de reguladores negativos (deciencias de mevalonato cinasa).
Todas estas enfermedades presentan muy buenas respuestas al tratamiento con agentes bloqueadores de IL-1
(anakinra, canakinumab, rilonacept), que se consideran
los frmacos biolgicos de primera eleccin para ellas.
Finalmente debemos sealar la existencia de un sndrome autoinamatorio hereditario denominado deciencia del antagonista del receptor de IL-1 (DIRA), muy
sensible al tratamiento con anakinra y estrechamente
relacionado con la IL-1, pero a un nivel diferente del eje
inamasoma-caspasa 1. Este sndrome DIRA se produce
por mutaciones del gen IL1RN que provocan la decien-
B
IL1Ra
IL-1
IL-1
LIGANDO
ANTAGONISTA
Ligandos
agonistas
Espacio extracelular
Citoplasma
Pro-IL-1
ILL 1
IL-1
L 1
Caspasa 1
IL-1RI
IL-1RAcP
Inasoma
IL36Ra
IL-36
IL-36
IL-36
LIGANDO
ANTAGONISTA
Ligandos
agonistas
IL-36R
AcP
TIR
Citoplasma
Criopirina
TIR
ASC
Cardinal
Procaspasa 1
2i
1i
5i
Citoplasma
Proteosoma
Inmunoproteosoma
FIGURA 46.1
A) Estructura del inamasoma y esquema del procesamiento de la procitocina pro-IL-1. B) Esquema del receptor
de la IL-1 y de sus ligandos agonistas (IL-1 e IL-1) y de su ligando antagonista (IL-1Ra). C) Esquema del receptor de la IL-36 y de
sus ligandos agonistas (IL-36, IL-36 e IL-36) y de su ligando antagonista (IL-36Ra). D) Esquema de la estructura del core central
del proteosoma y del inmunoproteosoma.
292
Va de la interleucina-36
La IL-36 es una citocina de la familia de la IL-1 que se
expresa fundamentalmente en la piel. Presenta un mecanismo de regulacin a nivel de su receptor similar al descrito para la IL-1, con unos ligandos de carcter agonista
(IL-36, IL-36 e IL-36) y uno de carcter antagonista
(IL-36Ra) (g. 46.1C). Recientemente se ha identicado
la deciencia completa de este ligando antagonista en
pacientes afectados de psoriasis pustular generalizada.
No se conoce un tratamiento efectivo para esta enfermedad. Sin embargo, las semejanzas siopatolgicas con el
sndrome DIRA sugieren que la forma recombinante de
la protena IL-36Ra, actualmente no disponible, pudiera
ser un buen tratamiento para esta enfermedad.
Va NF-B
NF-B es un factor de transcripcin involucrado en
mltiples respuestas celulares, que no son exclusivas del
sistema inmune. Esta va se activa por estmulos variados, presenta numerosos puntos de regulacin y controla la expresin de mltiples protenas involucradas en la
inamacin. Se ha demostrado que es una va crnicamente activa en mltiples enfermedades inamatorias
(artritis, enfermedad inamatoria intestinal, aterosclerosis, etc.). El nico sndrome autoinamatorio hereditario relacionado con esta va es la artritis granulomatosa
peditrica (sndrome de Blau o sarcoidosis de inicio precoz) debida a mutaciones en el gen NOD2.
Va del inmunoproteosoma
El proteosoma es una estructura citoslica cilndrica
compuesto por 4 anillos centrales (2 alfa y 2 beta) y subunidades reguladoras en sus extremos (g. 46.1D). Cada
uno de los anillos centrales est constituido por 7 subunidades diferentes y cada una de ellas est codicada por un
gen diferente. La funcin del proteosoma es la degradacin de protenas, endgenas o exgenas, que estn ubiquitinadas. Durante la respuesta inmune normal, como
consecuencia de las acciones de ciertas citocinas (p. ej.,
interfern gamma), se produce la sustitucin de unas subunidades de los anillos centrales por otras, lo que genera
una estructura denominada inmunoproteosoma, encargada de generar los pptidos que sern presentados por
las molculas HLA. Recientemente se han descrito mutaciones en algunas subunidades del inmunoproteosoma,
como las responsables del sndrome autoinamatorio
CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatosis with
lipodystrophy and elevated temperature).
SECCIN 10
MANIFESTACIONES CLNICAS
Los sndromes autoinamatorios hereditarios se caracterizan por una inamacin sistmica y sus principales
manifestaciones son la ebre y las afectaciones digestivas, musculosquelticas, articulares, cutneas y neurolgicas. Estas manifestaciones se acompaan de una intensa reaccin de fase aguda (aumento de la velocidad de
sedimentacin globular, del valor plasmtico de protena
C reactiva, de la protena SAA1, de la ferritina, de los factores de complemento, etc.) y de un caracterstico perl
hematolgico (leucocitosis, marcada neutrolia, trombocitosis, anemia de proceso crnico). A continuacin se
desglosan las principales manifestaciones de las diferentes enfermedades autoinamatorias.
CAPTULO 46
293
SNDROMES AUTOINFLAMATORIOS
TA B L A 4 6 . 2
Principales manifestaciones clnicas de los sndromes hereditarios de ebre
peridica y de los sndromes peridicos asociados a criopirina
FMF
TRAPS
HIDS
CAPS
CINCA-NOMID
MWS
FCAS
Durante primer
ao (70%)
Edad neonatal
Antes de
los 5 aos
Nacimiento
Comienzo
Antes 20 aos
(80%)
Duracin
episodios
1-3 das
Ms de 7 das
3-7 das
Persistente
3-7 das
12-24 h
Periodicidad
1 episodio/
3-4 semanas
Variable
1 episodio/
4-6 semanas
Persistente
1 episodio/
4-6 semanas
Dependiente
exposicin
al fro
Fiebre
Febrcula
Manifestaciones
digestivas
Peritonitis estril
(90%)
Dolor abdominal
muy frecuente
Variable
Inferior a
10 aos
Dolor
abdominal
frecuente (90%)
Dolor
abdominal
frecuente
Estreimiento
Diarrea
Intensas
mialgias
migratorias
Artralgias
Oligoartritis
Dolor
abdominal
Dolor
abdominal
Malestar
abdominal
Estreimiento
Estreimiento
Manifestaciones
osteomusculares
Artralgias
Mono u
oligoartritis
Artropata
deformante
Artralgias
Monoartritis
Eritema erisipeloide
en dorso de pierna
y pie
Exantema
maculopapular
migratorio
Exantema
maculopapular
Manifestaciones
oculares
Poco frecuentes
Edema
periorbital
Poco frecuentes
Conjuntivitis
Poco frecuentes
Ocasionales
Artromialgias
Artritis
recurrente
Artromialgias
Contracturas
Manifestaciones
cutneas
Linfadenopatas
Artritis
recurrente
Muy
frecuentes
Exantema
urticariforme
Papiledema
Conjuntivitis
Uvetis
Frecuentes
Exantema
urticariforme
Exantema
urticariforme
Conjuntivitis
Conjuntivitis
Frecuentes
Poco frecuentes
Laterocervicales
bilaterales
Otras
manifestaciones
Pleuritis
ocasionales
Meningitis
crnica
asptica
Meningitis
crnica
asptica
Sordera
neurosensorial
Amiloidosis AA
Poco frecuente
Variable segn
mutacin y etnia
2-25%,
dependiente
de mutacin
Muy poco
frecuente
Poco frecuente
Protena
Pirinamarenostrina
Receptor I TNF
Mevalonato
cinasa
Criopirina
Gen
MEFV
TNFRSF1A
MVK
NLRP3 (CIAS1)
Frecuente
(25-35%)
Poco frecuente
CAPS: cryopyrin-associated periodic syndromes; CINCA: chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome; FCAS: familial cold autoinammatory syndrome;
FMF: ebre mediterrnea familiar; HIDS: sndrome de hiper-IgD y ebre peridicas; MWS: Muckle-Wells syndrome; NOMID: neonatal-onset multisystem
inammatory disease; TNF: factor de necrosis tumoral; TRAPS: TNF receptor-associated periodic sndrome.
294
Sndrome CANDLE
Se trata de una enfermedad de reciente descripcin, consecuencia de mutaciones en genes codicantes para subunidades del inmunoproteosoma. Tiene una herencia
autosmica recesiva, un inicio en la primera infancia y
entre sus principales manifestaciones destacan un exan-
SECCIN 10
DIAGNSTICO Y
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
En la actualidad no existen pruebas bioqumicas o funcionales que permitan obtener el diagnstico denitivo
de estos sndromes autoinamatorios hereditarios, recayendo ste en los estudios genticos. La nica excepcin
la constituye el sndrome HIDS, cuyo diagnstico denitivo se puede obtener tanto gentica como bioqumicamente mediante la deteccin de una excrecin urinaria
elevada de cido mevalnico durante los episodios inamatorios, asociado a la demostracin de una reduccin de la actividad funcional de la enzima mevalonato
cinasa. Se han propuesto ciertos criterios clnicos, no
consensuados internacionalmente, para algunas de estas
enfermedades (FMF, TRAPS, HIDS).
Hay numerosas enfermedades que se deben tener en
cuenta en el diagnstico diferencial de estas enfermedades, destacando: a) las enfermedades infecciosas y neoplsicas que pueden cursar en forma de ebre recurrente;
b) las enfermedades autoinmunes sistmicas, que pueden
presentar mucha sintomatologa que se solapa con los
sndromes hereditarios de ebre peridica; c) la artritis
idioptica juvenil, especialmente en su forma de inicio sistmico, que presenta sintomatologa muy parecida a la de
los sndromes CAPS y de las artritis granulomatosas peditricas; d) el sndrome de Marshall o sndrome PFAPA,
con manifestaciones clnicas muy similares al sndrome
HIDS; e) la enfermedad de Still del adulto, con manifestaciones similares a las de los sndromes CAPS; f) la enfermedad de Whipple, y g) la psoriasis pustular generalizada.
TRATAMIENTO
Durante muchos aos, los pacientes han recibido mltiples frmacos antiinamatorios y antibiticos, habitualmente con una ecacia nula o limitada en el control de
los sntomas y para evitar la recurrencia de los episodios
agudos. En los aos setenta se demostr la utilidad de la
colchicina diaria (0,5-1 mg/da por va oral) para la prevencin de la recurrencia de los episodios inamatorios
de la FMF y, unos aos ms tarde, se demostr su utilidad
en la prevencin del desarrollo de amiloidosis secundaria
en esta enfermedad. Por todo ello, la colchicina oral constituye el tratamiento de primera lnea para la FMF.
CAPTULO 46
295
SNDROMES AUTOINFLAMATORIOS
pocas, por motivos no muy bien conocidos, como ocurre por ejemplo en algunos pacientes adultos afectados
del sndrome HIDS. Sin embargo, lo habitual es que la
enfermedad est presente de manera ms o menos continua, con la posibilidad aadida de aparicin de complicaciones tardas, que condicionarn en gran medida la
calidad y la expectativa de vida de estos pacientes. Entre
estas complicaciones tardas debemos destacar:
Amiloidosis sistmica de tipo AA (amiloidosis secundaria). Se debe al depsito tisular de un fragmento de escisin de la protena srica del amiloide (SAA1). Es una amiloidosis sistmica que puede
afectar a mltiples rganos y tejidos. La forma clnica de presentacin ms habitual es la de un deterioro
progresivo de la funcin renal, que puede conllevar
su prdida total y la necesidad de instaurar dilisis
y/o transplante renal. El principal factor de riesgo
para el desarrollo de esta complicacin son unos
valores sricos de la protena SAA1 elevados o muy
elevados durante perodos muy prolongados.
Sordera neurosensorial bilateral y progresiva. Es
una complicacin frecuente (35-60%) de las formas ms graves de sndromes CAPS (sndromes
de Muckle-Wells y CINCA-NOMID), de causa
desconocida. Suele empezar en la segunda-tercera
dcadas de la vida y, en ausencia de tratamiento,
tiene un curso progresivo. Se han descrito mejoras
notables, en ocasiones hasta la normalizacin, tras
la administracin precoz de bloqueadores de IL-1.
Afectacin ocular grave. La uvetis es una de las
manifestaciones oculares ms frecuentes de los
sndromes autoinamatorios hereditarios, especialmente frecuente en las artritis granulomatosas
peditricas. En estos pacientes, las uvetis son de
intensidad moderada o grave, de difcil control y
no es infrecuente que provoquen prdidas totales o
parciales de la visin.
Desarrollo de artritis erosivas, deformidades y
contracturas articulares y atroas musculares.
Artropatas deformantes en rodillas y tobillos. Son
muy caractersticas del sndrome CINCA-NOMID
y del sndrome DIRA y, a diferencia de las anteriores complicaciones, pueden estar ya presentes en la
edad peditrica.
EVOLUCIN Y PRONSTICO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
En ausencia de un tratamiento ecaz, las manifestaciones clnicas de los pacientes con sndromes autoinamatorios hereditarios estarn presentes, por regla general,
a lo largo de toda su vida. Algunos pacientes pueden experimentar mejoras ms o menos largas durante ciertas
Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, Dancey P, Frenkel J, Van Royen-Kerkhoff A, et al. An autoinammatory disease with deciency of the interleukin-1 receptor antagonist. N Engl J Med 2009;
360; 2426-37.
Kastner DL, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R. Autoinammatory
disease reload: a clinical perspective. Cell 2010; 140: 784-90.
296
SECCIN 10
Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL. Horror autoinammaticus: The molecular pathophysiology of autoinammatory
disease. Annu Rev Immunol 2009; 27: 621-68.
Rose CD, Wouters CH, Meiorin S, Doyle TM, Davey MP, Rosenbaum
JT, et al. Pediatric Granulomatous Arthritis: An International registry. Arthritis Rheum 2006; 54: 3337-44.
47
SARCOIDOSIS
J.F. GARCA LLORENTE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS
Y FISIOPATLOGICOS CON
RELEVANCIA TERAPUTICA
Factores genticos
Microorganismos
Factores ambientales
MANIFESTACIONES CLNICAS
Manifestaciones pulmonares
Manifestaciones oculares
INTRODUCCIN
La sarcoidosis se dene por su lesin anatomopatolgica, la presencia de granulomas no necrosantes de clulas
epitelioides en los rganos afectados, que puede evolucionar hacia su resolucin (60%) o bien a la conversin
en tejido conectivo hialino. El diagnstico se basar en la
existencia de dichos hallazgos anatomopatolgicos y, en
su defecto, se deber ser muy riguroso para excluir todo
tipo de diagnsticos alternativos.
Manifestaciones cardacas
Manifestaciones neurolgicas
Manifestaciones cutneas
Otras manifestaciones
DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
TRATAMIENTO
Tratamiento corticoideo
Agentes antisarcoideos adicionales/
ahorradores de corticoides
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
sicos y raro en Japn, donde destacan por su mayor frecuencia con respecto a Europa las manifestaciones oculares y cardacas. El lupus pernio y otras manifestaciones
cutneas, consideradas tpicas de enfermedad crnica,
son ms comunes en afroamericanos que en caucsicos.
La mortalidad global est en torno al 5% y, fundamentalmente, afecta a pacientes con brosis pulmonar.
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS
Y FISIOPATLOGICOS CON
RELEVANCIA TERAPUTICA
EPIDEMIOLOGA
La prevalencia vara desde 64 pacientes por 100.000
habitantes en Suecia, hasta 0,2 en Portugal, con valores
para Espaa de 1,2. En Estados Unidos, los afroamericanos presentan una mayor frecuencia de afectacin que
los caucsicos. Generalmente se maniesta entre los 20 y
los 45 aos de edad, algo ms en las mujeres. Los diferentes patrones clnicos y las manifestaciones extratorcicas
se distribuyen de manera diferente entre razas y etnias,
siendo el sndrome de Lfgren ms comn entre cauc-
La etiopatogenia es desconocida, pero se cree que la interaccin entre antgenos, factores genticos y la respuesta
inmune, puede determinar el patrn de presentacin de
la enfermedad, su progresin y pronstico. Se sospecha
que en la etiopatogenia estn implicados exposiciones
ambientales y agentes infecciosos (g. 47.1).
Factores genticos
Est clara la predisposicin hereditaria por el mayor riesgo de padecer la enfermedad en familiares cercanos a los
298
SECCIN 10
ANTGENOS
Grmenes
Sustancias orgnicas
Sustancias inorgnicas
Ambiente
Sistema inmune
Mediadores inmunitarios
FIGURA 47.1
Modelo hipottico
de la inmunopatognesis de la
sarcoidosis.
GRANULOMA
Curacin
Microorganismos
Se han involucrado muchos como patgenos, pero no se
considera una enfermedad infecciosa sino una respuesta
inmune exagerada de un sujeto con una susceptibilidad
gentica frente a patrones moleculares asociados a patgenos o comensales inocuos. Estn reconocidos las micobacterias, Mycoplasma, Chlamidia, Borrelia burgdorferi, Propionibacterium acns y virus (herpes, coxackie,
citomegalovirus, retrovirus y Epstein-Barr).
Factores ambientales
Insecticidas, slice, talco, berilio. El tabaco se ha asociado
negativamente con la sarcoidosis.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Principalmente afecta a los pulmones, piel y ganglios
linfticos. En un 10-30% de los casos, la enfermedad se
Fibrosis
Manifestaciones pulmonares
Es el rgano ms afectado, 90-95% de los casos, por lo
que todos los pacientes afectados de sarcoidosis debieran
ser estudiados con una radiografa pulmonar y un test
de funcin pulmonar. Los sntomas ms frecuentes son
disnea, tos, dolor y opresin torcica. Las radiografas
estn alteradas en ms del 90% de los casos y se puede
apreciar: adenopata hiliar bilateral, adenopatas mediastnicas e inltrados parenquimatosos, principalmente
en los lbulos superiores. En el 85% de los pacientes, a
los 2 aos las lesiones se han estabilizado, mejorado o
incluso desaparecido. Ms de la mitad de los pacientes
son asintomticos al principio y tienen linfadenopata
bilateral en la radiografa. Los tests de funcin pulmonar son anormales en el 20% de los pacientes del estadio
I radiolgico y en el 40-70% de los estadios ms avanzados. Tambin puede causar hipertensin pulmonar y
obstruccin de las vas areas por granulomas o por la
propia brosis que distorsionan las vas areas.
Manifestaciones oculares
Es obligatoria la revisin oftalmolgica, aunque no haya
sntomas (un tercio de las uvetis anteriores). Aparecen
en el 10-50% de los enfermos europeos y americanos,
y en el 50 al 90% de los japoneses. La presentacin ms
habitual es la uvetis anterior, dos tercios de los casos.
La uvetis crnica puede dar complicaciones secundarias
como el glaucoma, la queratopata en banda y las cataratas. Puede ser difcil distinguir entre las complicaciones
de la sarcoidosis y las que producen la terapia corticosteroide. La uvetis posterior est asociada a mayor riesgo
CAPTULO 47
299
SARCOIDOSIS
Manifestaciones cardacas
Clnicamente se observan solo en el 5% de los pacientes, pero en autopsia este porcentaje se eleva hasta el
27%. Puede dar alteraciones en la conduccin (desde
alteraciones electrocardiogrcas asintomticas hasta
arritmias fatales), pericarditis y fallo cardaco. La monitorizacin con Holter parece ser ms sensible que el
electrocardiograma para su deteccin. Es responsable del
13 al 25% de las muertes relacionadas con la sarcoidosis en Estados Unidos y del 58 al 85% en Japn. Debera
considerarse el diagnstico de sarcoidosis en cualquier
joven con alteraciones de la conduccin y fallo cardaco sin causa conocida. En un estudio, hasta el 19% de
pacientes de los menores de 55 aos y con marcapasos
por bloqueo auriculoventricular inexplicado tena sarcoidosis, comprobada en la biopsia cardaca. No se recomienda la biopsia cardaca por su baja rentabilidad y s
el uso de mtodos menos invasivos como el estudio con
galio, la resonancia magntica (RM) con gadolinio o la
tomografa por emisin de positrones. Para monitorizar
la sarcoidosis cardaca basta con determinar la fraccin
de eyeccin de la funcin cardaca y realizar un Holter.
Manifestaciones neurolgicas
Tiene predileccin por la base del cerebro. La afectacin
del sistema nervioso ocurre en el 5 al 15% de los pacientes y, generalmente, en los 2 primeros aos desde el inicio de la enfermedad. La presentacin ms frecuente es
la neuropata craneal, sobre todo del sptimo par, que
produce parlisis facial en su distribucin motora inferior (parlisis de Bell). Tambin puede ocasionar masas
en el sistema nervioso central, alteraciones neuroendocrinas, encefalopata, convulsiones, sntomas cognitivos
y de comportamiento y sarcoidosis espinal. La RM, con
o sin gadolinio, es el mtodo preferente de diagnstico,
aunque los hallazgos no son especcos y se deben correlacionar con los datos clnicos. El anlisis del lquido cefalorraqudeo demuestra pleocitosis linfoctica y descenso de la glucosa con elevado nmero de protenas, pero
tiene una sensibilidad y especicidad muy bajas.
Manifestaciones cutneas
Presentes en el 20% de los pacientes, es la forma de presentacin en un tercio de los casos. Dentro de las ms
Otras manifestaciones
Se pueden detectar granulomas en el 50-60% de las
biopsias hepticas, pero solo el 35% tiene alterados los
tests de funcin heptica y presentan sntomas del 5 al
15%. Solo se tratan los casos sintomticos. Las alteraciones importantes de la funcionalidad heptica son
raras y convendra descartar otras causas. La afectacin
esplnica ocurre en el 10-50% de los casos y no suele
necesitar tratamiento. Las lesiones de vas respiratorias
altas suelen pasar desapercibidas. Suelen afectar a los senos nasales ocasionando congestin nasal y epistaxis. La
artritis aguda se suele asociar al eritema nodoso y afecta
al 40% de los pacientes. Puede preceder a la sarcoidosis en meses y los tobillos son los ms frecuentemente
afectados, seguidos por las rodillas. Su curso es benigno
y generalmente se resuelve entre 3 a 6 meses, y se convierte en crnica en menos del 0,2% de los pacientes.
Las lesiones seas suelen ser asintomticas y menos del
12% de los pacientes tiene enfermedad muscular clnica
(rentabilidad de la biopsia del 50-80%). La alteracin
del metabolismo del calcio es comn y la prevalencia de
la hipercalciuria (del 40 al 62%) es mucho mayor que la
presencia de hipercalcemia (del 5 al 10%). Es ms co-
300
DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO
DIFERENCIAL (g. 47.2)
SECCIN 10
de la normalidad, es altamente demostrativo de sarcoidosis. Los valores estn inuenciados por polimorsmos del
gen de la ECA y la correccin de los valores en funcin de
estos polimorsmos se ha postulado como de valor diagnstico y pronstico. Dado que se produce por las clulas
epitelioides de los granulomas, se ha pensado que pudiera
correlacionarse con la extensin de los granulomas, pero
dichos valores no han demostrado valor predictivo para el
pronstico o la necesidad de tratamiento.
Tratamiento corticoide
El diagnstico de sarcoidosis est rmemente aanzado
por la presencia de granulomas no caseicantes en la histologa, pero la sola presencia de inamacin granulomatosa es insuciente para su diagnstico, y son necesarios
adems hallazgos clnicos o radiogrcos para excluir
otras enfermedades granulomatosas. Se debe descartar
tuberculosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, lepra,
leishmaniasis y slis, y otras causas no infecciosas como
la intoxicacin con berilio, zirconio y pigmentos de los tatuajes. La ECA est elevada en suero en el 60% de los pacientes, y si el aumento es mayor del 50% del lmite mayor
Es el tratamiento de eleccin.
Sarcoidosis pulmonar
Se trata en caso de tener sntomas (considerar los tests
de funcin pulmonar). Una radiografa alterada no debera ser causa de inicio del tratamiento, aunque se debe
realizar para excluir otros procesos cardiopulmonares
que puedan dar sntomas parecidos. Se usan dosis de
20 a 40 mg de prednisona durante 1-3 meses y para el
mantenimiento se reduce a 5-10 mg/da durante al menos 1 ao (recomendacin emprica y basada en que las
CLNICA CARACTERSTICA:
Eritema nodoso
Adenopatas hiliares
Inltrados pulmonares
Uvetis
FIGURA 47.2
Algoritmo diagnstico
en pacientes con sospecha de
sarcoidosis.
Bsqueda de AP compatible:
granuloma no caseicante
Valorar otras
posibilidades
PRUEBAS
COMPLEMENTARIAS
ECA
Gammagrafa con galio
TC trax
RMN
CAPTULO 47
301
SARCOIDOSIS
TA B L A 4 7.1
TA B L A 4 7. 2
rgano/Clnica
Tratamiento de eleccin
Pulmn
CDE
Uvetis anterior
Colirio-CDE, ciclopjicos
Uvetis posterior
CDE
Neuritis ptica
Eritema nodoso
AINE
CDE-intralesionales,
CDE-tpicos
CDE
No tratar
Artritis
AINE
Hipercalcemia asintomtica
< 11 mg/dl
Lquidos
Hipercalcemia asintomtica
> 11 mg/dl, nefrolitiasis
> creatinina
CDE
CDE intralesionales
Afectacin area
CDE, ciruga
Frmaco
Corticoides
Metotrexato
7,5-30 mg/semanales
Azatioprina
50-200 mg/da
Leunomida
10-20 mg/da
Dosis
Iniximab
Adalimumab
302
de ms de 10 mg/da de prednisona se consideran inaceptables. Con la excepcin del iniximab, la mayora de los
agentes adicionales tardan varios meses en mostrar su
ecacia mxima, lo que se debe tener en cuenta antes de
calicarlos de inecaces. Para ello habra que esperar al
menos 1 mes tras la introduccin del nuevo frmaco.
Metotrexato
El frmaco ms estudiado y preferido como ahorrador
de corticoides.
Antimalricos
Tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina son particularmente ecaces en el tratamiento de la forma cutnea como monoterapia o junto a los corticoides. Al ser
frmacos lentos se recomienda utilizarlos con corticoides
que actan ms rpido. La hipercalcemia, la hipercalciuria y la artritis tambin responden a estos tratamientos.
Azatioprina
Acta sobre los linfocitos T (papel fundamental en la
patognesis). Como ahorrador de corticoides (falta de
respuesta o efectos secundarios).
Leunomida
Como ahorrador de corticoides, particularmente til
cuando el metotrexato ha tenido una buena respuesta
pero se ha debido suspenderlo por efectos secundarios.
Micofenolato
Su mayor utilidad puede estar en la neurosarcoidosis o
en la forma cutnea, como tercera lnea de tratamiento.
Ciclofosfamida
Solo en los casos refractarios a corticoides y agentes secundarios, as como en los muy gravess. Se preeren las
dosis i.v. a las orales por mejor tolerancia y menos dosis
acumulativa.
SECCIN 10
Seccin 11
C A P T U L O S
48 CORTICOIDES
49 ANTIPALDICOS
50 INMUNOSUPRESORES
51 TERAPIA BIOLGICA
52 INMUNOGLOBULINAS
53 PLASMAFRESIS
54 OTRAS TERAPIAS EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
48
CORTICOIDES
J. CARBONELL ABELL
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MECANISMO DE ACCIN
Y FARMACOCINTICA
Absorcin y metabolismo
Mecanismo de accin
INDICACIONES
Como antiinamatorio
En inmunosupresin
POSOLOGA E INDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
seos
Musculares
INTRODUCCIN
El efecto metablico de los corticosteroides se produce al
inducir un aumento de la capacidad neoglucognica del
hgado y el aumento del catabolismo de los distintos tejidos, incluido el linfoide. Por tanto, los efectos generales de
los corticosteroides son inseparables de las acciones especcas por los que los prescribimos y aparecern siempre
en relacin con la dosis y el tiempo que los usamos.
Ni la accin antiinamatoria ni la inmunosupresora,
dependientes de la dosis, estn disociadas de las acciones
generales. Por otra parte, su uso en tratamientos prolongados fuera de las situaciones de emergencia se asocia a
grados variables de supresin hiposaria de la secrecin
de ACTH (hormona adrenocorticotropa).
La medida y grado del efecto buscado deben contrapesarse siempre con los efectos adversos esperados
y cuando el balance es claramente positivo su prescripcin debe realizarse buscando siempre las dosis mnimas
efectivas, las dosis nicas matutinas y, cuando la actividad de la enfermedad lo permita, la reduccin progresiva
Cardiovasculares
Metablicos y endocrinos
Oftalmolgicos
Gastrointestinales
Neuropsiquitricos
Infecciosos
Dermatolgicos
Sobre el embarazo
CORTICOSTEROIDES LOCALES
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
MECANISMO DE ACCIN
Y FARMACOCINTICA
Las molculas del frmaco entran en las clulas del organismo a travs de la unin a receptores de membrana
que facilitan su paso al citoplasma y sus acciones sobre
306
la sntesis de protenas, enzimas que regulan el ciclo celular en un amplio abanico de acciones metablicas, as
como funciones relacionadas con todos los aspectos de
la inamacin. La diversidad de funciones del receptor
y los valores relativos del receptor alfa o beta inuyen
en la sensibilidad celular al frmaco. La sealizacin
intracelular activada por los corticoides est disminuida con altos valores del receptor B, la activacin de las
proteincinasas activadas por mitgenos (MAPK) o con
los anticuerpos frente a la lipocortina 1. Las acciones
celulares de los corticoides se producen a travs de la
inhibicin del NF-B. A dosis altas (100 mg/da), los
glucocorticoides saturan los receptores y aparece un
efecto no ligado a los genes.
SECCIN 11
Absorcin y metabolismo
Su absorcin por va oral es rpida y su efecto biolgico
mximo se observa entre las 2 y las 8 h. Se unen en un
alto grado a las protenas plasmticas y en el caso de la
hidrocortisona llegan al 95%. Los corticoides sintticos
se unen menos que el cortisol endgeno a su protena
transportadora. En el caso de la prednisolona, su unin
a la transcortina es del 60%, la de la prenisona del 5%
y la de la metilprednisona, dexametasona, betametasona
o triamcinolona del 1%. Su vida media oscila, segn el
preparado, entre 1 y 4 h. La vida media de la prednisolona es de unas 3 h y su aclaramiento aumenta en su administracin intravenosa. Este vara segn el momento del
da de su administracin, es menor durante la maana
y se incrementa por la tarde. As, las administraciones
tempranas por la maana complementan las variaciones normales de la secrecin endgena de la cortisona y
aumentan el bloqueo de las citocinas proinamatorias,
como la interleucina (IL) 6. Por otra parte, las administraciones en dosis nica matutina alteran menos el eje
hipotlamo-hiposario-suprarrenal.
La prednisona se metaboliza rpidamente en el hgado, por el citocromo P450, a prednisolona. Con una
eliminacin 13 veces ms lenta que la prednisona, su
eliminacin es heptica y se produce en la mayora de
preparados entre 1 y 3 h. La eliminacin est retardada
en enfermedades hepticas y renales y la induccin enzimtica por otros frmacos puede alterarla con efectos
clnicamente relevantes.
Mecanismo de accin
A pesar de no ser claramente conocido a travs de qu
mecanismo ejercen su funcin, los corticoides dan lugar
a una disminucin de la sntesis de citocinas proinamatorias (IL-1, IL-2, receptor de IL-2, interfern- , IL-6,
TNF). Actan dando lugar a un aumento de la secrecin
de lipocortina, que a su vez inhibe a la fosfolipasa A2.
INDICACIONES
Utilizamos los corticosteroides buscando 2 tipos de efectos, el antiinamatorio y el inmunosupresor.
Como antiinamatorio
Los utilizamos en artritis a dosis bajas en administracin nica por la maana en multitud de procesos que
cursan con inamacin articular. En las artropatas inamatorias se usan en espera del efecto de los frmacos antirreumticos modicadores de la enfermedad y
suelen mantenerse de forma intermitente segn la situacin clnica del paciente. La realidad nos muestra lo
frecuente, generalizado y necesario que es su uso, dado
que tenemos muchos pacientes tratados con enfermedades mnima y moderadamente activas. Para muchos
profesionales han sustituido total o parcialmente a los
antiinamatorios no esteroideos (AINE) en el control
de los sntomas residuales de una enfermedad bien o
moderadamente controlada.
En las artritis agudas no infecciosas los utilizamos en
inltraciones intraarticulares y tambin en inltraciones
de entesis y en otras patologas de partes blandas. La seleccin del preparado suele ser la prednisona o la metilprednisona en administracin oral, y la parametasona o
la triamcinolona en las inltraciones.
En inmunosupresin
Los utilizamos solos o en combinacin con otros frmacos buscando la supresin rpida de la actividad de una
enfermedad autoinmune. Solemos utilizar la va oral en
dosis de hasta 1 mg/kg de prednisona o metilprednisolona. Reservamos la va intravenosa para las dosis ms altas
y cuando buscamos mucha rapidez de efecto, siempre en
bolos de hasta 1 g. En situaciones crticas se pueden administrar cada 6 u 8 h.
CAPTULO 48
307
GLUCOCORTICOIDES
POSOLOGA E INDICACIONES
El miedo a los corticosteroides ha ido disminuyendo en
paralelo a su mejor conocimiento y a la constatacin de los
efectos adversos de los AINE. Es decir, utilizamos ms los
corticoides y los analgsicos y menos los distintos AINE,
especialmente los ms potentes. Como principio general
debemos recordar siempre: usar la mnima dosis efectiva, el mnimo tiempo posible, si es posible asociados a
un agente que permita disminuir su dosis, en dosis nica
matutina, a das alternos si la patologa lo permite y, en administracin crnica, asociados a frmacos que prevengan
la prdida de masa sea, con gastroproteccin si se asocian
a AINE y siempre en pacientes informados de sus efectos
adversos potenciales. En la tabla 48.1 se presentan las dosis
equivalentes de los diferentes glucocorticoides disponibles.
TA B L A 4 8 .1
Equivalencias de glucocorticoides
Glucocorticoide
Dosis
equivalente
(mg)
Actividad
mineralcorticoide
Vida
media
(h)
Accin corta
Hidrocortisona
20
Media
8-12
Accin intermedia
Deazacort
Prednisona
Metilprednisolona
6,5
5
4
Nula
Baja
Nula
12-36
12-36
12-36
Triamcinolona
Nula
24-48
Accin prolongada
Parametasona
Dexametasona
Betametasona
2
0,75
0,6
Nula
Nula
Nula
36-54
36-72
36-72
EFECTOS ADVERSOS
La aparicin de efectos adversos es inseparable de la
consecucin del efecto teraputico deseado; cuando el
balance entre ambos es positivo para el paciente se produce su prescripcin. Tambin sabemos que la aparicin
de efectos adversos est directamente relacionada con la
dosis y el tiempo de uso. Es importante recordar la importancia que para los pacientes tienen toxicidades que
nos preocupan menos como la ganancia de peso, la fragilidad cutnea y otras.
Musculares
Los efectos de los corticoides sobre el msculo se maniestan con su uso a largo plazo y son excepcionales a dosis bajas. Los hallazgos de biopsia y de electromiografa
son poco especcos y, usualmente, solo la mejora clnica con la reduccin de dosis clarica el caso. La clnica es
especialmente difcil de dilucidar en pacientes afectados
de enfermedades articulares o de edad avanzada.
Cardiovasculares
seos
La osteoporosis inducida por los corticosteroides es bien
conocida y la relacin causa-efecto ha sido bien establecida. Las fracturas vertebrales han sido la consecuencia
del tratamiento prolongado con corticoides que no se
han asociado a tratamientos preventivos.
Los tratamientos con corticoides reducen la densidad
mineral al tiempo que alteran la calidad sea y se asocian
a un aumento signicativo de fracturas. Los efectos seos
de los corticoides se detectan a dosis muy bajas y pueden
llegar a ser clnicamente signicativos. El uso preventivo
de los bifosfonatos en tratamientos medios o prolongados con corticoide ha mostrado una reduccin signicativa de fracturas axiales y perifricas. Diferentes sociedades han publicado guas para la prevencin de fracturas
en pacientes tratados con corticosteroides.
La osteonecrosis es una complicacin signicativa
del uso de los corticoides a dosis altas, especialmente
en el lupus eritematoso sistmico. Est ms relacionada
con la dosis mxima utilizada que con la dosis acumulativa, quizs por su efecto directo sobre la apoptosis de
las clulas seas.
Los corticoides inducen aumento de las cifras tensionales, en pacientes con hipertensin previa, y aumentan la retencin de uidos a travs de su efecto sobre
la natriuresis. Su efecto sobre el perl lipdico, y por
tanto sobre la arteriosclerosis, se presentara y sera
signicativo en tratamientos prolongados y a dosis
superiores a los 5 mg/da. Los episodios cardiovasculares se duplican en tratamientos a dosis altas. Se han
descrito arritmias en los tratamientos con pulsos de
corticosteroides, especialmente en pacientes con insuciencia renal, y su aparicin es rara con velocidades
de perfusin bajas.
Metablicos y endocrinos
Los corticoides aumentan la glucemia en diabticos y,
ocasionalmente, se han descrito comas no cetsicos e
hiperosmolares en pacientes prediabticos. La supresin
del eje hiposo-suprarrenal es posible a dosis bajas y en
perodos cortos y es ms frecuente cuando se utilizan
dosis repartidas durante el da. A dosis ms altas, menor
es el perodo que puede suprimir al eje hipotlamo-hiposo-suprarrenal.
308
SECCIN 11
TA B L A 4 8 . 2
Corticoides para uso en inltracin
Principio activo
Nombre comercial
ml/vial
Dosis/ml
Potencia
Vida media
Acetato de 6-metilprednisolona
Depomoderin
40 mg
18-36 h
Acetnido de triamcinolona
Trigon depot
40 mg
18-36 h
Acetato de parametasona
Cortidene depot
20 mg
10
18-36 h
Acetato de betametasona
Celestone Cronodose
6 mg
25-30
36-54 h
Hexacetxido de triamcinolona
Hexatrione
40 mg
Sobre el embarazo
Oftalmolgicos
Las cataratas subcapsulares se presentan a dosis bajas y
sea cul sea la va de administracin, incluso con corticoides inhalados. Aunque el desarrollo de glaucoma
franco no es habitual, se pueden observar aumentos de
la presin intraocular y esta debe monitorizarse en pacientes en tratamiento por glaucoma.
Gastrointestinales
Los corticosteroides aumentan ligeramente el riesgo de
episodios gastrointestinales graves. Este riesgo aumenta signicativamente cuando se utilizan en asociacin
con AINE y obligan a gastroproteccin. Con su empleo
se han descrito perforaciones de divertculos clicos y
pancreatitis.
Neuropsiquitricos
Los pacientes en tratamiento con corticoides describen
a menudo insomnio, hiperactividad y depresin. Se han
descrito brotes psicticos con el uso de dosis altas.
Infecciosos
El uso de corticosteroides se asocia a un incremento en
el riesgo de infeccin bacteriana y por hongos y tambin
por micobacterias. Este riesgo debe tenerse muy presente
en el tratamiento de enfermedades crnicas autoinmunes y en tratamientos con biolgicos.
Dermatolgicos
La afectacin de la piel es comn con el uso de los corticoides, especialmente en tratamientos prolongados y
en ancianos. La aparicin de estras cushingoides, adel-
Su uso se asocia a retardo fetal y bajo peso. Tanto la prednisona como la prednisolona pueden usarse durante la
lactancia, ya que su paso a la leche materna es inferior
al 10% de la produccin suprarrenal del recin nacido.
CORTICOSTEROIDES LOCALES
Las inltraciones de corticosteroides son ampliamente
utilizadas en artritis, tenosinivitis, bursitis, entesitis y en
puntos dolorosos miofasciales. Se utilizan solas, en conjuncin con anestsicos locales o con otros productos,
como el cido hialurnico. Los corticosteroides solubles
parecen tener menor riesgo de atroa cutnea que los
insolubles, que tiene mayor duracin de efecto y, por
tanto, afectan ms a la matriz brosa, a la que pueden
atroar, y deberan reservarse para inltraciones ms
profundas. En general se acepta que las inltraciones
de corticosteroides deben espaciarse entre s 2 o 3 semanas y no se aconseja administrar ms de 3 inltraciones anuales. Estas normas no se basan en evidencia
cientca y s en el uso razonado, para evitar efectos
adversos relacionados con dosis excesivamente altas de
corticosteroides. Los efectos adversos relacionados con
las inltraciones locales son temidos por los profesionales, en especial las infecciones. Estas se sitan en el
rango de 1 cada 13.900-77.300 inltraciones localizadas.
Otros efectos posibles son las decoloraciones de la piel
y la atroa subcutnea en las inltraciones superciales, las hiperglucemias postinltracin, los desarreglos
menstruales y los sofocos. No son imposibles las roturas
tendinosas o las lesiones nerviosas (tabla 48.2).
CAPTULO 48
GLUCOCORTICOIDES
309
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Boumpass DT, Chrousos GP, Wilder RL, Cupps TR, Balow JE. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases. Basic and clinnical correlates. Ann Intern Med 1993: 119: 1198-208.
Bultink IE, Baden M, Lems WF. Glucocorticoid-induced osteoporosis:
an update on current pharmacotherapy and future directions. Expert Opin Pharmacother 2013; 14: 185-97.
Jacobs JWGM, Bijlsma JWJ. Glucocorticoid therapy. En: Kelleys Teexbook of Rhumatology. Philadelpia, Elsevier and Saunders, 2005;
57: 859-76.
Swartz SL, Dluhy RG. Corticosteroids: clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs 1978; 16: 238-55.
49
ANTIPALDICOS
G. RUIZ IRASTORZA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
TOXICIDAD
FARMACOCINTICA Y
MECANISMOS DE ACCIN
EMBARAZO Y LACTANCIA
EFECTOS CLNICOS
Lupus eritematoso sistmico
Otras enfermedades
INTRODUCCIN
Desde la introduccin de la quinina en el siglo XVII, el espectro teraputico de los antipaldicos se ha expandido
mucho ms all de su probada ecacia antiparasitaria.
Tras utilizarse de forma anecdtica en lesiones inamatorias cutneas, la observacin de la mejora clnica
que experimentaron muchos soldados con lupus eritematoso sistmico (LES) y artritis reumatoide (AR), que
recibieron prolaxis antimalrica en la Segunda Guerra
Mundial, abri la puerta a su utilizacin en el campo de
las enfermedades autoinmunes.
FARMACOCINTICA Y
MECANISMOS DE ACCIN
Actualmente disponemos de 3 frmacos antipaldicos
de uso en el campo de las enfermedades autoinmunes:
la cloroquina (CQ), la hidroxicloroquina (HCQ) y la
mepacrina. Todos estos frmacos son compuestos hidrosolubles con buena absorcin en el tracto gastrointestinal, con un metabolismo heptico inicial, una excrecin fundamentalmente renal y una vida media en
torno a 40-50 das. El tabaco acelera su metabolismo,
por lo que puede disminuir su ecacia. Una caracters-
RECOMENDACIONES DE USO
Lupus eritematoso sistmico
Otras indicaciones
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
312
cos, sin olvidar su importante espectro antimicrobiano, que se extiende, ms all de Plasmodium, a bacterias
(Salmonella typhi y Staphylococcus aureus, entre otras),
micobacterias y virus, como el virus de la inmunodeciencia humana.
EFECTOS CLNICOS
SECCIN 11
Otras enfermedades
Aparte del lupus, los antipaldicos han mostrado ecacia en manifestaciones clnicas asociadas a otras enfermedades.
En general pueden producir mejora de sntomas articulares y cutneos en pacientes con sndrome de Sjgren y dermatomiositis. En el caso de la AR ejercen un
TOXICIDAD
La toxicidad de los antipaldicos puede denirse como
infrecuente, leve y reversible, si bien est condicionada
por el antipaldico concreto y por la dosis acumulada.
En general, la CQ es mucho ms txica que la HCQ,
sobre todo a nivel ocular. En el caso de la segunda, la
maculopata con repercusin funcional es muy rara, excepcional cuando no se ha alcanzado una dosis acumulada de 1.000 g. Hay que destacar que la mepacrina no
ejerce ningn efecto adverso sobre la retina y su com-
TA B L A 4 9 .1
Grados de evidencia de los efectos clnicos
de los antipaldicos en pacientes con lupus
eritematoso sistmico
Grado de evidencia
Antipaldico
Alto
Reduccin de la actividad lpica
Reduccin de la actividad lpica en embarazo
Reduccin de la mortalidad
CQ/HCQ
CQ/HCQ
CQ/HCQ
Moderado
Proteccin frente a dao irreversible
Proteccin frente a trombosis
Aumento de la densidad mineral sea
HCQ
CQ/HCQ
HCQ
Bajo
Reduccin de brotes graves
Efecto adyuvante en el tratamiento
de la nefritis lpica
Mejora del perl lipdico
Proteccin frente a osteonecrosis
Retardo de la evolucin hacia LES
de individuos positivos a ANA
Proteccin frente a cncer
HCQ
HCQ
CQ/HCQ
HCQ
HCQ
CQ/HCQ
Muy bajo
Reduccin de aterosclerosis
CQ/HCQ
CAPTULO 49
313
ANTIPALDICOS
TA B L A 4 9 . 2
Nombres comerciales y dosis habituales de los diferentes antipaldicos utilizados
para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes
Frmaco
Nombre comercial
Dosis habitual
Hidroxicloroquina
Dolquine
200-400 mg/da
100 mg/da en pacientes con lupus en remisin prolongada*
Cloroquina
Resochin
250-500 mg/da
Mepacrina
Atabrine
50-100 mg/da
plicacin ms seria es la aplasia medular, muy infrecuente y que habitualmente viene precedida de lesiones
cutneas tipo liquen plano. Otros efectos adversos ms
leves son el prurito, la cefalea, la alopecia, la miopata y
la coloracin de piel y mucosas, oscura (CQ y HCQ) o
amarilla (mepacrina). Todos estos sntomas suelen ser
reversibles con la disminucin de la dosis del frmaco
implicado.
EMBARAZO Y LACTANCIA
HCQ y CQ tienen un excelente perl de seguridad en el
embarazo y la lactancia. Sin embargo, no hay datos que
aseguren la inocuidad de la mepacrina en estos perodos,
por lo que debe evitarse.
Otras indicaciones
La HCQ puede ser de utilidad para el tratamiento de la
artritis, la astenia y la sequedad oral y ocular en pacientes
con sndrome de Sjgren. Tambin se puede indicar en
individuos portadores de ANA con sntomas articulares
o generales. En este momento se est ofertando el tratamiento con HCQ a mujeres asintomticas portadoras de
anti-Ro una vez que se han quedado embarazadas, dado
el posible efecto protector frente al desarrollo de bloqueo
cardaco congnito.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Wallace DJ, Gudsoorkar VS, Weisman MH, Venuturupalli SR. New
insights into mechanisms of therapeutic effects of antimalarial
agents in SLE. Nat Rev Rheumatol 2012; 8: 522-33.
314
SECCIN 11
50
INMUNOSUPRESORES
T. COBO IBEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
ANTIMETABOLITOS
Metotrexato
Leunomida
Azatioprina
Micofenolato mofetilo
INTRODUCCIN
Los inmunosupresores se utilizan en las enfermedades reumticas autoinmunes para inducir o mantener
la remisin, reducir la frecuencia de recadas y como
ahorradores de corticoides. Los inmunosupresores actan inhibiendo citocinas proinamatorias, alterando la
proliferacin o funcin de linfocitos y, en algunos casos,
generando citotoxicidad.
ANTIMETABOLITOS
Inhiben la sntesis de cidos nucleicos por competir con
purinas y pirimidinas.
Metotrexato
Farmacocintica y mecanismos de accin
Es un antagonista del cido flico que presenta un metabolismo de primer paso heptico, lo que limita su biodisponibilidad. Experimenta un metabolismo intracelular a
poliglutamil-metotrexato y se puede convertir de nuevo
en metotrexato. Una pequea parte es metabolizada a
7-hidroximetotrexato, metabolito que supone el 7-33%
de la excrecin en la fase de eliminacin. La principal va
de eliminacin es por secrecin tubular renal a las 12 h.
La excrecin biliar supone el 10% de la dosis.
AGENTES ALQUILANTES
Ciclofosfamida
Clorambucilo
ANTICALCINEURNICOS
(CICLOSPORINA A Y TACROLIMUS)
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
316
SECCIN 11
TA B L A 5 0 .1
Resumen de los inmunosupresores utilizados en enfermedades reumticas autoinmunes
Frmaco
Descripcin
Posologa Uso
Metotrexato
Anlogo
de folato
Leunomida
Derivado
isoxazlico
v.o.
Azatioprina
Anlogo de
las purinas
v.o.
Micofenolato
mofetilo
Agente antibitico
derivado del
Penicillium
stoloniferum
Ciclofosfamida
Agente sinttico
alquilante
v.o., i.v.
Clorambucilo
Agente sinttico
alquilante
v.o.
Ciclosporina A
Metabolito
de un hongo
(Tolypocladium
inatum)
Inhibe la calcineurina
Inhibe la sntesis y transcripcin de IL-2
Inhibe la activacin de linfocitos T
v.o., i.v.,
oftlmica
Tacrolimus
Macrlido sintetizado
de un hongo
(Streptomyces
tsukubaensis)
Inhibe la calcineurina
v.o., i.v.,
tpica
v.o., i.v.,
s.c., i.m.
v.o.
AHA: anemia hemoltica autoinmune; AIJ: artritis idioptica juvenil; APs: artritis psorisica; AR: artritis reumatoide; Are: artritis reactiva;
DM: dermatomiositis; EPI: enfermedad pulmonar intersticial; ES: esclerosis sistmica; i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; IL-2: interleucina
2; LES: lupus eritematoso sistmico; PM: polimiositis; Pso: psoriasis; PTI: prpura tombocitopnica idioptica; s.c.: subcutneo; SjS: sndrome
de Sjgren; v.o.: va oral.
CAPTULO 50
317
INMUNOSUPRESORES
Leunomida
Farmacocintica y mecanismos de accin
La leunomida es un derivado isoxazlico que se convierte en el metabolito activo A771726 en la pared de intestino delgado, hgado y plasma. Se absorbe el 82-95%
de la dosis. El pico de concentracin plasmtica vara
entre 1-24 h. El A771726 se une a la albmina y su eliminacin es lenta. Puede persistir en el suero hasta 2 aos
debido a su extensa circulacin enteroheptica. Se secreta por la bilis y nalmente se elimina por orina y heces.
El A771726 impide la proliferacin de los linfocitos
activados por la inhibicin reversible de la dihidro-orotato deshidrogenasa, una enzima implicada en la sntesis
de pirimidina. Esto origina deplecin de pirimidina intracelular y reduccin en la sntesis de ARN (tabla 50.1).
Indicaciones y posologa
En la cha tcnica tiene las indicaciones de AR (segunda lnea) y artritis psorisica. Tambin se ha utilizado en
la artritis crnica grave del LES resistente a antipaldicos y metotrexato, en AIJ, sarcoidosis, dermatomiositis
refractaria, esclerodermia y vasculitis ANCA asociadas.
En la cha tcnica se recomienda iniciar con una dosis
de ataque de 100 mg v.o. durante 3 das. No obstante
se podra obviar, dada su mala tolerancia y que el efecto teraputico comienza a las 4-6 semanas. La dosis de
mantenimiento es de 10-20 mg al da. No hay dosis recomendadas en nios por la escasa experiencia (tabla 50.1).
Efectos adversos y su prevencin
La erupcin cutnea, la alopecia, la diarrea, la hipertransaminasemia, la aftosis oral o la leucopenia son efectos
adversos frecuentes. Dado que se han identicado casos
de enfermedad pulmonar intersticial, la prudencia sugiere
que se debe evitar en pacientes con enfermedad pulmonar
basal. Tambin se ha documentado neuropata perifrica,
hipertensin arterial y prdida de peso (tabla 50.2). Cuando es necesaria la eliminacin acelerada del frmaco, por
ejemplo si hay hepatotoxicidad o en previsin de embarazo, se realiza lavado con colestiramina 8 g/8 h o carbn
activado 50 g/6 h, ambos durante 11 das. Se conrma su
efectividad cuando los valores plasmticos de A771726
tras el lavado y a los 14 das son < 0,02 mg/l.
Interacciones medicamentosas con relevancia clnica
La administracin reciente o el uso concomitante de
frmacos hepatotxicos o hematotxicos, como el metotrexato, puede suponer un incremento de los efectos adversos por toxicidad aditiva o sinrgica. En estos casos, el
inicio de leunomida debe considerarse en funcin del
balance benecio/riesgo. A su vez se recomienda procedimiento de lavado al sustituir la leunomida por otros
frmacos hepatotxicos o hematotxicos como el metotrexato. La rifampicina puede aumentar los valores plasmticos de A771726. Si se recibe colestiramina o carbn
activado se reducir su absorcin. Aumenta los valores
plasmticos de frmacos como la fenitona, tolbutamina
y warfarina, ya que son metabolizados por CYP2C9. Las
vacunas vivas no estn recomendadas.
Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales
Est contraindicada en el embarazo y la lactancia (tabla 50.3). Las mujeres en edad frtil deben usar mtodo
anticonceptivo ecaz. Si se desea embarazo hay que suspenderlo, realizar lavado e intentar la concepcin 3 meses despus. Aunque la posible toxicidad fetal mediada
por el varn no est conrmada, se recomienda que este
tome tambin medidas anticonceptivas. Tambin est
contraindicada en insuciencia renal moderada o grave, insuciencia heptica o hepatopatas crnicas, intolerancia hereditaria a galactosa, deciencia de lactasa y
malabsorcin de glucosa-galactosa.
Azatioprina
Farmacocintica y mecanismos de accin
Profrmaco que se absorbe en el intestino y se convierte
en sus metabolitos activos 6-mercaptopurina (6-MP)
y 6 tioguanina nucletido (6-TGN) por enzimas hepticas como la tiopurina metiltransferasa (TPMT). Los
efectos no se correlacionan con sus niveles plasmticos
sino con los tisulares. Los nucletidos que se forman en
su metabolismo no atraviesan las membranas celulares
y, por lo tanto, no circulan por los uidos del organismo. LA 6-MP se elimina en forma del metabolito inactivo cido tiorico por la orina.
La 6-MP bloquea la sntesis de purinas y la reparacin del ADN. Se inhibe la proliferacin celular de linfocitos y clulas hematopoyticas y se reduce la produccin de inmunoglobulinas y secrecin de interleucina 2
(tabla 50.1).
318
SECCIN 11
TA B L A 5 0 . 2
Monitorizacin de inmunosupresores en enfermedades reumticas autoinmunes
Frmaco
Efectos adversos
Metotrexato
Control basal
Hemograma,
bioqumica
hepatorrenal,
albmina
Radiografa de trax
< 1 ao
Conrmar
contracepcin ecaz
Controles peridicos
Hemograma y bioqumica
hepatorrenal cada
2-4 semanas mientras
se ajusta la dosis,
posteriormente cada
4-12 semanas
Reducir dosis si elevacin
de transaminasas > 2
veces lo normal, si persiste
la elevacin valorar
biopsia. Suspensin si
hipertransaminasemia grave
Recomendaciones especiales
Evitar bebidas alcohlicas
Contraindicado en
alcoholismo, hepatitis
y cirrosis, IR grave,
discrasia sangunea e
inmunodeciencias
Azatioprina
Alteraciones hematolgicas,
nuseas, diarrea,
hepatotoxidad, infecciones,
artralgias, mialgias
Hemograma,
bioqumica general
hepatorrenal
PA
Radiografa de trax
de < 1ao
Conrmar
contracepcin ecaz
Preguntar si
intolerancia
a lactosa,
malabsorcin
glucosa-galactosa
Hemograma
y bioqumica
hepatorrenal
ECG. electrocardiograma; HTA: hipertensin arterial; IH: insuciencia heptica; IRC: insuciencia renal crnica; PA: presin arterial.
Indicaciones y posologa
Indicado en la cha tcnica en pacientes refractarios a
esteroides, como ahorrador de estos, o si estn contraindicados, en el LES, miositis inamatorias idiopticas, AR
(tercera lnea), anemia hemoltica autoinmune, prpura
trombocitopnica idioptica, poliarteritis nodosa, hepatitis autoinmune, pngo vulgar y pioderma gangrenoso.
Adems se ha utilizado en la enfermedad de Behet, sndrome de Sjgren, otras vasculitis, sarcoidosis, psoriasis,
artritis psorisica y artritis reactiva (tabla 50.1). Se administra por v.o. de 2 a 2,5 mg/kg en dosis nica o repartida
con las comidas. La determinacin de TMTP orienta sobre la dosis efectiva para cada paciente: > 5 U/l, no administrar; 5,1-13,7 U/l, dosis de 0,5 mg/kg/da; 13,8-18 U/l,
dosis de 1,5 mg/kg /da; 18,1-26 U/l, dosis de 2,5 mg/kg/
CAPTULO 50
319
INMUNOSUPRESORES
Frmaco
Episodios adversos
Control basal
Micofenolato
mofetilo
Citopenias, nuseas,
vmitos, dolor abdominal,
diarrea, lceras orales,
mialgias, calambres,
incremento riesgo de
linfomas y otras neoplasias,
incremento de infecciones
Hemograma,
bioqumica
hepatorrenal
Conrmar
contracepcin ecaz
Ciclofosfamida
Mielosupresin dependiente
de la dosis, toxicidad
gonadal que puede
ser irreversible, cistitis
hemorrgica y carcinoma de
vejiga, incremento riesgo de
linfomas y otras neoplasias,
nuseas, vmitos, alopecia
Hemograma,
bioqumica
hepatorrenal, anlisis
de orina y sedimento
Conrmar
contracepcin ecaz
Controles peridicos
Recomendaciones especiales
Hemograma y bioqumica
semanales durante el primer
mes, quincenales durante el
segundo mes y posteriormente
cada 6-8 semanas
Clorambucilo
Similiar a ciclofosfamida
pero sin toxicidad vesical
Similar a ciclofosfamida
Ciclosporina A
Nefrotoxicidad, hipertensin,
hipertroa gingival,
molestias gastrointestinales,
hepatotoxicidad, hirsutismo,
cefalea, confusin, fatiga,
temblor
Hemograma,
bioqumica, perl
hepatorrenal,
electrlitos, orina
elemental y PA
Tacrolimus
Nefrotoxicidad, hipertensin,
molestias gastrointestinales,
hepatotoxicidad, cefalea,
confusin, temblor,
alteracin visual, acfenos,
citopenias, taquicardia,
disnea
Hemograma,
bioqumica, perl
hepatorrenal,
electrlitos, orina
elemental y PA
Similar a ciclofosfamida
Contraindicado en
infeccin crnica o activa,
hepatopata grave o historia
de neoplasias
Ajuste de dosis en IRC
Contraindicado en
asociacin con alopurinol
Si hematuria urocultivo,
citologa y/o cistoscopia
Similar a ciclofosfamida, pero
no origina toxicidad vesical
Si HTA, tratamiento de
eleccin con nifedipino
Contraindicado en cncer
actual, HTA descontrolada,
inmunodeciencia o IRC
Similar a ciclosporina y
adems:
Minimizar exposicin a luz
solar y rayos UV
Efecto sobre capacidad
de conduccin (visual y
neurolgico)
Micofenolato mofetilo
Farmacocintica y mecanismos de accin
Es un profrmaco que se absorbe rpidamente y se hidroliza a su metabolito activo, el acido micofenlico
320
SECCIN 11
frmaco. Ambos sexos deben utilizar un mtodo anticonceptivo seguro hasta 6 semanas despus de la suspensin. Se debe evitar lactancia (tabla 50.3). En ancianos
ajustar la dosis a la funcin renal; si hay insuciencia
renal con ltrado < 25 ml/min/1,73 m2 se deben evitar
dosis > 2 g/da. No se precisa ajustar la dosis si hay insuciencia heptica.
AGENTES ALQUILANTES
Indicaciones y posologa
Indicado en la cha tcnica para el rechazo agudo de
trasplante renal, cardaco y heptico. Fuera de cha tcnica ha demostrado ser tan ecaz como la ciclofosfamida en el tratamiento de induccin de la nefritis lpica
(clases III V, IV V y V) y en el mantenimiento de la
remisin. Tambin se ha utilizado para la AR, miositis
inamatorias, LES extrarrenal, neumonitis intersticial
asociada a enfermedades reumticas como la esclerodermia, el sndrome de Sjgren y las vasculitis ANCA (tabla 50.1). Se administra por v.o. en ayunas comenzando
por 500 mg/12 h y se incrementa la dosis segn ecacia
y control hemtico hasta un mximo de 3 g/da. En forma de micofenolato sdico, 720 mg equivalen a 1 g de
micofenolato. En nios de 2-18 aos se ha empleado la
dosis entre 750 mg-1 g/12 h segn supercie corporal.
La administracin i.v. solo se utiliza en la prevencin de
rechazo de trasplantes.
Efectos adversos y su prevencin
Los efectos adversos ms frecuentes son relativamente
leves y dependientes de la dosis e incluyen citopenias,
diarrea, dolor abdominal y nuseas. Tambin se ha descrito hepatotoxicidad, incremento del riego de infecciones y desarrollo de neoplasias hematolgicas y cutneas. La monitorizacin recomendada est incluida en
la tabla 50.2.
Interacciones medicamentosas con relevancia clnica
La ecacia disminuye con colestiramina y frmacos que
intereren con la circulacin enteroheptica. La absorcin disminuye con anticidos que contienen hidrxido
de magnesio y aluminio. Aumenta las concentraciones
plasmticas con aciclovir y ganciclovir. Puede disminuir
la ecacia de los anticonceptivos orales. Se debera evitar
la administracin de vacunas vivas.
Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales
Est contraindicado en el embarazo debido al aumento
de las prdidas del primer trimestre y a estar asociado a
malformaciones congnitas. Se ha descrito teratogenicidad en mujeres embarazadas con maridos expuestos al
Sustituyen 1 tomo de hidrgeno por un radical alqulico, formando puentes de unin entre 2 cadenas de ADN
y bloqueando as su replicacin.
Ciclofosfamida
Farmacocintica y mecanismos de accin
Es un agente sinttico que precisa ser activado en el
hgado. Las enzimas citocromo P450 la trasforman en
los metabolitos activos acrolena y fosforamina. Estos
se unen a protenas plasmticas y son distribuidos por
todos los tejidos. Tambin atraviesan la placenta y se detectan en la leche materna. La vida media es de 6,5 h y
la eliminacin de los metabolitos activos o inactivos se
realiza por la orina a las 48 h. Acta en la fase S del ciclo
celular, forma puentes inter e intracatenarios en la doble
hlice del ADN. Provoca interferencias en la transcripcin del ARN y la replicacin del ADN, por lo que se
altera la funcin celular y se genera apoptosis. Produce
linfopenia de clulas T y B e inhibe la sntesis de inmunoglobulinas (tabla 50.1).
Indicaciones y posologa
Se utiliza para el tratamiento de linfomas, leucemias,
mielomas y algunos tumores slidos. Las indicaciones
en enfermedades reumticas estn fuera de cha tcnica (tabla 50.1). Por su toxicidad se reserva para manifestaciones graves refractarias o procesos que ponen en
riesgo la vida del paciente. Esto ocurre en la afectacin
neurolgica y renal del LES, las vasculitis sistmicas, la
neumonitis intersticial de enfermedades reumticas o las
manifestaciones graves de la AR. Tambin se usa en la
enfermedad de Behet, en los episodios trombticos graves, la afectacin del sistema nervioso central y la uvetis
posterior refractaria. Se puede administrar v.o. o i.v. La
dosis oral es de 1-3 mg/kg en una o varias tomas. La dosis
i.v. habitual en adultos y nios es de bolos intermitentes
de 0,750 g/m2, que se modica, al igual que la oral, segn
el nadir de leucocitos a las 2 semanas (si < 3.000, reducir
a 0,5 g/m2; si > 5.000, subir a 1 g/m2). Tambin se ha
utilizado en dosis totales de 0,5 g, dependiendo de la patologa a tratar (vanse los captulos especcos).
CAPTULO 50
321
INMUNOSUPRESORES
Clorambucilo
Farmacocintica y mecanismos de accin
Agente alquilante, cuya absorcin se ve reducida con la
comida. En hgado se transforma en su metabolito activo, mostaza de cido fenilactico, y se une a protenas
plasmticas. Su vida media de eliminacin es de 1,5-1,8
h, con un pico plasmtico de entre 1-2 h. Se excreta por
la orina entre el 20 y el 60%, principalmente en forma de
metabolitos inactivos, < 1 % como frmaco inalterado o
mostaza cido fenilactico. Su mecanismo de accin es
similar al de la ciclofosfamida (tabla 50.1).
Indicaciones y posologa
Se emplea en pacientes con enfermedades autoinmunes
que no toleran ciclofosfamida por su toxicidad vesical. Es
ecaz en la afectacin articular y cutnea de Behet. Tambin se ha usado en LES, vasculitis, sarcoidosis, esclerosis
sistmica, afectacin cardiopulmonar del sndrome de Sjgren, uvetis idioptica, dermatomiositis y amiloidosis, pero
sin estudios controlados que apoyen su ecacia (tabla 50.1).
Se administra por v.o., tanto en adultos como en nios, en
dosis nica de 0,1-0,2 mg/kg/da. Tras respuesta o toxicidad
se contina con la menor dosis que mantenga los leucocitos
en 3.000-4.000, que habitualmente es 3-4 mg/da.
Efectos adversos y su prevencin
Los episodios adversos y las medidas preventivas son similares a los de la ciclosfosfamida (tabla 50.2). El riesgo
de leucemia es superior. No origina toxicidad vesical.
Interacciones medicamentosas con relevancia clnica
Incrementa la toxicidad de la clozapina. Evitar la administracin de vacunas vivas.
Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales
Evitar en el embarazo y la lactancia (tabla 50.3). Se debe
ajustar la dosis de forma similar a la ciclofosfamida si hay
insuciencia renal. Ajuste de dosis o suspensin si hay
insuciencia heptica moderada o severa.
ANTICALCINEURNICOS
(CICLOSPORINA A Y TACROLIMUS)
Inhiben el gen de la calcineurina y, por tanto, la produccin de citocinas.
Farmacocintica y mecanismos de accin
La ciclosporina A es un pptido cclico lipoflico de 11
aminocidos y el tacrolimus es un macrlido, ambos se
aslan de hongos. La absorcin es en el intestino delgado
y en el caso de la ciclosporina es dependiente de sales
biliares. Alcanzan las concentraciones plasmticas mximas en 1-8 h. La ciclosporina penetra bien en el lquido
sinovial, pero no pasa la barrera hematoenceflica. Ambos atraviesan la placenta, se detectan en leche materna
y no se eliminan por hemodilisis. Se metabolizan en
hgado por enzimas de la familia del citocromo P450 y
se excretan en bilis. La vida media es de 19 y 12 h para
ciclosporina y tacrolimus, respectivamente. Ambos se
unen de forma competitiva a protenas citoplsmicas que
bloquean a la calcineurina, inhibiendo selectivamente la
trascripcin de la interleucina 2 y otras citocinas, principalmente en los linfocitos T helper (tabla 50.1).
322
SECCIN 11
TA B L A 5 0 . 3
Uso de inmunosupresores en el embarazo y lactancia en enfermedades reumticas autoinmunes
Frmaco
Clasicacin
FDA*
Teratogenicidad
Metotrexato
Leunomida
No demostrada
en humanos
Azatioprina
No
Micofenolato
mofetilo
Ciclosfosfamida
Efectos adversos
fetales/neonatales
Lactancia Recomendaciones
Malformaciones craneales
y seas, alteraciones del sistema
nervioso central, citopenias
No
No
CIR, citopenias
e hipogammaglobulinemia
neonatal, infecciones por
CMV y gramnegativos
No
No
Citopenias, anormalidades
cromosmicas: malformaciones
craneofaciales y de extremidades
inferiores. Dcit de crecimiento
y retraso del desarrollo
No
Clorambucilo
Citopenias, anormalidades
cromosmicas, agenesia renal
No
Ciclosporina A
No
Seguro
No
Tacrolimus
No descrita
Probablemente seguro
No
*Clasicacin de la FDA (Food and Drug Administration) sobre teratogenicidad o no de los frmacos. A: estudios adecuados y bien controlados
no han logrado demostrar riesgo para el feto en el primer trimestre del embarazo y no hay pruebas de riesgo en trimestres posteriores. B: indica
una de las siguientes posibilidades: a) en estudios con animales no ha existido manifestacin teratgena, pero no se ha conrmado en humanos;
b) en estudios con animales se ha detectado un cierto potencial teratgeno, pero no se ha podido conrmar en humanos. C: indica una de las
siguientes posibilidades: a) en estudios con animales se ha detectado efecto teratgeno, pero an no se ha ensayado en humanos; b) an no se
han efectuado estudios (ni en animales ni en humanos). D: se han efectuado estudios que demuestran efectos teratgenos sobre el feto humano,
pero en ocasiones el benecio obtenido con el empleo de estos medicamentos puede superar el riesgo esperado (uso en situaciones lmite de
posible muerte materna). X: medicamentos que han demostrado, indudablemente, poseer efectos teratognicos maniestos y cuyos riesgos
superan con creces el posible benecio a obtener. CIR: crecimiento intratero retardado; CMV: citomegalovirus; DI: datos insucientes; PA:
presin arterial.
Indicaciones y posologa
Sus indicaciones en cha tcnica son: inmunosupresin
en trasplante de rganos, AR, uvetis endgena, psoriasis, sndrome nefrtico y dermatitis atpica. Adems es
ecaz en la afectacin oftalmolgica de la enfermedad
de Behet, en la queratoconjuntivitis seca del sndrome
de Sjgren y se ha utilizado en LES, dermatopolimiositis,
esclerodermia, vasculitis, y espondiloartritis. Se administra por v.o. con dosis inicial de 2,5-3 mg/kg/da en 2
tomas en procesos como la AR y a 5 mg/kg/da en Behet
CAPTULO 50
323
INMUNOSUPRESORES
El tacrolimus se administra por v.o., i.v. y tpica. Indicado en la cha tcnica para prevencin y tratamiento
del rechazo de aloinjerto heptico, renal o cardaco, y en
la dermatitis atpica. Se ha mostrado utilidad en LES
(afectacin renal y cutnea) y en miopatas inamatorias idiopticas (afectacin pulmonar y cutnea), tambin se ha utilizado en AR, esclerosis sistmica, uvetis y
hepatitis autoinmune. La administracin v.o. es de 0,050,15 mg/kg/da y la tpica 2 aplicaciones al da en una
concentracin del 0,03 al 0,1% en adultos y al 0,03% en
nios (tabla 50.1).
Efectos adversos y su prevencin
Puede originar nefrotoxicidad e hipertensin arterial
dependiente de la dosis, que es la mayor limitacin para
su utilizacin. La reversibilidad depende del descenso de
la dosis o la suspensin. En especial en la insuciencia
renal es posible si se origina con dosis ) 5 mg/kg/da, si
el incremento de creatinina srica es < 50% y si no hay
factores como edad avanzada, diabetes, hipertensin o
nefropata. Incrementos > 30% en la creatinina implican reducir la dosis un 25-50%. Si al mes no hay mejora
se suspender y podr reanudarse si la creatinina vuelve
a cifras en el 10% del valor previo al tratamiento. Adems puede producir hepatotoxicidad, hipertricosis, hiperplasia gingival, molestias gastrointestinales, temblor,
hiperpotasemia, hipomagnesemia e hipeuricemia, que
suelen ser reversibles al disminuir la dosis. No se ha demostrado un aumento de tumores en AR, aunque se han
publicado casos de linfomas reversibles al suspenderla.
Se recomienda realizar monitorizacin (tabla 50.2).
Casi todos los efectos adversos con tacrolimus son
similares a los de la ciclosporina. No se produce hiperplasia gingival ni hirsutismo. Con tacrolimus i.v. se
ha descrito la aparicin de efectos neurolgicos como
convulsiones, encefalopata y focalidad neurolgica, reversibles tras cambio a la v.o. y descenso de la dosis o
suspensin. Miocardiopata hipertrca en nios, alteraciones del electrocardiograma, citopenias, alteraciones
oculares, acfenos, disnea. Se han noticado linfomas
con regresin tras suspensin y cncer escamoso de piel.
Sin embargo, muchos de estos efectos adversos no se
identican a las dosis utilizadas para las enfermedades
reumticas autoinmunes, aunque se recomienda realizar
monitorizacin (tabla 50.2).
51
TERAPIA BIOLGICA
A. FERNNDEZ-NEBRO
C O N T E N I D O
DEFINICIN, NOMENCLATURA Y CLASIFICACIN
DE LAS TERAPIAS BIOLGICAS
TERAPIA ANTILINFOCITO B: RITUXIMAB
Farmacocintica y mecanismos de accin
Indicaciones y posologa
Efectos adversos y su prevencin
Situaciones especiales y gestin del riesgo
TERAPIAS ANTI-BLyS: BELIMUMAB
Agentes anti-BLyS disponibles y en desarrollo
Farmacocintica y mecanismos de accin
Indicaciones y posologa
Efectos adversos y su prevencin
DEFINICIN, NOMENCLATURA
Y CLASIFICACIN DE LAS
TERAPIAS BIOLGICAS
Las terapias biolgicas (TB) son sustancias elaboradas
por organismos vivos de forma natural o mediante procesos de laboratorio. Estos frmacos se dirigen generalmente contra dianas especcas de las supercies celulares o frente a molculas naturales mediadoras de las
seales celulares. Las TB incluyen anticuerpos monoclonales, factores de crecimiento, interleucinas (IL), interferones (IFN), vacunas antitumorales y terapias gnicas.
Son sinnimos de TB: terapias modicadoras de la
respuesta biolgica, bioterapia e inmunoterapia. Las TB
se designan siguiendo una nomenclatura que informa de
su estructura, origen y desarrollo clnico. Las primeras
letras son elegidas por el promotor, las siguientes informan de la patologa para la cual se desarroll y el sujo
indica su naturaleza (tabla 51.1).
La tabla 51.2 muestra una clasicacin de las dianas actualmente comercializadas que son potencialmente tiles
BLOQUEO DE LA COESTIMULACIN
DE CLULAS T: ABATACEPT
Mecanismos de accin
Indicaciones y posologa
Efectos adversos y su prevencin
OTRAS TERAPIAS BIOLGICAS
Bloqueo del factor de necrosis tumoral
Bloqueo de la interleucina 6: tocilizumab
Bloqueo de la interleucina 1
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
TERAPIA ANTILINFOCITO B:
RITUXIMAB
Farmacocintica y mecanismos de accin
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimrico que
se une especcamente al receptor CD20 e induce la lisis
de linfocitos B por citotoxicidad mediada por complemento o por anticuerpos. Un tercer mecanismo posible
de accin incluye la apoptosis de las clulas B. Como el
CD20 no est presente en las clulas madre, en las pre-B
precoces y en las plasmticas, esta deplecin es reversible
(generalmente menos de 6 meses) y no afecta a las clulas maduras. La vida media de rituximab es de 21 das,
326
SECCIN 11
TA B L A 51 .1
Nomenclatura de las terapias biolgicas
Prejo
Raz
Sujo
Tipo de molcula
Origen
Ejemplo
XYZ
(elegidos por
el promotor)
lima
cept
Receptor de fusin
Humano
Etanercept
omab
Monoclonal
Murino
ximab
Monoclonal
Quimrico
Iniximab
zumab
Monoclonal
Humanizado
Tocilizumab
umab
Monoclonal
Humano
Adalimumab
lia
la
cirb
tuc
aDesarrollado
inicialmente para enfermedad inamatoria. bDesarrollado inicialmente para enfermedad cardiovascular. cDesarrollado inicialmente
para enfermedad neoplsica o tumoral.
TA B L A 51 . 2
Clasicacin de las terapias biolgicas
Diana teraputica
Frmaco
Indicacin ocial
Etanercept
Iniximab
Adalimumab
Golimumab
Certolizumab pegol
Anakinra
Artritis reumatoide
Canakinumab
Terapias anti-linfocitos B
Deplecin de linfocitos B
Rituximab
Belimumab
LES
Abatacept
Tocilizumab
Antagonista de la subunidad
p40 de las IL-12 e IL-23
Ustekinumab
IL: interleucina; LES: lupus eritematoso sistmico; TNF: factor de necrosis tumoral.
CAPTULO 51
327
TERAPIA BIOLGICA
TA B L A 51 . 3
Terapias biolgicas en desarrollo (fase III) en enfermedades sistmicas
Tipo molcula/mecanismo
Frmaco
Indicacin en investigacin
AM humano anti-BAFF
Tabalumab
LES
AM humanizado anti-CD22
Epratruzumab
LES
Atacicept
AM quimrico anti-CD20
Rituximab
AM humanizado anti-CD20
Ocrelizumab*
Abetimus
(LJP 394)
Nefritis lpica
AM humanizado anti-IL-1-beta
Gevokizumab
AM quimrico anti-TNF-
Iniximab
AM humano anti-TNF-
Adalimumab
Enfermedad de Behet
Ranibizumab
Enfermedad de Eales
Anakinra
Dermatomiositis/polimiositis
Tocilizumab
*Todos los ensayos estn interrumpidos indenidamente. AM: anticuerpo monoclonal; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo;
IL: interleucina; LES: lupus eritematoso sistmico; TNF: factor de necrosis tumoral; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.
Indicaciones y posologa
Rituximab ha sido aprobado en Estados Unidos y Europa
como alternativa a la ciclofosfamida para el tratamiento
de induccin de las vasculitis con anticuerpos anticitoplasma de neutrlos (VANCA) gracias a las evidencias
acumuladas, sobre todo en los ensayos clnicos RAVE y
RITUXVAS. Segn estos datos, un solo curso de rituximab (4 perfusiones semanales de 375 mg/m2) en un
paciente con VANCA grave puede ser tan efectivo como
el tratamiento convencional (ciclofosfamida seguida por
azatioprina) para inducir y mantener la remisin 18 meses. Actualmente est en estudio su posible uso en la fase
de mantenimiento de este tipo de vasculitis.
Rituximab se emplea tambin fuera de indicacin en
el LES refractario, gracias a los estudios observacionales
y frente a los resultados poco alentadores que se obtuvieron en los ensayos clnicos LUNAR y EXPLORER. Los
resultados de estos ensayos han sido metodolgicamente
muy criticados.
328
Asimismo, el consenso menciona que rituximab podra ser ms ecaz combinado con el inmunosupresor
que previamente se mostr insuciente (NE 4, GR C, GA
86%), pero alerta sobre la posibilidad de que la combinacin con ciclofosfamida podra aumentar el riesgo de
infeccin en algunos pacientes (NE 5, GR D, GA 93%).
La dosis ms empleada es la de 2 dosis de 1 g separadas entre s por 15 das, seguida en frecuencia por 4
dosis semanales consecutivas de 375 mg/m2/semana. La
eleccin de una u otra pauta no parece inuir en la efectividad, pero la segunda podra asociarse con un mayor
riesgo de infecciones graves. No es recomendable repetir
los cursos de forma sistemtica, aunque podran repetirse a demanda. Los pacientes que responden al tratamiento suelen requerir reperfusiones cada 2 aos, aunque algunos obtienen remisiones muy duraderas.
Otra enfermedad en la cual rituximab presenta algunos resultados esperanzadores y que actualmente se
estn probando en ensayos clnicos es el sndrome de
Sjgren primario (SSp). Segn los datos disponibles hasta ahora de 2 pequeos ensayos clnicos (menos de 30
pacientes), su principal utilidad podra estar en el tratamiento de las manifestaciones extraglandulares (polineuropata, prpura trombtica trombocitopnica y,
sobre todo, linfomas extraglandulares), aunque tal vez
pueda preservar la salivacin de pacientes con funcin
glandular residual. Estos 2 ensayos clnicos no encontraron benecio en los desenlaces primarios, pero s en
alguno de los secundarios. En conclusin, son necesarios
ensayos clnicos controlados ms grandes para establecer
la ecacia de rituximab en el SSp.
Finalmente, solo mencionar que hay algunas experiencias esperanzadoras en el tratamiento de la esclerosis
sistmica, particularmente sobre los cambios cutneos y
la enfermedad pulmonar intersticial resistente a tratamiento convencional.
SECCIN 11
da. Para mejorar la seguridad del tratamiento se recomienda seguir las recomendaciones SER sobre gestin
del riesgo. Debe evitarse especialmente en pacientes
con infeccin por el virus de la hepatitis B (VHB) sin
prolaxis o hipogammaglobulinemia. Aunque no se ha
demostrado teratogenicidad, no se recomienda en embarazo o lactancia.
CAPTULO 51
329
TERAPIA BIOLGICA
Los estudios farmacocinticos con belimumab no encontraron que hubiera necesidad de ajustes de dosis por
motivos de edad, sexo, raza, actividad de la enfermedad o
caractersticas basales (hepatopata, funcin renal, etc.).
Solo se encontr que la asociacin de proteinuria muy
intensa con formacin de tercer espacio podra ser relevante en el ajuste de dosis. Tambin se debe tener precaucin en la insuciencia renal muy grave, porque estos
pacientes no formaron parte de los ensayos.
Indicaciones y posologa
Belimumab est indicado ocialmente en el tratamiento
adyuvante de pacientes con LES activo, con anticuerpos
positivos a pesar de tratamiento estndar. No est indicado por el momento en la nefritis lpica activa grave,
el neurolupus grave, ni en lupus infantil, porque no hay
disponibles ensayos especcos sobre estos subtipos. No
obstante, un anlisis agrupado de los pacientes con nefritis activa que entraron en los ensayos BLISS (debemos
recordar que se excluyeron los pacientes con nefritis activa grave) sugiere que belimumab podra ofrecer algn
benecio en la nefritis.
Se administra a dosis de 10 mg/kg en perfusin intravenosa (i.v.) de 1 h los das 0, 14 y 28, y despus cada
4 semanas.
En los pacientes con LES seropositivo (ANA [anticuerpos anticitoplasma de neutrlo] * 1:80 o anti-ADN * 30 UI/ml) que reciban tratamiento estndar,
las tasas de respuestas SLE responder index en la semana
52 fueron ms altas con belimumab que con placebo en
los ensayos BLISS-52 y BLISS-76 (en ambos estudios
combinados, la respuesta sucedi en el 50,6% de los
asignados a belimumab 10 mg/kg frente al 38,6% de los
asignados a placebo). El benecio se observ entre las
semanas 16 a 24 y persisti hasta la 52. En el BLISS-76
no se mantuvo la diferencia con placebo en la semana
76 (el 39 frente al 32%). Belimumab tambin result
generalmente ms ecaz que placebo en los desenlaces
secundarios, aunque los resultados fueron siempre mejores en BLISS-52 que en BLISS-76.
El perl de los pacientes candidatos al tratamiento
con belimumab, tpicamente tiene una actividad clnica
signicativa a pesar del tratamiento estndar o presenta efectos indeseables o inaceptables con los corticoides.
Considerando los ensayos en los que se ha basado la
aprobacin ocial de belimumab, se entiende por tratamiento estndar la combinacin de antipaldicos, corticoides y un inmunosupresor (micofenolato, azatioprina
o metotrexato).
Conviene enfatizar que, al igual que ocurre con rituximab, belimumab produce mayor benecio en los pacientes con ms alta actividad de la enfermedad, positi-
BLOQUEO DE LA COESTIMULACIN
DE CLULAS T: ABATACEPT
Mecanismos de accin
Abatacept es una protena de fusin formada por el dominio extracelular del CTLA-4 humano y una fraccin
Fc de IgG humana, por lo que inhibe selectivamente la
coestimulacin de clulas T. Abatacept se administra por
va i.v. y recientemente ha salido una formulacin para
administracin subcutnea (s.c.).
330
Indicaciones y posologa
Actualmente, abatacept no tiene indicacin para ninguna ERAS, pero ha sido investigado o lo est siendo en
LES (incluyendo nefritis), artritis psorisica, uvetis o
arteritis de clulas gigantes. El consenso SER de TB en
LES no aconseja su uso para esta enfermedad, salvo que
ya no existan otras opciones teraputicas. Segn algunas
comunicaciones, la artritis es la nica manifestacin de
lupus que podra responder.
Actualmente, abatacept puede administrarse tanto de
forma i.v. como s.c. La dosis i.v. depende del peso (500 mg
para < 60 kg; 750 mg para pesos entre 60 y 100 kg, y 1.000
mg para pesos > 100 kg) y se administra en una perfusin
de 30 min cada mes. La formulacin s.c. se administra a
dosis ja de 125 mg/semana. Pero para la AR se aconseja
una primera dosis de carga i.v. Debido a su novedad, la
va s.c. no ha sido empleada en las ERAS.
SECCIN 11
Los anti-TNF- tambin se han utilizado en otras formas refractarias a tratamiento estndar de enfermedades
sistmicas, incluyendo sarcoidosis, vasculitis, enfermedad
de Still del adulto, policondritis recidivante y esclerosis
sistmica. La mayora de estas experiencias procede de casos sueltos o series de casos, y los resultados han sido en
general favorables. No obstante, este tipo de publicaciones
adolece siempre de un sesgo de publicacin de los mejores
resultados. Actualmente estn en marcha ensayos en fase 3
de adalimumab en el tratamiento de la enfermedad de Behet y de iniximab en la nefritis lpica tipo V refractaria
a tratamiento estndar o en la dermatomiositis. En principio, las dosis que deberan usarse seran las recomendadas
en cha tcnica para la artritis o la espondilitis.
Bloqueo de la interleucina 1
El bloqueo de la IL-1, actualmente puede llevarse a cabo
mediante anakinra y canakinumab. Debido al alto coste
de esta ltima, el uso de anakinra est ms extendido en la
actualidad. Ambas molculas se han utilizado en la enfermedad de Still del adulto con relativamente buenos resultados. Canakinumab tiene, actualmente, indicacin ocial
en los sndromes peridicos asociados a la criopirina y en
la artritis gotosa refractaria. Fuera de indicacin, anakinra
tambin se ha empleado en las enfermedades autoinamatorias. Anakinra est en fase III en el tratamiento de la
dermatomiositis-polimiositis. Gevokizumab est dirigido
contra la IL-1-beta y est actualmente en desarrollo para
CAPTULO 51
TERAPIA BIOLGICA
331
Gmez Reino J, Loza E, Andreu JL, Balsa A, Batlle E, Canete JD, et al.
Consensus statement of the Spanish Society of Rheumatology on
risk management of biologic therapy in rheumatic patients. Reumatol Clin 2011; 7: 284-98.
Hahn BH. Belimumab for systemic lupus erythematosus. N Eng J Med
2013; 368: 1528-35.
Silva-Fernndez L, Loza E, Martnez-Taboada VM, Blanco R,
Ra-Figueroa I, Pego-Reigosa JM et al; from the Systemic Autoimmune Diseases Study Group of the Spanish Society for
Rheumatology (EAS-SER). Biological therapy for systemic
vasculitis: A systematic review. Semin Arthritis Rheum 2014;
43: 542-57.
52
INMUNOGLOBULINAS
B.E. HERNNDEZ CRUZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DOSIS Y ADMINISTRACIN
INDICACIONES
FARMACOCINTICA Y
MECANISMOS DE ACCIN
CONTRAINDICACIONES
EFICACIA
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
LIMITACIONES
INTRODUCCIN
INDICACIONES
334
SECCIN 11
TA B L A 5 2 .1
Indicaciones para el empleo de inmunoglobulinas intravenosas
Autorizacin
FDA
EMEA
Agencia Espaola
del Medicamento
3
3
3
3
Indicaciones fuera de cha tcnica avaladas por la literatura mdica con ensayos clnicos
Autoinmunes
Prpura trombocitopnica idioptica refractaria si:
Hemorragia activa o riesgo elevado de hemorragia
Intervenciones quirrgicas
Enfermedad de Kawasaki
Guillain-Barre con fallo a otros tratamientos
3
3
3
3
3
3
Autoinmunes
Anemia hemoltica autoinmune refractaria
Dermatomiositis/polimiositis grave, refractaria a terapia estndar
3
3
3
3
Neurolgicas
Miastenia gravis
Neuropata multifocal motora
Polirradiculopata desmielinizante inamatoria crnica
Esclerosis mltiple primaria refractaria y recidivante
Sndrome de Guillain Barr en progresin
Sndrome miasteniforme (Eaton Lambert)
3
3
3
3
3
3
3
3
3
Hematolgicas
Anemia grave asociada a infeccin por parvovirus B-19
Neutropenia autoinmune
Trombocitopenia asociada a VIH
Mieloma mltiple con enfermedad estable e infecciones recurrentes
Trombocitopenia refractaria
Infecciosas
Infeccin por CMV o neumona intersticial en pacientes con trasplante
Infeccin peditrica por VIH
Sepsis neonatal
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
CMV: citomegalovirus; EMEA: European Medicines Agency; FDA: Food and Drug Administration; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
CAPTULO 52
335
INMUNOGLOBULINAS
FARMACOCINTICA Y
MECANISMOS DE ACCIN
Las IgIV son frmacos inmunomoduladores. El mecanismo de accin exacto por el que producen su efecto inmunomodulador se desconoce y va mas all del
reemplazo de los ttulos de anticuerpos que generan.
Su accin farmacolgica es pleiotrpica, depende del
fragmento Fab y del fragmento Fc (cuadro 52.1) e
incluye la modulacin, tanto de la inmunidad innata
como de la inmunidad adquirida, dado que es el fragmento Fab el responsable de enlazar estos 2 tipos de
respuesta. Adems, despus de su empleo se ha descrito
una mejora del estado de resistencia a corticoides que
a menudo acompaa a estas enfermedades. Ya que no
son frmacos inmunosupresores pueden emplearse en
el caso de pacientes con infecciones intercurrentes. El
efecto inmunomodulador y la respuesta que se observa
en enfermedades cuya patogenia se basa en un exceso
de produccin de anticuerpos se conoce como la paradoja de las IgIV.
EFICACIA
Es diferente y de duracin variable segn la enfermedad que se trate. En las inmunodeciencias primarias
incrementa los valores de IgG sricas a valores tiles,
es decir valores valle de entre 400-600 g/dl, y reduce
de modo signicativo la frecuencia de infecciones recurrentes, particularmente por bacterias encapsuladas,
incluso en pacientes en los que no se consiguen valores tiles de anticuerpos en sangre perifrica. En prpura trombocitopnica idioptica y en enfermedades
ampulosas, la ecacia medida como incremento de las
plaquetas y disminucin de los signos y sntomas cutneos es * 90%. En polirradiculopata desmielinizante
inamatoria crnica la tasa de respuesta es * 60%. En
la enfermedad de Kawasaki provoca una considerable
disminucin en la formacin de aneurismas articos y
reduce la mortalidad del 25 al 5%.
DOSIS Y ADMINISTRACIN
La dosis vara dependiendo de la enfermedad a tratar.
Se pueden emplear dosis bajas (400 mg/kg/da/5 das) o
dosis elevadas (1.000 a 2.000 mg/kg/da/2 das). En estados de inmunodeciencia se administran dosis bajas
cada mes. En enfermedades autoinmunes se emplean
dosis elevadas (4 a 5 veces mayores que las que se emplean como tratamiento en estados de inmunodecien-
C U A D R O 5 2 .1
336
SECCIN 11
TA B L A 5 2 . 2
Dosis de las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV)
Autorizacin
Dosis
Frecuencia
Inmunodeciencia primaria
200-400 mg/kg
Mensual
200-400 mg/kg
Mensual
500 mg/kg
Semanal, 12 semanas
Cada 24 h, 5 das
Cada 24 h, 1-2 das
Enfermedad de Kawasaki
2 g/kg
Dosis nica
Cada 24 h, 5 das
Cada 24 h, dosis nica
1-2 g/kg
400 mg/kg
Cada 24 h, 5 das
Inmunodeciencia secundaria
Leucemia linfoide crnica con enfermedad estable
Infecciones bacterianas recurrentes
Dcit de anticuerpos especcos
Valor de IgG < 600 mg/dl
Trasplante de mdula sea alognico
Infecciones recurrentes
Enfermedad de injerto frente a husped
REACCIONES ADVERSAS
Y TOXICIDAD
Los acontecimientos adversos ms comunes son poco
frecuentes, ocurren en el 0,5-3% de los casos y son: cefalea, ebre, nusea, rubor facial, escalofro, cansancio,
mialgias, artralgias, dolor lumbar, broncoespasmo, hipertensin y sndrome seudogripal. Se han atribuido a
los estabilizadores (azcares) del excipiente y pueden
atenuarse reduciendo la osmolaridad, diluyendo el concentrado en agua estril, reduciendo la velocidad de perfusin y con el empleo de premedicacin habitual con
antihistamnico y paracetamol.
Otras reacciones adversas muy raras son la elevacin
de creatinina y el desarrollo de insuciencia renal aguda
como consecuencia de una nefritis tubular osmtica. Los
factores de riesgo para su aparicin son: enfermedad renal
crnica preexistente (estadios 2 a 4), empleo de diurticos
de asa o frmacos nefrotxicos, diabetes, edad * 65 aos,
CAPTULO 52
337
INMUNOGLOBULINAS
CONTRAINDICACIONES
Pacientes con hipersensibilidad conocida a las inmunoglobulinas.
Enfermedad renal crnica estadio 5 sin tratamiento sustitutivo.
Vacunacin: durante el tratamiento con IgIV no
se recomienda la inmunizacin con vacunas de
virus vivos atenuados (sarampin, rubola, varicela, paperas), dado que se disminuye la capacidad de formacin de anticuerpos y, por ende, la
ecacia de la vacunacin. La vacunacin se reco-
LIMITACIONES
La principal limitacin del tratamiento son los costes
(un vial de 10 g de IgG cuesta aproximadamente 480
) y el abastecimiento del frmaco, ya que para preparar un lote se requiere plasma de 10.000 a 20.000
donantes. Otros problemas menores son la falta de
ensayos clnicos aleatorizados y controlados frente a
terapia estndar, que incluyan ms de un preparado
comercial y con pautas de tratamiento homogneas.
Adems, la naturaleza crnica de las enfermedades
que se tratan con IgIV y la respuesta transitoria al tratamiento hacen necesaria su administracin repetida.
Los benecios ms importantes son la excelente ecacia y la seguridad del frmaco, sobre todo en pacientes
en quienes las infecciones graves son una limitacin
para la administracin de tratamientos inmunosupresores ms agresivos o en quienes estos han fallado. Pese
al empleo de diversos y ecaces tratamientos biolgicos, las IgIV son el tratamiento de eleccin en estados
de inmunodeciencia primaria y algunos de inmunodeciencia secundaria, en la enfermedad de Kawasaki
y en la neuropata focal motora. La lista de enfermedades en donde se recomienda su empleo contina en
aumento.
Se encuentran en desarrollo formulaciones glucosiladas, IgG recombinantes o de donadores con diversas especicidades antignicas y pegiladas, que tienen
como objetivo mejorar la ecacia, la seguridad y/o disminuir los costes del tratamiento. Destacan las IgG-glucosiladas a las que se atribuye mayor potencia, las IgG
pegiladas y las IgG especcas frente a diversos idiotipos (IgG especca natural policlonal anti-ADNds antiidiotipo [IVIG-ID], anti-2-glucoprotena, dirigidas
frente a anti-FAS, anti-RGD y anti-MPO), que han demostrado su utilidad en modelos experimentales de la
enfermedad en ratas, pero con escasa evidencia de su
empleo en humanos.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Gelfand E. Intravenous immune globulin in autoimmune and inammatory diseases. New Engl J Med 2012; 367: 2015-25.
Imbach P, Barandun S, DApuzzo V, Baumgartner C, Hirt A, Moreli
A, et al. High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic
thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1981; 1: 1228-31.
338
SECCIN 11
Vaitla P, McDermon E. The role of high-dose intravenous immunoglobulin in Rheumatology. Rheumatology 2010; 49: 1040-48.
Zandman-Goddard G, Krauthammer A, Levy Y, Langevitz P, Shoenfeld Y. Long term therapy with intravenous Immunoglobulin is
benecial in patients with auto-immune diseases. Clin Rev Allerg
Immunol 2012; 42: 247-55.
53
PLASMAFRESIS
V. BARRIO LUCA
C O N T E N I D O
CONCEPTO Y MECANISMO DE ACCIN
TCNICA
ACCESO VENOSO
LQUIDOS DE REPOSICIN
ESQUEMA DE AFRESIS
MONITORIZACIN DE LABORATORIO
COMPLICACIONES
INDICACIONES DE AFRESIS TERAPUTICA
BASADAS EN LA EVIDENCIA EN
ENFERMEDADES REUMTICAS SISTMICAS
Crioglobulinemia mixta tipo II
Dermatomiositis/polimiositis
CONCEPTO Y
MECANISMO DE ACCIN
La afresis teraputica (AFT) es una tcnica de puricacin extracorprea diseada para eliminar sustancias
plasmticas de alto peso molecular. Recientemente, la
American Society for Apheresis (ASFA) ha publicado
unas guas clnicas que ponen al da, de forma exhaustiva, las indicaciones de AFT basadas en la evidencia
disponible, as como informacin sobre los diferentes
tipos de afresis y las complicaciones de las diferentes
tcnicas.
En general, los compuestos de alto peso molecular se
equilibran de forma lenta entre el intersticio y el espacio
intravascular, por lo que los clculos para el aclaramiento de molculas por AFT se ajustan a modelos cinticos
de primer orden. El recambio de un volumen plasmtico (VP) reducir en un 60% el valor plasmtico de una
macromolcula, y si este recambio se aumenta a 1,4 VP,
su valor plasmtico se reducir hasta un 75%. Por tanto,
TCNICA
En la mayora de los centros hospitalarios, las AFT se
realizan utilizando procedimientos de centrifugacin de
banco de sangre que permite la eliminacin selectiva de
distintos tipos celulares (citafresis). Sin embargo, tambin se puede realizar la tcnica con la circulacin extracorprea del equipamiento habitual de hemodilisis
y un ltro de alta permeabilidad. La anticoagulacin se
realiza habitualmente con heparina sdica al 1% en los
procedimientos de AFT por separacin plasmtica y con
340
ACCESO VENOSO
Para una tcnica correcta de AFT se necesita la canalizacin de 2 venas perifricas en los procedimientos por
centrifugacin o, en caso de ltracin, la canalizacin
con catter de doble luz de una vena central, con control radiolgico en caso de subclavia y/o yugular, para
conrmar la correcta localizacin de la punta del catter
y evitar arritmias por disminucin del Ca inico, si se
utiliza citrato como anticoagulante y se perfunde en la
proximidad del nodo sinoauricular.
LQUIDOS DE REPOSICIN
El lquido extrado durante la AFT se debe reponer para
evitar deplecin de volumen extracelular. Se utilizan soluciones de albmina, suero salino al 0,9%, combinaciones
de albmina y salino o plasma fresco congelado (PFC),
aunque este ltimo solo se recomienda en casos de microangiopatas trombticas como prpura trombtica
trombocitopnica (PTT) o sndrome hemoltico urmico
(SHU). Las soluciones de reposicin con albmina tienen
un riesgo muy bajo de transmisin viral o de reacciones
analcticas, aunque resultan en una prdida neta de inmunoglobulinas (Ig) y de factores de coagulacin plasmticos, con la potencial complicacin de una coagulopata
postafresis por deplecin de factores. Sin embargo, la reposicin con PFC repone las protenas plasmticas, por lo
que no hay deplecin de Ig ni de factores de coagulacin,
aunque aumenta el riesgo de transmisin de agentes infecciosos, la incidencia de urticaria y, menos frecuentemente, de reacciones analcticas graves.
ESQUEMA DE AFRESIS
El esquema de afresis se debe ajustar en funcin de las
caractersticas de la sustancia plasmtica que se quiera
eliminar y de los objetivos que se deseen alcanzar, ya sean
clnicos, como de reduccin de valores por debajo de
cierto umbral. En las patologas mediadas por mecanismos inmunolgicos dependientes de paraprotenas o en
el sndrome de hiperviscosidad por IgM, se deben tener
en cuenta las transferencias compartimentales de Ig. En
SECCIN 11
cualquier caso, la AFT se debe siempre considerar adyuvante al tratamiento concomitante con quimioterapia o
inmunosupresin (IS).
En torno al 75% de la IgM es intravascular, por lo que se
requieren solo 1 o 2 procedimientos de AFT para conseguir
una rpida reduccin de los valores de IgM. Sin embargo,
solo el 45% de la IgG es intravascular y a las 48 h de un
procedimiento de AFT, los valores de IgG plasmtica se sitan en torno al 40% de los valores previos a la AFT, por
lo que se precisa repetir la tcnica y asociar IS para reducir
de forma signicativa los valores de IgG. Asumiendo una
tasa despreciable de produccin de nuevas Ig y una tasa de
equilibrio entre los compartimientos extra e intravascular
del orden del 1 al 2% por hora, se requerirn 5 sesiones
de AFT a lo largo de 7 a 10 das para eliminar el 90% de la
carga inicial de Ig. Evidentemente ser preciso realizar ms
procedimientos si la produccin de nuevas Ig no estuviera
suprimida. Por tanto, en trminos generales se recomienda
la realizacin de 3 a 5 sesiones de AFT en intervalos de 48 a
72 h y con un recambio de 1 a 1,5 VP. Sin embargo hay excepciones a estas pautas generales. Por ejemplo, en la PTT
o en el SHU se recomiendan sesiones diarias de AFT hasta
la normalizacin del recuento plaquetario al menos ms
de 48 h y en el sndrome de Guillain-Barr puede ser necesario realizar 1 o 2 sesiones semanales tras los recambios
iniciales hasta alcanzar mejora clnica sintomtica.
MONITORIZACIN DE LABORATORIO
Se debe realizar en funcin del objetivo de tratamiento
planteado y del nmero de procedimientos planicados.
En las AFT se debe monitorizar, en cualquier caso, el
hemograma, el estudio de coagulacin y los electrlitos
sricos. Para las citafresis, el recuento celular seriado determinar el grado de respuesta al tratamiento.
COMPLICACIONES
La AFT es una modalidad teraputica en general bien
tolerada y con una baja tasa de complicaciones graves,
entre el 0,025 y el 0,2%, relacionadas con la tcnica, el
acceso venoso, la anticoagulacin o los lquidos de reposicin. Las principales complicaciones descritas son:
Hipotensin arterial por disminucin del volumen
intravascular, por reacciones vagales, por arritmias
o por lesin en la microcirculacin pulmonar asociada a transfusin de PFC o en el seno de reacciones analcticas.
Disnea por edema pulmonar por sobrecarga de volumen o no cardiognico por embolia pulmonar,
CAPTULO 53
341
PLASMAFRESIS
INDICACIONES DE AFRESIS
TERAPUTICA BASADAS EN LA
EVIDENCIA EN ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS
A continuacin se revisan las indicaciones del tratamiento con AFT en las enfermedades reumticas sistmicas, de acuerdo con las guas de la ASFA recientemente publicadas que asignan en cada proceso una
categora de I a IV (tabla 53.1) y el grado de recomen-
TA B L A 5 3 .1
Categoras para indicacin de afresis teraputica (ASFA 2013)
Categoras
Descripcin
Trastornos en los que la afresis teraputica se acepta como primera opcin de tratamiento, bien de forma aislada, bien en
asociacin con otros tipos de tratamiento (p. ej., recambio plasmtico en el sndrome de Guillain-Barr como tratamiento de
primera lnea de forma aislada, o recambio plasmtico en la miastenia gravis como tratamiento de primera lnea asociado a
inmunosupresin e inhibicin de colinesterasa)
II
Trastornos en los que la afresis teraputica se acepta como segunda opcin de tratamiento de forma aislada, o en
asociacin con otros tipos de tratamiento (p. ej., recambio plasmtico de forma aislada como segunda lnea de tratamiento
en encefalomielitis aguda diseminada tras fracaso de corticoides i.v. a dosis altas, o fotofresis extracorprea aadida a
corticoides en enfermedad crnica de injerto frente a husped refractaria)
III
Papel de la terapia con afresis no claramente establecido, por lo que la decisin sobre su utilizacin debe individualizarse
(p. ej., fotofresis extracorprea en la brosis sistmica nefrognica o recambio plasmtico en sepsis y fallo multiorgnico)
IV
Enfermedades en las que hay evidencia publicada que demuestra o sugiere que el tratamiento con afresis es inefectivo o
incluso daino, por lo que se sugiere la aprobacin por un comit de tica si se plantea su utilizacin en estas circunstancias
342
SECCIN 11
TA B L A 5 3 . 2
Indicaciones de afresis teraputica (AFT) de enfermedades reumticas sistmicas
con recomendacin GRADE y grado ASFA (American Society for Apheresis)
Incidencia
Nmero de
pacientes/ECC
Condicin
100 a 300/2
Dermatomiositis/polimiositis
1/105/ao
< 100/1
> 300/3
< 100/0
LES
15-50/105/ao
10:1 (mujeres/varones)
> 300/5
Prpura de Schnlein-Henoch
13,5-22/105/ao con 1% GNRP
< 100/0
SAFC
Muy infrecuente (282 en Registro SAFC)
Vasculitis ANCA positivo con GNRP
8,5/106/ao
Procedimiento
Recomendacin
GRADE
Grado
ASFA
Severa/sintomtica
AFT
2A
Severa/sintomtica
IA
2B
II
AFP
2A
IV
Leucocitafresis
2A
IV
AFT
2C
III
FFE
2A
III
FFE
2C
III
AFP
2C
III
Severo
AFT
2C
II
Nefritis
AFT
1B
IV
GN extracapilar
AFT
2C
III
Manifestaciones
extrarrenales severas
AFT
2C
III
AFT
2C
II
Dependiente de dilisis
AFT
1A
Hemorragia alveolar
difusa
AFT
1C
Independencia de
dilisis
AFT
2C
III
100 a 300/0
>300/8
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de netrlo; ECC: ensayo clnico controlado; GN: glomerulonefritis; GNRP: glomerulonefritis rpidamente
progresiva; LES: lupus eritematoso sistmico; SAFC: sndrome antifosfolpido catastrco; VHC: virus de la hepatitis C.
Dermatomiositis/polimiositis
En la dermatomiosistis se encuentran habitualmente
autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares [ANA], anti-Ro, anti-La, antirribonucleoprotena) y se considera
CAPTULO 53
343
PLASMAFRESIS
Prpura de Schnlein-Henoch
La justicacin del tratamiento con AFT en esta vasculitis es el aclaramiento de inmunocomplejos de IgA
o de autoanticuerpos IgG patognicos en la enferme-
CONCLUSIONES
Se puede armar que el tratamiento con AFT solo est
claramente indicado y documentado con evidencia de
alta calidad para procesos reumatolgicos sistmicos en
vasculitis tipo crioglobulinemia mixta y vasculitis ANCA
positivo asociada a GNRP con fallo renal avanzado dependiente de dilisis o hemorragia pulmonar, aunque siempre
asociado a tratamiento IS. En el resto de los procesos revisados, la evidencia disponible es dbil y las indicaciones se
limitan a casos graves refractarios, con una utilizacin de
las tcnicas de AFT cuanto menos discutible.
344
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Guyatt G, Gutterman D, Baumann MH, Addrizzo-Harris D, Hylek EM,
Phillips B, et al. Grading strength of recommendations and quality of evidence in clinical guidelines: report from an american
college of chest physicians task force. Chest 2006; 129: 174-81.
Kaplan AA. A simple and accurate method for prescribing plasma exchange. ASAIO Trans 1990; 36: M597-9.
SECCIN 11
Mokrzycki MH, Kaplan AA. Therapeutic plasma exchange: complications and management. Am J Kidney Dis 1994; 23: 817-27.
Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A, Balogun RA, Delaney M, Linenberger ML et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing
Committee of the American Society for Apheresis: the sixth special issue. J Clin Apher 2013; 28: 145-284.
54
OTRAS TERAPIAS EN
LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
E. MARTN MOLA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
TALIDOMIDA
DANAZOL
DAPSONA
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN
DANAZOL
Es un esteroide heterocclico relacionado qumicamente con la 17-etiniltestosterona. Tiene efectos antigonadotrcos, suprimiendo la hormona estimulante del
folculo y la hormona luteinizante en el hipotlamo-pituitario. Fundamentalmente se ha utilizado en el lupus
eritematoso sistmico (LES) y, especialmente, en las manifestaciones hematolgicas que esta enfermedad produce. Se utiliz por primera vez en 1981, en una paciente
que padeca brotes premenstruales, con resultados muy
beneciosos. En una revisin llevada a cabo por Pagalavan Letchumanan y Julian Thumboo, entre los casos tratados desde 1950 hasta 2009 se encontraron 38 artculos,
de los cuales 19 eran casos clnicos o pequeas series, con
un total de 153 pacientes, incluyendo estudios prospectivos con 7 y 16 pacientes, respectivamente, y un estudio
aleatorizado controlado con 40 pacientes. Su mecanismo
de accin es desconocido.
El danazol se ha utilizado especialmente en la trombopenia, el sndrome de Evans y la anemia hemoltica
autoinmune. Con estos pacientes haban fracasado previamente los glucocorticoides, las inmunoglobulinas intravenosas e incluso la esplenectoma (en el caso de la
trombopenia). En muchos casos, los pacientes respon-
346
TA B L A 5 4 .1
Frmacos usados en enfermedades autoinmunes
Frmaco
Acontecimientos
adversos
Danazol
Virilizacin
Trastornos
menstruales
Exantema cutneo
Hepatitis
Dapsona
Artritis reumatoide
Lupus eritematoso profundo
Anemia hemoltica
Dermatitis severas
Neuropata
perifrica
Sndrome de
afectacin general
Focomelia
Neuropata
perifrica
Somnolencia
Estreimiento
DAPSONA
Es una sulfona con efectos antiinfecciosos y propiedades antiinamatorias. Fue utilizada durante muchos
aos para el tratamiento de la lepra y de la dermatitis
herpetiforme.
En el caso de las enfermedades autoinmunes se ha
utilizado especialmente en la artritis reumatoide (AR).
As, en un estudio abierto con 71 pacientes con AR que
recibieron una dosis de 50 mg diarios con incremento
posterior a 100 mg/da, se observ una mejora subjetiva
del estado general, con descenso signicativo de la velo-
SECCIN 11
TALIDOMIDA
La talidomida fue introducida por primera vez en Alemania en 1956 y en el resto de Europa 1 ao ms tarde.
Afortunadamente, la Food and Drug Administration retras su aprobacin debido a los efectos neurotoxicolgicos observados en animales. Su lanzamiento se produjo como un sedante de accin rpida y, posteriormente,
por su accin antiemtica, lo cual condujo a que muchas
mujeres embarazadas la tomaran. El frmaco fue retirado del mercado en 1961 debido a los numerosos casos de
focomelia (acortamiento congnito de miembros) que
aparecieron en los nios de las madres que haban tomado el producto. No obstante, no fue hasta el descubrimiento de sus efectos anti-TNF cuando el inters por el
frmaco tom de nuevo cuerpo. Otros efectos se basaron
en su accin antiangiognica. Debido a ello, en los ltimos aos se han desarrollado anlogos de la talidomida
que poseen sus efectos inmunomodulatorios y carecen
de sus efectos secundarios devastadores. Hay 2 productos, bsicamente, que inhiben distintas citosinas, aunque ambos todava estn en fase de desarrollo clnico.
La talidomida fue probada por Huizinga en 1996 en un
estudio abierto en pacientes con AR, en el que tambin
se administr pentoxilina. La respuesta teraputica fue
pobre, ya que solo 5 de 9 pacientes alcanz un ACR 20 y
los pacientes en general la toleraron mal.
CAPTULO 54
347
348
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Burt RK, Oliveira MC, Shah SJ, Moraes DA, Simoes B, Gheorghiade
M et al. Cardiac-involvement and treatment-related mortality
after non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation
with unselected autologous peripheral blood for patients with
systemic sclerosis: a retrospective analysis. Lancet 2013: 381:
1116-24.
Letchumanan P, Thumboo J. Danazol in the treatment of systemic lupus erythematosus: A qualitative systematic review. Simin Arthritis Rheum 2011; 40: 298-306.
SECCIN 11
Naraghi K, Van Laar JM. Update on stem cell transplantation for systemic
sclerosis: Recent trial results. Curr Rheumatol Rep 2013: 236: 1-6.
Thabet MM, Huizinga T. Dapsone, penicillamine thalidomide, bucillamine and the tetraciclynes. En: Hochberg MC, Silman A, Smolen
J, Weinblatt ME and Weisman MH, editors. Rheumatology. Philadelphia, MHMosby, Elsevier, 2011; 539-49.
Wang D, Zhang H, Cao M, Tang Y, Liang J, Feng X et al. Efcacy of
allogenic mesenchymal stem cell transplantation in patients with
drug-resistant polymiositis and dermatomyiositis. Ann Rheum
Dis 2011; 70: 1285-8.
Seccin 12
MANEJO DE LA
COMORBILIDAD EN LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
EDITOR EDUARDO CAR ANGULO
C A P T U L O S
55 RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIN
DE EVENTOS EN PACIENTES CON ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
56 PREVENCIN DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
57 FIEBRE EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO:
INFECCIN O REACTIVACIN DE LA ENFERMEDAD?
58 CNCER Y ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
55
RIESGO CARDIOVASCULAR
Y PREVENCIN DE EVENTOS
EN PACIENTES CON
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
M.A. GONZLEZ-GAY MANTECN J. RUEDA GOTOR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
Mortalidad de origen cardiovascular
Morbilidad cardiovascular
Enfermedad cardiovascular subclnica
PATOGENIA
Factores de riesgo cardiovascular clsicos
Proceso inamatorio
Factores genticos
Otros factores asociados con la presencia
de enfermedad cardiovascular
INTRODUCCIN
En las ltimas dos dcadas hemos asistido a un importante avance en el conocimiento del riesgo cardiovascular (RCV) en las enfermedades reumticas inamatorias.
Numerosos estudios epidemiolgicos han mostrado en
estos pacientes un incremento del RCV comparado con
la poblacin general, identicndolo como el principal
factor de morbimortalidad en este tipo de enfermedades. La artritis reumatoide (AR) es la patologa de la que
disponemos de ms datos en este campo, aunque este
fenmeno ha sido tambin constatado en otras enfermedades reumticas tales como las espondiloartritis (EsP)
352
SECCIN 12
EPIDEMIOLOGA
PATOGENIA
Las enfermedades reumatolgicas inamatorias se asocian, por regla general, a un aumento de la mortalidad
global en comparacin con la poblacin general, a expensas fundamentalmente de las enfermedades CV. En el caso
de la AR la principal causa de mortalidad es de origen CV,
que es hasta un 50-60% ms frecuente que en controles
sanos. En la espondilitis anquilosante (EA) los datos son
ms discordantes, pero apuntan a un incremento de la
mortalidad global, en gran parte debida a complicaciones
CV. Lo mismo ocurre con la artritis psorisica (APs), si
bien su estudio es ms complejo debido al aumento del
RCV conferido por la psoriasis per se (la psoriasis severa es considerada un FRCV independiente) y al uso de
distintos criterios de APs en los diferentes estudios existentes. En el caso del LES tambin existe un aumento de
la mortalidad global, que parece comportarse de acuerdo
con un patrn bimodal, siendo de origen predominantemente CV en las fases ms tardas de la enfermedad.
Morbilidad cardiovascular
La frecuencia de eventos CV como el infarto agudo de
miocardio (IAM) o los accidentes cerebrovasculares
(ACVAS) tambin est incrementada en las enfermedades reumatolgicas inamatorias. Los pacientes con
AR presentan un aumento del riesgo de eventos CV en
torno al 50%. En el caso de las EsP este incremento tambin existe, pero en menor proporcin, mientras que en
el LES la enfermedad coronaria llega a ser, en algunas
series, hasta 6 veces ms frecuente que en la poblacin
general, con una incidencia en torno al 1,2-1,5% anual.
Proceso inamatorio
Parece evidente que la existencia de un proceso inamatorio crnico juega un papel fundamental en el desarrollo de la aterosclerosis acelerada. De hecho, los niveles
plasmticos de un marcador inamatorio como es la
protena C reactiva (PCR) constituyen un predictor independiente de mortalidad en la poblacin general. Los
reactantes de fase aguda se asocian tambin al incremento de la mortalidad CV, de eventos CV y de aterosclerosis
CAPTULO 55
subclnica observado en diferentes enfermedades reumticas como la AR y la EA. Adems, otros marcadores
de inamacin que parecen contribuir a la aterognesis
en el LES son el bringeno o la IL-6.
Los mecanismos implicados en la aterognesis mediada por el proceso inamatorio han sido estudiados
fundamentalmente en AR, aunque muchos hallazgos son
extrapolables a otras patologas inamatorias. Las citocinas proinamatorias (factor de necrosis tumoral alfa
[TNF-], IL-6 e IL-1) liberadas a la circulacin sistmica
son responsables de la aparicin de una serie de cambios
proaterognicos: disfuncin endotelial, resistencia a la insulina, efectos protrombticos, estrs pro-oxidativo y dislipemias (habitualmente disminucin del HDL, en menor
proporcin del LDL y un aumento de los triglicridos).
Adems otro FRCV independiente como la homocistena
se correlaciona con los marcadores de inamacin.
Factores genticos
En AR se ha demostrado un mayor riesgo de mortalidad
CV y de eventos CV, as como una mayor disfuncin endotelial asociados a pacientes positivos para el eptopo compartido HLA-DRB1 *04 y en especial para HLA-DRB1
*0404. En los ltimos aos determinados polimorsmos
han sido relacionados con la presencia de enfermedad
CV clnica. Entre otros destacan: TNFA -308 (rs1800629),
CCR5 rs333 o el polimorsmo A1298C en el gen MTHFR.
353
TA B L A 5 5 .1
Nivel de riesgo cardiovascular
Riesgo cardiovascular
muy alto
Riesgo cardiovascular
alto
Riesgo cardiovascular
moderado
SCORE * 1% y < 5%
Riesgo cardiovascular
bajo
SCORE < 1%
354
MUJERES
VARONES
No fumadoras
SECCIN 12
Edad
(aos)
Fumadoras
No fumadores
Fumadores
180
11 12 14
10 12 14
15 17 20 23 26
160
140
10
10
10 12 14 16 19
11 13
120
180
10 11 13 15 18
160
140
11 13
120
180
160
10 12
140
120
180
160
140
120
180
160
140
120
65
60
55
50
40
150
10-14%
5-9%
3-4%
2%
1%
FIGURA 55.1
< 1%
200 250
mg/dl
8
|
300
var los sujetos con enfermedad CV subclnica demostrada por diferentes tcnicas como ecografa carotdea,
ecocardiografa de estrs o coronariografa se consideran de muy alto RCV.
CAPTULO 55
C U A D R O 5 5 .1
355
EXPLORACIONES
COMPLEMENTARIAS
ARTRITIS REUMATOIDE
Clculo del riesgo CV SCORE modicado
SCORE modicado * 5%
Alto riesgo CV
No alto riesgo CV
ECO
CAROTDEO
AR > 10 aos
y/o
FR o anti-CCP+
y/o
Manifestaciones extraarticulares
FIGURA 55.2
Algoritmo de estraticacin del riesgo CV mediante eco carotdeo en la AR.
Tomado de Gonzlez-Gay MA, Gonzlez-Juanatey C, Llorca J. Carotid ultrasound im the cardiovascular risk stratication of patients
with rheumatoid arthritis: When and to whom? Ann Rheum Dis. 2012; 71: 796-8.
356
PREVENCIN DE EVENTOS
CARDIOVASCULARES
Control de factores de riesgo
cardiovascular clsicos
El control ptimo de la hipercolesterolemia y de la
HTA y la prevencin y el control de la obesidad y del
tabaquismo son claves para la reducir el RCV en la
poblacin general. Aunque esto no ha sido demostrado en enfermedades inamatorias, estas evidencias se
consideran extrapolables a este tipo de pacientes, por
su alto riesgo de eventos CV. Por tanto, los objetivos
y estrategias teraputicas de prevencin y tratamiento
de estos FRCV recomendados para las enfermedades
reumticas inamatorias son los mismos que los establecidos para la poblacin general (tabla 55.1). La nica
diferencia existente es el nivel de exigencia en el control
de estos factores. El uso del factor multiplicador y/o
instrumentos adicionales, como la ecografa carotdea,
permitir clasicar a un mayor nmero de pacientes
como de alto riesgo y, por tanto, aspirar a alcanzar unos
objetivos teraputicos ms ambiciosos en lo referente
a tensin arterial y colesterol. En este sentido, el objetivo es llegar a conseguir una tensin arterial inferior
a 130/90 y un nivel de LDL colesterol < 100 mg/dl en
pacientes con alto riesgo CV y < 70 mg/dl en aquellos
con muy alto riesgo CV. En cuanto a la realizacin de
ejercicio fsico, las evidencias cientcas demuestran
que realizar ejercicio aerbico cardiorespiratorio tiene
un efecto positivo sobre la prevencin y el control de
la enfermedad CV. Esto ha sido sobradamente demostrado en la poblacin general y, en los ltimos aos,
tambin en los pacientes con enfermedades reumatolgicas, siempre adecundose al objetivo (prevencin del
RCV o controlar la enfermedad CV ya existente) y a la
capacidad funcional de cada paciente.
SECCIN 12
Frmacos antirreumticos
modicadores de la enfermedad que
disminuyen el riesgo cardiovascular
Otro factor clave para la prevencin de la enfermedad
CV en pacientes con enfermedades reumatolgicas inamatorias es el propio control de la actividad de la enfermedad, tal y como se recoge en las recomendaciones
EULAR 2010. De nuevo, es la AR la enfermedad en la que
disponemos de ms datos. Existen evidencias cientcas
que sustentan que el uso de los frmacos antirreumticos
modicadores de la enfermedad (FAME), tanto sintticos
como biolgicos, se asocia a una reduccin del RCV. En
AR y otras poliartritis tratadas con metotrexato (MTX)
se ha observado una reduccin de eventos CV del 21% y
una reduccin de infarto de miocardio del 18%. En cuanto al efecto de los anti-TNF en el RCV en AR, se ha observado, en la mayora de los trabajos, una reduccin de
la incidencia de eventos CV. Los antipaldicos tambin
han demostrado un efecto benecioso sobre la aterosclerosis en AR y en LES, mejorando el perl lipdico y la
resistencia insulnica. En el caso de las EsP, los FAME han
demostrado tener igualmente benecios en parmetros
como el perl lipdico, la resistencia insulinica o la aterosclerosis subclnica, pero no disponemos de evidencia que
demuestre una reduccin del desarrollo de ECV.
CAPTULO 55
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Gonzlez-Gay MA, Gonzlez-Juanatey C, Llorca J. Carotid ultrasound
in the cardiovascular risk stratication of patients with rheumatoid
arthritis: when and for whom? Ann Rheum Dis 2012; 71: 796-8.
Gonzlez-Gay MA, Gonzlez-Juanatey C, Martin J. Rheumatoid arthritis: a disease associated with accelerated atherogenesis. Semin
Arthritis Rheum 2005; 35: 8-17.
Papagoras C, Voulgari PV, Drosos AA. Atherosclerosis and cardiovascular disease in the spondyloarthritides, particularly ankylosing
spondylitis and psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2013; 31:
612-620.
Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et
al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in
clinical practice (version 2012). The fth joint task force of the Eu-
357
56
PREVENCIN DE
LAS COMPLICACIONES
INFECCIOSAS EN LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
S. MUOZ FERNNDEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
QUIMIOPROFILAXIS
Prolaxis de infeccin por Mycobacterium tuberculosis
Prolaxis de infeccin por Pneumocystis jirovecii
Prolaxis de endocarditis en el lupus eritematoso
sistmico
Prolaxis de infecciones en la ciruga
INTRODUCCIN
Las infecciones son una causa directa de morbimortalidad
bien conocida en las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS), debido a las alteraciones producidas en la inmunidad por la propia enfermedad o el tratamiento inmunosupresor empleado, por lo que es necesario
realizar una prevencin o prolaxis adecuada de las infecciones ms comunes. Cuando el paciente est ya inmunodeprimido, por la enfermedad o por un tratamiento, la
vacunacin puede resultar inecaz, por lo que en esas circunstancias sera conveniente monitorizar la respuesta. En
estos pacientes hay un inconveniente aadido, ya que se ha
descrito que algunas vacunas pueden exacerbar o producir
procesos autoinmunes. Tambin hay que tener en cuenta
que el uso de inmunosupresores potentes puede reducir la
proteccin que ofrece una correcta vacunacin a un sujeto.
EPIDEMIOLOGA
Los datos epidemiolgicos son escasos. En las ERAS se
ha observado que el riesgo de presentar una infeccin
es, al menos, del doble al de la poblacin sana, con una
mayor frecuencia de infecciones por grmenes intrace-
360
lulares y oportunistas. Las localizaciones ms frecuentes de la infeccin son el tracto respiratorio, la piel y las
osteomusculares.
Se ha descrito que, adems, el 5% de los pacientes con
lupus eritematoso sistmico (LES) presenta una situacin de hipoesplenia funcional que se relaciona con una
mayor susceptibilidad a presentar infecciones por bacterias encapsuladas, como neumococos o meningococos,
y patgenos intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis, virus herpes, Pneumocystis jirovecii, o por otros
patgenos como Nocardia. Los datos que pueden hacernos sospechar que el paciente presenta una hipoesplenia
funcional son: infecciones de repeticin, trombocitosis
y/o leucocitosis, presencia de cuerpos de Howell-Jolly en
el frotis de sangre perifrica (inclusiones baslas intracelulares dentro de los eritrocitos que son restos nucleares no aclarados en el bazo) y una hipocaptacin gammagrca esplnica con tecnecio99m.
La tasa de casos de tuberculosis (TBC) es variable y
depende de cada pas, pero en las ERAS su frecuencia
puede llegar a ser 4 veces superior a la esperada en la
poblacin general, por lo que es recomendable investigar la presencia de TBC latente o activa en todo paciente
con una ERAS, especialmente si va a ser sometido a un
tratamiento inmunosupresor. En la mayora de los casos, la TBC aparece en los primeros meses de iniciado el
tratamiento, lo cual indica reactivacin de una infeccin
latente, y tiende a presentarse con un patrn atpico (extrapulmonar o TBC diseminada).
Los tratamientos juegan, as mismo, un papel importante, de tal manera que dosis altas de corticosteroides, ciclofosfamida y tratamientos biolgicos son
los tratamientos que ms se asocian a la aparicin de
infecciones por oportunistas y por patgenos intracelulares (listeriosis, salmonelosis, candidiasis, aspergilo-
QUIMIOPROFILAXIS
Prolaxis de infeccin por
Mycobacterium tuberculosis
En la gura 56.1 se representa un esquema de cmo detectar una infeccin activa o latente por TBC que debera
Booster < 5 mm
HISTORIA DE
TUBERCULOSIS
+
RADIOGRAFA
DE TRAX
Positiva
FIGURA 56.1
sistmicas.
SECCIN 12
Verdadero negativo
Comenzar tratamiento
inmunosupresor
Mantoux < 5 mm
Negativa
Booster * 5 mm
Mantoux * 5 mm
Algoritmo para la deteccin de la tuberculosis latente en pacientes con enfermedades reumticas autoinmunes
CAPTULO 56
Prolaxis de infeccin
por Pneumocystis jirovecii
La decisin de aplicar una prolaxis frente a Pneumocystis jirovecii en pacientes reumatolgicos no infectados
por el virus de la inmunodeciencia humana (VIH) no
est bien denida y depende de la existencia de infeccin
361
previa, la enfermedad del paciente, el tratamiento usado y el valor de linfocitos totales y/o de linfocitos CD4.
Siempre que el paciente pueda tener inmunodepresin
y haya padecido una pneumocystosis previa deber recibir prolaxis secundaria mientras dure la situacin de
inmunodepresin.
En un paciente con una ERAS se debe considerar la
prolaxis primaria de la pneumocystosis en las siguientes situaciones: diagnstico de granulomatosis de Wegener, tratamiento con ciclofosfamida, linfocitos CD4 inferiores a 250/l y/o valores de linfocitos totales inferiores
a 600/l y tratamiento con corticoides a una dosis mayor
de 20 mg de prednisona al da o su equivalente durante un mnimo de 4 semanas. De todos estos factores, los
que probablemente son ms inuyentes en la aparicin
de una infeccin por Pneumocystis son los 3 primeros.
Para la prolaxis se emplea el trimetoprim-sulfametoxazol a dosis de 160 mg/800 mg 3 das por semana. Hay
que tener en cuenta que los pacientes con LES presentan
hasta en un 30% alergia a sulfamidas. La alternativa es la
pentamidina inhalada.
Prolaxis de endocarditis en
el lupus eritematoso sistmico
La prevalencia de la endocarditis de Libman-Sacks en
autopsias de pacientes con LES es de alrededor del 50%.
Este hallazgo se puede apreciar en sujetos vivos mediante ecocardiografa. Generalmente cursa de forma asintomtica y en muchos casos la auscultacin cardaca es
normal. Sin embargo, su presencia puede ser un condicionante de riesgo de endocarditis bacteriana en situaciones de bacteriemia. Aunque esta decisin es controvertida, en los enfermos con LES se pueden recomendar
las mismas normas preventivas de endocarditis bacteriana ante determinadas maniobras mdicas invasivas que
se dan a los pacientes con valvulopatas.
362
SECCIN 12
TA B L A 5 6 .1
Vacunas recomendadas en pacientes con enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS)
Vacuna
Pauta de vacunacin
Difteria y ttanos
Gripe
Anual
Neumococo
Hepatitis B
Meses 0, 1 y 6
Haemophilus inuenzae B
y meningococo C
1 dosis
Meningococo C
Varicela zster
Dosis nica
Meses 0, 1 y 6 o 0, 2 y 6,
dependiendo del preparado comercial
VACUNACIN
Hay que tener presente que el calendario de vacunacin
infantil ofrece una proteccin de infecciones muy importante al paciente con ERAS, por lo que la primera
medida en estos pacientes ser vericar su cumplimiento. Las vacunaciones aconsejables en el paciente con
ERAS se especican en la tabla 56.1. Las vacunas que
se debe considerar aplicar en todos los pacientes son
aquellas frente a ttanos/difteria, gripe y neumococo. La
vacuna de la hepatitis B debe considerarse en los pacientes que no hayan tenido contacto con el virus. Otras
deben considerarse individualmente. La nueva vacuna
antineumoccica 13-valente puede ofrecer ventajas respecto a la clsica 23-valente, al cubrir las cepas ms comunes y ofrecer una inmunizacin permanente, a diferencia de esta ltima que debe repetirse cada 3 a 5 aos
en pacientes inmunodeprimidos.
Los pacientes con ERAS tienen un riesgo aumentado
de desarrollar herpes zster, que puede adems diseminarse y ser ms grave, por lo que la vacuna debe considerarse en estos pacientes. Al ser una vacuna de virus
vivos atenuados, si se administra deber hacerse en el
momento de menor riesgo de inmunodepresin, antes
de comenzar cualquier tratamiento inmunosupresor.
En cuanto a la vacunacin frente a virus del papiloma humano, dada la seguridad de las vacunas y la
elevada prevalencia de cnceres anogenitales en las personas inmunodeprimidas que se infectan por los serotipos considerados de alto riesgo, es recomendable va-
CAPTULO 56
363
TA B L A 5 6 . 2
Prolaxis postexposicin en pacientes
con enfermedades reumticas
autoinmunes sistmicas
Infeccin
Prolaxis
Tiempo tras
la exposicin
Ttanos
Vacuna + inmunoglobulina
Inmediato
Gripe
Amantadina o rimantadina
48 h
Hepatitis A
Vacuna + inmunoglobulina
72 h
Hepatitis B
Vacuna + inmunoglobulina
Inmediato
Sarampin
Inmunoglobulina
6 das
Meningococo
Rifampicina
Durante 2 das
tras la exposicin
Varicela
96 h
TA B L A 5 6 . 3
Vacunas no recomendadas o contraindicadas
en pacientes inmunodeprimidos
Vacuna
Comentario
Varicela
BCG
Fiebre amarilla
364
SECCIN 12
57
FIEBRE EN EL PACIENTE
INMUNOCOMPROMETIDO:
INFECCIN O REACTIVACIN
DE LA ENFERMEDAD?
R. CERVERA SEGURA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DATOS CLNICOS Y HALLAZGOS
DE LABORATORIO POTENCIALMENTE
DISCRIMINATORIOS
MANEJO PRCTICO DEL PACIENTE FEBRIL
CON ENFERMEDAD AUTOINMUNE SISTMICA
Aproximacin al paciente con enfermedad
autoinmune sistmica, ebre y afectacin
pulmonar
INTRODUCCIN
La aparicin de ebre es frecuente durante la evolucin
de prcticamente todas las enfermedades autoinmunes
sistmicas. Tambin, en ocasiones, puede ser la manifestacin inicial. Ante este sntoma se plantean, bsicamente, 2 opciones diagnsticas: infeccin frente a actividad
de la enfermedad. Ms raramente cabr pensar en otros
procesos, como sndromes linfoproliferativos (sobre
todo en pacientes con sndrome de Sjgren primario) o
neoplasias slidas (fundamentalmente en los pacientes
que han recibido tratamiento inmunodepresor durante
perodos prolongados).
Los factores predisponentes para la infeccin son las
alteraciones de la inmunidad propias de la enfermedad,
la actividad de la esta y el uso de frmacos inmunodepresores. En la tabla 57.1 se indican los mecanismos de
accin e infecciones asociadas a los principales inmunodepresores utilizados para el tratamiento de las enferme-
366
SECCIN 12
TA B L A 5 7.1
Mecanismos de accin e infecciones asociadas a los principales inmunodepresores
utilizados en las enfermedades autoinmunes sistmicas
Frmaco
Mecanismos de accin
Infecciones
Comentario
Corticoides
Riesgo aumentado si
> 10 mg/da prednisona o
dosis acumulada > 700 mg
Seguir protocolo de prolaxis
para tuberculosis
Si > 20mg/da durante ms de
3 semanas valorar prolaxis
para P. jirovecii
Ciclofosfamida
Complicaciones de la neutropenia:
Bacilos gramnegativos =
Candida sp. > bacilos grampositivos =
Aspergillus > virus respiratorios.
Reactivacin de herpes zster
Aumenta el riesgo de
infeccin bacteriana,
incluyendo grmenes
oportunistas (P. jirovecii), lo
que aconseja su prolaxis,
sobre todo en caso de usar la
va oral
Reactivacin de tuberculosis
Mayor riesgo en neutropenia,
leucopenia < 3.000 y
tratamiento esteroideo
asociado
Azatioprina
Metotrexato
Infecciones leve-moderadas,
principalmente bacterianas y virales
del tracto respiratorio, urinario y
cutneas
Leve aumento de las infecciones
oportunistas: P. jirovecii (la ms
frecuente), Listeria, Mycobacterium
avium, Nocardia, citomegalovirus,
varicela-zster, Cryptococcus e
histoplasmosis
cultades cuando la ebre se acompaa de claros sntomas y signos de foco infeccioso o de las manifestaciones
habituales de la enfermedad autoinmune sistmica. Sin
embargo, no es raro encontrarnos en la prctica clnica
con 2 situaciones complejas: la presencia simultnea de
algn foco sptico y de los sntomas demostrativos de
reactivacin de la enfermedad, o bien, por otra parte y
de forma antagnica, la ausencia de manifestaciones especcas, con la sola referencia por parte del paciente de
sudoracin, sndrome constitucional o malestar general.
Adems, el uso de antiinamatorios y glucocorticoides
para el tratamiento de la enfermedad de base puede enmascarar los distintos signos de infeccin.
La primera situacin es frecuente, pues la existencia
de una infeccin suele producir una reactivacin, en mayor o menor grado, de la enfermedad de base. Por ello,
la prctica clnica habitual consiste en asumir un cierto
grado de reactivacin de la enfermedad de base y administrar el tratamiento necesario para controlarla (generalmente aumentar la dosis de glucocorticoides).
Sin embargo, el principal problema para los clnicos
es la segunda situacin; esto es, enfrentarse a un pa-
CAPTULO 57
Frmaco
Mecanismos de accin
Infecciones
367
Comentario
Tacrolimus y
ciclosporina
Inmunodepresores con
menor riesgo de infeccin;
mayor incidencia de
infecciones bacterianas,
virales (citomegalovirus) y
fngicas (Candida > Aspergillus >
Cryptococcus).
Micofenolato
de mofetilo
Anti-TNF-
Tuberculosis y otras
micobacterias, bacteriemia,
Histoplasma, Candida sp.,
Listeria, Aspergillus, Cryptococcus,
P. jirovecii, Nocardia, Leishmania,
citomegalovirus y reactivacin
del herpes zster
Rituximab
Principalmente infecciones
bacterianas y virales
(19 y 10%, respectivamente).
En menor grado infecciones
fngicas (1%)
ciente con una enfermedad autoinmune sistmica adecuadamente controlada hasta entonces, que presenta
ebre sin foco sptico evidente y con solamente sntomas constitucionales inespeccos. En estos casos debe
efectuarse una evaluacin minuciosa y precoz mediante
la anamnesis y la exploracin fsica completas por aparatos y las siguientes exploraciones complementarias
iniciales:
Analtica general: velocidad de sedimentacin globular, protena C reactiva (PCR), hemograma completo, bioqumica (glucosa, funcin renal, iones,
perl lipdico y heptico, protenas totales, albmina, proteinograma, enzimas musculares, coagulacin, perl bsico y sedimento de orina).
Estudio inmunolgico: el que corresponda en relacin con la patologa de base.
Estudio microbiolgico: hemocultivos y otros cultivos segn la sospecha clnica.
Radiografa de trax: posteroanterior y lateral.
Hay algunos datos que nos pueden ayudar a realizar
el diagnstico diferencial entre brote de la enfermedad
368
SECCIN 12
TA B L A 5 7. 2
Diagnstico diferencial entre brote de enfermedad autoinmune sistmica e infeccin
Enfermedad
Enfermedad
autoinmune
sistmica
en general
LES
Vasculitis ANCA +
aLa mayora de los brotes de enfermedad autoinmune sistmica cursan con valores normales de PCR o discretamente elevados, aunque tambin es
posible encontrar PCR muy elevadas. bExcepto en la enfermedad de Kawasaki en la que puede estar elevada en el contexto del brote. Hay entidades
como el sndrome antifosfolipdico, la esclerosis sistmica y el sndrome de Sjgren, en las que la aparicin de ebre es probatoria de proceso
infeccioso, ya que esta no aparece en los brotes de estas entidades. ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; PCR: protena C reactiva;
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; VSG: velocidad de sedimentacin globular.
CAPTULO 57
369
Inltrados mltiples,
patrn intersticial
Hemocultivos
Serologa (Legionella, Chlamydia pneumoniae,
Micoplasma pneumoniae, C. burnetii)
Esputo (Gram, Ziehl, plata metenamina,
cultivo)
Esputo inducido si precisa (mismos estudios
que esputo)
Lavado nasofarngeo o aspirado
nasofarngeo (aislamiento en cultivo
celular y deteccin rpida mediante
inmunouorescencia directa de virus
respiratorios
[gripe A y B, parainuenzae 1, 2 y 3,
adenovirus, virus respiratorio sincitial])
Antgeno en orina de Legionella y S. pneumoniae
Lquido pleural si precisa (pH, rec. celular,
glucosa, protenas, LDH, ADA, Gram, Ziehl,
cultivo bacterias, micobacterias y hongos)
Antigenemia en sangre
citomegalovirus
Lavado broncoalveolar:
Gram, Giemsa, Ziehl,
plata metenamina,
cultivo bacterias,
hongos, micobacterias,
aislamiento celular e IF
directa de los virus antes
mencionados y adems
virus herpes simple-I
TC pulmonar en los
3 primeros das y segn
evolucin al 15. da
Lesin de localizacin
perifrica, casos
anteriores sin diagnstico
tras pruebas realizadas
o si persiste o progresa
la clnica y/o las
imgenes radiolgicas
TC pulmonar en los
3 primeros das y segn
evolucin al 15 da
Puncin transtorcica:
Gram, Giemsa, Ziehl,
plata metenamina,
cultivo bacterias,
hongos, micobacterias,
aislamiento celular e IF
directa de virus antes
mencionados ms virus
herpes simple-I
Si MALA evolucin
FIGURA 57.1. Aproximacin al paciente con enfermedad autoinmune sistmica, ebre y afectacin pulmonar.
ADA: aminodeaminasa; IF: inmunouorescencia; LDH: lactato deshidrogenasa.
370
SECCIN 12
TA B L A 5 7. 3
Causas de afectacin pulmonar segn patrn radiolgico
Patrn radiolgico
Causas infecciosas
Inltrados localizados
Inltrados difusos
Causas no infecciosas
Pneumocystis jirovecii
Neumona bacteriana
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia sp.
Mycobacteria sp. (patrn miliar)
Hongos oportunistas
Virus:
Inuenza
Citomegalovirus
Virus varicella-zster (raro)
Embolismo sptico
Staphylococcus aureus
Pseudomonas aeruginosa
Mycobacteria sp.
Nocardia sp.
Hongos oportunistas
Granulomatosis de Wegener
Sndrome de Churg-Strauss
Embolia pulmonar
Granulomatosis de Wegener
Sndrome de Churg-Strauss
Artritis reumatoide
Linfoma
Sndrome viral
En algunos pacientes intensamente inmunocomprometidos debido a la asociacin de 2 o ms frmacos inmunodepresores a dosis altas (principalmente, micofenolato,
metotrexato, ciclosporina A y tacrolimus junto con glucocorticoides) se ha descrito la infeccin por CMV. Por
ello, ante todo sndrome gripal o similar a mononucleosis
con alteraciones en las pruebas complementarias, como
trombocitopenia, alteracin del perl heptico o inltrado intersticial en la radiografa de trax, adems de los
procedimientos diagnsticos iniciales, es preceptiva la determinacin en sangre perifrica de CMV (antigenemia y
deteccin mediante tcnica de reaccin en cadena de la
polimerasa) e iniciar el tratamiento pertinente.
CONCLUSIONES
La aparicin de ebre en un paciente con una enfermedad autoinmune sistmica siempre requerir una
CAPTULO 57
371
CLNICA
FIEBRE Y SINTOMATOLOGA NEUROPSIQUITRICA DE RECIENTE
APARICIN EN PACIENTES CON ENFERMEDAD AUTOINMUNE
SISTMICA BAJO TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR
Meningitis aguda
No diagnstica
RM normal
Metablico
(trastornos
hidroelectrolticos)
Txico
(ciclosporina y
tacrolimus)
Realce menngeo
PCR y serologa
para VHS, VEB,
VVZ, CMV
Antgeno de
criptococo,
Candida,
Aspergillus
Cultivos
(enterobacterias
y Listeria)
Si meningitis
linfocitaria
aadir aciclovir
10 mg/kg/
8 h 7 das
Si ADA en
ausencia de
lquido purulento
comenzar
tratamiento
tuberculosttico
Puncin lumbar
(tabla 57.5)
Clulas, glucosa,
protenas, LDH, ADA,
Gram, Ziehl, tinta
china y Lowenstein
Guardar alcuota
en nevera
Pleocitosis
> 30
Captacin en anillo
Serologa de toxoplasma
Valorar VIH
Si efecto
masa
Pleocitosis
< 30
Sulfadiacina
1-1,5 g/
6h+
pirimetamina
100 mg/24 h
Solicitar:
Bandas
oligoclonales
(LES, EM y
neurosarcoidosis)
PCR virus JC
(LMP)
Negativo
Considerar
afectacin por:
Wegener
LES
Neurosarcoidosis
Carcinomatosis
menngea
PCR y serologa
para VHS, VEB,
VVZ, CMV
Antgeno de
criptococo,
Candida,
Aspergillus
Cultivos
(enterobacterias
y Listeria)
Negativa
Biopsia cerebral
(linfoma,
nocardia,
tuberculosis,
glioma,
Aspergillus,
Candida,
criptococo y
Listeria)
FIGURA 57.2. Aproximacin al paciente con enfermedad autoinmune sistmica, ebre y afectacin del sistema nervioso central. ADA:
aminodeaminasa; CMV: citomegalovirus; EM: esclerosis mltiple; LDH: lactato deshidrogenasa; LES: lupus eritematoso sistmico;
LMP: leucoencefalopata multifocal progresiva; PCR: reaccin en cadena de la polimerasa; RM: resonancia magntica; TC: tomografa
computarizada; VEB: virus de Epstein-Barr; VHS: virus herpes simple; VIH: virus de la inmunodeciencia humana; VVZ: virus varicela-zster.
372
SECCIN 12
TA B L A 5 7. 4
Diagnstico diferencial segn composicin del lquido cefalorraqudeo
LCR
LES
Wegener
Behet
Sarcoidosis
Encefalitis VHS
Meningitis
bacteriana
Absceso
cerebral
Normal
50%
25-30%
19%
Slo al inicio
20%
Pleocitosis
27-32%
50-60%
50-70%
100%
80%
Nmero de clulas
20-100
10-100
0-100
5-200
2-200
> 1.000
0-1.000
Linfocitos
Linfocitos
Linfocitos PMN
Linfocitos
PMN
PMN
50-100
50-100
50-200
50-100
50-200
> 100
> 100
25-42% bandas
oligoclonales
16-20% bandas
oligoclonales
4% glucosa
33-50% ECA
18,5% bandas
oligoclonales
100%
glucosa
bacterias en el
Gram
Gram: sin
bacterias
Tipo de clulas
Protenas (mg/dl)
Otros
E: especicidad; ECA: enzima de conversin de la angiotensina; LCR: lquido cfalorraqudeo; LES: lupus eritematoso sistmico; PCR: reaccin en
cadena de la polimerasa; PMN: polimorfonucleares; S: sensibilidad; VHS: virus herpes simple.
58
CNCER Y ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS
J.J. PREZ VENEGAS
C O N T E N I D O S
INTRODUCCIN
RIESGO DE NEOPLASIA ASOCIADO
A ENFERMEDAD REUMTICA
AUTOINMUNE SISTMICA
Artritis reumatoide
Lupus eritematoso sistmico
Sndrome de Sjgren
Esclerosis sistmica
Miopatas inamatorias idiopticas
CNCER Y MANIFESTACIONES
CLNICAS OSTEOMUSCULARES
Y AUTOINMUNES ASOCIADAS
Vasculitis
Anticuerpos antifosfolpidos
INTRODUCCIN
Los pacientes con enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS), especialmente aquellos con artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistmico (LES),
esclerosis sistmica (ES), sndrome de Sjgren (SS), polimiositis (PM) y dermatomiositis (DM) presentan un
incremento del riesgo de desarrollar cncer. Este hecho
aade una mayor carga a la enfermedad autoinmune en
s y afecta a la calidad y a la expectativa de vida de los
pacientes. Se produce, principalmente, como consecuencia del trastorno de la autoinmunidad subyacente y del
riesgo asociado al uso de determinados frmacos en el
tratamiento de estas enfermedades.
374
SECCIN 12
Tumores slidos
Diferentes trabajos han encontrado un incremento del
riesgo de cncer de pulmn en pacientes con AR, probablemente debido al incremento de incidencia de esta en
fumadores. Sin embargo, se ha encontrado una disminucin del riesgo de cncer de endometrio y colorrectal.
Esto ltimo podra estar relacionado con el consumo
crnico de antiinamatorios no esteroideos (AINE).
CAPTULO 58
375
TA B L A 5 8 .1
Enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) y neoplasias
Enfermedad reumtica
Tumores asociados
Factores de riesgo
AR
Enfermedad
linfoproliferativa
Linfoma Hodgkinno hodgkiniano
Actividad, duracin de la
enfermedad, Felty, Sjgren
asociado
LES
Enfermedad
linfoproliferativa
Linfoma Hodgkinno hodgkiniano
Cncer mama, heptico?
Actividad y duracin de la
enfermedad, inmunosupresin
Leucopenia, adenoma,
masa esplnica
Sndrome de Sjgren
primario
Enfermedad
linfoproliferativa
Linfoma clulas B grandes
Linfoma MALT
Linfadenopatas, agrandamiento
parotdeo o salivar
Prpura, vasculitis,
esplenomegalia, linfopenia,
crioglobulinas, complemento bajo
Empeoramiento clnico,
desaparicin de FR o disminucin
de IgM
Esclerodermia
Carcinoma de clulas
alveolares
Cncer de piel no melanoma
Adenocarcinoma de esfago
Miopatas inamatorias
AR: artritis reumatoide; CPK: creatinfosfocinasa; FR: ; LES: lupus eritematoso sistmico. Modicada de Turesson y Matteson, 2013.
376
CNCER Y MANIFESTACIONES
CLNICAS OSTEOMUSCULARES
Y AUTOINMUNES ASOCIADAS
Las manifestaciones osteomusculares y autoinmunes paraneoplsicas son inducidas por los tumores mediante la
produccin de hormonas, pptidos, mediadores autocrinos y paracrinos, anticuerpos y linfocitos citotxicos. El
reconocimiento de estas manifestaciones puede permitir
SECCIN 12
C U A D R O 5 8 .1
MANIFESTACIONES REUMATOLGICAS
DE LOS TUMORES
INVASIN TUMORAL DIRECTA
DE ARTICULACIONES
Leucemia, linfoma, mieloma mltiple
Metstasis esquelticas
Artritis carcinomatosa metastsica
ARTROPATA
Poliartritis carcinomatosa
Osteoartropata hipertrca
RS3PE
Artritis y fascitis palmar
Paniculitis-artritis
Gota
ALTERACIONES MUSCULARES
Miopatas inamatorias
Sndrome de Lambert-Eaton
VASCULITIS
Vasculitis
Vasculitis leucocitoclsica > 50 aos
Polimialgia reumtica atpica
ESCLERODERMIA
Esclerosis sistmica
Fascitis eosinoflica
OTRAS
Eritromelalgia, similar a LES, Sjgren, SAF
Policondritis recicidivante
LES: lupus eritematoso sistmico; SAF: sndrome
antifosfolpido.
un diagnstico precoz de la enfermedad tumoral subyacente y su tratamiento permite la mejora de los sntomas. Se han descrito gran variedad de manifestaciones
osteomusculares y autoinmunes asociadas a la presencia
de cncer (cuadro 58.1).
Vasculitis
Los sndromes vasculticos pueden presentarse antes, de
forma simultnea o despus de la aparicin de un cncer,
y puede haber una disociacin clnica entre ambos procesos. Los tumores asociados a vasculitis, generalmente
vasculitis leucocitoclstica y panarteritis nodosa, suelen
ser fundamentalmente de origen linfoproliferativo. La
recomendacin para la bsqueda de tumor oculto se establece para pacientes con vasculitis que se cronican,
en las que el tratamiento es inecaz o la enfermedad se
vuelve incontrolable. Pacientes de mayor edad y con vasculitis de Schnlein-Henoch y poliartritis presentan un
mayor riesgo de asociacin con tumores slidos, por lo
que se recomienda una valoracin exhaustiva de estos.
CAPTULO 58
En la arteritis de clulas gigantes se ha descrito la presencia de cncer asociado en el primer ao de diagnstico en el 7,4% de pacientes, comparado con la poblacin
control, aunque este hallazgo no se ha conrmado en
otros trabajos. En relacin con la polimialgia reumtica,
solo los pacientes con presentacin atpica con afectacin asimtrica y de articulaciones no habituales, con
VSG < 40 o > 100 mm/h o con nula respuesta al tratamiento esteroideo han mostrado un mayor riesgo de
presentacin a neoplasia y se beneciaran de la bsqueda de un tumor asociado.
Anticuerpos antifosfolpidos
Hay una mayor prevalencia de anticuerpos antifosfolpidos en pacientes con tumores slidos o hematolgicos
cuando se comparan con la poblacin general y, de forma similar, un incremento de clnica tromboemblica
en pacientes con tumores y anticuerpos antifosfolpidos
comparados con aquellos sin los anticuerpos. Las manifestaciones clnicas son similares a las del sndrome antifosfolpido primario y se recomienda anticoagulacin
prolctica en este tipo de pacientes.
TRATAMIENTO FARMACOLGICO
DE LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS Y RIESGO DE CNCER
Resulta difcil conocer el riesgo de cncer asociado al uso
de uno o varios frmacos modicadores de la enfermedad (FAME) o de inmunosupresores en el tratamiento
de las ERAS, sin tener en cuenta la carga de la actividad
en el desarrollo de este y que esta actividad justica la
utilizacin de estas terapias para lograr el control de la
enfermedad. La utilizacin combinada o secuencial de
estos FAME o inmunosupresores supone una barrera
ms para conocer el riesgo de cncer asociado a frmaco
de manera individual.
Frmacos no biolgicos
No se ha encontrado asociacin con un mayor riesgo de
cncer en pacientes con sulfasalazina, hidroxicloroquina,
377
Frmacos biolgicos
Los anti-TNF son frmacos que poseen un amplio abanico de indicaciones y se han convertido en el pilar de
tratamiento de pacientes con ERAS que no responden a
tratamiento no biolgico. Un anlisis conjunto de datos
de diferentes ensayos clnicos realizados con iniximab,
adalimumab y etanercept pone de maniesto una odds
ratio de 1,21 para el desarrollo de cncer, excluidos los
cnceres de piel no melanoma, cuando se utilizan a las
dosis recomendadas y de 3,04 con dosis altas de estos. En
relacin a certolizumab y golimumab no se ha encontrado
un aumento del riesgo de cncer asociado a su utilizacin.
Los datos referentes al desarrollo de linfomas son discordantes. Aunque inicialmente algunos estudios mostraron un mayor riesgo de desarrollo de linfomas, este
dependa fundamentalmente de linfomas desarrollados
en pacientes con AR que recibieron el tratamiento con
anti-TNF entre 1998-2001 y, fundamentalmente, en los
primeros 12 meses tras el inicio de este. No obstante, los
resultados procedentes de metaanlisis y de estudios de
cohortes observacionales realizados posteriormente en
poblacin con AR y exposicin mantenida a anti-TNF,
no han mostrado incremento del riesgo de linfoma ni
de cncer, a excepcin del cncer de piel no melanoma y,
probablemente, del melanoma. En general se acepta que
es la actividad de la misma enfermedad reumatoide, y no
el uso de los anti-TNF, la que se asocia a una posibilidad
de incremento del riesgo de padecer linfoma.
No se ha encontrado un aumento del riesgo de cncer
con la utilizacin de abatacept o tocilizumab y, de igual
forma, rituximab parece ser un frmaco que no aumenta
ese riesgo, aun con el uso de varios ciclos de tratamiento.
Este frmaco es seguro incluso en pacientes con AR que
tienen una historia previa de cncer.
378
MANIFESTACIONES REUMTICAS
ASOCIADAS AL USO DE FRMACOS
ANTINEOPLSICOS (tabla 58.2)
SECCIN 12
TA B L A 5 8 . 2
Sndromes reumticos
asociados a quimioterapia
Quimioterapia
Manifestaciones reumticas
Raynaud
Bleomicina, vinblastina
Vincristina, cisplatino
Engrosamiento cutneo
Bleomicina, EICH
Artromialgias
posquimioterapia
Sndromes semejante
a LES o AR
Interfern
Polimiositis
EICH
Osteoporosis
Inhibidores de aromatasa
Artritis reactiva
BCG
Inhibidores de la aromatasa
y antiandrgenos
Aproximadamente, un 47% de las pacientes en tratamiento con inhibidores de la aromatasa presentan dolor
articular en manos, carpos y rodillas, con rigidez matinal
a los 2-3 meses de iniciar este, en algunas ocasiones muy
incapacitante y tambin con osteoartrosis en manos.
Aunque la etiologa del cuadro se desconoce, es probable
que est relacionado con la privacin estrognica.
Se recomienda el uso de analgsicos, AINE y de medidas conservadoras para su tratamiento.
Los inhibidores de la aromatasa de tercera generacin
(anastrazol, letrozol y exemestane) pueden producir una
reduccin en la densidad mineral sea (DMO) y un incremento del riesgo de fracturas comparadas con el uso
de tamoxifeno. Se recomienda la realizacin de densitometra anual e inicio de tratamiento para la osteoporosis
si la DMO es menor de 2,5.
Igualmente los frmacos antiandrgenos utilizados
en el cncer de prstata pueden inducir osteoporosis.
Otros tratamientos
Se ha descrito la aparicin de manifestaciones osteomusculares entre el 0,5-5% de pacientes tratados con la
administracin intravesical de bacilos atenuados de Calmette-Guerin (BCG) para el cncer supercial de vejiga.
Suele tratarse de una oligoartritis que afecta a rodillas y
tobillos, que se presenta a las 2-4 semanas del tratamiento y puede asociarse a otras manifestaciones asociadas a
Quimioterapia
artritis reactiva como sintomatologa genitourinaria, sacroileitis, dactilitis o afectacin ocular. Los sntomas suelen desaparecer al suspender el tratamiento. Igualmente
se ha descrito la asociacin de tuberculosis axial con la
utilizacin de BCG.
El uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrfagos de forma conjunta con quimioterapia se ha relacionado con la aparicin de una artritis
aguda simtrica, que aparece horas o das despus de su
administracin, y en pacientes sometidos a trasplante de
mdula sea pueden desarrollar enfermedad injerto contra husped que simula un cuadro esclerodermiforme.
Por ltimo, la utilizacin de interfern y se ha asociado con el desarrollo de cuadros autoinmunes semejantes al lupus, que suelen mejorar, tanto biolgica como
clnicamente, y remitir al cesar el tratamiento.
CAPTULO 58
379
actividad de esta, junto a un adecuado uso de los frmacos y la realizacin de cribado habitual de cncer en
funcin de la edad, el sexo, la carga familiar y otros factores de riesgo, como tabaquismo, para conseguir una
reduccin de este riesgo.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Alias A, Rodrguez E, Bateman HE, Sterrett A, Valeriano-Marcet J.
Rheumatology and oncology. An updated review of rheumatic
manifestations of malignancy and anti-neoplastic therapy. Bulletin of the NYH Hospital for Joints Diseases 2012; 70: 109-14.
Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Clarke A. Malignancy and autoimmunity. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 129-34.
Elandt K, Alehata D. Treating patients with a malignancy. Arthritis Res
Ther 2011; 13: 223.
Miller ML. Malignancy in dermatomyositis and polymyositis. May 1,
2013. Uptodate. Waltham, Massachussetts. Disponible en: http://
www.uptodate.com
Szekanecz Z, Szekanecz E, Bak G, Shoenfeld Y. Malignancies in autoinmune rheumatic diseases- A mini-review. Gerontology 2011;
57: 3-10.
Turesson C, Matteson E. Malignancy as a comorbidity in rheumatic
diseases. Rheumatology 2013: 52: 5-14.
Seccin 13
C A P T U L O S
59 EMBARAZO Y ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
60 ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
EN EL ANCIANO: PECULIARIDADES CLNICAS Y DEL TRATAMIENTO
61 ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
INDUCIDAS POR FRMACOS
59
EMBARAZO Y ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS
P. VELA CASASEMPERE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
DIAGNSTICO DE LAS COMPLICACIONES
MS HABITUALES
ESQUEMA DE SEGUIMIENTO
Y MONITORIZACIN
Evaluacin basal
Embarazo
Parto y posparto
Lactancia
Informacin adicional
INTRODUCCIN
Las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas
(ERAS) afectan fundamentalmente a mujeres en edad
frtil. El embarazo puede resultar extremadamente complicado con consecuencias graves (incluso de muerte),
tanto para la madre como para el futuro hijo, en las mujeres que las padecen. Conocer los principales factores de
riesgo, el tipo de complicaciones que se pueden esperar
y la adecuada forma de prevenirlas o, en la situacin menos favorable, tratarlas, ha de formar parte del ncleo de
conocimientos y habilidades de todo reumatlogo.
EPIDEMIOLOGA
El lupus eritematoso sistmico (LES) constituye la principal entidad con riesgos potenciales durante el embarazo. Si bien en los ltimos aos ha mejorado de forma no-
384
cuya complicacin ms grave es el bloqueo cardaco congnito fetal (BCCF) asociado a cardiomiopata en el 10%
de los casos. Otros anticuerpos (anti-La/SSB, anti-RNP)
se han descrito asociados al desarrollo de lupus neonatal, pero con menor frecuencia. La prevalencia de BCCF
en hijos de mujeres anti-Ro/SSA-positivas es del 1-2%,
la de exantema asociado a lupus neonatal del 10-20% y
las anomalas analticas asintomticas alcanzan el 27%
de los casos. Tanto el antecedente de BCCF como el de
exantema lpico incrementan notablemente el riesgo de
BCCF en los prximos embarazos (17-18%).
En otras ERAS menos frecuentes, como las conectivopatas indiferenciadas, la enfermedad mixta del tejido
conectivo, las miopatas inamatorias, las vasculitis sistmicas o la enfermedad de Behet, tambin el embarazo
se va a presentar. Las normas generales recomendadas
para las ERAS ms habituales son igualmente aplicables
en estos casos, si bien habr algunos aspectos especcos
en cada una de ellas a tener en cuenta.
DIAGNSTICO DE LAS
COMPLICACIONES MS HABITUALES
Las complicaciones durante el embarazo pueden afectar
a la salud materna, a la salud fetal o a la de ambos. Los
brotes de actividad en las mujeres con LES son frecuentes, la mayora de carcter leve (70-85%) y, lo que es muy
importante, su aparicin se relaciona con el grado de actividad de la enfermedad los 6-12 meses previos a la gestacin. Suelen manifestarse por sntomas constitucionales,
enfermedad renal, afectacin cutnea o articular.
Diferenciar entre los cambios propios del embarazo y
un brote de actividad lpica no es siempre fcil: un embarazo no complicado puede cursar con eritema palmar
o facial, descenso leve en la cifra de plaquetas, presencia de anemia moderada o descenso de la fraccin C4
del complemento con normalidad del C3. A partir del
segundo trimestre, el aumento del ltrado glomerular
puede producir incrementos en la proteinuria, sin signicar que haya enfermedad renal activa. Se han desarrollado algunas herramientas especcas, como la escala
LAI-P (Lupus Activity Index In Pregnancy), o la escala
M-PGA (Modied-Physician Global Assessment), que
han demostrado una alta sensibilidad al cambio en la actividad lpica durante el embarazo y puerperio.
Un reto an mayor ser diferenciar entre un brote de
actividad lpica y el desarrollo de preeclampsia. Ciertos
datos clnicos y analticos son de utilidad (tabla 59.1). La
preeclampsia se acompaa con frecuencia de hiperuricemia y descenso de la calciuria. Un brote de actividad lpica
suele cursar con hipocomplementemia, elevacin del ttulo
SECCIN 13
TA B L A 5 9 .1
Diagnstico diferencial entre brote
de actividad lpica y preeclampsia
A favor de preeclampsia
Hiperuricemia
Descenso de calciuria
Normo o
hipercomplementemia
Hipocomplementemia o descenso
del 25% respecto a nivel basal
Elevacin de anti-ADN
Proteinuria aislada
Proteinuria acompaada
de hematuria, leucocituria
y/o cilindros celulares
de anticuerpos anti-ADN y otras manifestaciones de actividad lpica como artritis, ebre o exantema. La presencia
de un sedimento urinario activo (hematuria, leucocituria,
cilindros celulares) acompaado de proteinuria apoya el
diagnstico de nefritis lpica; en la preeclampsia solo existir proteinuria. Sin embargo, podemos encontrar, tanto
en la preeclampsia como en el brote de actividad lpica,
trombocitopenia, hemlisis o aumento de transaminasas.
Las complicaciones asociadas a la presencia de AAF se
tratan de forma extensa en otro apartado de este manual.
ESQUEMA DE SEGUIMIENTO
Y MONITORIZACIN
Evaluacin basal
Es prioritario realizar una evaluacin de la mujer previa
al embarazo, para poder informar de los riesgos individuales y programar una correcta monitorizacin personalizada. Los principales factores de riesgo de complicaciones durante el embarazo se detallan en la cuadro 59.1.
En ocasiones, el riesgo es tan elevado que el embarazo
est contraindicado, al menos hasta mejorar la situacin.
La medicacin con riesgo de teratogenicidad debe ser
suspendida o sustituida por medicacin segura. Para el visto bueno ser necesario que la enfermedad lleve estable un
mnimo de 6 meses con la nueva medicacin instaurada.
Embarazo
Una vez se ha conrmado el embarazo, las revisiones deben realizarse con periodicidad mensual o, como mximo, cada 3 meses en caso de estabilidad y bajo riesgo. Es
esencial evitar suspender de forma brusca y no justicada los frmacos que se consideraron necesarios para
mantener la estabilidad de la enfermedad: antipaldicos,
azatioprina, corticoides, cido acetilsaliclico, heparina,
antihipertensivos. De hecho, la suspensin de los antipaldicos al inicio del embarazo se ha asociado a un ries-
CAPTULO 59
C U A D R O 5 9 .1
385
grafa cada 1-2 semanas a partir de la semana 16 de gestacin, para poder detectar precozmente anomalas que
requieran tratamiento preventivo.
Monitorizar el ujo de la arteria uterina entre las semanas 20 y 24 permite predecir el desarrollo de preeclampsia y de CIR.
Parto y posparto
Las mujeres que reciben corticoides se deben tratar con
dexametasona prolctica de manera previa al parto o
cesrea para evitar desarrollar una crisis adrenal.
Es crucial mantener una correcta pauta antitrombtica
en las mujeres con anticuerpos antifosfolpidos, mucho
ms si han tenido episodios trombticos previos. La heparina de bajo peso molecular se ha de mantener 6 semanas
tras el desenlace, a dosis antiagregantes o anticoagulantes
dependiendo de la situacin individual de la paciente.
Lactancia
A priori, no hay contraindicacin para la lactancia, salvo
en el caso de estar recibiendo frmacos que atraviesen la
barrera y lleguen en cantidad potencialmente peligrosa
a la leche. Los antipaldicos y corticoides a dosis bajas
pueden usarse con tranquilidad. Aunque la cha tcnica
de azatioprina desaconseja su uso en la lactancia, numerosos trabajos demuestran su inocuidad, y expertos en
lactancia materna la consideran libre de riesgos (aconsejamos consultar la pgina web www.e-lactancia.org).
Informacin adicional
Es recomendable dejar por escrito la pauta de actuacin
para el momento en que se produzca el desenlace; con
frecuencia, es el equipo de guardia quien tiene que atender a la paciente en ausencia de sus mdicos habituales,
tanto reumatlogos como obstetras. El informe debe recoger tanto las complicaciones posibles como las que no
son esperables (p. ej., es deseable indicar la ausencia de
anticuerpos anti-Ro, para que no se tema por un BCCF,
o la normalidad de AAF, para que no se sospechen las
complicaciones propias de estos).
386
Preeclampsia
El mejor tratamiento para la preeclampsia es la nalizacin del embarazo. En situacin de duda entre preeclampsia y brote de actividad lpica, si el embarazo est
prximo al trmino lo sensato es su nalizacin. Si tras
48 h no ceden las manifestaciones debe instaurarse tratamiento agresivo, como si de un brote de actividad lpica
se tratara. Cuando an se est lejos del trmino del embarazo debe instaurarse tratamiento con dosis elevadas
de esteroides y, si es factible, realizar biopsia renal para
conocer la situacin exacta.
Hipertensin arterial
Los frmacos habitualmente empleados para el control
de la HTA en la poblacin general (inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina [IECA], antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA II])
estn contraindicados durante el embarazo. El manejo
de la HTA se tendr que basar en frmacos ms clsicos,
como la metildopa, la nifedipina y el labetalol.
SECCIN 13
CONCLUSIONES
El embarazo, una situacin siolgica en la mujer, puede
conllevar importantes riesgos en las mujeres que padecen ERAS. Poder garantizar en la mayora de casos un
desenlace exitoso depende de seguir unos procedimientos sencillos pero esenciales:
Facilitar la adecuada informacin a las mujeres que
presentan dichas patologas, incluso antes de que
maniesten el deseo gestacional, permitir elegir el
mejor momento para la concepcin, evitando los
frmacos potencialmente teratgenos y asegurando la estabilidad de la enfermedad autoinmune.
Monitorizar el curso del embarazo de forma coordinada entre reumatlogos y obstetras, contando
con la colaboracin de hematlogos o nefrlogos,
cuando las condiciones de la paciente as lo requieran, constituye el segundo paso para el xito.
Finalmente, el seguimiento estrecho de la mujer
durante los primeros meses tras el parto permitir
la deteccin precoz de brotes de actividad de la enfermedad, frecuentes en estas pacientes.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Trasplante renal
Las mujeres con lupus que han recibido un trasplante
renal tienen similares desenlaces al resto de mujeres con
transplante renal sin lupus.
Brucato A, Cimaz R, Caporali R, Ramoni V, Buyon J. Pregnancy outcomes in patients with autoimmune diseases and anti-Ro/SSA antibodies. Clinic Rev Allerg Immunol 2011; 40: 27-41.
Clowse MEB. Managing contraception and pregnancy in the rheumatologic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010; 24: 373-85.
Doria A, Iaccarino L, Ghirardello A, Briani C, Zampieri S, Tarricone E,
et al. Pregnancy in rare autoimmune rheumatic diseases: UCTD,
MCTD, myositis, systemic vasculitis and Behet disease. Lupus
2004; 13; 690-5.
Ostensen M, Clowse M. Pathogenesis of pregnancy complications in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2013, 25: 591-6.
Perricone C, De Carolis C, Perricone R. Pregnancy and autoimmunity: A
common problem. Best Practice Res Clin Rheumat 2012; 26: 47-60.
Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. Lupus and pregnancy: ten questions
and some answers. Lupus 2008; 17: 416-20.
60
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS EN
EL ANCIANO: PECULIARIDADES
CLNICAS Y DEL TRATAMIENTO
J.I. VILLA BLANCO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
PECULIARIDADES CLNICAS
DE LAS PRINCIPALES ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS EN EL ANCIANO
Lupus eritematoso sistmico
Sndrome de Sjgren
INTRODUCCIN
Las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas
(ERAS) no son exclusivas de ningn grupo de edad. Debido a la mayor esperanza de vida y a un mejor conocimiento de las enfermedades, no es infrecuente el diagnostico de ERAS en pacientes por encima de la quinta y
sexta dcadas de vida. Los estudios de poblaciones han
intentado determinar si la edad de inicio de estas se asocia a un patrn clnico particular o a unas alteraciones
analticas y serolgicas diferentes a las que ocurren en
pacientes con edad de inicio ms temprana.
En ninguna patologa se ha podido establecer una
denicin estricta del trmino inicio en el anciano o
comienzo tardo, lo cual ha dicultado la obtencin de
conclusiones debido a la heterogeneidad de los diversos
estudios clnicos a la hora de denir el punto de corte
de la edad de inicio y si este punto de corte se reere al
inicio de la primera manifestacin clnica o al momen-
Esclerosis sistmica
Miopatas inamatorias
DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
TRATAMIENTO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
388
EPIDEMIOLOGA
La incidencia de lupus de inicio tardo es baja, siendo
responsable de un 12 a un 18% de todos los casos diagnosticados de lupus eritematoso sistmico (LES). La
prevalencia de este es de aproximadamente 10 pacientes/100.000 habitantes. El predominio femenino de 9:1
que se observa en poblacin joven se reduce a 4-6:1 en
grupos de inicio tardo, probablemente debido a la aparicin de la menopausia y la consiguiente disminucin
en la produccin de estrgenos. Estudios multitnicos
han mostrado una mayor frecuencia de lupus de inicio
tardo en personas de raza caucsica. En pacientes con
sndrome antifosfolpido (SAF), cerca de un 15% de
los casos se desarrolla en personas mayores de 50 aos
y est, al igual que en el LES, reducido el predominio
femenino a un ratio aproximado de 3:1, principalmente
por la inuencia hormonal.
El sndrome de Sjgren primario (SSp) afecta al 0,35% de la poblacin, y es la segunda ERAS ms frecuente
despus de la artritis reumatoide (AR). Predomina en
mujeres (ratio 9:1) entre la cuarta y quinta dcadas de
vida, y el inicio en personas mayores de 65-70 aos no es
excepcional. Este inicio senil representa cerca del 15% de
todos los casos de SSp.
La incidencia de la esclerosis sistmica (ES) en personas mayores de 65 aos ronda los 50 casos por milln y
ao, lo que viene a signicar entre un 8 y un 10% de todos los casos diagnosticados. Se dene la edad de inicio
como la de la aparicin del primer sntoma diferente al
fenmeno de Raynaud.
Aproximadamente un 20% de los casos de dermatomiositis (DM) y polimiositis (PM) se presentan en pacientes mayores de 65 aos, y la miopata por cuerpos
de inclusin es la miopata inamatoria ms comn en
varones de ms de 50 aos.
PECULIARIDADES CLNICAS DE
LAS PRINCIPALES ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS EN EL ANCIANO
Las ERAS consideradas como frecuentes en el anciano
son la arteritis de clulas gigantes y la polimialgia reumtica, que junto a otras ERAS, se describen en los captulos
correspondientes.
SECCIN 13
Sndrome de Sjgren
No se han encontrado diferencias clnicas signicativas
en el patrn clnico del SSp cuando se compara poblacin adulta y anciana. El SSp de inicio senil presenta un
ligero aumento de varias manifestaciones extraglandulares, principalmente la afectacin heptica, la neuropata
perifrica y la neumopata intersticial.
El sndrome seco (SS) es frecuente en ancianos y es
una causa comn de morbilidad. Cerca de un 30% de los
mayores de 65 aos presenta xerostoma y, globalmente,
cerca de un 5% asocian xeroftalmia. La causa principal
es el uso de ciertos frmacos y problemas emocionales.
No se ha correlacionado su aparicin con la presencia de
autoanticuerpos especcos. Por tanto, el SS en ancianos
no signica, necesariamente, la asociacin con un proceso autoinmune de base, por lo que no es obligatoria la
realizacin rutinaria de anlisis inmunolgicos a todos
los ancianos con SS, excepto si asocian otras manifestaciones probatorias de la enfermedad.
CAPTULO 60
Esclerosis sistmica
La ES en ancianos se suele diagnosticar precozmente por
el aumento de consultas mdicas de la poblacin senil.
Clnicamente son ms frecuentes las formas limitadas
(75% del total) que las difusas. En pacientes de inicio senil se describe un fenmeno de Raynaud menos intenso,
con la consiguiente menor formacin de lceras digitales. Por el contrario, aumenta la prevalencia de hipertensin pulmonar, disfuncin diastlica y bloqueos cardacos, que en parte se deben a la comorbilidad de este
grupo de edad, as como la afectacin renal y la debilidad
muscular. La evolucin clnica de la afectacin cutnea
e intersticial pulmonar no diere de las formas jvenes.
Comparado con pacientes de menor edad, en ancianos
aumenta la frecuencia de anticuerpos anticentrmero y
disminuye la prevalencia de anti-Scl70.
Miopatas inamatorias
Clnicamente, tanto la afectacin esofgica como la pulmonar estn aumentadas en pacientes con DM y PM, y
llegan a padecerla cerca de un tercio de estos. Analticamente presentan unos valores ms bajos de creatincinasa y
ms elevados de reactantes de fase aguda. Se describe una
mayor mortalidad secundaria a neumonas bacterianas
(debidas a la clnica esofgica y pulmonar) y neoplasias,
principalmente en pacientes diagnosticados de DM. Es
recomendable la realizacin rutinaria de manometras
esofgicas, pruebas de funcin respiratoria y cribado de
los tumores ms comnmente asociados a estas miopatas: adenocarcinomas colorrectales, neoplasias de ovario,
pulmn, pncreas, vejiga y linfomas no hodgkingnianos.
En varones con sospecha de PM que no han respondido al tratamiento y presentan una afectacin selectiva
del cudriceps femoral y exores de los dedos se debe
considerar el diagnostico de una miopata por cuerpos
de inclusin.
389
DIAGNSTICO Y
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Debido al inicio lento, insidioso y atpico de las manifestaciones clnicas de las ERAS en pacientes ancianos,
habitualmente se produce un retraso diagnstico y un
solapamiento entre varias entidades clnicas.
El SSp plantea, en el anciano, el diagnstico diferencial con un amplio grupo de entidades que tambin se
maniestan en forma de SS o poliartritis. El LES de inicio tardo, a menudo se relaciona clnica e inmunolgicamente con el SSp. La presencia de eritema malar, lupus
discoide, serositis, anticuerpos anti-ADN o Sm y glomerulonefritis orientan el diagnstico hacia un LES. Una
artritis erosiva, hipergammaglobulinemia y presencia de
anticuerpos anti-PPC en ancianos con SS es probatoria de AR. La presencia de anticuerpos anticentrmero
junto a un fenmeno de Raynaud en pacientes con SS
orienta hacia un posible solapamiento con la ES, siendo
excepcional la presencia de anti-Scl 70. Unos anticuerpos
anti-RNP positivos, como nica especicidad, permiten
un diagnstico diferencial con una enfermedad mixta
del tejido conectivo. Otras entidades menos comunes
como la sarcoidosis, el SAF y la crioglobulinemia se deben incluir igualmente en el diagnstico diferencial.
El LES, junto a la slis, la tuberculosis o el linfoma, se
considera como gran simulador. Su baja prevalencia en
ancianos, junto a manifestaciones poco especcas, genera con frecuencia diagnsticos errneos, principalmente
con la polimialgia reumtica, la AR, la artrosis, las infecciones y las neoplasias.
El diagnstico diferencial con otras ERAS puede ser
muy difcil en fases iniciales por compartir sntomas y signos inespeccos. Alrededor de un tercio de pacientes con
LES puede presentar un sndrome de superposicin con
otras ERAS, en particular SS, AR, SAF o ES. La presencia
de erosiones, FR, anti-PCC y ANA negativos orienta hacia
una AR. El fenmeno de Raynaud, la isquemia digital y,
en menor medida, las manifestaciones esofgicas pueden
estar presentes en la ES y en el LES. El 90% de los pacientes con ES tienen ANA, principalmente anticentrmero,
estando ausentes otros autoanticuerpos especcos del
LES. Entre un 10-20% de pacientes con LES presenta un
SAF secundario. La negatividad de los ANA y la ausencia de artritis permiten descartar un LES en pacientes con
SAF. Las lesiones cutneas tpicas de la DM/PM junto a
una elevacin de las enzimas musculares y, en ocasiones,
la presencia de anticuerpos anti-Jo1 permiten un sencillo
diagnstico diferencial con las miopatas inamatorias.
El consumo de frmacos como procainamida, isoniacida, metil-dopa, carbamacepina, hidralazina, salazopirina, agentes anti-TNF- y otros puede inducir un LES
390
TRATAMIENTO
Los pacientes ancianos tienen habitualmente un mayor
nmero de comorbilidades que generan un consumo
elevado de frmacos que se asocia a una menor adherencia teraputica, aumento de interacciones medicamentosas y errores en la posologa. Todo esto, junto a los cambios farmacocinticos y farmacodinmicos asociados a la
edad, ocasiona un aumento en los efectos secundarios de
los pacientes con ERAS.
Los efectos adversos ms frecuentes al inicio del tratamiento con esteroides son la hipertensin arterial, la hipokalemia, la hiperglucemia, la dislipemia, las alteraciones
del sistema nervioso central y la tendencia a la retencin
de uidos. A largo plazo destaca el riesgo de osteoporosis
con fracturas asociadas, necrosis avasculares, glaucoma,
cataratas, aterosclerosis acelerada y aumento en el riesgo de contraer infecciones. Para intentar prevenir dichas
complicaciones se recomienda intentar reducir la dosis
de esteroides hasta alcanzar la mnima dosis ecaz, suplementar con calcio y vitamina D y aadir gastroproteccin.
La utilizacin de antiinamatorios no esteroideos
(AINE) en el anciano provoca, con frecuencia, un deterioro de la funcin renal, especialmente en aquellos con
tratamiento diurtico concomitante. Se debe reducir la
dosis de nabumetona, naproxeno, sulindaco, ketorolaco y ketoprofeno. La toxicidad neurolgica y gastrointestinal tambin est aumentada y los inhibidores de la
COX-2 son una opcin para los pacientes sin un riesgo
cardiovascular aumentado.
La hidroxicloroquina se tolera bien en el anciano,
la dosis diaria no debe exceder los 6,5 mg/kg. Se reco-
SECCIN 13
mienda reducir su dosis a la mitad en pacientes con insuciencia renal. La toxicidad retiniana tarda es rara en
todos los grupos de edad, pero debido a la alta incidencia
de enfermedad ocular en ancianos se recomienda una revisin rutinaria cada 12-18 meses.
La ecacia y la bioequivalencia del metotrexato son
similares en jvenes y ancianos. Sin embargo es necesario su ajuste en insuciencia renal y una monitorizacin
estricta en pacientes tratados con salicilatos, AINE o
ciclosporina debido a que pueden disminuir el aclaramiento del metotrexato o desplazarlo de su unin a la
albmina. En poblacin senil aumenta la toxicidad hematolgica y neurolgica.
En mayores de 60 aos con deterioro de la funcin renal
(valores de creatinina > 2 mg/dl) se debe reducir la dosis de
ciclofosfamida entre un 25 y un 50%, los efectos adversos
son similares a los que aparecen en la poblacin joven.
No hay estudios especcos con el resto de inmunosupresores en poblacin anciana con ERAS, por lo que se
recomienda seguir las mismas pautas y consideraciones
que se hacen en la poblacin ms joven.
La terapia biolgica, tanto con agentes anti-TNF
como con rituximab, se puede administrar en ancianos
con la misma ecacia y tolerabilidad que en la poblacin
joven. De todas formas, debido a la mayor incidencia de
infecciones y patologa cardiopulmonar crnica en ancianos, se debe tener cautela con su utilizacin.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Alonso MD, Martnez-Vzquez F, Daz de Tern T, Miranda-Filloy JA,
Dierssen T, Blanco R, et al. Late-onset systemic lupus erythematosus in NW Spain: differences with early onset SLE and literature
review. Lupus 2012; 21: 1135-48.
Bertoli AM, Alarcn GS, Calvo-Aln J, Fernndez M, Vil LM, Reveille JD; LUMINA Study Group. SLE in a multiethnic US cohort.
XXXIII. Clinical features, course and outcome in patients with
late onset disease. Arthritis Rheum 2006; 54: 1580-7.
Formiga Prez F, Garca Carrasco M, Lpez Soto A, Vidaller Palacn A,
Puyol Farriols R. Sndrome de Sjgren en la edad geritrica. En:
Ramos-Casals M, Garca Carrasco M, Anaya JM, Coll J, Cervera R,
Font J, et al, eds. Sndrome de Sjgren. Barcelona, Masson, 2002;
327-33.
Hgle T, Schuetz P, Daikeler T, Tyndall A, Matucci-Cerinic M, Walker
UA, et al. Late-onset systemic sclerosis a systematic survey of the
EULAR scleroderma trials and research group database. Rheumatology 2011; 50: 161-5.
Ramos Casals M, Brito Zern P. Enfermedades autoinmunes y geriatra.
En: Ramos Casals M, Garca Carrasco M, Rosas Gmez de Salazar
J, Calvo Aln J, Font Franco J, editores. Enfermedades autoinmunes
sistmicas y reumatolgicas. Barcelona, Masson, 2005; 700-8.
Rovensk J, Tuchynov A. Systemic lupus erythematosus in the elderly.
Autoimmun Rev 2008; 7: 235-9.
61
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
INDUCIDAS POR FRMACOS
L. CARREO PREZ
L. VALOR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MECANISMOS FISIOPATOLGICOS
IMPLICADOS EN AUTOINMUNIDAD
INDUCIDA POR FRMACOS
Tolerancia central
Tolerancia perifrica
FRMACOS ASOCIADOS A AUTOINMUNIDAD
INDUCIDA POR FRMACOS
INTRODUCCIN
La autoinmunidad inducida por frmacos (AIF) se describa, hasta hace unos aos, como una situacin reversible que ocurre tras la exposicin a determinados
frmacos. Una caracterstica importante de este tipo de
autoinmunidad, sugerida por primera vez en 1945 con
la comunicacin de un posible similar al lupus inducido
por sulfadiazina, es la asociacin temporal entre la administracin del frmaco y la aparicin de los sntomas.
En general, los sntomas son leves o moderados y suelen
remitir con la disminucin de los ttulos de anticuerpos
tras su suspensin. En los casos graves o refractarios a la
retirada del frmaco, el tratamiento de eleccin es con
corticosteroides sistmicos. Sin embargo, algunos casos
clnicos y series de pacientes reportados en la bibliografa
describen, en una minora de casos, manifestaciones clnicas como vasculitis, glomerulonefritis o fallo pulmonar agudo, que pueden llegar a ser graves y resaltan la
necesidad de disponer de pruebas diagnsticas especcas para evitar intervenciones empricas.
PERFIL SEROLGICO DE UN
PACIENTE CON AUTOINMUNIDAD
INDUCIDA POR FRMACOS
MANIFESTACIONES CLNICAS
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
En general, las reacciones adversas causadas por frmacos pueden ser de origen inmune o no; las reacciones debidas a una disregulacin de la respuesta inmune
pueden, a su vez, estar mediadas o no por inmunoglobulina E (IgE), y las mediadas por IgE son reacciones
alrgicas de hipersensibilidad y su mecanismo siopatolgico ya ha sido denido y documentado. Sin embargo, en el marco de la AIF, la va siopatolgica no
se ha caracterizado completamente y es necesario diferenciar entre la posibilidad de detectar autoanticuerpos
y la presencia de un sndrome clnico. La incidencia de
autoanticuerpos es mucho mayor que la de enfermedad
clnica, aunque en ciertos casos podemos encontrar la
situacin contraria, es decir, un sndrome clnico asociado a la administracin de un frmaco sin la presencia
de autoanticuerpos. Un gran nmero de agentes teraputicos de origen qumico y biolgico son capaces de
desencadenar episodios de ndole autoinmune, como la
produccin de autoanticuerpos frente a tejidos propios
del paciente. Considerando los factores que intervienen
en una reaccin autoinmune, la asociacin entre la in-
392
munidad innata y adaptativa, la participacin de subpoblaciones linfocitarias T y B (inmunidad celular), citocinas y quimiocinas (inmunidad humoral), podemos
decir que se trata de una compleja red de elementos que
interaccionan entre s. Por otro lado, tambin se han implicado agentes exgenos a travs del mimetismo molecular causado por anticuerpos dirigidos contra ciertos
agentes infecciosos, bacterias o virus, medioambientales
y qumicos, en la siopatologa de enfermedades de claro origen autoinmune.
MECANISMOS FISIOPATOLGICOS
IMPLICADOS EN AUTOINMUNIDAD
INDUCIDA POR FRMACOS
El conjunto de la evidencia cientca es heterogneo y demuestra que, a pesar de ciertas similitudes, el origen y desarrollo de una entidad puramente mediada por autoanticuerpos como el lupus eritematoso sistmico (LES) y la
AIF, bien sea de tipo LES, vasculitis, esclerodermia, sndrome de Sjgren, dermatomiositis, polimiositis, hepatitis,
tiroiditis autoinmune, anemia hemoltica, trombocitopenia autoinmune, pneumonitis o artritis reactivas, pueden
tener rutas siopatolgicas muy distintas. Ahora bien, las
caractersticas de un frmaco que puede desencadenar la
formacin de autoanticuerpos y, por consiguiente autoinmunidad, no estn bien denidas
Se han propuesto varias teoras, la mayora de ellas relacionadas con la prdida de la tolerancia inmune y con la
reactividad cruzada. Los mecanismos de tolerancia y de
reconocimiento de autoantgenos se llevan a cabo a nivel
central y perifrico o por reactividad cruzada y, como en
otras formas de autoinmunidad, la disrupcin de la tolerancia inmune causada por frmacos puede producirse a
ambos niveles de los mecanismos de tolerancia.
Tolerancia central
Los linfocitos inmaduros en la mdula sea (linfocitos
B), y en el timo (linfocitos T), que reconocen autoantgenos, sufren apoptosis o muerte celular programada.
De acuerdo con la hiptesis del hapteno, como ha sido
descrita por Adam y Hees en 1991, el frmaco per se o
sus metabolitos reactivos se unen a protenas transportadoras cambiando la conguracin de estas y alterando
el reconocimiento como elemento propio por parte
del sistema inmune. Esto alterara la tolerancia central
de los linfocitos T hacia los tejidos autlogos, con la
consecuente produccin de linfocitos T autorreactivos.
Tambin existe la posibilidad de que el frmaco pueda
alterar autoantgenos y convertirlos en antgenos de novo
capaces de desencadenar una respuesta inmune.
SECCIN 13
Tolerancia perifrica
Linfocitos maduros autorreactivos pueden inactivarse
o pasar a una fase de anergia funcional en los tejidos
linfoides secundarios. Un ejemplo de disrupcin de
la tolerancia perifrica es la metilacin del ADN, un
proceso siolgico que regula la expresin gnica sin
cambiar la secuencia del ADN; como proceso epigentico, la hipometilacin activa la transcripcin. Un
defecto en la metilacin del ADN, especcamente en
linfocitos T, se ha descrito en AIF y podra producir
una sobreexpresin del antgeno asociado a la funcin
linfocitaria (LFA-1), con lo cual, los linfocitos T con
ADN hipometilado se convierten en autorreactivos y
provocan la formacin de anticuerpos por supresin
de la tolerancia inmune. Este es un mecanismo similar
al descrito para la luz ultravioleta en relacin con actividad clnica en el LES. Por otro lado, encontramos el
mecanismo de la reactividad cruzada, que consiste en
que los frmacos per se podran convertirse en antgenos, lo que puede causar la generacin de linfocitos T
con reactividad cruzada y, adems, se ha demostrado
que las clulas T son capaces de activarse directamente
por frmacos.
Entre los factores propios del paciente que predisponen al desarrollo de episodios AIF se han descrito la susceptibilidad gentica, la edad, los defectos relacionados
con el proceso de aclaramiento del frmaco, las alteraciones en la funcin renal y heptica y el uso concomitante
de otros medicamentos.
La susceptibilidad gentica puede ayudar a explicar
por qu algunos pacientes experimentan autoinmunidad como una reaccin desencadenada por frmacos,
mientras que otros no lo hacen. Por ejemplo, las diferencias genticas en el sistema del citocromo p450 de
un individuo hacen que los frmacos se metabolicen de
forma diferente, lo que resulta en la generacin de metabolitos txicos que pueden inducir autoinmunidad.
Otro aspecto que se ha descrito es la velocidad de acetilacin, que est predeterminada genticamente y los
pacientes que tienen tasas de acetilacin lenta presentan
una mayor incidencia de AIF que aquellos con tasas ms
rpidas de acetilacin.
Actualmente, no hay una determinacin de laboratorio que permita establecer la relacin directa entre
un frmaco y autoinmunidad inducida. El desarrollo
de estrategias efectivas para identicar a priori factores
que podran predisponer a episodios autoinmunes con
ciertos frmacos ha sido, hasta el momento, insuciente. Los datos publicados hasta la fecha estn basados,
fundamentalmente, en resultados de estudios realizados en modelos animales, in vitro o en series pequeas
de pacientes.
CAPTULO 61
393
FRMACOS ASOCIADOS A
AUTOINMUNIDAD INDUCIDA
POR FRMACOS
Ms de 90 frmacos han sido implicados en el desarrollo
de autoinmunidad inducida (tabla 61.1) y de ellos, los que
se describen de forma clsica como los ms frecuentes son
procainamida, hidralazina, clorpromacina, penicilamina,
sulfametoxazol, isoniazida, metildopamina, minociclina,
quinidina, tiazidas. Nuevos frmacos como los inhibidores
de la aromatasa y los de origen biolgico como interleucinas (IL-2), interferones (, , ) y, ms recientemente, los
inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-)
tambin se han relacionado con sntomas osteomusculares y la produccin de anticuerpos sugestivos de un trastorno autoinmune similar al LES.
El mecanismo por el que un anti-TNF- puede
inducir autoinmunidad no se ha caracterizado sucientemente; la hiptesis que se postula es que la unin del
anti-TNF- al TNF- de la supercie celular induce
una apoptosis acelerada, incompleta y defectuosa, que
provoca la liberacin de autoantgenos de tipo antinucleosoma y la formacin de anticuerpos anti-ADN de
doble hebra (ADNds).
Una segunda hiptesis que se ha manejado es que la
supresin de la respuesta de linfocitos Th1 por parte de
TA B L A 61 .1
Autoinmunidad inducida por frmacos
Frmaco
Manifestaciones clnicas
Autoanticuerpos
Dosis dependencia
Procainamida*
ANA
Antihistona
Anticomplejo-ADN
Minociclina
ANA
Anti-ds-ADN
p-ANCA
No
Hidralacina*
ANA
Anti-ds-ADN
ANCA
Sulfasalacina
Anti-H2A-H2B-ADN
Anti-ds-ADN
No
Isoniazida
Anti-H2A-H2B-ADN
ANA
No
Estatinas
ANA, anti-Jo
Antihistona
Anti-ds-ADN
No
Hidroxicloroquina
Poliartropata
ANA
Antihistona
No
Inhibidores de la aromatasa
ANA
No
Anti-TNF (iniximab/etanercept/
adalimumab)
ANA
Anti-ds-ADN
Anticardiolipina
Antinucleosoma
No
Interfern -2b
Antitiroglobulina
ANA
Antimsculo liso
No
IL-2
Poliartropata, vasculitis
Factor reumatoide
ANA, anticuerpos
antitiroideos
No
*Procainamida e hidralacina estn consideradas como frmacos de alto riesgo en autoinmunidad inducida por frmacos. ANA: anticuerpos
antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo.
394
PERFIL SEROLGICO DE UN
PACIENTE CON AUTOINMUNIDAD
INDUCIDA POR FRMACOS
Por denicin, los pacientes con AIF presentan ANA,
en general con patrn homogneo, como se ha descrito para procainamida, isoniazida, timolol, hidralazina
SECCIN 13
MANIFESTACIONES CLNICAS
No hay criterios denitivos para el diagnstico de enfermedad autoinmune inducida por frmacos, pero s
hay consenso en considerar que la presencia aislada de
anticuerpos en un paciente en ausencia de sntomas clnicos no es suciente para el diagnstico y no supone la
suspensin del tratamiento. Aunque son numerosos los
frmacos implicados en la formacin de autoanticuerpos, solo una minora de pacientes presentar sntomas
de enfermedad autoinmune y su desarrollo parece ser
independiente de la dosis.
En la enfermedad autoinmune inducida por frmacos hay una relacin temporal entre la administracin
del frmaco y la aparicin de los sntomas, que no deben
estar presentes antes del inicio del tratamiento y remiten
o mejoran al suspenderlo. La recurrencia tras la reintroduccin del frmaco conrmar la sospecha diagnstica.
Adems, a la hora de establecer el diagnstico, hay que
tener en cuenta que algunas reacciones autoinmunes
supuestamente inducidas por frmacos pueden ser la
acentuacin de manifestaciones subclnicas que existan
previamente y no se haban detectado.
La enfermedad se expresa de diferentes maneras, desde la afectacin aislada de un rgano hasta una enfermedad sistmica indistinguible de su forma idioptica.
En general, las manifestaciones clnicas en diferentes
pacientes secundarias a la administracin de un determinado frmaco son similares, siendo las ms frecuentes
CAPTULO 61
395
La introduccin de las terapias biolgicas en los ltimos aos se ha acompaado de un notable aumento de
publicaciones de alteraciones autoinmunes producidas
por frmacos; se ha llegado a proponer que en los pacientes que vayan a iniciar terapia biolgica con inhibidores
del TNF- se investigue previamente y peridicamente
durante el tratamiento la presencia de ANA. Los inhibidores del TNF- se han relacionado con la formacin de
ANA y anti-ADN en pacientes con AR, espondiloartritis
y enfermedad de Crohn, lo que sugiere que su desarrollo
es independiente de la enfermedad del paciente. En algunos casos se asocia con la aparicin de una manifestacin
similar a lupus con derrame pleural y pericrdico, similar
al LES idioptico y, en otros, con el desarrollo de vasculitis
o de psoriasis, generalmente pustulosis palmoplantar, que
suelen remitir al suspender el tratamiento. Una reciente
revisin encuentra 92 casos publicados de LES, 113 de
vasculitis y 24 de neumona intersticial, atribuidos a terapia anti-TNF. Las manifestaciones clnicas en los pacientes
tratados con inhibidores del TNF- incluyen ebre, artralgias o artritis, mialgias y eritema cutneo. La aparicin
de anticuerpos es ms frecuente en los pacientes tratados
con iniximab que en los tratados con etanercept. Tambin se han detectado anticuerpos anticardiolipina hasta
en el 25% de pacientes con AR que recibieron inhibidores
del TNF-, sin embargo, solo se produjeron accidentes
trombticos en el 4% de ellos. En pacientes tratados con
terapias biolgicas se han descrito sndromes desmielinizantes con lesiones parecidas a las de la esclerosis mltiple y se ha sugerido que estas lesiones se produciran en
pacientes con un trastorno autoinmune subyacente. Los
pacientes con AR e historia de neutropenia tienen mayor
riesgo de desarrollar una neutropenia transitoria despus de recibir tratamiento con inhibidores del TNF-,
especialmente con etanercept, y se han comunicado casos
de neutropenia en pacientes con LES tratados con tocilizumab y casos de trombocitopenia relacionados con inhibidores del TNF-, la mitad de ellos por iniximab.
Otros agentes biolgicos como IFN- o IL-2 tambin
se han asociado con el desarrollo de anticuerpos antitiroideos y anti-ADN y algunos pacientes han llegado a
desarrollar manifestaciones clnicas de tiroiditis autoinmune, anemia hemoltica y vasculitis, sntomas que suelen desaparecer al suspender el tratamiento.
CONCLUSIONES
Factores humorales, celulares y moleculares interactan
de una manera compleja en la homeostasis del sistema
inmune, lo que sugiere que el desarrollo de AIF es un
proceso complejo en el que intervienen factores genti-
396
SECCIN 13
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, Paridaens R, Jassem J, Delozier T, et al;
Intergroup Exemestane Study. A randomized trial of examestane
after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cncer. N Engl J Med 2004; 350:
1081-92.
Dedeoglu F. Drug-induced autoimmunity. Curr Opin Rheumatol
2009; 21: 547-51.
Donnellan PP, Douglas SL, Cameron DA, Leonard RC. Aromatase inhibitors and arthralgia. J Clin Oncol 2001; 19: 2767.
Eriksson C, Engstrand S, Sundqvist KG, Rantap-Dahlqvist S. Autoantibody formation in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha. Ann Rheum Dis 2005; 64: 403-7.
Lepore L, Marchetti F, Facchini S, Leone V. Drug-induced systemic lupus erythematosus associated with etanercept therapy in a child
with idiopathic arthritis. Clin Exp Rheum 2003; 21: 276-7.
Mongey AB, Hess EV. Drug Insight: autoinmune effects of medications-waths new? Nature Clinical Practice Rheum 2008; 4:
136-44.
Nol B. Lupus erythematosus and other autoimmune diseases related
to statin therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 17-24.
Ramos-Casals M, Prez lvarez R, Daz-Lagares C, Cuadrado MJ, Khamashta M; and BIOGEAS Study Group. Autoimmune diseases
induced by biological agents a double-edged sword? Autoimmun
Rev 2010; 5: 188-93.
Rubin RL. Drug-induced lupus. Toxicology 2005; 209; 47: 1.
Uetrecht J. Current trends in drug-induced autoimmunity. Autoimmun Rev 2005; 4: 309-14.
Seccin 14
MANEJO DE COMPLICACIONES
CLNICAS PECULIARES DE LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
EDITOR EDUARDO CAR ANGULO
C A P T U L O S
62 CALCINOSIS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
63 HIPERTENSIN PULMONAR EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
64 SNDROME DE ACTIVACIN MACROFGICA Y
ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
65 AMILOIDOSIS SECUNDARIA A ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
62
CALCINOSIS EN LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
V. ORTIZ-SANTAMARA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
CLNICA
PROPUESTA DE ABORDAJE
TERAPUTICO EN EL TRATAMIENTO
DE LA CALCINOSIS EN LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
DIAGNSTICO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
EPIDEMIOLOGA
PATOGENIA
TRATAMIENTO
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
La calcinosis en las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) se clasica dentro de las calcicaciones distrcas, que se caracterizan por el depsito de
material clcico en los tejidos blandos sin alteracin del
metabolismo fosfoclcico. El depsito de calcio subcutneo se conoce como calcinosis cutis.
Las ERAS en las que habitualmente se observa esta
complicacin son la esclerosis sistmica (SSc) y la dermatomiositis (DM), aunque tambin se ha descrito en otras
enfermedades autoinmunes sistmicas como el lupus eritematoso sistmico (LES), las conectivopatas indiferenciadas y los sndromes de solapamiento.
El diagnstico de calcinosis es fundamentalmente radiolgico (g. 62.1), si bien, en algunos casos, los datos
clnicos son sucientes para el diagnstico (g. 62.2). No
hay un tratamiento claramente ecaz, aunque se ha observado regresin de dichos depsitos con algunos frmacos y/o medidas no farmacolgicas.
PATOGENIA
La patogenia es desconocida. La presencia de calcinosis
se ha relacionado con la duracin y gravedad de la SSc.
El dao tisular secundario a traumatismos, infecciones,
vasculopata e hipoxia est involucrado en la aparicin
400
SECCIN 14
FIGURA 62.1
Calcinosis
radiolgica. Obsrvese en el pulpejo
del 3r dedo de la mano derecha.
Calcinosis en el
FIGURA 62.2
fondo de una lcera digital en el 3r
dedo de la mano derecha.
CLNICA
La calcinosis puede ser asintomtica y a menudo es un
hallazgo radiolgico. Algunos pacientes pueden presentar tumoraciones subcutneas, a veces dolorosas, con ribete inamatorio e incluso ulceracin cutnea con ries-
CAPTULO 62
DIAGNSTICO
Los datos clnicos y la imagen de radiologa simple pueden ser sucientes para establecer el diagnstico. En algunas ocasiones se realizan estudios mediante tomografa computarizada, resonancia magntica o ecografa. En
caso de duda diagnstica se recurre a la biopsia del tejido
afectado para el diagnstico denitivo.
TRATAMIENTO
No hay un tratamiento ecaz para prevenir o tratar la
calcinosis. La mayora de los casos que han sido comunicados son casos clnicos o series de casos, y se observa
mejora con frmacos como la warfarina, el diltiazem,
la minociclina, los bifosfonatos, las inmunoglobulinas
por va intravenosa, la colchicina, la inyeccin intralesional de corticoides, el probenecid, el hidrxido de
aluminio o el rituximab.
Se han publicado alrededor de 20 casos de calcinosis tratada con warfarina. Una de las pautas utilizadas
fue de 1 mg/da durante 18 meses. Del total de los casos
comunicados se describi mejora en un tercio de los
pacientes. Cabe destacar que el tratamiento con warfarina se ha relacionado con calcicacin valvular y coronaria. La evidencia en relacin con la ecacia de la warfarina en pacientes con calcinosis es dbil.
Los antagonistas de los canales del calcio son frmacos ecaces para el tratamiento del fenmeno de Raynaud. Se han comunicado algunos casos de mejora de la
calcinosis con diltiazem a dosis variables de entre 120 y
480 mg al da administrado durante largos perodos de
tratamiento (ms de 1 ao).
En pacientes que tienen lceras asociadas a calcinosis sobreinfectadas se puede plantear la opcin de tratar
con minociclina (50-100 mg/da durante perodos largos o en ciclos de 1-2 meses cada 3-4 meses) dado que se
ha observado su posible ecacia, tanto en el tratamiento
de la infeccin de la lcera como en la disminucin de la
calcinosis asociada, y la calcinosis empeora al suspender
dicho antibitico.
Estn descritos casos de mejora de la calcinosis en
pacientes tratados con bifosfonatos (p. ej., etidronato,
alendronato o risedronato oral en calcinosis asociada a
SSc, y pamidronato a dosis de 1 mg/kg/da por va intra-
401
venosa durante 3 das cada 3 meses en calcinosis asociada a DM juvenil), inmunoglobulinas en forma de pulsos
mensuales, colchicina en dosis de 1 mg/da con mejora
de la calcinosis, as como de la lcera cutnea y del ribete
inamatorio circundante. La inamacin circundante a
la calcinosis puede mejorar con la inyeccin intralesional
de corticoides.
En pacientes con DM juvenil se ha observado mejora
en algn caso anecdtico con probenecid (frmaco uricosrico) y con hidrxido de aluminio oral. La terapia
con hidrxido de aluminio tambin se ha utilizado en algn caso de LES y de SSc. Se ha comunicado la curacin
de lceras cutneas en relacin con calcinosis mediante
la aplicacin tpica de tiosulfato sdico.
Recientemente se ha descrito la ecacia de rituximab
(375 mg/m2/semana en 4 perfusiones en 2 ciclos separados por 1,5 aos) administrado en una paciente con
afectacin pulmonar por SSc en la que se observ mejora de su calcinosis.
Las medidas no farmacolgicas como son el lser de
dixido de carbono, la litotricia extracorprea o la iontoforesis combinada con ultrasonidos han sido ecaces en
algunos pacientes con calcinosis supercial.
En los pacientes en los que la calcinosis comporta
dicultad en el movimiento, debido a la localizacin de
los depsitos clcicos, o bien a la presencia de ulceracin cutnea de repeticin y/o exudacin de material
clcico, se puede plantear la opcin de exresis quirrgica, habiendo obtenido resultados dispares, incluso
con reaparicin de la calcinosis.
En los pacientes con SSc, en los que la curacin de las
heridas quirrgicas viene inuenciada por la afectacin
brtica cutnea y la vasculopata asociada, la opcin
quirrgica no es prioritaria.
En los pacientes con calcinosis ulcerada e infectada se
aconseja frotis de la lcera para determinar el germen,
as como su antibiograma. El germen habitual es Staphylococcus aureus. A menudo, la curacin de la infeccin de la lcera es necesaria para su cierre.
El tratamiento enrgico de la enfermedad autoinmune de base puede ayudar a la regresin o curacin de la
calcinosis.
PROPUESTA DE ABORDAJE
TERAPUTICO EN EL TRATAMIENTO
DE LA CALCINOSIS EN LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
Ante la presencia de calcinosis, valorar tratamiento
con diltiazem.
402
SECCIN 14
Blocka K. Musculoskeletal involvement in systemic sclerosis. En: Clements PJ, Furst DE, editors. Systemic sclerosis. Philadelphia, Lippincott Williams & Williams, 2004; 249-60.
Boulman N, Slobodin G, Rozenbaum M, Rosner I. Calcinosis in rheumatic diseases. Semin Arthritis Rheum 2005; 34: 805-12.
Daoussis D, Antonopoulos I, Liossis SN, Yiannopoulos G, Andonopoulos AP. Treatment of systemic sclerosis-associated calcinosis: a case
report of rituximab-induced regression of CREST-related calcinosis
and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2012; 41: 822-9.
Gutierrez A Jr, Wetter DA. Calcinosis cutis in autoimmune connective
tissue diseases. Dermatol Ther 2012; 25: 195-206.
Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J, Chwiesko S, Miniati I, Czirjak
L, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic
sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-8.
63
HIPERTENSIN PULMONAR EN
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
C.P. SIMEN AZNAR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA: DATOS BSICOS
PATOGENIA Y HALLAZGOS HISTOLGICOS
MANIFESTACIONES CLNICAS
SOSPECHA Y DIAGNSTICO:
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
INTRODUCCIN
La hipertensin pulmonar (HP) es un estado hemodinmico y siopatolgico que se dene por una presin media en la arteria pulmonar (PAPm) en reposo
* 25 mmHg medida por cateterismo cardaco derecho
(CCD), siendo la medicin de este parmetro imprescindible para el diagnstico. Puede encontrarse en muchas
enfermedades, que se han clasicado en 5 grupos clnicos con caractersticas especcas:
Grupo 1 o hipertensin arterial pulmonar (HAP),
que se dene por presentar PAPm * 25 mmHg y
presin capilar pulmonar (PCP) ) 15mmHg y se
caracteriza por un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar que lleva a la insuciencia
cardaca (IC) y muerte por fracaso del ventrculo
derecho. La HAP incluye 5 subgrupos subclnicos
que comparten clnica, hemodinmica y cambios
patolgicos en las arterias pulmonares distales. Los
subgrupos ms frecuentes son la HAP idioptica
(HAPi) y la HAP asociada, donde las enfermedades
del tejido conectivo (ETC) y, especcamente, la es-
TRATAMIENTO
Medidas generales
Tratamiento vasodilatador
Tratamiento inmunosupresor
Trasplante pulmonar
CONCLUSIONES Y PROPUESTAS
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
404
SECCIN 14
PATOGENIA Y HALLAZGOS
HISTOLGICOS
La disfuncin endotelial se considera el inicio de la vasculopata de la HAP asociada a ES. Esta disfuncin provoca
un desequilibrio entre mediadores de vasoconstriccin y
proliferacin (endotelina-1, tromboxano A2) y mediadores de vasodilatacin y antiproliferacin (xido ntrico y
prostaglandinas). El predominio de vasoconstriccin y
proliferacin da lugar a una arteriopata obliterativa que
se caracteriza por proliferacin de la ntima, hiperplasia
de la media y brosis de la adventicia de las pequeas arteriolas pulmonares. Todo ello contribuye a incrementar la
PAP y la poscarga del ventrculo derecho, que ya de base
puede estar afectado, presentando una falta de acoplamiento a los aumentos de PAP, claudicando con rapidez.
Es uno de los factores que contribuye a una peor respuesta
al tratamiento en relacin al grupo de pacientes con HAPi.
En cuanto a los hallazgos histolgicos, en los pocos estudios necrpsicos realizados en pacientes con ES se han
evidenciado diferencias notables con la HAPi, ya que, en
la ES, se observan ms focos de enfermedad venooclusiva
pulmonar (hallazgos de obstruccin pulmonar venosa
sin evidencia de afectacin del corazn izquierdo). En
estos pacientes, el tratamiento con frmacos que relajen
el tono arterial y arteriolar puede acompaarse de deterioro clnico con desarrollo de edema pulmonar. Es otro
factor que inuye en una peor respuesta al tratamiento
que la que tienen los pacientes con HAPi.
En cuanto a las otras ETC, tanto en el LES como en
la EMTC y en el sndrome de Sjgren debe existir un
componente de vasculopata inamatoria que justica la
respuesta a los inmunosupresores y un mejor pronstico
que el que presentan los pacientes con ES.
Los pacientes con LES y sndrome antifosfolpido asociado presentan con mayor frecuencia HP del grupo 4. En
las miopatas inamatorias predomina la HP del grupo 3,
por lo que presentan los mecanismos patognicos y los hallazgos patolgicos de la vasculopata hipxica pulmonar.
MANIFESTACIONES CLNICAS
La sintomatologa es de carcter inespecco. El paciente
suele presentar disnea progresiva. Los hallazgos propios
CAPTULO 63
SOSPECHA Y DIAGNSTICO:
EXPLORACIONES
COMPLEMENTARIAS
En los pacientes con ETC diferentes a la ES, solo se recomienda la realizacin de exploraciones complementarias especcas para diagnstico de HP si hay sospecha
clnica. En primer lugar se realizarn pruebas funcionales respiratorias (PFR) con DCO. Si se detecta una disminucin de la DCO (< 60% del valor esperado) se indicar la realizacin de ecocardiograma. En los pacientes
afectados de EPI, si se observa un cociente de capacidad
vital forzada (FVC)/DCO > 1,8 (descenso de DCO no
paralelo al descenso de FVC secundario a patologa intersticial), tambin se practicar eco-Doppler. Si la PAP
sistlica (PAPs) es > 40 mmHg se recomienda la conrmacin de HP con la prctica CCD. En los pacientes con ES asintomticos, aunque en las guas actuales
el grado de recomendacin y de evidencia para realizar
eco-Doppler sean bajos (clase IIb, nivel C), en la prctica
clnica es aconsejable realizar anualmente PFR con DCO
y eco-Doppler. La periodicidad se puede aumentar si el
paciente afectado de ES presenta disnea o alguno de los
factores de riesgo asociados a HAP, como: larga duracin de la enfermedad, inicio en edades avanzadas, fenmeno de Raynaud grave, presencia de lceras digitales
y/o telangiectasias, anticuerpos anticentrmero (ACA)
o antinucleares positivos con patrn de inmunouorescencia indirecta nucleolar, DCO < 60% del valor esperado y valores altos del pptido natriurtico cerebral
(BNP) o de su precursor NT-proBNP.
El eco-Doppler permite estimar la PAPs y valora la
funcin cardaca izquierda. La PAPs se mide a partir de
la velocidad mxima del ujo de regurgitacin tricuspdea (VRT), que es equivalente a la presin que hay en el
ventrculo derecho, en ausencia de obstruccin del tracto
de salida de este. El clculo se hace mediante la frmula
de Bernoulli: PAPs = 4 (VRT)2 + presin en la aurcula
derecha (PAD). La PAD se estima como una constante
405
TRATAMIENTO
En los ltimos aos se ha producido un gran avance en
el tratamiento del grupo con HAP al aprobarse el uso de
una serie de frmacos, segn los resultados de ensayos
clnicos, en los que siempre se incluan un nmero de
406
SECCIN 14
TA B L A 6 3 .1
Frmacos disponibles para el tratamiento de la HAP asociada a ETC
Principio activo
Dosis habitual
ETC (ES)
Ecacia
Efectos adversos
Epoprostenol
111 (48)
108 m en WT
Mejora HMDC y CF
Dolor mandibular
Flushing
Infeccin
Fallo de bomba
Iloprost
35
36,4 m en WT
Mejora HMDC
Mialgias
Treprostidinil
90 (45)
16 m en WT
Mejora HMDC y CF
Bosentn
95 (95)
43 m en WT
Mejora HMDC y CF
Hepatotoxicidad
Edemas
Teratogenia
Flushing
Ambrisentn
124 (99)
36 m en WT
Mejora HMDC y CF
Hepatotoxicidad
Edemas
Teratogenia
Flushing
Sildenalo
84 (38)
45 m en WT
Mejora HMDC y CF
Diarrea
Dispepsia
Congestin nasal
Alteracin visual
Tadalalo
40 mg/da v.o.
95 (NR)
33 m en WT
Mejora HMDC y CF
Diarrea
Dispepsia
Congestin nasal
Alteracin visual
ETC: enfermedades del tejido conectivo; ES: esclerodermia; m en WT: diferencia en metros en relacin al grupo placebo; HMDC: hemodinmica;
CF: clase funcional.
Medidas generales
Se debe valorar el riesgo/benecio de la anticoagulacin
de manera individualizada. Los escasos estudios realizados no son aleatorizados y ofrecen resultados discordantes. Hay un elevado riesgo hemorrgico por la presencia
de ectasias vasculares en el tracto digestivo.
Tratamiento vasodilatador
En la actualidad tenemos a nuestra disposicin varios
frmacos de cada uno de los grupos farmacolgicos
que actan sobre las 3 vas principales alteradas: a) antagonistas de los receptores de la endotelina 1 (ARE):
bosentn y ambrisentn; b) inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (IPDE-5): sildenalo y tadalalo, y c) prostanoides: epoprostenol, treprostinil e iloprost. La indicacin de cada frmaco vasodilatador en monoterapia
depende de la clase funcional en la que se encuentre el
paciente. Cuando se produce el empeoramiento clnico podemos combinar los frmacos que actan sobre
las distintas vas patognicas, aunque no se dispone de
suciente informacin al respecto. Los pacientes con
ES requieren controles mdicos ms habituales que los
pacientes con HAPi o con otras ETC, por tener un peor
pronstico. Por este motivo, se aconseja una escalada
teraputica ms rpida si el paciente no mejora de cla-
CAPTULO 63
Medidas
de soporte
y generales
Contactar
con centro
de referencia
Respondedor
No
respondedor
CFI-II
Nifedipino,
amlodipino,
diltiazem
Grado de
recomendacin
Grado de
evidencia
CF II
CF III
CF IV
AoB
Ambrisentn,
bosentn,
macicentn,
riociguat,
sildenalo,
tadalalo
Ambrisentn,
bosentn
Epoprostenol
ev, Iloprost inh,
macicentn,
riociguat,
sildenalo,
tadalalo,
treprostinil sc-inh
Epoprostenol ev
IIa
Iloprost ev,
treprostinil ev
Ambrisentn,
bosentan
Macicentn,
riociguat,
sildenalo,
tadalalo,
treprostinil
sc-ev-inh
IIb
Beraprost
IIb
Terapia
combinada inicial
Respuesta clnica
sostenida en CF I-II
No
Nifedipino,
amlodipino,
diltiazem
Terapia
combinada inicial
IPDE-5
o sGCS
Considerar para:
trasplante
pulmonar (I-C)
FIGURA 63.1
Algoritmo teraputico de la hipertensin arterial pulmonar del grupo 1 de la OMS. Adaptado de: Updated
treatmen algoritme of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; vol 62 (suppl D): D60-D72.
407
408
SECCIN 14
TA B L A 6 3 . 2
Parmetros para valorar la gravedad, la estabilidad y el pronstico de la hipertensin arterial pulmonar
Mejor pronstico
Valoracin de pronstico
Peor pronstico
No
Lenta
Rpida
No
Sncope
I, II
CF de la OMS
IV
TM6M
BNP/NT-proBNP
Ecocardiografa
Derrame pericrdico
> 2 cm
TAPSE
< 1,5 cm
Hemodinmica
*Depende de la edad; IC: ndice cardaco; CF: clase funcional; TAPSE: excursin sistlica del plano del anillo tricuspdeo; PAD: presin de aurcula
derecha; TM6M: test de la marcha de 6 min; VD: ventrculo derecho.
Adaptado de: Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 2493-2537.
Tratamiento inmunosupresor
Solo est indicado en los pacientes con LES, EMTC y
sndrome de Sjgren en cualquier clase funcional. Se
aconseja aadir vasodilatadores especcos en las clases
funcionales III y IV. No se recomienda en ES por falta
de respuesta.
Trasplante pulmonar
El trasplante pulmonar es una opcin a considerar en
los pacientes que han seguido el algoritmo teraputico de la HAP y, a pesar de tratamiento intensivo con
epoprostenol o tratamiento triple, se conrma progresin de la HAP. En casos seleccionados, la supervivencia de los pacientes con ES es similar a la obtenida en
pacientes con brosis pulmonar idioptica (50% a los 5
aos), aunque la tasa de rechazo agudo, relacionado con
el reujo gastroesofgico, es mayor, por lo que se tiene
que realizar una valoracin de la afectacin esofgica y
adoptar medidas posturales antirreujo en el postoperatorio inmediato.
En relacin con el tratamiento de los otros grupos de
HP se aconseja:
HP del grupo 2 (poscapilar): optimizar el tratamiento de la cardiopata izquierda. Hay que tener
en cuenta que los pacientes con ES y HAP pueden
tener tambin disfuncin diastlica del ventrculo
izquierdo. En este grupo de pacientes, si se inicia
tratamiento de la HAP con antagonistas del receptor de la endotelina I (ERA) se debe asociar tratamiento deplectivo, para evitar descompensaciones
de IC secundaria a la retencin de lquidos que
pueden provocar los ERA.
HP del grupo 3 (enfermedad pulmonar): en
la prctica clnica, los pacientes con ES y EPI
leve-moderada con FVC > 60% del valor esperado
que desarrollan HP tienen el mismo pronstico y
CAPTULO 63
CONCLUSIONES Y PROPUESTAS
La HP es una complicacin grave de las ETC y, sobre
todo, de la ES, donde puede alcanzar frecuencias de hasta
un 30%. Los nuevos tratamientos han mejorado de manera notable la supervivencia de la HAP (supervivencia
a los 2 aos de cohorte histrica 47%), pero contina
teniendo un mal pronstico. Para mejorar la supervivencia se propone: a) mejorar los mtodos de deteccin
precoz que permitiesen un diagnstico ms temprano de
la HAP; b) ampliar los criterios de diagnstico de HAP
409
disminuyendo el lmite inferior de PAPm y/o incluyendo parmetros de PAP de esfuerzo; c) iniciar tratamiento
en clase funcional I; d) realizar una escalada teraputica
rpida, y e) validar los parmetros de respuesta al tratamiento propios de los pacientes con HAP asociada a ES.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Coghlan JG, Denton CP, Grnig E, Bonderman D, Distler O, Khanna
D, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis
2013. [Epub ahead of print].
Coghlan JG, Scrieber B. An Update on the evaluation and mangment
of pulmonary hypertension in scleroderma. Curr Rheumatol Rep
2012; 14: 1-10.
Condlife R, Kiely D, Peacock AJ, Corris P, Gibbs, Vrapi F, et al. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension
in the modern treatment era. Am J Respir Crit Care Med 2009;
179: 151-7.
Grnig E. Treatment of pulmonary arterial hypertension in connective
tissue disease. Drugs 2012; 72: 1039-56.
HoeperM, Bogaard H, Codliffe R, Frantz R, Khanna D, Kutyzyna M,
et al Denitions and diagnosis of pulmonary hypertension, J Am
Coll Cardiol 2013; 62 Suppl 25: D42-50.
Johnson SR, Granton JT. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis
and systemic lupus erythematosus. Eur Respir Rev 2011; 20: 277-86.
LePavec J, Humbert M, Mouthon L, Hassoun PM. Systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit
Care Med 2010; 181: 1285-93.
64
SNDROME DE ACTIVACIN
MACROFGICA Y
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
I. MONTEAGUDO SEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
CLNICA
EPIDEMIOLOGA
TRATAMIENTO
PATOGENIA
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
DIAGNSTICO
INTRODUCCIN
El sndrome de activacin macrofgica (SAM) es una
dramtica complicacin que puede aparecer en determinadas enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas. Es de causa poco conocida y est producido por
una excesiva activacin y proliferacin de linfocitos T
y macrfagos que presentan actividad hemofagoctica.
Esto origina una destruccin completa de los elementos celulares hematopoyticos de la mdula sea y una
sobreproduccin excesiva de citocinas proinamatorias.
Esta expansin celular se maniesta por una respuesta
inamatoria sistmica masiva con 3 manifestaciones
principales: citopenias, disfuncin heptica y coagulopata similar a la coagulacin intravascular diseminada. El
hallazgo cardinal del SAM es la presencia de macrfagos fagocitando clulas normales hematopoyticas en la
mdula sea, aunque pueden inltrar cualquier rgano
del cuerpo. Puede aparecer en diferentes situaciones y
enfermedades reumticas (cuadro 64.1). La presentacin
clnica suele ser dramtica y devastadora, con ebre persistente, linfadenopata generalizada, hepatoesplenomegalia, disfuncin heptica, encefalopata y coagulopata.
EPIDEMIOLOGA
La verdadera incidencia y prevalencia del SAM son desconocidas. En aos anteriores se describieron cuadros similares y se relacionaron con infecciones y efectos txicos
de determinadas sustancias. En 1992 se acu el trmino
de sndrome de activacin macrofgica por Albert et al.
En 1993, en el Hospital Necker de Pars, se describieron
4 pacientes peditricos con SAM como complicacin del
curso clnico de una enfermedad crnica. Aunque hoy
en da se usa preferentemente el trmino de sndrome
412
C U A D R O 6 4 .1
SITUACIONES DE APARICIN
DEL SNDROME DE ACTIVACIN
MACROFGICA
MS FRECUENTE
Artritis idioptica juvenil de comienzo sistmico
MENOS FRECUENTE:
Lupus eritematoso sistmico
Enfermedad de Kawasaki
Como manifestacin de una enfermedad no
diagnosticada
Cambios en el tratamiento habitual en un
paciente
Efecto txico medicamentoso
Efecto txico de terapias biolgicas
SECCIN 14
PATOGENIA
de activacin macrofgica, este forma parte de lo que se
conoce como linfohistiocitosis hemofagoctica (LHH),
trmino que describe un espectro de procesos genticos
o adquiridos que se caracteriza por acumulacin de clulas mononucleares, bien diferenciadas, con actividad
hemofagoctica. La LHH puede ser primaria o familiar o
secundaria o adquirida. La forma familiar es un proceso
autosmico recesivo con mutaciones en genes implicados en funciones linfocticas citotxicas que incluyen
la perforina y el gen MUNC13-4. El SAM se considera
una forma secundaria o adquirida de LHH. La artritis
idioptica juvenil (AIJ) es, con diferencia, la enfermedad
reumtica ms frecuentemente asociada al SAM. En un
10% de las AIJ aparece un SAM, aunque se piensa que
puede ocurrir de forma subclnica en otro 30-40% de los
casos. Habitualmente se desarrolla en las primeras fases
de la enfermedad. Tambin puede ser la primera manifestacin de la enfermedad de base o puede aparecer
muy tardamente, incluso aos despus del inicio de la
enfermedad. En la poblacin peditrica puede aparecer
en otras enfermedades como el lupus eritematoso sistmico (LES) y la enfermedad de Kawasaki. En los adultos,
no obstante los pocos casos comunicados, se observa con
mayor frecuencia en el Still del adulto, LES y en algunos
sndromes vasculticos.
El SAM tambin puede aparecer en un amplio espectro de enfermedades reumatolgicas. Se ha descrito en
casos de conectivopatas, espondilitis anquilosante, sarcoidosis, enfermedad inamatoria intestinal y en otras
formas de AIJ.
En la mayora de los casos de SAM no se identican
factores precipitantes, aunque su desarrollo se ha relacionado con brotes de la enfermedad de base, cambios
en la medicacin habitual, toxicidad medicamentosa
(cido acetilsaliclico, antiinamatorios, inmunosupre-
CAPTULO 64
sarrollo de un modelo murino de SAM inducido por repetida estimulacin del TLR-9 (toll like receptor). La persistente activacin de este, junto con un terreno gentico
predispuesto, llevara al desarrollo del SAM. Este modelo
es dependiente del interfern-, y en los casos fulminantes de SAM se observa un bloqueo marcado de la IL-10.
Se especula que, en situaciones de SAM subclnico, la
funcin de la IL-10 estara parcialmente preservada.
413
CLNICA
DIAGNSTICO
El SAM se clasica como una forma secundaria o adquirida de LHH. La presencia del SAM no es fcil de
detectar, ya que puede simular una sepsis o un brote de
la enfermedad de base. Los criterios diagnsticos internacionales que se emplean para la LHH (HLH-2004) se
pueden usar para el diagnstico del SAM, pero en ocasiones no son tiles para la correcta identicacin, ya
que ofrecen poca sensibilidad, aunque sean altamente
especcos. Los pacientes con AIJ tienen cifras altas de
leucocitos, plaquetas y bringeno. Cuando desarrollan
un SAM pueden tener unos descensos notables pero relativos y distintos a los que se exigen en la LHH. Tambin
presentan cifras altas de ferritina en suero, que tampoco
ayudan a discriminar el SAM de un brote de AIJ. Una
de las caractersticas del SAM es la presencia de valores
extremadamente altos de ferritina en suero, superiores a
5.000 g/l. La demostracin de la hemofagocitosis, vista
en aspirado o en biopsia medular, es un criterio crucial
para el diagnstico de LHH. Es bien sabido que este hallazgo puede estar ausente en las fases iniciales del SAM,
lo que obliga a repetir esta prueba.
En el 2005 Ravelli et al elaboraron unos criterios preliminares de diagnstico del SAM que estn pendientes
de su validacin, pero que pueden facilitar enormemente
CUADRO 6 4.2
HALLAZGOS CARACTERSTICOS
DEL SNDROME DE ACTIVACIN
MACROFGICA
Plaquetopenia
Hiperferritinemia
Hemofagocitosis macrofgica
Elevacin enzimas hepticas
Leucopenia
Fiebre persistente
Descenso en la VSG
Hipobrinogenemia
Hipertrigliceridemia
VSG: velocidad de sedimentacin globular.
El cuadro clnico del SAM se presenta de forma explosiva y aguda, con ebre persistente y mantenida, linfadenopata, cambios en el estado mental, particularmente
somnolencia, hepatoesplenomegalia, disfuncin heptica grave y un sndrome hemorrgico que remeda a una
coagulacin intravascular diseminada. Con frecuencia
se observan petequias, exantema hemorrgico, epistaxis,
sangrado intestinal y rectal. Se acompaa de citopenias
en al menos 2 lneas celulares. El descenso notable en las
cifras de plaquetas aparece de forma precoz. La explicacin a estas citopenias se encuentra en la fagocitosis
que hacen los macrfagos sobre las lneas celulares medulares. Son hallazgos caractersticos el alargamiento del
tiempo de protrombina, del tiempo parcial de tromboplastina y dcits de factores de coagulacin. La hepatoesplenomegalia y la disfuncin heptica son frecuentes,
originando hiperbilirrubinemia, aumento de transaminasas e hipoalbuminemia. La presencia de encefalopata
es un hallazgo caracterstico. Desde somnolencia inicial
pueden progresar al coma. El deterioro de la funcin
renal se ha asociado con alta mortalidad. Un dato muy
relevante del SAM es la normalidad o descenso de la velocidad de sedimentacin globular (VSG).
Una situacin clnica muy sospechosa de la presencia
del SAM es el paciente portador de AIJ o enfermedad de
Still del adulto que desarrolla ebre persistente (distinta
al patrn caracterstico de estas) con exantema hemorrgico, con protena C reactiva y LDH altas, hipobrinogenemia, valores extremadamente altos de ferritina, cifras
normales de VSG, plaquetopenia, anemia, leucopenia y
valores altos del dmero-D. A pesar de las medidas teraputicas hay una mortalidad del 20-30% de los pacientes.
TRATAMIENTO
El tratamiento del SAM se ha desarrollado a base de experiencias clnicas. El pilar del tratamiento son los corticoides y la CSA. Se usan bolos intravenosos de metilprednisolona (30 mg/kg/24 h durante 3 das) seguidos de
2-3 mg/kg divididos en 3 dosis. Una vez obtenida la mejora se debe realizar un descenso paulatino y escalonado
414
con el n de evitar recidivas. Si no se obtiene una respuesta rpida se asocia CSA a dosis de 2-7 mg/kg por va
oral o parenteral. En situaciones graves se puede utilizar
el protocolo de la Sociedad Histioctica Internacional,
que plantea, entre otras medidas, el uso de etopsido, un
derivado de la podolotoxina que inhibe la sntesis del
ADN, pero la toxicidad heptica, renal y medular limitan
su utilizacin. En casos refractarios al tratamiento con
corticoides y CSA se ha empleado la globulina antitimoctica (GAT), ya que reduce las lneas celulares de CD-4 y
CD-8, pero la frecuencia de infecciones y reacciones perfusionales desaconsejan su uso. Las terapias biolgicas
emergen con fuerza como herramienta teraputica en la
actualidad. Las primeras fueron la perfusin de inmunoglobulinas por va intravenosa, especialmente en los
casos de SAM con infecciones como factor precipitante.
Su uso debe ser precoz, ya que su retraso en la introduccin limita el efecto teraputico. Los agentes anti-TNF-
han sido los primeros inhibidores de citocinas utilizados.
El entusiasmo inicial por la efectividad en controlar la
inamacin se atemper debido a la aparicin paradjica de casos de SAM en pacientes con este tratamiento.
Anakinra (antagonista del receptor de la IL-1) se postula
como una alternativa muy ecaz en el tratamiento del
SAM. El conocimiento de que un 10% de los pacientes
con AIJ desarrolla un SAM y que un 30-40% puede tener un SAM subclnico y la efectividad demostrada de
anakinra en el tratamiento de la enfermedad de Still han
hecho que su uso sea una realidad, al demostrar una respuesta precoz y ecaz en el control del proceso inamatorio. No obstante, tambin se han comunicado casos de
SAM en pacientes de AIJ tratados con anakinra. Se han
SECCIN 14
utilizado de forma anecdtica tocilizumab (anti receptor IL-6) y rituximab (anti CD-20). Queda pendiente
de concretar el papel del bloqueo de la coestimulacin
con Ig-CTLA-4 (abatacept) en estos pacientes. Las terapias biolgicas, especialmente el bloqueo de la IL-1, son
una herramienta teraputica a tener muy en cuenta en el
tratamiento del SAM, aparte de las terapias clsicas con
corticoides y CSA.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Deane S, Selmi C, Teuber SS, Gershwin ME. Macrophage activation
syndrome in autoimmune disease. Int Arch Allergy Immunol
2010; 153: 109-20.
Grom A, Mellins E. Macrophage activation syndrome: advances
towards understanding pathogenesis. Curr Opin Rheumatol
2010; 22: 561-6.
Parodi A, Davi S, Pringe AB, Pistorio A, Ruperto N, Magni-Manzioni S,
et al. Macrophage activation syndrome in Juvenile Systemic Lupus
Erythematosus. A multinational multicenter study of thirty-eight
patients. Arthritis Rheum 2009; 60: 3388-99.
Ravelli A, Grom AA, Behrens EM, Cron RQ. Macrophage activation
syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, genetics, pathophysiology and treatment. Genes and Immunity 2012; 13: 289-98.
Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, Besana C, Foti T, Rupert N, et
al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation
sndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J
Pediatr 2005; 146: 598-604.
Stphan JL, Zeller J, Hubert PH, Herbelin C, Dayer JM, Prieur AM.
Macrophage activation syndrome and rheumatic disease in
childhood: a report of four new cases. Clin Exp Rheumatol 1993;
11: 451-6.
65
AMILOIDOSIS SECUNDARIA A
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
A.I. SNCHEZ ATRIO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DIAGNSTICO
EPIDEMIOLOGA
TRATAMIENTO
PATOGENIA
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
CLNICA
INTRODUCCIN
Rudolf Virchow, en 1853, utiliza por primera vez el
trmino amiloide para referirse a una sustancia que
inltraba algunos rganos y que tena apariencia similar a la celulosa cuando se tea con yodo y cido sulfrico. Se forma por el depsito extracelular de bras
compuestas por subunidades de bajo peso molecular de
protena, muchas de ellas constituyentes del plasma y
que van a denir los distintos tipos de amiloidosis. Estas bras se unen al componente P plasmtico del amiloide, comn a todas las variedades que, a su vez, deriva
de una glucoprotena plasmtica de sntesis heptica.
Todos estos componentes, junto a glucosaminoglicanos
(fundamentalmente heparn sulfato) y apoliprotenas
(E y J) se disponen en una estructura molecular compleja responsable de su insolubilidad y de su resistencia
a la digestin proteica.
Los mtodos de deteccin han ido variando hasta la
actualidad, pero se basan en general en la anidad del
amiloide por el rojo Congo y su birrefringencia verde-manzana cuando se examina con luz polarizada.
La amiloidosis se clasica segn 2 criterios: en funcin de la distribucin de los depsitos, formas localizadas o sistmicas, y en funcin de la protena brilar cons-
416
TA B L A 6 5 .1
Porcentaje de aparicin de amiloidosis secundaria
Enfermedad asociada
Amiloidosis (%)
7-48
Artritis reumatoide
23-51
Espondiloartritis
0-12
9-11
Infeccin crnica
9-15
Artritis psorisica
Enfermedad de Crohn
2-5
SECCIN 14
EPIDEMIOLOGA
La incidencia real es desconocida, puesto que no hay
registros ni grandes series de esta complicacin. Segn
series de los aos noventa, la incidencia de amiloidosis
secundaria encontrada en autopsias vara entre el 0,5 y
el 0,86% en pases del primer mundo, y la secundaria
es la causa ms frecuente en enfermedades como la AR
seguida de la espondiloartritis. Estos datos presentan variaciones geogrcas, bien por mayor frecuencia de infecciones crnicas (pases en vas de desarrollo), causas
heredofamiliares o por mayor incidencia de ciertas enfermedades, como es el caso de la FMF en Turqua.
Revisada la escasa literatura, nos encontramos con
una frecuencia de asociacin de amiloidosis secundaria
aproximada que se reeja en la tabla 65.1.
En el caso de pacientes con AR llama la atencin
que, en estudios ms recientes, la incidencia de amiloidosis postmortem es menor, probablemente debido a
que la enfermedad est controlada de una manera ms
eciente.
Aunque hay determinantes genticos que condicionan
una mayor susceptibilidad a padecer amiloidosis en pacientes con distintas enfermedades autoinmunes, parece claro
que un condicionante fundamental para la aparicin de
esta complicacin es que se trate de una enfermedad con
actividad inamatoria persistente durante largos perodos.
Se han identicado varias formas de protena SAA, incluyendo reactantes de fase (SAA1 y SAA2) e isoformas
constitutivas (SAA4), variantes allicas y modicaciones
postransduccionales. Las SAA1 y 2 son apolipoprotenas,
primariamente asociadas con lipoprotenas de alta densidad (HDL), que pueden expresarse extrahepticamente,
como por ejemplo en la membrana sinovial. La SAA1 y la
SAA2 son inducibles por interleucina 1 (IL-1), IL-6, factor
de necrosis tumoral (TNF), lipopolisacridos y varios factores de transcripcin, como el SAF-1 (factor activador SAA).
Hay algn estudio que demuestra el papel que juegan
citocinas como la IL-6 y el TNF-, datos que abren el camino a distintas terapias con anticuerpos monoclonales como
el tocilizumab y los distintos agentes biolgicos anti-TNF.
Asimismo, la protena SAA parece jugar un papel fundamental incrementando la anidad de los macrfagos y
adipocitos por las HDL durante la respuesta de fase aguda;
este proceso se denomina metabolismo inverso del colesterol. Otras propiedades incluyen la unin a la matriz extracelular, la induccin de la liberacin de citocinas proinamatorias y del factor de crecimiento de colonias de
neutrlos y los posibles efectos sobre las plaquetas.
En situaciones de inamacin crnica, como la AR, determinadas infecciones (tuberculosis) y en procesos autoinamatorios, hay un incremento en la sntesis de protena
SAA. En la AR, la sntesis se produce en los sinoviocitos y
dicha sobreproduccin se correlaciona con un incremento
en los valoreses de citocinas proinamatorias de la sinovial.
PATOGENIA
Hay muchos interrogantes acerca de cmo es el comienzo
y el desarrollo de la amiloidosis, aunque hay pasos que ya
son conocidos. Los diferentes tipos de amiloides tienen en
comn una estructura primaria compleja que les hace insolubles, con un metabolismo peculiar. Adems, distintos
CLNICA
La clnica depende de la localizacin y extensin de los
depsitos; en el caso de la amiloidosis secundaria, este
depsito suele ser localizado. El rgano ms frecuen-
CAPTULO 65
DIAGNSTICO
El diagnstico de amiloidosis requiere la conrmacin
histolgica del amiloide y, posteriormente, la caracterizacin de las bras.
La conrmacin histolgica se realiza generalmente mediante tcnicas poco invasivas, como el aspirado o
biopsia de grasa abdominal y, a veces, de submucosa intestinal. En el caso de amiloidosis secundaria, generalmente
no ser necesario recurrir a biopsias de rganos internos.
La muestra se procesa con tinciones habituales y se
observan depsitos en la matriz extracelular. Cuando la
pieza se tie con rojo Congo aparece una birrefringencia
verde manzana con el microscopio de luz polarizada en
la zona correspondiente al amiloide.
Para la conrmacin del diagnstico y su clasicacin
es indispensable la caracterizacin precisa de la protena depositada. En el caso de amiloidosis AA, la tincin
inmunohistoqumica con anticuerpos especcos frente
a las protenas brilares precursoras suele ser suciente.
TRATAMIENTO
La aparicin de amiloidosis est claramente relacionada
con el grado de inamacin crnica y la persistente elevacin de protena SAA, por lo que la principal estrategia
teraputica pasa por un control lo ms estricto posible
de la enfermedad de base (antibiticos en la infeccin
crnica, inmunosupresores en las enfermedades autoinmunes o colchicina en la FMF).
417
Seccin 15
PECULIARIDADES DE LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
EN LA INFANCIA
EDITOR VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA
C A P T U L O S
66 PECULIARIDADES DE LAS CONECTIVOPATAS EN LA INFANCIA
67 PECULIARIDADES DE LAS VASCULITIS EN LA INFANCIA
66
PECULIARIDADES DE
LAS CONECTIVOPATAS
EN LA INFANCIA
M.L. GMIR GMIR
C O N T E N I D O
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
PEDITRICO
Epidemiologa
Clasicacin
Manifestaciones clnicas
Tratamiento
Pronstico
Lupus neonatal
Sndrome antifosfolpido
ESCLERODERMIA PEDITRICA
Esclerosis sistmica juvenil
Esclerodermia localizada juvenil
DERMATOMIOSITIS JUVENIL
Epidemiologa
Clasicacin
Manifestaciones clnicas
Tratamiento
Pronstico
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
LUPUS ERITEMATOSO
SISTMICO PEDITRICO
El lupus eritematoso sistmico (LES) es un trastorno autoinmune que se origina a partir de complejas alteraciones de la inmunidad innata y adaptativa. El curso clnico
es muy variable, y hay diferencias en el perl y gravedad
de las manifestaciones clnicas cuando el diagnstico se
realiza en la edad peditrica.
Epidemiologa
La incidencia del LES peditrico (LESp) es difcil de estimar debido a la escasez de estudios realizados en poblacin infantil; se conoce que hasta un 20% de los casos
de LES comienzan antes de los 20 aos de edad. La prevalencia es mayor en nias (4:1 y 8:1 antes y despus de
la pubertad, respectivamente). La incidencia y gravedad
varan con la raza y son ms altas en poblaciones asiticas e hispanoamericanas.
Clasicacin
No hay criterios especcos para el LESp, por lo que se
aplican los criterios de clasicacin del American College of Rheumatology (ACR) de 1982 revisados en 1997.
Dichos criterios, validados en adultos, incluyen ciertas
caractersticas, como el lupus discoide, que son raras en
nios. Recientemente se han propuesto nuevos criterios
de clasicacin del grupo SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics), que incluyen manifestaciones clnicas y analticas adicionales. Estos criterios se
han evaluado en un estudio multicntrico en pacientes
con LESp y reejan una sensibilidad mayor que los de
ACR (91,6 y 76,6%, respectivamente), pero una especicidad menor (82,1 y 98,7%, respectivamente).
Manifestaciones clnicas
La forma de presentacin del LESp es impredecible, habitualmente comienzan con un cuadro constitucional con
importante compromiso del estado general, ebre, aste-
422
nia, artralgias, prdida de peso y adenopatas. En el momento del diagnstico, la mayora de los pacientes cumple
4 de los 11 criterios ACR. Entre las manifestaciones ms
frecuentes destacan las hematolgicas, las mucocutneas,
las osteomusculares, las renales y las neurolgicas.
Manifestaciones hematolgicas
Aparecen en prcticamente la totalidad de los casos. La
anemia de trastornos crnicos es la ms frecuente. La
positividad del test de Coombs ocurre en el 30-40% de
los casos, pero solo en un 10% se asocia a hemlisis. La
trombocitopenia es frecuente al inicio. La leucopenia
aparece en un 20-40% de los casos, y la linfopenia es ms
frecuente que la neutropenia. En caso de compromiso de
2 o 3 lneas celulares se debera considerar el sndrome
SECCIN 15
TA B L A 6 6 .1
Frmacos utilizados para el tratamiento del lupus eritematoso sistmico peditrico
Frmaco
Indicaciones
Dosis habituales
AINE
Glucocorticoides
Manifestaciones graves
(renales o neurolgicas)
Hidroxicloroquina
Metotrexato
Azatioprina
MFM/AMF
Ciclofosfamida
Ciclosporina
Rituximab
AINE: antiinamatorios no esteroideos; AMF: cido micofenlico; i.v.: intravenosos; MFM: micofenolato mofetil; MPD: metilprednisolona;
s.c.: subcutnea; v.o.: va oral.
CAPTULO 66
Tratamiento
El objetivo teraputico en el LESp es alcanzar la remisin tratando de minimizar al mximo el dao estructural. Los frmacos y regmenes de tratamiento no dieren
de los de los adultos (tabla 66.1), pero el impacto de la
enfermedad y los efectos secundarios del tratamiento
sobre el desarrollo fsico y psicolgico de los pacientes
son diferentes, sobre todo el retraso del crecimiento, la
osteoporosis y la alteracin de la imagen corporal inducidas por la corticoterapia crnica. El incumplimien-
423
Pronstico
El pronstico en el LESp ha mejorado de forma importante en las ltimas dcadas. La supervivencia actual a
10 aos es mayor del 90%, comparable a la de los adultos con LES. Las principales causas de mortalidad en el
LESp son las infecciones y los episodios hematolgicos
y, a largo plazo, las enfermedades cardiovasculares, que
ocurren especialmente en pacientes con enfermedad renal crnica. Las neoplasias secundarias son infrecuentes
en el LESp.
424
para el tratamiento del SAF peditrico, por lo que se siguen las recomendaciones desarrolladas para adultos.
ESCLERODERMIA PEDITRICA
La esclerodermia peditrica comprende 2 grupos principales de entidades clnicas: la esclerosis sistmica juvenil (ESJ) y la esclerodermia localizada juvenil (ELJ)
(tabla 66.2). Aunque ambas comparten una siopatologa comn, que se caracteriza por una fase inamatoria
inicial asociada a activacin endotelial, seguida por una
fase tarda brtica, con evidencia de colagenizacin tisular, sus manifestaciones clnicas y pronstico dieren.
SECCIN 15
TA B L A 6 6 . 2
Entidades comprendidas dentro del espectro
de la esclerodermia peditrica
Entidad
Caractersticas clnicas
Forma cutnea
difusa
Forma cutnea
limitada
Sndromes de
solapamiento
Morfea
circunscrita
Morfea
generalizada
Morfea
panesclertica
Morfea mixta
CAPTULO 66
C U A D R O 6 6 .1
425
426
SECCIN 15
TA B L A 6 6 . 3
Recomendaciones EUSTAR (Scleroderma Trials and Research Group)/EULAR
(European League Against Rheumatism) aceptadas preliminarmente por la PReS
(Paediatric Rheumatology European Society) para el tratamiento de la esclerosis sistmica juvenil
Recomendacin
Nivel de recomendacin
Los antagonistas del calcio dihidropiridnicos (nifedipino) deberan considerarse como tratamientos de primera
lnea del fR asociado a ES, y el iloprost i.v., u otros prostanoides i.v. disponibles, para el fR grave en estos pacientes
Dos ECR indican que los prostanoides i.v. (particularmente iloprost) son ecaces para la cicatrizacin de las
lceras digitales en pacientes con ES. Los prostanoides i.v. (en particular iloprost) deberan de considerarse en el
tratamiento de lceras digitales activas en pacientes con ES
Cuatro estudios retrospectivos sugieren que los glucocorticoides se asocian con un riesgo aumentado de crisis
renales esclerodrmicas. En los pacientes que reciben estos frmacos se deberan monitorizar cuidadosamente la
presin arterial y la funcin renal
A pesar de la carencia de ECR especcos, los expertos consideran que los frmacos procinticos deberan usarse
para el tratamiento de las alteraciones de la motilidad sintomticas asociadas a ES (disfagia, enfermedad por
reujo gastroesofgico, saciedad precoz, distensin, seudoobstruccin, etc.)
A pesar de la carencia de ECR especcos, los expertos consideran que los ciclos de antibiticos pueden ser tiles
cuando la malabsorcin se debe a sobrecrecimiento bacteriano
ECR: ensayo clnico aleatorizado; ES: esclerosis sistmica; fR: fenmeno de Raynaud; IBP: inhibidores de la bomba de protones; IECA: inhibidores de
la enzima de conversin de la angiotensina; i.v.: intravenosos.
Tratamiento
La ELJ se comporta habitualmente como una entidad benigna y autolimitada, con mnimo riesgo de progresin a
ESJ. Sin embargo es importante tener en cuenta, adems
de las implicaciones estticas, la potencial discapacidad
que pueden producir sus manifestaciones extracutneas,
como las alteraciones oculares y ortopdicas, para poder
intervenir precozmente con terapias antiinamatorias y
otras medidas que minimicen el riesgo de secuelas. No
hay guas de tratamiento especcas para la ELJ debido
a que se carece de ensayos clnicos, por lo que se utilizan
frmacos que han demostrado alguna ecacia en estu-
DERMATOMIOSITIS JUVENIL
La dermatomiositis juvenil (DMJ) es una enfermedad
autoinmune, potencialmente grave, que afecta primariamente a la musculatura proximal y la piel. A diferencia
CAPTULO 66
Epidemiologa
La incidencia estimada de DMJ se encuentra entre 0,8 y
4,1 por milln de nios. Constituye la miopata inamatoria ms frecuente en la edad peditrica, ya que la polimiositis y la miositis por cuerpos de inclusin son infrecuentes en esta etapa. La asociacin con neoplasias es rara
en nios. La relacin entre nia y nio es de 3:1 y la edad
media de inicio de los sntomas es a los 7 aos, aunque
un 25% inicia antes de los 5 aos. Las diferencias en la
distribucin racial son menores que en adultos.
Clasicacin
Los criterios de Bohan y Peter continan siendo hoy los
ms utilizados para el diagnstico de la DMJ. Estos criterios incluyen: debilidad proximal simtrica, exantema
CUADRO 66.2
427
Manifestaciones clnicas
La DMJ comienza habitualmente de forma insidiosa con
sntomas constitucionales, ebre, debilidad muscular y
erupcin cutnea, que preceden al diagnstico en 3-6
meses. La enfermedad puede seguir un curso unifsico
(que remite en 2-3 aos y ocurre en el 37-60% de casos),
policclico (con perodos de remisin y recadas) o crnico. Las ppulas de Gottron y el eritema en heliotropo
aparecen hasta en el 100% de los casos y el exantema en
zonas fotosensibles hasta en un 73% (g. 66.1). El compromiso muscular, principalmente en forma de debilidad
proximal, aparece en un 95%. Los sntomas digestivos
tambin son frecuentes e incluyen disfagia, dolor abdominal y sangrado digestivo secundario a la vasculopata.
El compromiso cardaco (miocardiopata, arritmias) y la
enfermedad pulmonar intersticial son raros en la DMJ,
pero son causas importantes de mortalidad. La calcinosis
es mucho ms frecuente que en adultos, ocurriendo en
un 20-40% de los casos (g. 66.1). La lipodistroa, que
se caracteriza por la prdida progresiva de la grasa subcutnea y visceral, es una complicacin metablica que
se asocia a la DMJ hasta en un 10-14%.
Los anticuerpos especcos de miositis tradicionales
(anti-Jo1, anti-Mi2, anti-SRP) se detectan en menos del
10% de los pacientes con DMJ. Sin embargo parecen
asociarse con fenotipos clnicos denidos. Los nuevos
anticuerpos asociados, anti-TIF1 (antip155/140) y anti-NXP2 (antip140) estn presentes hasta en un 40% de
los pacientes con DMJ. Aunque los anti-TIF1 ( y ) son
marcadores de dermatomiositis asociada a neoplasia en
adultos, no parecen relacionarse con un incremento del
riesgo de cncer en nios.
Tratamiento
La base del tratamiento de la DMJ en el momento del
diagnstico contina siendo los glucocorticoides y el
metotrexato. Otros frmacos como la hidroxicloroquina,
la azatioprina, el micofenolato mofetil y las inmunoglobulinas intravenosas ayudan a disminuir los sntomas
428
FIGURA 66.1
Manifestaciones
cutneas de la dermatomiositis
juvenil. A) Ppulas de Gottron y
eritema periungueal. B) Erupcin facial
fotosensible. C) Eritema en heliotropo
y telangiectasias en prpados.
D) Calcinosis en codos.
Pronstico
El pronstico de la DMJ ha mejorado considerablemente. La supervivencia actual a largo plazo es superior
al 95%. Sin embargo contina teniendo una importante morbilidad. La capacidad funcional es normal-buena
en un 65-80% de los casos, desarrollando algn grado de discapacidad secundaria a atroa muscular y/o
contracturas articulares en un 25-30% y por calcinosis
en un 12-40% de los casos; la discapacidad completa se
produce en el 5% de los casos. La morbilidad cardiovascular es un aspecto importante a tener en cuenta en la
DMJ, ya que se ha descrito una presencia signicativa-
SECCIN 15
67
PECULIARIDADES DE LAS
VASCULITIS EN LA INFANCIA
C. MODESTO CABALLERO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
CLAVES DIAGNSTICAS DE LAS
VASCULITIS EN LA INFANCIA
APROXIMACIN DIAGNSTICA.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Prpura de Schnlein-Henoch
Enfermedad de Kawasaki
INTRODUCCIN
Las vasculitis en el nio constituyen un complejo grupo
de enfermedades reumticas de naturaleza multisistmica que, con frecuencia, requieren de la intervencin
de un equipo multidisciplinar para su correcto diagnstico y tratamiento. Como ocurre en la edad adulta,
la inamacin vascular puede ser secundaria a infeccin, enfermedad tumoral, frmacos y otras enfermedades reumticas como el lupus eritematoso o la dermatomiositis. Sin embargo, las vasculitis primarias son
relativamente frecuentes en la infancia y a ellas nos vamos a referir ms detenidamente.
Las 2 entidades ms comunes, la prpura de Schnlein-Henoch (PSH) y la enfermedad de Kawasaki (EK),
son enfermedades bien conocidas por los pediatras, ya
que constituyen un motivo frecuente de consulta en
urgencias. Dado que estas entidades siguen un curso
benigno en la mayora de pacientes, considerndolas en
su conjunto, su cronicidad y el deterioro a largo plazo
son menores en el nio que en el adulto. Sin embargo hay que tener en cuenta que todas las vasculitis del
adulto pueden presentarse en el nio (con excepcin
de la arteritis de Horton). Podramos decir que lo fre-
430
C U A D R O 6 7.1
CRITERIOS DE CLASIFICACIN
DE LAS VASCULITIS MS FRECUENTES
EN LA INFANCIA
PRPURA DE SCHNLEIN-HENOCH
Prpura palpable (criterio necesario) de
predominio en las extremidades inferiores junto
con, al menos, 1 de los 4 criterios siguientes:
Dolor abdominal
Biopsia cutnea o renal mostrando
depsito de IgA
Artritis o artralgia
Afectacin renal (hematuria y/o proteinuria )
ENFERMEDAD DE KAWASAKI
Fiebre persistente de, al menos, 5 das de evolucin
(criterio necesario) ms 4 de los siguientes 5
criterios:
Conjuntivitis bulbar, no exudativa, bilateral
Cambios en la cavidad oral y labios
Linfadenopata cervical (> 1,5 cm de dimetro
habitualmente)
Exantema polimorfo
Cambios en la parte distal de las extremidades:
eritema, edema, descamacin periungueal
SECCIN 15
APROXIMACIN DIAGNSTICA.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico de vasculitis en el nio puede resultar
difcil, ya que otras muchas enfermedades peditricas,
sobre todo infecciones virales, cursan tambin con ebre y exantema, sntomas caractersticos en prcticamente todas las vasculitis. En el cuadro 67.2 se hace un
resumen de los principales puntos de la historia clnica,
exploracin, datos de laboratorio y pruebas de imagen
a realizar ante la sospecha de una de estas entidades.
Aunque el cuadro 67.2 resuma todos los procedimientos a seguir, siguen siendo la historia clnica y la exploracin fsica los campos ms importantes en la aproximacin diagnstica.
La exploracin de la piel puede darnos, por s misma,
la clave del diagnstico. As, por ejemplo, en la PSH
la lesin habitual y que debe estar presente para poder hacer el diagnstico es una prpura palpable. Estas lesiones (g. 67.1) son muy caractersticas y difciles de confundir con un exantema morbiliforme, por
ejemplo, precisamente porque deben ser palpables. Lo
mismo ocurre con la livedo reticularis o los ndulos
subcutneos de la PAN. Sin embargo, el exantema de la
EK remeda al que puede aparecer en infecciones virales como la mononucleosis infecciosa, citomegalovirus
o parvovirus B19. En este caso, el cuadro clnico completo lleva al diagnstico, siendo la piel solo una de las
claves para llegar a l*.
* Dadas las limitaciones de este manual no se han podido incorporar imgenes en color. Ejemplos de los hallazgos caractersticos de
la PSH o la EK pueden verse con reproducciones en color en diversa
pginas web introduciendo las palabras clave.
CAPTULO 67
C U A D R O 6 7. 2
APROXIMACIN DIAGNSTICA
HISTORIA CLNICA
Inicio sntomas
Infecciones recientes
Frmacos
Historia familiar detallada (enfermedades
autoinmunes)
EXPLORACIN
Hallazgos cutneos: exantema, ndulos,
prpura, ulceraciones, livedo, microinfartos
Presin arterial en las 4 extremidades
Bsqueda de posibles aneurismas perifricos
Exploracin neurolgica
Fondo de ojo
Capilaroscopia
LABORATORIO
Hemograma
Reactantes de fase aguda (VSG, PCR)
Enzimas hepticas
Funcin renal
Sedimento urinario
ANA, ANCA
Complemento (C3,C4, CH50)
IMAGEN
Angio-TC
Angio-RM
Arteriografa convencional
PET-scan
ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos
anticitoplasma de neutrlo; PCR: protena C reactiva;
PET-scan: positron emission tomography (con rastreo); RM:
resonancia magntica; TC: tomografa computarizada;
VSG: velocidad de sedimentacin globular.
Prpura de Schnlein-Henoch
Es la vasculitis ms frecuente en la raza blanca, siendo
solo ocasional en afroamericanos y con un mximo de
incidencia en la raza asitica. As, los datos sobre la incidencia anual varan desde 6,2 a 70,3 casos por 100.000
nios menores de 17 aos (en adultos la incidencia se
sita alrededor de 1/100.000). Se presenta con mayor
frecuencia en invierno y primavera, lo que ha hecho
pensar en el papel patognico de las infecciones como
causa o desencadenante de la enfermedad, entre ellos
Streptococcus betahemoltico del grupo A, Staphylococcus aureus, micoplasma, virus inuenza, parainuenza,
Epstein-Barr, adenovirus y parvovirus. Las infecciones
daran lugar a un aumento en la produccin de inmunoglobulinas, en este caso de IgA, que forma complejos
antgeno-anticuerpo y se deposita en las paredes de los
vasos de pequeo calibre activando la va alternativa
del complemento. Este es el comienzo de una cascada
431
inamatoria que lleva a la afectacin de mltiples rganos y sistemas. La experiencia clnica dice que el agente
detonante en cada una de las epidemias anuales de
PSH debe ser importante en cuanto a la virulencia y,
por tanto, el pronstico a largo plazo de la enfermedad,
lo que determina que en algunos aos se den ms casos
con un nmero alto de rebrotes y una mayor tasa de
complicaciones.
La presentacin clsica incluye prpura en extremidades inferiores, artritis, dolor abdominal y afectacin renal. La prpura, petequias y zonas equimticas
afectan predominantemente a extremidades inferiores
y nalgas, pero pueden verse lesiones en brazos, cara y
pabellones auriculares. Puede ser precedida por un
exantema maculopapular o urticarial que desaparece
en unas 24 h para dar paso a las lesiones caractersticas.
Ocasionalmente pueden verse bullas, lesiones necrticas
y hematomas profundos.
La artritis afecta al 70% de los nios y constituye el
primer sntoma en una cuarta parte de los pacientes.
Afecta de forma ms frecuente a rodillas y tobillos, de
forma simtrica; no es destructiva y no es migratoria.
Los sntomas gastrointestinales estn presentes en un
50-75% de los nios en forma de: a) dolor abdominal,
b) hemorragia digestiva, y c) invaginacin intestinal. La
hemorragia puede ser microscpica o macroscpica, en
forma de sangre roja o parcialmente digerida, mezclada con las heces. De nuevo, estos sntomas digestivos
pueden aparecer antes que las lesiones cutneas caractersticas, por lo que la PSH es una de las entidades a
tener en cuenta en el diagnstico diferencial del abdomen agudo en nios. Endoscpicamente pueden verse
lesiones petequiales, equimticas o ulceradas en antro
gstrico, ciego, leon y colon; las lesiones ileales son las
que comportan mayor gravedad.
La afectacin renal se da en un 20-60% de los nios y
la hematuria microscpica es el hallazgo ms frecuente.
Si el rin se afecta, lo har antes de las 6 semanas en la
mayor parte de los casos y hasta en el 97% antes de los
6 meses tras el primer brote de enfermedad. Se produce una curacin espontnea en la mayora de los nios,
aunque en el 5% la enfermedad puede progresar hacia
el fracaso renal. La proteinuria y la hematuria persistentes y el nmero de brotes son marcadores de mal pronstico para la enfermedad renal asociada a la prpura.
Manifestaciones menos frecuentes son: edema de partes
blandas (escroto, prpados, manos o zona sacra), hemorragia pulmonar, accidente cerebrovascular o cambios
en el estado de conciencia.
Entre las entidades que deben considerarse en el diagnstico diferencial estn: la vasculitis por hipersensibilidad, la enfermedad de Crohn, la prpura trombtica
432
SECCIN 15
FIGURA 67.1
A) y B) Lesiones extensas de prpura palpable. C) Irritabilidad y cambios orales en enfermedad de Kawasaki
(EK). D) Exantema maculopapular difuso en EK. E) Hidrops de la vescula biliar. F) Descamacin en guante en la fase de
convalecencia en la EK.
Enfermedad de Kawasaki
La EK cursa en tres fases: a) aguda, febril, que dura unos
14 das; b) subaguda, con una duracin de 2 a 4 semanas,
y c) de convalecencia, que puede prolongarse de meses a
aos. En la fase aguda, la ebre, que debe estar presente
al menos 5 das, es con frecuencia persistente y alta (ms
de 38,5 C) y no responde al tratamiento antitrmico habitual ni a antibiticos (cuadro 67.1). Los sntomas que
la acompaan pueden no estar presentes al inicio de esta
o presentarse todos en un mismo momento, por lo que
es importante revaluar al nio que presenta ebre persistente en busca de los signos gua. Independientemente
de la intensidad de la ebre, el nio est especialmente
irritable. La irritabilidad constituye un signo clnico til,
CAPTULO 67
433
bulina intravenosa (IVIG) en dosis nica (2 g/kg intravenosos) reduca el riesgo de aneurisma coronario de
un 20-2%. Este es el tratamiento recomendado por la
American Heart Association, asociado a cido acetilsaliclico (AAS) a dosis de 80-100 mg/kg/da hasta 48 h
despus de la desaparicin de la ebre. La utilizacin de
AAS ha sido objeto de diversas publicaciones, ya que no
constituye una prctica establecida en Japn y no se ha
probado en ningn estudio prospectivo que reduzca el
riesgo de enfermedad coronaria. En los pacientes en los
que la ebre no responda a una primera dosis de IVIG
se recomienda una segunda perfusin utilizando la misma dosis. Si la ebre no cede, y con ella el estado inamatorio, se puede plantear la utilizacin de corticoides
y/o agentes anti-TNF-.
En las otras vasculitis, los frmacos utilizados en edad
peditrica son los mismos que se utilizaran en el adulto.
Es evidente que el reumatlogo pediatra sabe que utiliza
frmacos inmunomoduladores que van a tener especial
efecto sobre clulas en rpida divisin. De aqu que se
busquen alternativas teraputicas y se intenten utilizar lo
menos posible frmacos como la ciclofosfamida, por su
alta toxicidad. Aun as, debido a que las manifestaciones
de la enfermedad pueden ser muy graves (p. ej., sndrome
renopulmonar, afectacin del sistema nervioso central),
el benecio inmediato del tratamiento puede ser superior
a su posible dao ulterior. Frmacos menos txicos como
metotrexato, azatioprina y micofenolato se utilizan en las
fases de mantenimiento y generalmente se toleran bien,
con pocos efectos adversos.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Brogan P, Bagga A. Leucocytoclastic vasculitis. En: Cassidy JT, Laxer
RM, Petty RE, editors. Textbook of Pediatric Rheumatology, 6th
ed. Philadelphia, Saunders-Elsevier, 2011; 483-97.
Martnez Ruiz M, Del Castillo Martn F, Borque Andrs C, Garca Miguel MJ, De Jos Gmez MI, Martnez Corts F, et al. Incidencia y
caractersticas clnicas de la enfermedad de Kawasaki. An Pediatr
(Barc) 2003; 59: 323-7.
Ozen S, Pistorio A, Iusan SM, Bakkaloglu A, Herlin T, Brik R, et al.
EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schnlein purpura,
childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final
classication criteria. Ann Rheum Dis 2010; 69: 798-806.
Scuccimarri R. Kawasaki disease. Pediatr Clin N Am 2012; 59: 425-45.
Sohagia AB, Gunturu SG, Tong TR, Hertan HI. Henoch-Schnlein
purpura. A case report and review of the literature. Gastroenterol
Res Pract 2010; 2010: 597648.
Weiss PF. Pediatric vasculitis. Pediatr Clin N Am 2012; 59: 407-23.
Seccin 16
OTROS ASPECTOS
DE LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS
EDITOR IGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
C A P T U L O S
68 ELEMENTOS DE EVALUACIN DE LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
69 GESTIN CLNICA DE LAS ERAS: DE LA CONSULTA
MONOGRFICA A LAS UNIDADES MULTIDISCIPLINARES
70 CRITERIOS DE CLASIFICACIN
71 RECURSOS EN ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
68
ELEMENTOS DE EVALUACIN DE
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
T. OTN SNCHEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
VASCULITIS SISTMICAS
ESCLERODERMIA
SNDROME DE SJGREN
ndices de actividad
ndices de dao
ENFERMEDAD DE BEHET
INTRODUCCIN
Los pacientes con enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) requieren una monitorizacin estandarizada y objetiva que permita conocer la situacin
de su enfermedad en cada momento. A continuacin se
detallan los ndices ms destacados de evaluacin de las
principales ERAS.
ndices de actividad
La caracterstica comn de todo ndice de actividad es
que tiene en cuenta solo hallazgos atribuibles al LES activo. Los diferentes ndices de actividad tienen caractersticas distintivas que hacen su uso ms o menos recomendable en cada situacin particular.
British Isles Lupus Assessment Group Index
El British Isles Lupus Assessment Group Index (BILAG)
(Reino Unido) concibi un ndice de actividad del LES
que est basado en el principio de la intencin de tratar por parte del mdico. Las caractersticas distintivas
de este ndice son que es transicional, es decir, capaz de
distinguir cambios en la gravedad de las manifestaciones
clnicas a lo largo del tiempo, y que presenta el grado de
actividad por sistema.
La ltima versin del ndice BILAG (BILAG 2004)
evala 97 manifestaciones de LES divididas en 9 sistemas
(nico que analiza la actividad por rganos y aparatos):
general/constitucional, mucocutneo, neuropsiquitrico, osteomuscular, cardiorrespiratorio, gastrointestinal,
438
SECCIN 16
CAPTULO 68
439
TA B L A 6 8 .1
Formulario del ndice SELENA-SLEDAI
Ponderacin Presencia
Descriptor
Denicin
Convulsin
Psicosis
Capacidad alterada para desarrollar una actividad normal debido a trastorno grave en
la percepcin de la realidad. Incluye alucinaciones, incoherencia, marcadas asociaciones
desorganizadas, pobre contenido del pensamiento, marcado pensamiento ilgico,
comportamiento raro, desorganizado o catatnico. Excluir uremia y por frmacos
Sndrome
orgnico
cerebral
Funcin mental alterada con deterioro de la orientacin, memoria u otra funcin inteligente,
con rpido establecimiento de manifestaciones clnicas uctuantes. Incluye disminucin
de conciencia con capacidad de concentracin reducida e incapacidad para mantener la
atencin al entorno y al menos 2 de las siguientes manifestaciones: trastorno de la percepcin,
discurso incoherente, insomnio o somnolencia diurna, o actividad psicomotora aumentada o
disminuida. Excluir causa metablica, infecciosa o por frmaco
Trastorno
visual
Cambios retinianos de LES. Incluye cuerpos citoides, hemorragias retinianas, exudado seroso
o hemorragias en la coroides o neuritis ptica. Excluir hipertensin, infeccin o por frmaco
Trastorno de
par craneal
Cefalea lpica
Cefalea grave persistente: puede ser migraosa, pero debe ser refractaria a opiceos
ACVA
Vasculitis
Artritis
Miositis
Cilindros
urinarios
Hematuria
Proteinuria
Piuria
Erupcin
Alopecia
Pleuritis
Pericarditis
Complemento
bajo
Anti-ADN
elevado
> 25% por ensayo Farr o por encima de la normalidad para el test de laboratorio
Fiebre
Trombopenia
Leucopenia
1
TOTAL
ACVA: accidente cerebrovascular agudo; ECG: electrocardiogrca; EMG: electromiogrcos; HTA: hipertensin arterial; LES: lupus eritematoso
sistmico; SNC: sistema nervioso central.
440
ndices de respuesta
Las deniciones de cambio clnicamente signicativo
y de respuesta al tratamiento son quizs los aspectos
menos desarrollados en la evaluacin estandarizada y
sistemtica del LES.
SECCIN 16
CAPTULO 68
441
TA B L A 6 8 . 2
Formulario del ndice de dao SLICC/ACR
Iniciales del paciente:
Nmero de historia:
Puntos Fecha
Ocular
Catarata(s) en algn momento en cualquier ojo
(documentada con oftalmoscopio)
Cambios en la retina o atroa ptica
(documentados con oftalmoscopio)
Neuropsiquitrico
Deterioro cognitivo (p. ej., dcit de memoria,
dicultad para el clculo, pobre concentracin,
dicultad en el lenguaje hablado o escrito, etc.)
o psicosis mayor
Convulsiones que precisen tratamiento durante
6 meses
Accidente cerebrovascular o reseccin quirrgica
(por causa no maligna) (puntuar 2 si > 1)
Neuropata craneal o perifrica
(excluyendo ptica)
Mielitis transversa
Renal
Aclaramiento de creatinina
(estimado/medido) < 50%
Proteinuria * 3,5 g/24 h o
Fallo renal terminal (independientemente
de dilisis o trasplante renal)
Pulmonar
Hipertensin pulmonar (prominencia ventricular
derecha o refuerzo del segundo tono)
Fibrosis pulmonar (examen fsico y radiografa)
Pulmn encogido (radiografa)
Fibrosis pleural (radiografa)
Infarto pulmonar (radiografa) o reseccin
quirrgica (por causa no maligna)
Cardiovascular
Angina o bypass coronario
Infarto de miocardo (puntuar 2 si > 1)
Cardiomiopata (disfuncin ventricular)
Enfermedad valvular (soplo diastlico
o sistlico > 3/6)
Pericarditis durante 6 meses o pericardiectoma
1
1
1
12
1
1
1
1
3
1
1
1
1
1
1
12
1
1
1
Puntos Fecha
Vascular perifrico
Claudicacin durante 6 meses
Prdida tisular pequea (pulpejo de los dedos)
Prdida tisular importante (dedo o extremidad)
(puntuar 2 si > 1)
Trombosis venosa con tumefaccin, ulceracin
o evidencia clnica de estasis venosa
Gastrointestinal
Infarto o reseccin intestinal por debajo de
duodeno, reseccin de bazo, hgado o vescula de
cualquier causa (puntuar 2 si > 1)
Insuciencia mesentrica
Peritonitis crnica
Estenosis o ciruga gastrointestinal alta
Insuciencia pancretica que precise sustitucin
enzimtica
Osteomuscular
Atroa muscular o debilidad
Artritis deformante o erosiva (incluye deformidades
reversibles, excluye necrosis avascular)
Osteoporosis con fractura o colapso vertebral
(excluye necrosis avascular)
Necrosis avascular (diagnosticada con tcnica
de imagen) (puntuar 2 si > 1)
Osteomielitis (con evidencia microbiolgica)
Rotura tendinosa
Cutneo
Alopecia crnica cicatricial
Cicatrices extensas o secuelas de paniculitis
(excluyendo cuero cabelludo o pulpejos)
Ulceracin cutnea durante > 6 meses
(excluyendo trombosis)
1
1
12
1
12
1
1
1
1
1
1
1
12
1
1
1
1
1
12
Fechas de evaluacin:
Recientemente se han desarrollado y validado el ndice LDIQ (Lupus Damage Index Questionnaire) y el
ndice BILD (Brief Index of Lupus Damage), que pretenden evaluar el dao a partir de las respuestas del paciente a unos cuestionarios. Su utilidad real todava no
se ha demostrado.
SNDROME DE SJGREN
ndices de actividad
Sjgrens Syndrome Disease Activity Index
El Sjgrens Syndrome Disease Activity Index (SSDAI) es un
ndice de actividad de la enfermedad que incluye 11 tems
442
SECCIN 16
TA B L A 6 8 . 3
Principales ndices de las vasculitis y su utilidad
Denicin
Detalles
Objetivos
ndice
Actividad de la enfermedad
Evaluacin clnica
BVAS
BVAS/GPA
BVAS 2003
Extensin de la enfermedad
DEI
Evaluacin de enfermedad
BVAS
VDI
Herramienta pronstica
Predictores de desenlace
BVAS
Dao
VDI
BVAS: Birmingham Vasculitis Activity Score; BVAS/GPA: Birmingham Vasculitis Activity Score para la granulomatosis con poliangetis;
DEI: Disease Extent Index; VDI: Vasculitis Damage Index.
agrupados en 8 dominios. Los tems se obtuvieron utilizando un anlisis multivariado, en el que la evaluacin
global del mdico era el estndar de oro. La capacidad
del SSDAI para detectar la variacin en el tiempo de la actividad (sensibilidad al cambio) se puso a prueba mediante la aplicacin del ndice en 2 tiempos de observacin
diferentes, con distintos niveles de actividad percibida. Su
puntuacin puede variar entre 0 y 21 puntos.
Sjgrens Systemic Clinical Activity Index
El Sjgrens Systemic Clinical Activity Index (SCAI) deriva del ndice BILAG. Reeja los cambios en los sntomas
clnicos en las 4 semanas previas a la evaluacin. El SCAI
incluye 42 tems bien denidos agrupados en 8 dominios.
La recogida de informacin es similar al BILAG, as como
el establecimiento de categoras de actividad por sistema
(A-E) en funcin de la situacin clnica del paciente.
EULAR (European League Against Rheumatism)
Sjgrens Syndrome Disease Activity Index
El Sjgrens Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI)
es un ndice de actividad que incluye 12 dominios. Cada
dominio se divide en 3-4 niveles, segn su grado de actividad. La puntuacin puede oscilar entre 0 y 123. En
los distintos estudios realizados, solo el ndice ESSDAI
vari de acuerdo a la gravedad de la enfermedad, detectando los cambios con mayor precisin que el SSDAI y
el SCAI, presentando una buena sensibilidad al cambio.
VASCULITIS SISTMICAS
Tomando como referencia los mtodos usados en el LES
se han realizado varias propuestas para valorar la actividad y el dao en las vasculitis, como el Systemic Necrotizing
Vasculitis Damage y el Birmingham Vasculitis Activity Score
(BVAS). El BVAS es un ndice clnico basado en la afectacin de 9 rganos. Establece parmetros que denen remisin, recada mayor (indicando necesidad de aumento de
la medicacin inmunosupresora) y recada leve. Hay una
versin especca para la granulomatosis con poliangetis.
El Vasculitis Damage Index dene arbitrariamente
como dao crnico los sntomas que han persistido durante ms de 3 meses en un rgano determinado.
En la tabla 68.3 se resumen los principales ndices desarrollados para las vasculitis y su utilidad.
ndices de dao
Sjgrens Syndrome Disease Damage Index
En su ltima versin, la escala Sjgrens Syndrome Disease
Damage Index (SSDDI) incluye 6 dominios: oral/salival,
ocular, neurolgico (sistema nervioso central y perifri-
ESCLERODERMIA
Los principales ndices de actividad utilizados en la esclerodermia se emplean para cuanticar la actividad cutnea.
CAPTULO 68
443
Nombre:
N. historia:
Fecha:
TSS:
FIGURA 68.1
modicado.
Indice de Rodnan
0 = normal
1 = induracin leve
2 = induracin moderada
3 = induracin extrema
(mximo = 51)
MIOPATAS INFLAMATORIAS
IDIOPTICAS
ndices de actividad
Para medir la actividad de las miositis pueden emplearse
2 herramientas: un ndice basado en la intencin de tratar
e ndices de evaluacin con escalas visuales analgicas.
Myositis Intention to Treat Index
Fundamentalmente se trata de una modicacin del ndice BILAG, basado en el principio de la intencin de
tratar. El Myositis Intention to Treat Index (MITAX) evala la actividad en las 2 semanas previas a la visita.
ENFERMEDAD DE BEHET
La International Society for Behets Disease cre el ndice de actividad, el Behets Disease Activity Form (BDCAF) que evala la presencia de manifestaciones clnicas
de actividad en las 4 semanas previas a la visita agrupadas en diferentes dominios: ocular, sistema nervioso,
grandes vasos, etc.
444
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Bombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, Caron D, Chang CH. Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients.
The Committee on Prognosis Studies in SLE. Arthritis Rheum
1992; 35: 630-40.
Flossmann O, Bacon P, De Groot, K, Jayne D, Rasmussen N, Seo P, et
al. Development of comprehensive disease assessment in systemic
vasculitis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 283-92
Furie RA, Petri MA, Wallace DJ, Ginzler EM, Merrill JT, Stohl W, et
al. Novel evidence based systemic lupus erythematosus responder
index. Arthritis Rheum 2009; 61: 1143-51.
SECCIN 16
69
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MODELO ASISTENCIAL
Evaluacin de enfermedad
Consultas monogrcas
Organizacin de la multidisciplinariedad
Papel de la enfermera
INTRODUCCIN
Probablemente no existan en la prctica mdica patologas ms complejas y heterogneas que las enfermedades
reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS), en las que
cualquier rgano puede resultar afectado. Sin ser enfermedades comunes, como conjunto tienen una prevalencia
no desdeable, que solo en el caso del lupus eritematoso
sistmico (LES), la enfermedad paradigmtica del grupo,
se ha estimado, para nuestro pas, en 0,9/1.000 habitantes.
Por todo ello, el desarrollo e implantacin de un modelo
asistencial especco para estas patologas resulta un reto
formidable, no solo para los reumatlogos y dems especialistas implicados, sino tambin para todo nuestro sistema sanitario (SNS).
MODELO ASISTENCIAL
La bsqueda de la excelencia pasa por organizar, de un
modo eciente, la necesaria convergencia multidiscipli-
446
Evaluacin de enfermedad
Ya existen, para gran parte de las enfermedades del
grupo, instrumentos validados para evaluar de forma
estandarizada el estatus de enfermedad, en su mayora
en forma de ndices cuantitativos con mltiples tems
(vase Cap. 68), instrumentos que se estn recomendando de forma creciente por los expertos y las sociedades cientcas para su uso en prctica clnica. En el
caso del LES, la informacin disponible sobre la evaluacin de la enfermedad se ha compilado recientemente,
con explicaciones detalladas de las caractersticas de
cada ndice, abarcando todos los dominios de la enfermedad. La implementacin de elementos de autoevaluacin con los denominados PRO (patient reported
outcomes), como cuestionarios de calidad de vida, listas
de vericacin de sntomas, escalas de autoevaluacin
de enfermedad, etc., puede resultar til, mejorando la
eciencia del sistema, ahorrando tiempo y aadiendo
la perspectiva directa del paciente.
Consultas monogrcas
De acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Espaola de Reumatologa, la existencia de consultas monogrcas es un indicador de calidad. La heterogeneidad
y baja frecuencia de cada una de las enfermedades aqu
reunidas hacen particularmente apropiado este tipo de
organizacin asistencial.
La dedicacin preferencial de parte del equipo mdico a estas enfermedades, idealmente con responsabilidades asistenciales en reas hospitalarias como urgencias
u hospitalizacin, que facilite un contacto continuado
con los diferentes sndromes y complicaciones mdicas
propias de este grupo de enfermedades, as como la interaccin con los distintos especialistas implicados, es
una de las garantas de calidad. Este particular est bien
establecido para el LES, donde el nmero de pacientes
que un mdico atiende anualmente se ha relacionado
directamente con la mortalidad asociada a hospitalizacin por LES, algo que no es de extraar, ya que el
impacto de la experiencia en los procedimientos es algo
bien establecido, y no solo para el rea quirrgica, en la
actividad mdica.
Dado que todos estos procesos comparten sndromes
comunes, mecanismos patognicos comunes y terapias
SECCIN 16
inmunomoduladoras tambin semejantes, parece razonable reunirlos en una consulta nica, aunque es obvio
que esta decisin depender mucho del volumen de pacientes manejados habitualmente y de las peculiaridades
de cada servicio.
La consulta monogrca debera estar bien identicada y publicitada y contar con el visto bueno de la
direccin del centro. Aunque la mayora de estos pacientes puede manejarse de forma habitual en la consulta externa, la disponibilidad de hospital de da para
la administracin de terapias parenterales, vigilancia de
determinadas situaciones clnicas que pueden resolverse
sin ingreso formal clsico o con el n de disponer de acceso prioritario a exploraciones complementarias, puede
tambin ser til si perseguimos eciencia.
Organizacin de la multidisciplinariedad
La coordinacin por el reumatlogo, que se ocupa de los
aspectos generales y de la integracin de todas las decisiones clnicas, es crucial para el xito de la clnica de LES
o de la consulta de ERAS, ya que de lo contrario este tipo
de pacientes resultaran muy perjudicados por la disgregacin de la asistencia y la incomunicacin interespecialista. Lo mismo puede decirse del resto de enfermedades
reumticas sistmicas del grupo.
Por la cotidianeidad de determinados problemas
clnicos es ineludible que determinados especialistas
mantengan una relacin uida, con protocolos de valoracin de enfermedad, objetivos teraputicos y evaluacin de resultados comunes, bien consensuados (cuadro 69.1). Las sesiones clnicas conjuntas, programadas
con la frecuencia que sea oportuna, segn el nmero
de pacientes que se manejen y la dedicacin continuada y especca del staff, resultan casi imprescindibles.
La coordinacin con los servicios centrales, particularmente con el laboratorio de autoinmunidad o inmuno-
C U A D R O 6 9 .1
ESPECIALIDADES NUCLEARES
IMPLICADAS EN LA ASISTENCIA
A ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
Dermatologa
Nefrologa
Neumologa
Oftalmologa
Ginecologa:
Embarazo de alto riesgo
Fertilidad
Hematologa
Inmunologa (autoinmunidad)
CAPTULO 69
Papel de la enfermera
En un entorno de exigencia creciente en lo referente a
economa sanitaria, el papel de los profesionales de la
salud, como es el caso de la enfermera, resulta esencial
para la eciencia del modelo. Su dedicacin a aspectos educacionales puede descargar al equipo mdico y
mejorar los resultados de salud. Idealmente se debera
establecer un programa educacional para el paciente,
estructurado, vericable y, en la medida de lo posible,
contrastado con la mejor evidencia disponible. Contenidos y/o objetivos esenciales seran: mejorar el conocimiento de la enfermedad y su manejo, fomentar
la adherencia a los tratamientos, el autocuidado y las
actitudes de afrontamiento, as como las diferentes medidas preventivas, tan importantes, por ejemplo, en el
mbito de la inmunosupresin.
Es crucial que, dado la inexistencia de un curriculum
especco en enfermera reumatolgica, la enfermera responsable reciba una formacin especca en este
tipo de enfermedades. En el caso del LES hay un excelente manual para profesionales de la salud elaborado
por expertos de los NIH americanos y disponible sin
coste en internet (http://www.lsnorida.org/les/nurse_book-care_guide.pdf). Se trata de un manual formativo muy completo, que detalla el papel de la enfermera
en cada aspecto de la enfermedad y que concreta sus intervenciones con objetivos bien denidos. Hace especial
hincapi en aspectos psicosociales y contiene folletos entregables para los pacientes, muy detallados, tambin en
447
Control de calidad
Aunque no hay indicadores de calidad universalmente
admitidos, no se entiende la excelencia sin un control de
calidad adecuado, que posibilite una continua autocrtica
de la actividad que llevamos a cabo, contrastando nuestros
datos con otras unidades de dedicacin preferencial a ese
tipo de enfermedades. Tanto EULAR como grupos de luplogos y epidemilogos de todo el mundo estn tratando
de desarrollar estndares de calidad para el LES, an en
proceso de elaboracin y validacin (tabla 69.1). Desafortunadamente, en el momento de redactar este Captulo,
solo se dispone de propuestas formales para el LES.
CONCLUSIN
Es claro que las circunstancias e incluso los recursos disponibles, no son uniformes en nuestro SNS, por lo que
resultara ilgico tratar de recomendar un modelo asistencial nico. Lo ineludible es tener un modelo organizativo propio, bien establecido, adaptado a las peculiaridades del entorno, que trate de contener los elementos
esenciales que garanticen un razonable nivel de calidad,
incluyendo la posibilidad de evaluarlo crticamente,
ms all de la mera percepcin, siempre subjetiva, de su
idoneidad.
448
SECCIN 16
TA B L A 6 9 .1
Indicadores de calidad en lupus eritematoso sistmico
IQ 1
IQ 6
IQ 2
IQ 7
IQ 3
IQ 8
IQ 9
IQ 10
IQ 11
IQ 4
IQ 5
ANA: anticuerpos antinucleares; anti-ADN: anticuerpos anti-ADN; anti-La: anticuerpos anti-La; anti-RNP: anticuerpos anti-RNP; anti-Ro: anticuerpos
anti-Ro; anti-Sm: anticuerpos anti-Sm; GC: glucocorticoides; IQ: indicadores de calidad; IS: inmunosupresores; TBC: tuberculosis; VHB: virus de la
hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Karlson EW, Liang MH, Eaton H, Huang J, Fitzgerald L, Rogers MP, et
al. A randomized clinical trial of a psychoeducational intervention to improve outcomes in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2004; 50: 1832-41.
Mosca M, Tani C, Aringer M, Bombardieri S, Boumpas D, Brey R, et al;
European League Against Rheumatism. Recommendations for monitoring patients with systemic lupus erythematosus in clinical practice and in observational studies. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1269-74.
Mosca M, Tani C, Aringer M, Bombardieri S, Boumpas D, Cervera R,
et al. Development of quality indicators to evaluate the monito-
70
CRITERIOS DE CLASIFICACIN
L. SILVA FERNNDEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
ENFERMEDAD DE BEHET
SNDROME DE SJGREN
VASCULITIS SISTMICAS
ESCLEROSIS SISTMICA
POLICONDRITIS RECIDIVANTE
MIOPATAS INFLAMATORIAS
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN
El diagnstico de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) supone un reto en la prctica diaria.
En ausencia de datos patognomnicos para su diagnstico se han desarrollado mltiples sistemas de clasicacin,
cuyo verdadero propsito es diferenciar a los pacientes
con una enfermedad especca de aquellos con otra enfermedad diferente o de individuos de la poblacin general.
Con frecuencia, los criterios de diagnstico y de clasicacin se usan indistintamente para la investigacin y para
la prctica clnica. Sin embargo, las diferencias entre ambos son sustanciales y deben conocerse antes de su aplicacin. Mientras los criterios de clasicacin se han desarrollado para crear grupos homogneos de pacientes para la
investigacin clnica, los criterios diagnsticos se pueden
aplicar a pacientes individuales. Idealmente, los criterios
de diagnstico deben ser muy sensibles para permitir la
identicacin de pacientes con la enfermedad desde las
primeras etapas de esta. Por el contrario, los criterios de
clasicacin deben tener una alta especicidad.
En este Captulo se exponen los criterios de diagnstico y clasicacin ms relevantes de las ERAS.
450
SECCIN 16
TA B L A 7 0 .1
Criterios del American College of Rheumatology (ACR) para
la clasicacin del lupus eritematoso sistmico (LES) de 1982
Exantema malar
Eritema jo plano o elevado sobre la prominencia malar con tendencia a respetar los pliegues nasolabiales
Exantema discoide
Placas eritematosas elevadas con escamas queratsicas adherentes y tapones foliculares; a veces retraccin
en las lesiones antiguas
Fotosensibilidad
Exantema cutneo como resultado de reaccin anormal a la luz solar, segn historia clnica o examen fsico
lceras orales
Artritis
Serositis
Trastornos renales
Trastornos neurolgicos
Trastornos hematolgicos
Trastornos inmunolgicos
Clulas LE positivas, o
Anticuerpos anti-ADN nativo, o
Anticuerpos anti-Sm, o
Pruebas serolgicas falsas positivas para slis:
Por lo menos 6 meses consecutivos
Conrmadas por inmovilizacin de Treponema; FTA-ABS
Anticuerpos antinucleares
Un ttulo anormal de anticuerpos antinucleares por inmunouorescencia o por una prueba equivalente en
cualquier momento y en ausencia de medicamentos implicados en sndrome de lupus inducido.
SNDROME DE SJGREN
Desde 1965 se han propuesto al menos 12 sets de criterios
diagnsticos o de clasicacin del sndrome de Sjgren
(SS). En 2002 se publicaron los criterios del Grupo de
Consenso Europeo-Americano (cuadro 70.1). Estos criterios, aunque tienen mejor especicidad que sus antecesores, incluyen sntomas subjetivos, medidas siolgicas
sin especicidad para el Sjgren y pruebas diagnsticas
alternativas que no son equivalentes, lo que lleva a la clasicacin errnea de pacientes. En 2012 la Sjgrens International Collaborative Clinical Alliance (SICCA) pro-
VASCULITIS SISTMICAS
En 1990, el ACR public unos criterios de clasicacin
para las vasculitis (tabla 70.3). Estos criterios se desa-
CAPTULO 70
451
CRITERIOS DE CLASIFICACIN
TA B L A 7 0 . 2
Criterios del Systemic Lupus International Collaborating Clinics Group (SLICC)
para la clasicacin del lupus eritematoso sistmico
Criterios clnicos
1. Lupus cutneo agudo, incluyendo:
Eritema malar lpico (no cuenta si es lupus malar discoide)
Lupus ampolloso
Necrolisis epidrmica txica como variante de LES
Eritema lpico maculopapular
Eritema lpico fotosensible
En ausencia de dermatomiositis o lupus cutneo
subagudo (lesiones policclicas anulares y/o psoriasiformes
no induradas que resuelven sin cicatriz, aunque
ocasionalmente dejen despigmentacin postinamatoria
o telangiectasias)
6. Serositis
Dolor pleurtico tpico por ms de un da, o
Derrame pleural, o
Roce pleural
Dolor pericrdico tpico (dolor al recostarse que mejora
al inclinarse hacia adelante) por ms de 1 da, o
Derrame pericrdico, o
Roce pericrdico, o
Pericarditis por electrocardiografa
En ausencia de otras causas como infeccin,
uremia o sndrome de Dressler
3. lceras orales
Paladar:
Bucales
Lengua o lceras nasales
En ausencia de otras causas tales como vasculitis, Behet,
infecciosas como herpes, enfermedad inamatoria intestinal,
artritis reactiva o comidas cidas
4. Alopecia no cicatrizante (adelgazamiento difuso o fragilidad
capilar con cabello visiblemente roto)
En ausencia de otras causas como alopecia areata, frmacos,
deciencia de hierro o alopecia andrognica
5. Sinovitis en 2 o ms articulaciones, que se caracteriza por
derrame o edema
Dolor en 2 o mas articulaciones y rigidez matutina de > 30 min
8. Neurolgico
Convulsiones
Psicosis
Mononeuritis mltiple
En ausencia de otras causas conocidas como vasculitis primaria
Mielitis
Neuropata craneal o perifrica
En ausencia de otras causas como vasculitis primaria, infeccin
y diabetes mellitus
Estado confusional agudo
En ausencia de otras causa como uremia, frmacos
y toxicometablicas
9. Anemia hemoltica
10. Leucopenia o linfopenia
Leucopenia (< 1.000/lal menos 1 vez), o
En ausencia de otras causas como sndrome de Felty,
frmacos e hipertensin portal
Linfopenia (< 1.000/l al menos 1 vez)
En ausencia de otras causas como esteroides, frmacos
e infeccin
11. Trombocitopenia (< 100.000 l al menos 1 vez)
En ausencia de otras causas como frmacos, hipertensin
portal y prpura trombtica trombocitopnica
Criterios inmunolgicos
1. ANA por encima del rango de referencia
del laboratorio
2. Anticuerpos anti-ADN de doble cadena por encima
del rango de referencia del laboratorio
(o > 2 veces el rango de referencia si es por ELISA)
3. Anti-Sm: presencia de anticuerpos frente
al antgeno nuclear Sm
Para hacer un diagnstico de LES se requiere la presencia de 4 de los 17 criterios propuestos, incluyendo al menos un criterio
clnico y uno inmunolgico, o el diagnstico de nefritis conrmada por biopsia compatible con LES y presencia de ANA o anti-ADN.
Los criterios son acumulativos y no requieren estar presentes de manera simultnea.
ANA: anticuerpos antinucleares; VDRL: venereal disease research laboratory.
452
SECCIN 16
TA B L A 7 0 . 3
Criterios del American College of Rheumatology (ACR) 1990 para la clasicacin de las vasculitis
Criterios para la clasicacin de la panarteritis nodosa (PAN)
Prdida de peso * 4 kg
Livedo reticularis
Mialgias difusas (excluyendo hombro y cintura plvica) o debilidad de los msculos o hipersensibilidad
al tacto de los msculos de las piernas
Mononeuropata
o polineuropata
Elevacin de BUN > 40 o creatinina > 1,5 mg/dl, no debida a deshidratacin o uropata obstructiva
VHB
Anormalidad arteriogrca
Arteriografa que muestra aneurismas u oclusin de las arterias viscerales, no debidos a arteriosclerosis,
displasia bromuscular u otras causas no inamatorias
Biopsia de arterias de
mediano o pequeo tamao
Inamacin granulomatosa
en biopsia
Cambios histolgicos que muestran inamacin granulomatosa dentro de la pared de una arteria o en el
rea peri o extravascular (arteria o arteriola)
Eosinolia
Mono o polineuropata
Inltrados pulmonares
Anormalidad de senos
paranasales
Eosinolia extravascular
Biopsia incluyendo arterias, arteriolas o vnulas que muestre acumulacin de eosinlos en reas
extravasculares
CAPTULO 70
CRITERIOS DE CLASIFICACIN
453
Dolor de cabeza
Anormalidad de la
arteria temporal
VSG elevada
Biopsia anormal de
arteria temporal
Para diagnosticar a un paciente de arteritis de la temporal es preciso que se cumplan al menos 3 de estos 5 criterios
Desarrollo de los sntomas o hallazgos relacionados con arteritis de Takayasu a la edad ) 40 aos
Claudicacin de extremidades
Desarrollo de fatiga y malestar en los msculos de una o ms extremidades que empeora con la actividad,
especialmente de extremidades superiores
Arteriografa anormal
Para diagnosticar a un paciente de arteritis de Takayasu deben estar presentes al menos 3 de estos 6 criterios
Edad de comienzo de
la enfermedad ) 20 aos
Angina abdominal
Dolor abdominal difuso, que empeora tras la ingesta o un diagnstico de isquemia intestinal,
usualmente incluyendo diarrea hemorrgica
Granulocitos en biopsia
Para diagnosticar a un paciente de prpura de Schnlein-Henoch deben estar presentes al menos 2 de estos 4 criterios
454
SECCIN 16
C U A D R O 7 0 .1
CAPTULO 70
455
CRITERIOS DE CLASIFICACIN
ESCLEROSIS SISTMICA
CUADRO 70.2
CLASIFICACIN PROPUESTA
POR LA SJGRENS INTERNATIONAL
COLLABORATIVE CLINICAL ALLIANCE
PARA EL SNDROME DE SJGREN (SS)
PARA CLASIFICAR COMO SS SE REQUIERE
LA PRESENCIA DE, AL MENOS, 2 DE LOS
SIGUIENTES 3 CRITERIOS OBJETIVOS
Positividad en suero de anticuerpos anti-Ro
(SSA), o anti-La (SSB), o factor reumatoide
positivo y ANA * 1:320
Sialadenitis en biopsia de glndula salival labial
denida como la presencia de * 1 foco/4 mm2
Queratoconjuntivitis seca con una puntuacin
* 3 en la tincin ocular (asumiendo que el
paciente no est usando colirios para glaucoma
ni haya tenido ciruga corneal o blefaroplastia en
los ltimos 5 aos)
SE EXCLUIRN PACIENTES
CON DIAGNSTICO PREVIO DE:
Antecedente de tratamiento previo con
radiacin en cabeza y cuello
Infeccin por el VHC
Sida
Sarcoidosis
Amiloidosis
Enfermedad de injerto contra husped
Enfermedad relacionada con IgG 4
ANA: anticuerpos antinucleares;
VHC: virus de la hepatitis C.
CUADRO 70.3
CRITERIO MAYOR
Esclerodermia proximal: engrosamiento,
retraccin e induracin simtrica de la piel de los
dedos y de la piel proximal a las articulaciones
metacarpofalngicas. Los cambios pueden
afectar a toda la extremidad, la cara, el cuello y
el tronco (trax y abdomen)
CRITERIOS MENORES
Esclerodactilia: los cambios arriba indicados
pero limitados a los dedos de las manos
Cicatrices digitales o prdida de sustancia de los
pulpejos de los dedos: reas deprimidas en las
puntas de los dedos o prdida de tejido en los
pulpejos, como resultado de isquemia
Fibrosis pulmonar basal bilateral: patrn
reticular de densidades lineales o lineonodulares
bilaterales, ms pronunciado en las porciones
basales de ambos pulmones en un estudio
radiolgico de rutina. Puede tener la apariencia
de moteado difuso o pulmn en panal de
abeja. Estos cambios no deben ser atribuibles a
enfermedad pulmonar primaria
Se dice que una persona tiene esclerosis sistmica si rene
el criterio mayor o * 2 criterios menores.
456
SECCIN 16
and Clinical Studies (IMACS) y otros grupos colaborativos han iniciado un proyecto internacional multidisciplinar para desarrollar unos nuevos criterios de clasicacin
para las miositis en adultos y nios. El objetivo principal
de esta iniciativa es elaborar unos criterios de clasicacin que distingan las MI de otras patologas con manifestaciones similares y que diferencien entre los diversos
subtipos de MI con una alta sensibilidad y especicidad.
En 1999 se public el documento de consenso que propona los criterios de clasicacin preliminares para el
sndrome antifosfolpido (SAF) denido. Estos criterios,
elaborados en la reunin de Sapporo, han constituido la
base del diagnstico de SAF. En 2006 se public una modicacin de los criterios originales conocida como los
criterios de Sydney. Las novedades ms signicativas se
reeren al apartado de laboratorio, ya que se ampli el
tiempo exigido entre las 2 determinaciones positivas de
anticuerpos antifosfolpido de 6 a 12 semanas, se denie-
TA B L A 7 0 . 4
Criterios ACR/EULAR 2013 para la clasicacin de la esclerosis sistmica
tem
Subtem
Puntuacin
9
Dedos hinchados
lceras en pulpejos
Cicatrices puntiformes en pulpejos
Telangiectasia
Alteraciones en la capilaroscopia
3
2
2
2
2
3
Anticentrmero
Antitopoisomerasa I
Anti-ARN polimerasa III
3
3
Estos criterios son aplicables a pacientes que se pretenda incluir en estudios de esclerosis sistmica. No son aplicables a pacientes con
engrosamiento cutneo en una localizacin distinta a los dedos o a los pacientes en los que un sndrome esclerodermiforme explique mejor sus
manifestaciones (p. ej., dermopata esclerosante nefrognica, morfea generalizada, fascitis eosinoflica, escleredema diabtico, escleromixedema,
eritromelalgia, porria, liquen escleroso, enfermedad de injerto contra husped, quiroartropata diabtica).
La puntuacin total se determina por la suma total del peso mximo de cada categora. Los pacientes con una puntuacin * 9 se clasican como
esclerosis sistmica denitiva.
CAPTULO 70
457
CRITERIOS DE CLASIFICACIN
TA B L A 7 0 . 5
Criterios diagnsticos de polimiositis y dermatomiositis de Bohan y Peter 1975
Criterios individuales
Debilidad muscular
proximal y simtrica
Afeccin en la mayora de los casos de cintura escapular y pelviana. En casos agudos o de larga evolucin puede
existir tambin debilidad distal
Elevacin de enzimas
musculares
Alteraciones
electromiogrcas
compatibles
Aumento de la actividad de insercin, con presencia de actividad en reposo, manifestada por brilaciones y ondas
agudas positivas (diente en sierra)
Potenciales de unidad motora de caractersticas miopticas con disminucin de la amplitud y duracin y aumento
de la polifasia
Descargas peculiares repetitivas de alta frecuencia (seudomiotnicas)
Biopsia muscular
compatible
Presencia de bras degeneradas y necrticas, junto a un inltrado inamatorio formado por linfocitos y macrfagos
con algunas clulas plasmticas y, ocasionalmente, polimorfonucleares en fases iniciales. El inltrado se localiza
perivascular y perifascicularmente
Lesiones cutneas
tpicas
Erupcin eritematosa de color rojo violceo, moteada o difusa, localizada en prpados superiores (eritema
heliotropo), mejillas, puente de la nariz, zona superior del trax y proximal de los brazos
Ppulas de Gottron, que son ppulas o placas eritematosas violceas que aparecen sobre prominencias seas,
especialmente sobre articulaciones metacarpofalngicas, interfalngicas proximales y distales, pero tambin sobre
los codos, rodillas o malolos
Criterios diagnsticos
Polimiositis
Dermatomiositis
Excluyendo
ENFERMEDAD DE BEHET
Aunque ha habido varios intentos para establecer unos
criterios diagnsticos para la enfermedad de Behet
(EB), los criterios ms difundidos han sido los del Grupo Internacional de Estudio de la Enfermedad de Behet
(ISGBD) de 1990. Estos son criterios de clasicacin
que pueden no detectar pacientes con manifestaciones incipientes o aquellos sin aftas orales. En 2006 se
presentaron los Criterios Internacionales de la Enfermedad de Behet (ICBD) que, con una sensibilidad del
94,8% y una especicidad del 90,5%, mejoran la utilidad diagnstica de los anteriores. Con estos criterios, el
458
SECCIN 16
TA B L A 7 0 . 6
Criterios Sydney 2006 (modicados de Sapporo) para la clasicacin del sndrome antifosfolpido
Criterios clnicos
Trombosis vascular
Uno o ms episodios clnicos de trombosis arterial, venosa, o de pequeos vasos, que ocurra en cualquier tejido
u rgano, demostrado por criterios objetivos (imagen y/o anatoma patolgica). Ausencia de inamacin en la
pared vascular
Complicaciones
del embarazo
Una o ms muertes no explicadas de fetos morfolgicamente normales (segn ecografa o examen directo)
despus de la semana 10 de gestacin
Uno o ms nacimientos prematuros de neonatos morfolgicamente normales, antes de la semana 34 de
gestacin debido a preeclampsia grave o eclampsia o insuciencia placentaria
Tres o ms abortos espontneos consecutivos no explicados, antes de la semana 10 de gestacin, excluidas
causas hormonales, cromosmicas o anatmicas maternas
Criterios de laboratorio
Anticuerpos
anticardiolipina
Anticuerpos anticardiolipina IgG y/o IgM en plasma o suero, a ttulos medios o altos (> 40 GPL o MPL o al
percentil 99), en 2 o ms ocasiones separadas 12 semanas
Anticoagulante lpico
Anticuerpos
anti-2-glucoprotena
Anticuerpos anti-2-glucoprotena I IgG y/o IgM en plasma o suero (valores superiores al percentil 99), en 2 o
ms ocasiones separadas 12 semanas
El sndrome antifosfolpido se considera denitivo con la presencia de, al menos, 1 criterio clnico y 1 de laboratorio.
ENFERMEDAD DE STILL
DEL ADULTO
Al igual que con otras enfermedades, hay diversos criterios diagnsticos para la enfermedad de Still del adulto.
En general, estos criterios estn basados en la exclusin
de otras enfermedades como las infecciones crnicas,
los tumores y las enfermedades autoinmunes. Los criterios clsicos son los de Reginato, aunque los ms utilizados son los propuestos por Yamaguchi (cuadro 70.4).
Ambos sets incluyen los mismos criterios mayores pero,
a diferencia de los de Reginato, los de Yamaguchi no
incluyen la serositis entre sus criterios menores y consideran el factor reumatoide y a los anticuerpos antinucleares negativos como un criterio menor en vez de
una exclusin.
ENFERMEDAD MIXTA
DEL TEJIDO CONECTIVO
De los diversos criterios diagnsticos existentes, los ms
utilizados son los de Alarcn-Segovia, porque son fciles de aplicar y tienen una especicidad y sensibilidad
muy altas. Constan de 1 criterio serolgico y 5 criterios
clnicos.
Criterio serolgico: anti-RNP (+) > 1/1.600 (por
hemaglutinacin).
CAPTULO 70
459
CRITERIOS DE CLASIFICACIN
CUADRO 70.4
Criterios clnicos:
Edema de manos.
Sinovitis.
Miositis (probada por datos de laboratorio o mediante biopsia).
Fenmeno de Raynaud.
Acrosclerosis (con o sin esclerodermia proximal).
POLICONDRITIS RECIDIVANTE
Los criterios de clasicacin ms utilizados son los de
McAdam modicados por Damiani y Levine en 1979.
Segn estos criterios son necesarios 3 o ms de los siguientes hallazgos clnicos para el diagnstico de policondritis recidivante:
Condritis auricular bilateral.
Poliartritis no erosiva seronegativa.
Condritis nasal.
Inamacin ocular (conjuntivitis, queratitis, escleritis/epiescleritis o uvetis).
Condritis del tracto respiratorio (cartlagos larngeo y/o traqueal).
Disfuncin coclear y/o vestibular (sordera neurosensorial, tinnitus y/o vrtigo).
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Freire Gonzlez M. Criterios diagnsticos y de clasicacin de las
enfermedades reumticas. Sociedad Espaola de Reumatologa
[consultado 10-2012]. Disponible en: http://www.ser.es/practicaClinica/Criterios_Diagnosticos.php.
Linklater H, Pipitone N, Rose MR, Norwood F, Campbell R, Salvarani C, et al. Classifying inammatory myopathies: comparing the
perfomance of six existing criteria. Clin Exp Rheumatol 2013; 31:
767-9.
Miyakis S, Lochshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey LR, Cervera R, et
al. International consensus statement on an update of the classication criteria for denite antiphospholipid syndrome (APS). J
Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
Petri M, Orbai AM, Alarcn GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et
al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classication criteria for systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64: 2677-86.
Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell LA, Baer AN, Challacombe S,
Lanfranchi H, et al. American College of Rheumatology classication criteria for Sjgrens syndrome: a data-driven, expert
consensus approach in the SICCA cohort. Artritis Care Res
2012; 64: 475-87.
Van de Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Tyndall A, et al. 2013 classication for systemic sclerosis: An American
College of Rheumatology/European League Against Rheumatism
collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2013; 72: 1747-55.
71
RECURSOS EN ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS
E. DELGADO-FRAS
F. DAZ-GONZLEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
GENERALIDADES
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
Criterios de clasicacin
Evaluacin de actividad
Guas y recomendaciones de manejo
Asociaciones de pacientes
SNDROME DE SJGREN
Criterios de clasicacin
Evaluacin de actividad
Asociaciones de pacientes
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
Criterios de clasicacin
Guas y recomendaciones de manejo
INTRODUCCIN
Desde hace 15 aos, la generalizacin del uso de internet ha facilitado enormemente nuestra capacidad para
acceder a la informacin. Este hecho se ha combinado
con una proliferacin desordenada de portales de informacin en la red que, en algunos casos, hace difcil
encontrar el recurso que realmente necesitamos y, en
otros casos, favorece la desinformacin al combinarse datos contrastados con opiniones individuales que
pueden contener conictos de intereses no declarados
en las pginas web.
En este Captulo hemos intentado recopilar de forma sistemtica los recursos disponibles en la red que
pueden ser de utilidad en el manejo de las enfermeda-
VASCULITIS SISTMICAS
Criterios de clasicacin
Evaluacin de actividad
Guas y recomendaciones de manejo
Asociaciones de pacientes
ESCLEROSIS SISTMICA
Criterios de clasicacin
Evaluacin de actividad
Guas y recomendaciones de manejo
Asociaciones de pacientes
MIOPATAS INFLAMATORIAS
Criterios de clasicacin
Evaluacin de actividad, manejo
y recomendaciones de tratamiento
Asociaciones de pacientes
GENERALIDADES
En general, los mejores recursos on line para el reumatlogo se encuentran en las siguientes pginas web:
1. Sociedad Americana de Reumatologa: http://www.
rheumatology.org, donde, dentro de la pestaa de
practice management de clnical support, se
puede encontrar entre otros:
Criterios de clasicacin: http://www.rheumatology.org/Practice/Clinical/Classication/Classication_Criteria_for_Rheumatic_Diseases/.
462
SECCIN 16
CAPTULO 71
Asociaciones de pacientes
Federacin espaola de lupus (FELUPUS): su objetivo
general es coordinar la labor de las asociaciones aliadas,
unicando criterios y acciones entre todas para contribuir al mejor estado de los pacientes y familiares, tanto en el plano psicolgico y social como en el sanitario
(www.felupus.org).
SNDROME DE SJGREN
Criterios de clasicacin (vase Cap. 70)
Evaluacin de actividad
EULAR Sjgrens Syndrome Disease Activity Index
(ESSDAI). Seror R, Ravaud P, Bowman SJ, Baron G,
Tzioufas A, Theander E, et al; on behalf of the EULAR
Sjgrens Task Force. EULAR Sjgrens Syndrome
Disease Activity Index: development of a consensus
systemic disease activity index for primary Sjgrens
syndrome. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1103-9.
EULAR Sjogrens Syndrome Patient Reported Index
(ESSPRI): development of a consensus patient index
for primary Sjogrens syndrome. Seror R, Ravaud P,
Mariette X, Bootsma H, Theander E, Hansen A, et
al; EULAR Sjgrens Task Force. Ann Rheum Dis
2011; 70: 968-72.
Asociaciones de pacientes
Asociacin espaola de Sndrome de Sjgren (AESS):
entidad sin nes lucrativos formada por pacientes, familiares, colaboradores y personal sanitario, creada ante la
necesidad de hacer frente comn a las carencias sanitarias, sociales y personales que padecen los afectados de
esta enfermedad. La revista Gota a gota es la publicacin
ocial y peridica de la AESS y se puede encontrar dentro de su pgina web ocial (aesjogren.org).
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
Criterios de clasicacin (vase Cap. 70)
Guas y recomendaciones de manejo
Guidelines on the investigation and management of
antiphospholipid syndrome. Keeling D, Mackie I,
Moore GW, Greer IA, Greaves M; British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol
2012; 157: 47-58.
463
Se trata de una gua en la que se hacen recomendaciones desde el Brititish Committee for Standard
in Haematology, sobre la manera en la que hay que
determinar los anticuerpos en el laboratorio, en
qu tipo de paciente deben ser testados y cmo hay
que tratarlos (desde el punto de vista trombtico y
obsttrico).
Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in
antiphospholipid antibody-positive patients: Report of a Task Force at the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R,
Crowther M, Derksen R, Erkan D, et al. Lupus
2011; 20: 206-18.
Se trata de un documento de consenso sobre
tromboprolaxis primaria y secundaria en pacientes con anticuerpos antifosfolpidos, en el que se
describen 6 recomendaciones de manejo.
VASCULITIS SISTMICAS
Criterios de clasicacin (vase Cap. 70)
2012 revised International Chapel Hill Consensus
Conference Nomenclature of Vasculitides. Jennette
JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F
et al. Arthritis Rheum 2013; 65: 1-11.
Evaluation and revision of the International Study
Group Criteria for Behcets disease. Davatchi F,
Schirmer M, Zouboulis C, Assad-Khalil S, Calamia
KTl; on behalf of the International Team for the
Revision of the International Study Group Criteria for Bechets disease. Proceedings of the American College of Rheumatology Meeting; November
2007; Boston, MA. Abstract 1233.
Diagnosis/classication criteria for Behcets disease.
Davatchi F. Patholog Res Int 2012; 2012: 607921.
The American College of Rheumatology 1990 criteria
of the classication of polyarteritis nodosa. Lightfoot
RW Jr, Michel BA, Bloch DA, Hunder GG, Zvaier
NJ, McShane DJ, et al. Arthritis Rheum 1990; 33:
1088-1093.
The American College of Rheumatology 1990 criteria
for the classication of Wegeners granulomatosis. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, Michel BA, Hunder GG,
Arend WP, et al. Arthritis Rheum 1990; 33: 1101-7.
The American College of Rheumatology 1990 criteria
for the classication of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Masi AT, Hunder GG, Lie JT, Michel BA, Bloch DA, Arend WP, et
al. Arthritis Rheum 1990; 33: 1094-100.
464
The American College of Rheumatology 1990 criteria for classication of giant cell arteritis. Hunder
GG, Bloch DA, Michel BA, Stevens MB, Arend
WP, Calabrese LH, et al. Arthritis Rheum 1990;
33: 1122-8.
The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classication of Takayasu arteritis. Arend
WP, Michel BA, Bloch DA Hunder GG, Calabrese
LH, Edworthy SM, et al. Arthritis Rheum 1990; 33:
1129-34.
American Heart Association 2004 revised criteria for
diagnosis, treatment, and long-term management
of Kawasaki disease. Newburger JW, Takahashi M,
Gerber MA, Gewitz MH, Tani LY, Burns JC, et al.
Diagnosis, treatment, and long-term management
of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever,
Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on
Cardiovascular Disease in the Young. American
Heart Association. Pediatrics 2004; 114: 1708-33.
Evaluacin de actividad
Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS): BVAS
Update. Luqmani RA, Exley AR, Kitas GD, Bacon
PA. Disease assessment and management of the
vasculitides. Baillieres Clin Rheumatol 1997; 11:
422-47.
Birmingham Vasculitis Ativity Score for Wegeners
Granulomatosis (BVAS/WG). Stone JH, Hoffman
GS, Merkel PA, Min YI, Uhlfelder ML, Hellmann
DB; for the International Network for the Study of
the Systemic Vasculitides (INSSYS). A disease-specic activity index for Wegeners granulomatosis:
modication of the Birmingham Vasculitis Activity
Score. Arthritis Rheum 2001; 44: 912-20.
Five-factors Score (FFS) (for polyarteritis nodosa
[PAN] and Churg-Strauss syndrome [CSS]). Guillevin L, Lhote F, Gayraud M, Cohen P, Jarrousse
B, Lortholary O, et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome: a
prospective study in 342 patients. Medicine (Baltimore) 1996; 75: 17-28.
Vasculitis Activity Index (VAI) for systemic necrotizing vasculitis. Whiting-OKeefe QE, Stone JH, Hellmann DB. Validity of a vasculitis activity index for
systemic necrotizing vasculitis. Arthritis Rheum
1999; 42: 2365-71.
Vasculitis Damage Index (VDI) for the systemic vasculitides. Exley AR, Bacon PA, Luqmani RA, Kitas
GD, Gordon C, Savage CO, et al. Development and
initial validation of the vasculitis damage index for
the standardized clinical assessment of damage in
SECCIN 16
Asociaciones de pacientes
Asociacin Espaola de Enfermedad de Behet: ofrece, a
travs de internet, un lugar de informacin y encuentro
a todas las personas que tienen relacin con esta enfermedad, o que estn interesadas en conocerla y/o en colaborar con esta asociacin (www.behcet.es). La AEVASI
(Asociacin Espaola de Vasculitis Sistmicas) est incluida dentro de la pgina web de la Federacin Espaola
de Enfermedades Raras.
ESCLEROSIS SISTMICA
Criterios de clasicacin (vase Cap. 70)
2013 classication criteria for systemic sclerosis: an
American college of rheumatology/European league
against rheumatism collaborative initiative. Van
den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR,
Baron M, Tyndall A, et al. Ann Rheum Dis 2013;
72: 1747-55.
Criteria for SSc subsets (limited cutaneous [lcSSc]
and diffuse cutaneous [dcSSc]). LeRoy EC, Black C,
Fleischmajer R, Jablonska S, Krieg T, Medsger TA
Jr, et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classication, subsets, and pathogenesis. J Rheumatol 1988;
15: 202-5.
Criteria for early SSc. LeRoy EC, Medsger TA Jr.
Criteria for the classication of early systemic sclerosis. J Rheumatol 2001; 28: 1573-6.
Evaluacin de actividad
Measuring disease activity and functional status in
patients with scleroderma and Raynauds phenomenon. Merkel PA, Herlyn K, Martin RW, Anderson JJ,
Mayes MD, Bell P, et al; Scleroderma Clinical Trials
Consortium. Arthritis Rheum 2002; 46: 2410-20.
CAPTULO 71
The modied Rodnan Skin Score is an accurate reection of skin biopsy thickness in systemic sclerosis.
Furst DE, Clements PJ, Steen VD, Medsger TA Jr,
Masi AT, DAngelo WA, et al. J Rheumatol 1998;
25: 84-8.
Asociaciones de pacientes
Asociacin Espaola de Esclerodermia: sin nimo de lucro. Sus nes son informar, orientar, sensibilizar, promover la compresin social y ayudar al afectado de esclerodermia (www.esclerodermia.org).
465
International consensus criteria for juvenile dermatomyositis (DM). Brown VE, Pilkinton CA, Feldman BM, Davidson JE; on behalf of the Network
for Juvenile Dermatomyositis, a working party of
the Paediatric Rheumatology European Society
(PReS). An international consensus survey of the
diagnostic criteria for juvenile dermatomyositis
(JDM). Rheumatology (Oxford) 2006; 45: 990-3.
Asociaciones de pacientes
MIOPATAS INFLAMATORIAS
Criterios de clasicacin
Polymyositis/dermatomyositis (PM/DM) criteria. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis
(rst of two parts). N Engl J Med 1975; 292: 344-7.
Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts). N Engl J Med 1975; 292:
403-7.