INTRODUCCIN

Las hepatitis virales son enfermedades transmisibles, agudas y/o crnicas, que han
alcanzado especial importancia en todo el mundo. La morbilidad y mortalidad por estos
padecimientos ocupa un lugar significativo, se considera un problema de salud pblica.
Las hepatitis vricas se clasifican en varios tipos de acuerdo con los virus que las
causan, las cuales tienen diferencias en su etiologa y sus caractersticas
epidemiolgicas, como en sus mecanismos de transmisin y los aspectos
inmunolgicos, clnicos y hepatolgicos. Actualmente se conocen las caractersticas de
los virus de la hepatitis A (VHA), la hepatitis B (VHB, la hepatitis C (VHC), la
hepatitis, delta (VHD) u Hepatitis TT y otras que se encuentran en estudio como la
hepatitis G y GB. Las infecciones por los virus de la hepatitis B y C se han asociado con
el estado de portador crnico y sus efectos a largo plazo, hepatitis crnicas y cirrosis;
asimismo las infecciones por VHB y VHC estn ntimamente vinculadas con el
carcinoma hepatocelular primario (CHP). Algunos trabajos estiman que el riesgo de
contraer CHP es 200 veces ms frecuente en los portadores de VHB que en otras
personas.
En el mundo, la infeccin por VHB es la causa ms frecuente de hepatitis aguda y
crnica de cirrosis y de CHP. La frecuencia de infeccin por VHB y los patrones de
transmisin varan considerablemente en las diferentes partes del mundo.

JUSTIFICACIN
Las hepatitis virales constituyen un problema de salud pblica a nivel mundial y su
prevencin y control requiere entre otros aspectos, de la mejora continua de las acciones
de vigilancia epidemiolgica.
En nuestro pas, no obstante la sealada importancia de este grupo de padecimientos no
cuenta con informacin veraz y confiable que permita la caracterizacin epidemiolgica
de estos padecimientos, por lo que es necesario fortalecer las acciones de vigilancia,
para lo cual es necesario contar con procedimientos especficos que permitan la
deteccin, notificacin, seguimiento y clasificacin de los casos, donde el papel de
laboratorio juega un papel fundamental. Asimismo es necesario preponderar el anlisis
de la informacin que permita la deteccin temprana de riesgos y la implementacin de
acciones de prevencin y control correspondientes.
Igualmente se hace necesario contar con los mecanismos de evaluacin del sistema de
vigilancia de las hepatitis y contar con el personal suficientemente capacitado.
A efecto de cumplir con las necesidades descritas en los prrafos anteriores se presenta
este documento donde se establecen los procedimientos de vigilancia epidemiolgica
especficos de las hepatitis necesarios para la obtencin de informacin epidemiolgica
de calidad que derive en recomendaciones efectivas y eficientes para evitar o mitigar
daos a la poblacin por este grupo de padecimientos.

Los principales factores que determinan los problemas de calidad estn relacionados
con la dispersin geogrfica de las localidades y ausencia de oficialas del Registro
Civil donde la poblacin lleva a cabo el proceso de registro, as como en ocasiones de
los formatos de certificados y del personal autorizado por la Secretara de Salud para
llevar a cabo la certificacin de la defuncin.
Por otro lado influye el desconocimiento de la poblacin sobre la importancia del
registro de hechos vitales y derivado de ello, una falta de cultura de registro. An con
todo lo anterior el SEED ha demostrado su utilidad para obtener informacin oportuna y
apoyar el proceso de toma de decisiones.

OBJETIVO GENERAL
Establecer los lineamientos especficos para la vigilancia epidemiolgica de las hepatitis
virales que permitan la obtencin de informacin epidemiolgica oportuna y de calidad
para orientar la implementacin de acciones de prevencin y control.

Objetivos Especficos
Establecer los criterios y procedimientos para el anlisis de la informacin
epidemiolgica necesarios para la identificacin de riesgos.
Establecer los lineamientos para la toma y proceso de muestras de laboratorio de las
hepatitis virales.
Especificar los mecanismos de evaluacin del sistema de vigilancia epidemiolgica de
las hepatitis virales.
Emitir recomendaciones sustentadas en evidencias epidemiolgicas que orienten la
aplicacin de las medidas de prevencin y control
Promover la difusin y uso de la informacin epidemiolgica para la toma de
decisiones.

HEPATITIS A
La hepatitis
A es
la enfermedad
infecciosa que
ms
comnmente
produce hepatitis (inflamacin del hgado) aguda en el mundo. Es causada por el virus
de la hepatitis A (VHA) cuyo reservorio natural es solamente humano.1
La hepatitis A no puede ser crnica y no causa dao permanente sobre el hgado.
Seguida de una infeccin, el sistema inmunitario produce anticuerpos en contra del
virus de la hepatitis A y le confiere inmunidad al sujeto contra futuras infecciones. La
transmisin ocurre por agua contaminada o alimentos contaminados y en algunos pases

puede ser importada cuando se viaja a zonas de alto riesgo. La vacuna contra la hepatitis
A es actualmente la mejor proteccin contra la enfermedad.

Epidemiologa
La Hepatitis A se distribuye por todo el mundo, siendo mayor su presencia en las
regiones ms pobres. La mayor prevalencia se da en las reas urbanas de Asia, frica y
Amrica
del
Sur,
donde
prcticamente
todos
los
habitantes
son
serolgicamente positivos.

ETIOLOGIA
Causada por un virus pequeo que mide 25 a 28 nm, que posee una simetra icosadrica,
pertenece a la familia de picornaviridae, contiene un genoma tipo RNA sin cubierta; el
virin contiene tres polipptidos los cuales forman la cpside (VP1, VP2, VP3) y
probablemente existe un cuarto polipptido ms pequeo VP4. El virus puede
inactivarse mediante ebullicin durante un minuto, en contacto con formaldehdo y
cloro o con radiacin ultravioleta.
Todas las cepas de este virus identificadas hasta la fecha son indiferenciables
inmunolgicamente y pertenecen a un solo serotipo; al contrario de otros virus de
hepatitis, puede replicarse en cultivos tisulares, aunque con menor eficacia que otros
picornavirus. Se cree que la respuesta antignica est estimulada por el polipptido que
es el que predomina en la superficie. La replicacin viral ocurre exclusivamente en el
citoplasma y quiz no se relaciona con efectos citopticos in vivo.
Transmisin
Cualquier persona puede contraer la hepatitis A. Sin embargo, algunas personas tienen
un mayor riesgo que otras:

Las personas que viven con alguien infectado de hepatitis A.

Las personas que cuidan o atienden enfermos.

Los nios que asisten a guarderas y las personas que trabajan en

una guardera de nios.

Las personas que viajan a otros pases donde la hepatitis A es endmica y no

poseen los anticuerpos necesarios.

Los usuarios de drogas ilcitas, particularmente las que se usan por va

endovenosa.

Los que viven en hacinamiento.

Este es un virus que rara vez se encuentra en pases con altos estndares de higiene. El
virus es muy resistente a altas temperaturas, cidos y lcalis (por ejemplo, jabones y
otros productos de limpieza).

Manifestaciones clnicas
El periodo de incubacin es de 30 das, con un rango de 15 a 50 das, el cuadro clnico
se caracteriza por insuficiencia heptica leve o moderada de menos de 6 meses de
evolucin, ocasionalmente la hepatitis aguda tiene una duracin mayor sin que esto
implique mal pronstico o evolucin hacia la cronicidad.

Es una enfermedad que generalmente cursa en forma asintomtica (un 10% es

sintomtica en la infancia y hasta 30 a 40% en el adulto), la mayora de los casos no
muestran ictericia, presentando slo la fase prodrmica con astenia, adinamia, anorexia,
prdida de peso, dolor leve en el cuadrante superior derecho, un cuadro gastrointestinal
(en la mitad de los nios infectados hay diarrea la cual es rara en los adultos) o bien un
cuadro similar al de la influenza.

Los casos de ictericia inician con un periodo prodrmico que dura de 3 a 4 das, en el
que se presentan astenia, adinamia, nusea, vmito, fiebre, prdida del apetito por el
alcohol o cigarro, posteriormente el paciente presenta coluria, acolia e ictericia; cuando
estos sntomas aparecen, el resto tienden a disminuir.

Hacia la tercera semana de evolucin se puede presentar prurito generalizado, que

desaparece en unos das, la hepatomegalia es comn en este periodo y hasta en un 20%
de los casos puede haber esplenomegalia que cede cuando el paciente se recupera de la
infeccin.

El tiempo de evolucin puede oscilar de 1 a 4 semanas y tiende a ser menor en nios y

adultos jvenes, la gravedad de la alteracin aumenta progresivamente con la edad y el
tiempo de la infeccin, la mayora de los adultos presentan sntomas, en este grupo suele
ser una enfermedad de varias semanas de duracin con algunos meses de convalecencia,
puede ser fatal en particular en personas mayores de 50 aos.

Existen manifestaciones clnicas poco frecuentes que incluyen la hepatitis colestsica

que se caracteriza por ictericia persistente y datos de colestasis intrahpatica en ausencia
de lesin hepatocelular grave. Otra evolucin clnica poco comn que se observa en el
6% de los casos es la de una recada con reaparicin de los sntomas y alteracin de las
pruebas bioqumicas y reaparicin de virus en las heces; el tiempo de recuperacin es

ms largo pero el pronstico es excelente, las manifestaciones extrahepticas son

excepcionales aunque se han reportado meningoencefalitis.

Este tipo de hepatitis no da lugar a portador crnico, cirrosis o carcinoma hepatocelular,

la hepatitis fulminante se presenta en el 3%, pero generalmente la hepatitis A es auto
limitada, en los nios los casos fatales son menos del 1%, en adultos mayores de 50
aos aumenta a 1.1%, la infeccin concurrente con otros virus tambin aumenta las
posibilidades de mayor gravedad.

Se ha descrito tambin que la hepatitis A puede desencadenar el inicio de hepatitis auto

inmunitaria en sujetos genticamente susceptibles. A nivel de laboratorio la biometra
hemtica muestra leucopenia, linfopenia, y neutropenia, especialmente en la fase
preictrica, el tiempo de protrombina y protenas estn dentro de lmites normales, las
bilirrubinas estn elevadas a expensas de la directa, las cifras oscilan entre 5 a 6 mg/dL,
pero en la hepatitis colestsica la elevacin de las bilirrubinas puede alcanzar 25 mg/dL,
siempre a expensas de la directa; la elevacin de las transaminasas alanino transferasa
as como la aspartato aminotransferasa es de alrededor de 5 a 10 veces de lo normal, la
fosfatasa alcalina se eleva alcanzando como mximo tres veces su valor normal en
suero, la velocidad de sedimentacin globular se eleva por lo general en la fase
preictrica para luego regresar a los niveles normales, el examen general de orina
detecta bilirrubinas antes que existan manifestaciones clnicas.

Serologa
El virus de la hepatitis A se elimina en las heces aproximadamente una semana antes del
inicio de los sntomas hasta dos semanas despus, el diagnstico se hace detectando en
el suero el anticuerpo del tipo IgM contra este virus (anti VHA IgM), positivo en el 99%
de los casos al inicio de esta enfermedad, con un pico durante el primer mes y
permanece en el suero durante 4 a 6 meses y en ocasiones pueden declinar los valores
hasta un ao.

Cuando disminuyen los niveles de anti VHA-IGM, progresivamente aumentan los

ttulos de anticuerpo
IgG, y ste probablemente persista de por vida; una prueba negativa para la
determinacin de anticuerpos totales excluye el diagnstico de infeccin por hepatitis A.

Cuando existe un segundo episodio de hepatitis A se alteran de nuevo las pruebas

inmunoqumicas, el anticuerpo IgM se presenta en ttulos altos y los ttulos de
anticuerpos IgG se hacen crecientes despus de la semana 6 de evolucin.

Existen varios mtodos para determinar los anticuerpos pero se deben utilizar los ms
sensibles o de tercera generacin como el radioinmunoensayo (RIE) o el inmunoensayo
enzimtico (ELISA). Las alteraciones histolgicas de la hepatitis aguda por virus
hepatotrficos comparten una imagen morfolgica independiente de su agente
etiolgico, que incluyen degeneracin hepatocelular con necrosis focal de las clulas
hepticas, infiltracin de mononucleares (linfocitos y clulas plasmticas) en espacios
porta y parnquima, proliferacin de clulas de Kupffer y regeneracin hepatocelular;
las lesiones predominan en el parnquima y afectan todos los lobulillos.

Entre estos cambios morfolgicos existen algunos que permiten sugerir hepatitis
secundaria a virus A como son la necrosis en la zona I del cino heptico y la colestasis,
sin embargo no son exclusivos al virus al que se asocian, y existen otros agentes
etiolgicos diferentes al virus, como los medicamentos, que pueden generar una imagen
indistinguible a la hepatitis viral aguda. La biopsia heptica no est indicada en los
casos tpicos, slo debe utilizarse en casos con deterioro progresivo de la funcin
heptica o en el diagnstico diferencial entre hepatitis aguda y lesiones por frmacos,
por obstruccin biliar u otras alteraciones, o cuando exista la duda sobre el agente
etiolgico.

Tratamiento
No existe tratamiento especfico para la hepatitis A aguda tpica; el reposo en cama
obligado no es esencial para la recuperacin clnica completa pero muchos pacientes se
encuentran mejor si restringen su actividad fsica.
Algunos autores recomiendan el reposo en cama hasta que se normalicen las pruebas de
funcionamiento heptico, la dieta suele ser normal, no hay indicacin para dietas altas
en carbohidratos y bajas en protenas, la disminucin de grasas es aconsejable cuando
haya intolerancia a stas; los casos de presentacin bifsica y/o hepatitis colestsica
deben recibir el mismo tratamiento en la segunda fase de sntomas y elevacin de
pruebas bioqumicas, es decir reposo en cama hasta que stas se normalicen y dieta
normal o baja en grasas si hay indicacin para ello.
Los esteroides estn indicados solamente en algunos casos de hepatitis colesttica
prolongada.

Profilaxis
Las medidas generales para prevenir la diseminacin incluyen lavado cuidadoso de
manos antes de preparar alimentos, mejorar la limpieza de las fuentes de agua y manejo
adecuado de excretas.

La inmunoglobulina es eficaz siempre que se administre dentro de los 10 a 14 das

siguientes a la exposicin o antes de sta, su indicacin es contacto con una persona

infectada. La dosis recomendada es .02 mL/kg cerca de 2 mL en el periodo previo al

riesgo de contraer la infeccin; si el periodo de peligro excede los tres meses se
recomienda .06 mL/kg con un intervalo de 4 a 6 meses, pues la proteccin slo dura
unos cuantos meses.

En EUA en 1995 se puso a la venta una vacuna contra la hepatitis A, en la actualidad ya

se cuenta con esta vacuna en Mxico preparada con antgeno viral inactivado, su
eficacia aproximada es de 97% con tres dosis; en adultos las dosis recomendadas son
dos, ambas de 1,440 EL U (un mililitro), la vacuna se debe administrar
intramuscularmente en el brazo, (deltoides) al inicio.

La segunda dosis se debe dar de 6 a 12 meses ms tarde, no se conoce con certeza la

duracin de la inmunidad, se piensa que es por ms de 10 aos, la vacuna es distribuida
bajo el nombre de Havrix.
Se recomienda administrar la vacuna a los siguientes grupos: viajeros a zonas
endmicas, nios que asisten a guarderas, trabajadores y residentes de instituciones
para retrasados mentales, adictos a drogas intravenosas, quienes manipulan alimentos,
homosexuales, pacientes con enfermedades crnicas del hgado, trabajadores de
alcantarillado.

HEPATITIS B
Perteneciente a la familia Hepadnaviridae (virus ADN hepatotrpico) y caracterizada
por necrosis hepatocelular e inflamacin. Puede causar un proceso agudo o un proceso
crnico, que puede acabar en cirrosis (prdida de la "arquitectura" heptica por
cicatrizacin y surgimiento de ndulos de regeneracin) del hgado, cncer de
hgado, insuficiencia heptica e incluso la muerte.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la hepatitis B est ntimamente relacionada con el tratamiento de la
infeccin por el VIH, pues las dos enfermedades requieren un amplio conocimiento de
la inmunologa, la virologa, la gentica y el conocimiento de las actuales normas
teraputicas, que suelen cambiar rpidamente con las actualizaciones modernas. . Estos
pacientes deben ser tratados en una unidad de cuidados intensivos y, ante la progresin
del dao, debe indicarse trasplante heptico, con posibilidad de recurrencia del 100%; se
desconocen los factores precipitantes.

Etiologa
El virus de la hepatitis B pertenece a la familia de los hepadnavirus, llamados as por ser
hepatotrficos, estar formados de un genoma de DNA y compartir estructura y
estrategia replicativa.

Es un virus esfrico de 42 nm, contiene una molcula de DNA circular con 3,200 bases
de longitud. El virus tiene dos componentes, uno externo que expresa al antgeno de
superficie (HBsAg) y otro interno que contiene al antgeno central (HBcAg). En la
porcin central se encuentra el DNA de doble cadena (HBVDNA) y la replicasa o
polimerasa viral (DNAP o DNA polimerasa). El HBV-DNA tiene una cadena larga y
otra corta.

En la cadena larga se encuentra toda la informacin genmica del virus, la secuencia de

genes que codifican las protenas virales tienen codones de inicio de mensajes y no
tienen codones de finalizacin. Estas consecuencias codifican tanto protenas
estructurales (pre-S, superficie, core) como protenas de replicacin (polimerasa y la
protena X). El antgeno e (Hbe Ag) consiste en una protena de aproximadamente
15,000 daltones asociada al HBcAg y sintetizada por informacin nucleotdica
(nucletidos 1814-1901) contenida en la regin pre-core (pre-C), que se encuentra al
inicio de la regin C.

La cpside del HBV est formada de 180 copias de una protena principal denominada
cHB, las partculas centrales del HBV son un potente inmungeno ya que inducen la
produccin de ttulos elevados de anticuerpos AccHB durante la infeccin natural por
HBV.

El antgeno eHB (AgeHB) se encuentra en la sangre de los portadores del HBV y

guarda relacin con la viremia masiva, la funcin de esta protena an es desconocida;
es una protena no estructural no necesaria para la infectividad del HBV.

La protena X es una protena reguladora que in vitro acta como activadora de la

transcripcin. El HBV puede presentar mutaciones las cuales pueden categorizarse en
dos grandes grupos: variaciones genticas de valor incierto, y mutaciones que causan
modificaciones especficas en la biologa viral; en el segundo grupo se han identificado
dos mutaciones principales, modificaciones del HBsAg que pueden alterar el
reconocimiento inmunolgico del virus, creando mutaciones de escape, y
modificaciones de la regin preC del HBV-DNA incapaces de expresar el pptido que
regula la secrecin del HBcAg.32 En ms del 95% de los casos, la mutacin pre-C

involucra a una base nitrogenada (G-A en el nucletido 1896 que cambia un codn de
triptfano por un codn de alto).

Epidemiologa
La hepatitis B es causa importante de hepatitis crnica y carcinoma hepatocelular en el
mundo, con un periodo de incubacin de 4-26 semanas, con una media de 6 a 8
semanas. Se puede contraer hepatitis B por medio de:

Tener relaciones sexuales con una persona infectada sin usar preservativo

Compartir agujas con personas infectadas.

Hacerse un tatuaje o una perforacin en alguna parte del cuerpo con

instrumentos sucios que se usaron con otras personas

Pincharse con una aguja contaminada con sangre infectada (el personal sanitario
puede contraer la hepatitis B de esta forma)

Compartir el cepillo de dientes o la mquina de afeitar con una persona infectada

Viajar a pases donde la hepatitis B es comn (es posible que viajar a zonas
endmicas sea un factor de riesgo importante, pero este simple hecho de forma
aislada no determina que la persona se contagie, si tiene los cuidados adecuados)

Tambin, una mujer infectada puede transmitirle la hepatitis B a su beb en el

momento en que ste nace o por medio de la leche materna

Transmisin por contacto: se presenta frecuentemente en nios en zonas

endmicas, generalmente ocurre en el entorno domiciliario por contacto directo
entre una madre portadora y su nio o entre nios compaeros de juego, pero
tambin puede ocurrir en guarderas infantiles y en salas de hospitalizacin que
alberga pacientes con patologas crnicas graves (enfermedades que ocasionan
retraso en las funciones mentales e incontinencia de esfnteres y neoplasias en
nios)

Violacin de la continuidad de la piel con herramientas contaminadas,

como tatuajes, tratamientos cosmticos, peluquera y odontologa

Transfusin de sangre y otros productos sanguneos

Tambin en casos muy raros se puede trasmitir por el chinche de las camas.

Manifestaciones clnicas
Hepatitis B aguda: Desde el punto de vista clnico la hepatitis B aguda puede
presentarse con un cuadro sintomtico similar a cualquier otra forma de hepatitis viral
aguda, con manifestaciones vagas; la exploracin fsica hace sospechar la presencia de
hepatitis, pero no determinar la etiologa precisa.

La fase aguda de la enfermedad pasa inadvertida en el 80% de los pacientes, de hecho la

mayora de los pacientes que llega a la cronicidad desconocen o no recuerdan la fase
aguda, slo se descubre el antecedente con la serologa positiva de inmunidad o con las
manifestaciones clnicas o serolgicas de la hepatitis crnica y la presencia de
antecedentes especficos (homosexualidad, drogadiccin intravenosa, promiscuidad
sexual, contacto con un enfermo, tatuajes).

En el curso de la infeccin se reconoce un periodo de incubacin de 40-140 das, uno

clnico (preictrico ictrico) de 30 a 90 das, y la convalecencia. Las manifestaciones
iniciales son semejantes a las descritas en la hepatitis A. Fase preictrica insidiosa con
sintomatologa vaga o inespecfica:
-dolor abdominal
-febrcula, o fiebre
-cefalea
-ataque al estado general
-fatiga
-mialgias
-artralgias
-hiporexia-nuseas o vmitos
Durante esta fase es poco frecuente encontrar datos exploratorios relevantes.
Habitualmente dura 7 a 10 das y da paso a la fase ictericia (10 a 20% de todos los
casos); en sta suele disminuir la intensidad de los sntomas generales, pero en algunos
pacientes se produce una prdida de peso moderada (2.5 a 5 kg) que se mantiene
durante la fase ictrica. La fase ictrica tiene una duracin variable y no predice la
evolucin ltima que tendr el proceso; cabe esperar una recuperacin completa tres o
cuatro meses despus de la ictericia en las tres cuartas partes de los casos no
complicados, en el resto de los casos la recuperacin puede retardarse. Una proporcin
sustancial de pacientes con hepatitis B nunca presentan ictericia (80%).

En la exploracin fsica los datos ms frecuentes son hepatomegalia, hepatalgia,

ictericia, mialgias de extremidades y febrcula, es raro que los sntomas generales se
acompaan de fiebre 39 a 40 C, salvo cuando la hepatitis es precedida por un sndrome
de tipo enfermedad del suero, es poco frecuente encontrar adenopata o esplenomegalia
(10 a 20%).

La presencia de insuficiencia heptica obliga a descartar dao heptico previo. Hay

controversia de si los virus B y C puedan tener una accin sinrgica con el alcohol en un
estudio realizado en Europa en 70 alcohlicos se reporta que 44% tenan al menos un
marcador positivo de hepatitis B y que 15 de ellos eran HBsAg positivos, valores que
son significativamente mayores a los del grupo control, en que hay una prevalencia del
27%.

Se ha descrito una mayor frecuencia de marcadores de hepatitis B en pacientes con

hipertensin portal. Se ha encontrado mediante tcnica de PCR en pacientes con cirrosis
heptica por alcohol, que hasta un 63% de ellos tienen evidencia de DNA positivo para
hepatitis B. Se ha calculado que el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en
pacientes con cirrosis heptica por alcohol asociada a hepatitis B es de 2.5 veces mayor.
Los alcohlicos tienen una menor seroconversin despus de la vacunacin contra
hepatitis B.

La hepatitis fulminante ocurre en menos del 1% de los pacientes y se caracteriza por el

desarrollo de insuficiencia heptica severa con encefalopata heptica, que puede tener
una mortalidad de 70 a 80%, la cual vara segn la edad.
Existen durante la fase aguda o durante la fase de cronicidad manifestaciones
extrahepticas en un 5 a 15% tales como exantema, urticaria, serositis, artralgias,
artritis, miositis, tenosinovitis, vasculitis y alteraciones renales (glomerulonefritis
membranosas y membranoproliferativa); su patogenia es la formacin de complejos
circulantes (antgeno e, antgenos, anticuerpos anti s, etc.).

Hepatitis B crnica
La hepatitis crnica por virus B es asintomtica en un 80% de los pacientes quienes slo
pueden manifestar astenia; en estadios avanzados se observa nusea, hiporexia,
molestias abdominales, coluria o ictericia, o datos de insuficiencia heptica de grado
variable.

La hepatitis crnica es un problema clnico frecuente, debe distinguirse de otros tipos de

enfermedad crnica o cirrosis heptica, y tampoco muestra un dao histopatolgico
caracterstico. La posibilidad de pasar a la cronicidad despus de padecer una hepatitis
B aguda depende de la edad, el 90 a 95% de los nios (menores de 5 aos), y el 5-10%

de los adultos desarrollan hepatitis B crnica; la infeccin neonatal es silente

clnicamente pero comporta una probabilidad de 90% de padecer infeccin crnica,
mientras que la infeccin adquirida en la edad adulta implica un riesgo de paso a la
cronicidad de un 1 a 2%. La mayor parte de los pacientes con hepatitis B crnica, sobre
todo aquellos que la adquieren en la edad adulta y que cursan con escasa replicacin
viral, tienen una evolucin relativamente benigna: 15 a 20% desarrollan cirrosis
heptica.
La hepatitis B adquirida en la infancia suele tener una evolucin ms rpida por lo que
la cirrosis heptica y carcinoma hepatocelular se observan ms temprano en la vida.

El sntoma principal en el periodo crnico es la fatiga, tambin referido como debilidad,

cansancio, falta de energa o sencillamente malestar general (90%); con el paso del
tiempo y con la declinacin de la pruebas de funcin hepticas, van apareciendo nuevos
sntomas: nusea, vmito, hiporexia, prdida de peso, molestias abdominales vagas,
fiebre, coluria o ictericia y rara vez sntomas relacionados con complicaciones
extrahepticas, entre otros glomerulonefritis membranosa, vasculitis y poliarteritis.

La exploracin fsica puede ser normal, o se pueden detectar hepatomegalia dolorosa o

telangiectasias, edema, palmas hepticas, distribucin ginecoide del vello y
ginecomastia en hombres, prdida de peso y deterioro progresivo que sugieren cirrosis
heptica.
La evolucin clnica de la cirrosis heptica secundaria a hepatitis B depende en parte
del estadio replicativo del virus (ms rpida ante replicacin viral antgeno y DNA viral
positivo), el agravamiento sbito de una hepatitis B crnica estable sugiere reactivacin
de la enfermedad (paso de antgeno e negativo a antgeno e positivo) o sobreinfeccin
con antgeno delta (hepatitis D). La descompensacin de una cirrosis heptica por virus
B sugiere el desarrollo de hepato carcinoma.
Serologa
En la hepatitis aguda B aparecen en la sangre AgsHB, AgeHB y DNA HBV que se
incrementan durante varias semanas hasta alcanzar cifras muy altas, aunque no haya
manifestaciones de enfermedad; poco antes de que se manifiesten los sntomas, los
niveles de DNA del HBV, el Age HB y el AgsHB comienzan a descender. En los casos
de resolucin el AgeHB desaparece en el curso de seis semanas o antes, el DNA lo hace
antes. El AgsHB puede persistir hasta por seis meses, pero en casos en resolucin su
concentracin disminuye en las primeras cuatro semanas. El abcHB total y el de IgM se
elevan al comienzo de los sntomas clnicos y alcanzan sus valores mximos durante la
fase tarda en que aparece Ace- HB y por ltimo AcsHB.

En la hepatitis crnica B, se detectan HBsAg, que indica replicacin y por tanto riesgo
de reactivacin; tambin son detectados IgG anti-HBc, as como ttulos bajos de IgM

anti- HBc que persiste durante el curso de la enfermedad. En caso de resolucin de la

infeccin se detectan IgG anti HBs, IgG anti HBc.

En 1986 se identificaron mutantes HBeAg-negativo en la regin del mediterrneo

portador del HBsAg con ttulos altos de HBV-DNA y presencia de anti HB negativo.
Clnicamente se caracterizaban por ser pacientes con enfermedad avanzada o de curso
agresivo y al amplificar con PCR la regin pre-C, se descubri que la mayora tenan
una mutacin que los haca incapaces de sintetizar HBeAg. En la superficie del virus B
se encuentran tres protenas relacionadas: protenas S (24 kD), pre-S1 (39 kD) y pre S2
(31 kD).
Se han identificado otras mutaciones aunque algunas no parecen tener relevancia
clnica; la ms importante es la encontrada en el aminocido 145 (glicina por arginina),
que produce una reduccin en la susceptibilidad del virus a la neutralizacin por antiHBs (pobres respondedores a la vacuna o ammaglobulina hiperinmune).

Profilaxis
La primera vacuna de hepatitis B fue usada en EUA en 1982, obtenida de portadores
crnicos de HBs, sin embargo dej de ser utilizada por el riesgo de adquirir HIV.
Posteriormente en 1986 mediante ingeniera gentica se obtuvo la primera vacuna de
DNA recombinante y en 1989 la segunda.

La globulina inmune de hepatitis B se obtiene de plasma de donadores que tienen altos

anticuerpos contra hepatitis B, pero negativos para el antgeno y para HIV, el rango de
globulina hiperinmune para la hepatitis B tiene un ttulo de anti HBs de 1:100000.

Efectividad clnica: tres dosis de vacuna protegen ms del 90% si los niveles de
anticuerpos son mayores o igual a 10 mUmL. En un estudio con homosexuales activos
se demostr que la vacuna previene 80 a 95%; en otros estudios se vio que los
anticuerpos se desarrollaron slo en un 50 a 70% en las personas infectadas con HIV. La
respuesta a la vacuna para la hepatitis B se encuentra disminuida en los pacientes con
falla renal, enfermedad crnica heptica, diabetes mellitus, obesidad, tabaquismo; se ha
observado una mejor respuesta en mujeres, entre los 20 y 29 aos.

La vacuna de la hepatitis B y la inmunoglobulina HB son efectivas para prevenir

infeccin perinatal, en recin nacidos que nacen de madres portadoras crnicas. La
vacuna de Merck Sharp y Smith Kline tienen 20 microgramos por dosis; tres dosis
seriadas protegen cuando los niveles de anticuerpos son mayores de 95% en adultos
sanos.

La vacuna se recomienda pre exposicin en grupos de infantes, preadolescentes,

adultos, jvenes, adolescentes, personas con riesgo ocupacional, personas con alto
riesgo por el estilo de vida, hemoflicos, pacientes en hemodilisis y cuando existan
factores de riesgo ambiental.

En cuanto a profilaxis pos exposicin se recomienda antes de los 7 das, si sta es sexual
o accidental en adultos y nios, gammaglobulina hiperinmune contra hepatitis B .06 mL
por kg de peso ms 20 microgramos de vacuna para hepatitis B lo antes posible. Si es
perinatal en hijos de madres portadoras crnicas .5 mL/IM ms 10 microgramos de
vacuna a las 12 horas, la vacuna se aplica intramuscular y en el msculo deltoides.

Como reaccin adversa existe fiebre, el embarazo no es una contraindicacin absoluta

para recibir tanto la vacuna como la inmunoglobulina. Se deben determinar anticuerpos
contra HBs al mes y a los 6 meses despus de la ltima dosis de la vacuna.

Si no hubo una adecuada respuesta se debern dar tres dosis de vacuna adicional con un
intervalo de uno a tres meses, determinando anticuerpos despus de cada dosis; 20%
responden a la primera dosis y 50% responden despus de la tercera dosis; los
individuos que no responden son candidatos a inmunizacin pasiva con
inmunoglobulinas pos exposicin.

La necesidad de una dosis de refuerzo a largo plazo an no est establecida. En

pacientes con hemodilisis se recomienda determinar anticuerpos anuales, ya que estos
niveles de anticuerpos disminuyen a menos de 10 mU-mL, y el refuerzo produce una
pronta anamnesia; la dosis recomendada es de 1 mL IM, ninguna dosis de refuerzo o
estudio de anticuerpos es recomendada en personas con inmunidad normal.

Nueva clasificacin de la hepatitis crnica

Anteriormente las hepatitis crnicas se clasificaban en hepatitis crnica lobulillar,
hepatitis crnica persistente y hepatitis crnica activa, clasificacin que se basaba en la
localizacin y la extensin de la lesin heptica.

La forma ms leve eran la persistente y la lobulillar, la ms grave se consideraba a la

hepatitis crnica activa. Inicialmente se consider que estas formas tenan un
significado pronstico, se consideraba tambin que los sujetos en fase replicativa eran
portadores de hepatitis crnica activa, y aquellos con fase no replicativa solan presentar
hepatitis crnica persistente; sin embargo las categoras histolgicas y las establecidas
en funcin del nivel de replicacin viral no siempre coincidan, por lo que la actitud
teraputica depende del nivel de replicacin viral.

La antigua clasificacin se sustituy debido a los avances en las pruebas serolgicas y

de inmunohistoqumica que permiten identificar el origen de la hepatitis en forma ms
clara y que tambin intentan valorar el grado y estadio en que se encuentra la
enfermedad, adems de no encontrarse relacin entre los cuadros histolgicos descritos
con estos nombres y el pronstico como se supuso anteriormente.

El propsito de la nueva clasificacin es distinguir subgrupos de acuerdo a la actividad

de la enfermedad, proveer informacin pronstica y criterios para el uso de tratamiento
inmunosupresor. Debido a los avances en las tcnicas diagnsticas la biopsia heptica es
esencial en el diagnstico y manejo de pacientes con hepatitis crnica.

La hepatitis crnica presenta dao hepatocelular, las lesiones predominan en los

espacios porta y el parnquima periportal, y afectan irregularmente los lobulillos
hepticos; la necrosis puede ser focal (alrededor del espacio porta o en zonas pequeas
del lobulillo), en forma de puentes entre espacios porta y venas centrolobulillares,
afectan totalmente un lobulillo panlobulillar o panacinar o varios lobulillos vecinos
(multilobulillar).

La necrosis de numerosos hepatocitos vecinos como los puentes, panlobulillar y la

multilobulillar se designan tambin como necrosis confluente. Adems de los cambios
anteriores puede haber regeneracin nodular del parnquima, fibrosis portal de
intensidad variable o cirrosis.

El diagnstico de hepatitis crnica debe incluir la etiologa, el grado de actividad y la

evolucin de la lesin. El diagnstico etiolgico se hace mediante marcadores virales, y
se puede confirmar con la biopsia heptica por medio de inmunofluorescencia o
inmunoperoxidasa.

La presencia en hepatocitos de HBs Ag es un indicador de replicacin viral activa,

especialmente cuando est localizado en el citoplasma de hepatocitos o es abundante; el
demostrar el antgeno HVD tisular es ms confiable en la sobreinfeccin que la
determinacin de anticuerpos HVD en suero. La determinacin de HVC en tejido no es
un procedimiento diagnstico de rutina. Mediante el puntaje de Knodell se determina la
actividad necrtico inflamatoria observada en la biopsia, y se grada de actividad
mnima leve, moderada, o intensa, con o sin cirrosis de acuerdo al grado de fibrosis
presente: dentro de la nueva clasificacin, la hepatitis crnica persistente y la crnica
lobular corresponden al grado mnimo-medio; la hepatitis crnica activa corresponde al
grado moderado a severo.

En conclusin, se recomienda reemplazar la antigua clasificacin de la hepatitis crnica

con la clasificacin actual que incluye etiologa, grado y estado de la enfermedad, a
continuacin un ejemplo:
Hepatitis crnica por virus B con actividad leve, con severa fibrosis.

TRATAMIENTO
El tratamiento de la hepatitis B est ntimamente relacionada con el tratamiento de la
infeccin por el VIH, pues las dos enfermedades requieren un amplio conocimiento de
la inmunologa, la virologa, la gentica y el conocimiento de las actuales normas
teraputicas, que suelen cambiar rpidamente con las actualizaciones modernas. Estos
pacientes deben ser tratados en una unidad de cuidados intensivos y, ante la progresin
del dao, debe indicarse trasplante heptico, con posibilidad de recurrencia del 100%; se
desconocen los factores precipitantes.

El interfern ha dado buenos resultados; debe aplicarse a aquellos pacientes que

presentan hepatitis crnica con Ags-HB, DNA HVB o AgeHB positivos, y elevacin de
transaminasas.

La dosis recomendada es de 5 mU diarias por va subcutnea o 10 mU tres veces por

semana durante cuatro meses; la desaparicin del AgsHB ocurre un 6% ms que en los
controles y la prdida de los marcadores de replicacin viral en aproximadamente 20%
ms. Se recomienda vigilancia de efectos colaterales una vez por semana en el primer
mes de tratamiento y, posteriormente, cada cuatro semanas, mediante biometra
hemtica completa y pruebas de funcionamiento heptico; la biopsia posterior al
tratamiento no es indispensable, el mejor mtodo de vigilancia es la determinacin de
DNA viral.

Dentro de los efectos colaterales del interfern se encuentran fatiga, mialgias, cefalea,
prdida de peso, dificultad para la concentracin, ansiedad, depresin, irritabilidad,
disminucin de la cuenta de plaquetas y leucocitos entre otros.

HEPATITIS C
La hepatitis C es una enfermedad infecciosa que afecta principalmente al hgado y es
causada por el virus de la hepatitis C (VHC). Es una enfermedad viral que lleva a
hinchazn (inflamacin) del hgado. La infeccin aguda es por lo general asintomtica,

pero la infeccin crnica puede producir lesin en el hgado y a la larga

originar cirrosis. En algunos casos, los pacientes con cirrosis tambin
presentan insuficiencia heptica, cncer de hgado y varices esofgicas potencialmente
fatales.
ETIOLOGIA
Denominada anteriormente hepatitis no A-no B, es causada por el virus ARN lineal, que
mide 32 nm, con envoltura lipdica, se inactiva con solventes lipdicos, calentamiento,
tratamiento con formol, y exposicin a luz ultravioleta; es monocatenario, de polaridad
positiva, constituido por 9,400 nucletidos, que posee una nica estructura (gen) de
lectura abierta que codifica una lipoprotena viral de 3,000 aminocidos,
aproximadamente; se han identificado cinco genotipos distintos aunque todos ellos
parecen ser similares desde el punto de vista antignico, pertenece al tercer gnero
dentro de la familia flaviviridae.

El genoma del HCV se compone de una regin no codificable adyacente a los genes que
codifican las protenas estructurales (core de la nucleocpside y envoltura viral). Los
genes 5no codificante y del core se conservan en todos los genotipos tienen un papel
importante en la replicacin, pero la sntesis de las protenas de la envoltura es
codificada por la regin hipervariable, que vara entre los diferentes especmenes e
incluso en el mismo virus. Esto permite al virus evadirse de los mecanismos
inmunitarios del husped dirigidos contra las protenas de envoltura viral. El extremo
3del genoma contiene los genes de las protenas no estructurales (NS) 1 a 5.

El grado de variabilidad no es homogneo; dentro de todo el genoma generalmente se

conservan el rea 5', y las secuencias de aminocidos de los productos codificados por
los genes del ncleo, as como NS3 y NS4. Por el contrario las glucoprotenas de la
envoltura codificada por los genes E1 y E2/NS1 y las protenas codificadas por los
genes NS2 y NS5 muestran una gran variabilidad entre los distintos virus que se han
aislado.

Esta distribucin segmentaria de la heterogeneidad en el genoma del HCV posiblemente

se deba a las diferencias existentes entre los genes que codifican las protenas esenciales
para la replicacin del virus que toleran pocas mutaciones y los genes de la envoltura
en donde la presin inmunolgica del husped puede dar lugar a una evolucin rpida.

Epidemiologa
Es la principal causa de hepatitis pos-transfusional y el motivo de 20 a 50% de los casos
de hepatitis viral aguda espordica, su prevalencia se desconoce. En el mundo
industrializado se estima que entre .5 a 1.5% de los donantes de sangre son antiHCV

positivos, la principal va de transmisin es percutnea, aunque el contacto sexual y

familiar tienen cierta importancia.
La hepatitis C se propaga por medio del contacto de sangre sin infectar con sangre de
una persona infectada (transmisin por va parenteral); habitualmente no es
una infeccin de transmisin sexual, ya que no se transmite a travs del semen, como en
el caso de la hepatitis B o el VIH-SIDA.
Se puede contraer hepatitis C:

Al recibir prcticas mdicas con mala esterilizacin (personal sanitario, etc.)

Al puncionarse con una aguja contaminada con sangre infectada (los

trabajadores de la salud pueden contraer la hepatitis C de esta forma)

Al realizarse un tatuaje o una perforacin en alguna parte del cuerpo.

Los piercing y tatuajes que dejan una herida abierta por tiempo prolongado, por lo
cual el virus permanece en el medio ambiente y penetra en las zonas donde hubo
piquete o pinchazo, independientemente de si el instrumento estaba estril o no.

Al compartir agujas para inyectarse sustancias adictivas.

Al inhalar sustancias adictivas por aspiracin compartiendo el instrumento con

el que se aspira, debido a que pueden producirse hemorragias a nivel nasal.

Al compartir objetos de higiene personal, como cepillos de dientes o cuchillas de

afeitar.

Al haber nacido de una madre que tiene la hepatitis C.

Rara vez, el contagio puede ser por va sexual. Se calcula que este tipo de
contagio representa menos del 2 por ciento de los casos. Se presenta especialmente
cuando en la relacin sexual existe sangrado.

La hepatitis C no se contagia:

Dando la mano

Abrazando a una persona

Besando en la cara

Sentndose junto a otra persona

Besndose en la boca

Si en las relaciones sexuales se utiliza preservativo

Transfusiones de sangre
Antes de 1992, no era posible detectar el virus de la hepatitis C en la sangre, por lo que
muchas personas recibieron transfusiones de sangre infectada. Las personas que
recibieron una transfusin de sangre o un trasplante de algn rgano antes
de 1992 podran haber quedado contagiados de forma inadvertida por el virus de la
hepatitis C.

Cuadro clnico

Infeccin aguda
La infeccin de hepatitis C presenta sntomas agudos en el 15 por ciento de los
casos.5 Los sntomas suelen ser leves y poco claros, entre los que se incluyen:
disminucin del apetito, cansancio, nusea, dolor muscular o de las articulaciones y
prdida de peso, y rara vez llega a ocasionar fallo heptico fulminante. La mayora de
los casos de infeccin aguda no estn asociados con la ictericia. En el 10 al 50 por
ciento de los casos de infeccin de hepatitis C aguda, la infeccin desaparece
espontneamente, lo cual ocurre en particular en mujeres jvenes.
Infeccin crnica
Alrededor del 80% de las personas expuestas al virus contraen una infeccin crnica.
Durante las primeras dcadas con la infeccin, la mayora de los pacientes presentan
sntomas mnimos o ningn sntoma, aunque la hepatitis C crnica puede estar asociada
con el cansancio. Despus de varios aos, la hepatitis C se convierte en la causa
principal de cirrosis y cncer de hgado. Aproximadamente del 10 al 30 por ciento de
las personas infectadas durante ms de 30 aos contraen cirrosis. La cirrosis es ms
comn an en las personas que tambin estn infectadas con hepatitis o con VIH, en los
que presentan alcoholismo y en los varones. Quienes desarrollan cirrosis tienen un
riesgo veinte veces ms alto de desarrollar un carcinoma hepatocelular, una proporcin
de aumento de riesgo de 1 a 3 por ciento por ao y, si la situacin se combina con el
consumo excesivo del alcohol, el riesgo llega a ser 100 veces mayor. La hepatitis C es la
causa del 27 por ciento de los casos de cirrosis y del 25 por ciento de los casos de
cncer de hgado a nivel mundial.

La cirrosis puede ocasionar hipertensin portal, ascitis, coagulopata, varices

esofgicas y gstricas, ictericia y encefalopata heptica. Es una causa comn en las
personas que requieren un trasplante de hgado.

Una caracterstica de la hepatitis C es la fluctuacin de las aminotransaminasas con

varios picos de elevacin que pueden persistir elevados o normalizarse por completo, no
existe inmunidad protectora para el virus, en etapas avanzadas se presenta
hipoalbuminemia e hipocolesterolemia, as como cambios en la biometra hemtica
relacionados con el hiperesplenismo.

Se ha observado que el intervalo medio que transcurre entre una transfusin y la

hepatitis crnica sintomtica, cirrosis heptica o carcinoma hepatocelular es de 10, 21 y
29 aos respectivamente; la probabilidad de resolucin espontnea es prcticamente
nula (47%).
Sntomas extra hepticos
En raras ocasiones, la hepatitis C tambin est relacionada con el sndrome de
Sjgren (una enfermedad autoinmune), la trombocitopenia, el liquen plano, la diabetes
mellitus y el trastorno linfoproliferativo de clulas B. Se estima que la trombocitopenia
ocurre en un 0.16 a 45.4 por ciento de las personas con hepatitis C crnica. Se han
reportado supuestas relaciones con el prrigo nodular y con la glomerulonefritis
membranoproliferativa. La infeccin de hepatitis C tambin est relacionada con un
padecimiento llamado crioglobulinemia mixta, la cual se caracteriza por la inflamacin
de los vasos sanguneos pequeos y medianos (o vasculitis) ocasionada por el depsito
de complejos inmunes, incluidas las crioglobulinas.

Diagnstico
Aunque el virus de la hepatitis C an no se ha visualizado, su existencia se sospech
desde los aos 70. En 1989 se estableci la prueba para determinar el anticuerpo a HCV
(anti HCV), pero las primeras pruebas carecan de sensibilidad y especificidad. Las
pruebas de segunda generacin (ELISA II y RIBA II) tienen excelente sensibilidad y
especificidad. La diferencia bsica entre las pruebas de primera y segunda generacin es
el nmero de antgenos virales utilizados.

Un inmunoensayo de tercera generacin est en venta en ciertos pases, la prueba

incluye todos los antgenos virales de la prueba de segunda generacin, y un nuevo

antgeno de la regin NS5 y se ha observado que tiene mayor sensibilidad que el

inmunoensayo de segunda generacin.

El RIBA II incluye los dos antgenos originales C33-cy y c22-3. Los antgenos virales
son inmovilizados en un medio de nitrocelulosa; la positividad se manifiesta con dos o
ms bandas oscuras, si slo una banda aparece, la prueba se denomina incierta, la
intensidad de las bandas es de 1 (+) a 4 (+). La posibilidad de detectar el RNA del virus
ha permitido entender mejor la patogenia de esta enfermedad viral. La hepatitis C
comprende un grupo de varias cepas virales, que pertenecen a un grupo mayor, el cual
se subdivide en subtipos. Los genotipos del HCV tienen importancia clnica, se sabe que
el subtipo Ib es resistente al tratamiento con antivirales.

El diagnstico de hepatitis crnica C se hace mediante la prueba de ELISA de segunda

generacin. Esta prueba es la que ms se utiliza en la actualidad y detecta la presencia
de anticuerpo a las cuatro semanas despus de la inoculacin, con una sensibilidad y
una especificidad de 82%.

La prueba de RIBA tiene una sensibilidad y especificidad mayor del 95%. El RNA del
virus de la hepatitis C puede ser detectado en el suero una o dos semanas despus de la
transfusin, se encuentra en forma transitoria en la hepatitis aguda y de manera
indefinida durante la hepatitis crnica. Esta prueba permite diagnosticar con mayor
certeza la transmisin vertical del HCV, as como la respuesta al tratamiento antiviral.

Se ha informado la visualizacin de partculas virales en tejidos de pacientes con

hepatitis no A no B, la presencia de partculas del antgeno viral en el citoplasma es un
hallazgo muy temprano de la enfermedad, pero an requiere verificacin.

El diagnstico de hepatitis crnica se establece mediante biopsia heptica, la cual

establece los grados de actividad por el puntaje de la clasificacin histolgica de
Knodell, as como el grado de fibrosis. Los hallazgos histopatolgicos encontrados en la
hepatitis crnica C son esteatosis, ndulos linfoides, y colangitis crnica.
Tratamiento
El tratamiento farmacolgico hasta ahora ms eficaz se basaba en la asociacin de
interfern, administrado por va subcutnea, con otro frmaco antiviral llamado
ribavirina, por va oral. A lo largo de los aos han existido varias formas de administrar
interfern: una vez al da, 3 a 5 veces por semana, etctera, pero las formas pegiladas
actuales permiten que solo sea necesario una dosis a la semana. Desde 2012 existen 2
nuevos frmacos para el tratamiento de la hepatitis C: telaprevir y boceprevir, se aaden
al tratamiento combinado de interfern pegilado y ribavirina y consiguen mejorar la
proporcin de pacientes curados. Tambin son tiles para tratar pacientes en los que han

fracasado otras pautas de tratamiento. En enero de 2014 la Agencia Europea del

Medicamento aprueba el uso de sofosbuvir para el tratamiento de la hepatitis C, en
asociacin a interfern y ribavirina, reduciendo el tiempo de tratamiento a 12 o 24
semanas en algunos casos. En el ao 2014, la financiacin de este frmaco por los
sistemas pblicos de salud de diferentes pases est sujeta a restricciones, debidas al
elevado coste de la sustancia. Actualmente, ste medicamento est destinado a pacientes
con rango F4 (unos 6.000 en segn el gobierno de Espaa, en torno a 40.000 segn
fuentes externas al Gobierno). El coste en 2015 en Espaa de ste medicamento por
persona es de aproximadamente, unos 25.000 euros. Se estn investigando otras
sustancias que han presentado resultados prometedores en los ensayos clnicos, entre
ellas el daclatasvir.21
En octubre de 2014 se comercializa en Europa la combinacin de Sofosbuvir y
Ledipasvir, bajo el nombre comercial de Harvoni.
Eficacia del tratamiento
El porcentaje de xito (eliminacin del virus en sangre mantenida hasta un ao despus
de terminado el tratamiento) es algo superior al 50 por ciento, segn el tipo de virus y el
tratamiento realizado. El virus 1b es el ms difcil de curar y requiere tratamiento de un
ao. La respuesta es aproximadamente 50 por ciento para el genotipo 1 y 80 por ciento
para los genotipos 2 y 3. En estos ltimos se realiza tratamiento durante 6 meses. El
fracaso del primer tratamiento implica la revisin del caso, en ocasiones se recomienda
un segundo tratamiento con frmacos diferentes.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios del interfern son numerosos, la mayora incluidos en lo que se
llama sndrome gripal. Al cabo de los meses provoca prdida de masa muscular. Todos
estos sntomas revierten al finalizar el tratamiento. Uno de los efectos secundarios ms
importantes de la ribavirina es que puede provocar anomalas congnitas en los hijos de
un paciente recientemente tratado, por ejemplo deformidades fsicas o alteraciones en el
desarrollo mental (efecto teratognico). Por esta razn los mdicos aconsejan no
engendrar sino hasta 6 meses despus de finalizado el tratamiento, y la Asociacin
Espaola de Enfermos de Hepatitis C sugiere alargar este periodo a un ao, para ms
seguridad.22 Otro efecto adverso frecuente es la anemia, que en muchos pacientes
obliga a administrar eritropoyetina, para normalizar los valores del hematocrito.
Trasplante de hgado
El trasplante de hgado, solo se recomienda cuando existe cirrosis con complicaciones
como ascitis, coagulopata, encefalopata e ictericia, o que tengan un puntaje MELD
mayor de 14 puntos.
Curacin espontnea
No existen casos conocidos de curacin espontnea de la hepatitis C crnica,
entendiendo por tal la negativizacin del virus en sangre mantenida durante un ao. S
existe curacin de la hepatitis C aguda en el periodo inicial de la infeccin, durante el
primer ao.

HEPATITIS DELTA
El virus de la hepatitis D es un virus defectuoso, de tipo RNA que solamente se replica
en hospederos que simultneamente estn infectados por virus de la hepatitis B, el virn
es una partcula esfrica de 36 nm compuesta por una capa de lipoprotena.

Dentro de la cubierta est la estructura de la nucleocpside de forma esfrica, tiene 18

nm de dimetro, el genoma del VHD es una molcula de RNA de 1.7 Kb, la
nucleocpside contiene el antgeno D (AgD) que se puede liberar con tratamientos
detergentes. El AgD est compuesto por dos especies de protenas, una de 24 y otra de
27 Kda, idnticas excepto porque la grande contiene una extensin de 19 aminocidos
en la terminal de carboxilo; tienen funciones diferentes: el antgeno D pequeo activa la
replicacin del RNAVHD mientras que el grande la inhibe, pero participa en el
ensamblaje de partculas del VHD.

Se ha demostrado que las partculas de VHD en el suero de pacientes contienen ambas

formas de AgD: en el hgado durante 4 semanas aproximadamente, y en el suero por un
periodo ms corto, lo que se correlaciona con la gravedad del dao heptico; en la
hepatitis aguda no complicada el VHD se expresa en el hgado por un periodo ms corto
(1 a 2 semanas).

En la sobreinfeccin por VHD, el AgD se presenta en el suero en la etapa preclnica o

muy temprano, cuando aparecen los sntomas, por lo que puede pasar inadvertido; en la
hepatitis crnica la expresin del antgeno D en el tejido heptico, persiste durante
varios meses.

Mecanismos de patogenicidad del virus Delta:

Son dos los mecanismos de patogenicidad: uno es el efecto citoptico del AgD o la
replicacin del RNA VHD por competir con la transcripcin de genes celulares
interfiriendo con las funciones celulares normales. El genoma del HVD utiliza las
funciones de cooperacin del antgeno de superficie del virus de la hepatitis B e inhibe
la sntesis del genoma del VHB y sus productos.

Tipo de infeccin
La transmisin del virus HVD est relacionada con la del virus cooperador; cuando la
infeccin es de novo con el HVB y HVD, recibe el nombre de coinfeccin, si el sujeto
era portador de VHB y se infecta con HVD se habla de sobreinfeccin. El diagnstico
clnico de infeccin se hace con la deteccin de anticuerpos sricos del tipo IgM o IgG.

Cuadro clnico
Habitualmente el cuadro es una hepatitis ictrica, de caractersticas similares a las de la
hepatitis B pero con un curso bifsico en la evolucin de las aminotransferasas. En caso
de sobreinfeccin de un portador asintomtico de AgsHB, el cuadro se presenta como
una hepatitis no A no B intercurrente y en portadores crnicos de hepatitis B como una
exacerbacin de la enfermedad, y cirrosis heptica. La sobreinfeccin con HVD en un
portador asintomtico de AgsHB tiende a evolucionar hacia la cronicidad, y con
frecuencia da lugar a un curso fulminante.

Puede haber interaccin entre el VHD y el virus de la hepatitis C, ambos son capaces de
inhibir la replicacin de VHB, la replicacin puede ser inhibida por el VHC en pacientes
portadores crnicos del VHB.

Diagnstico
Debe sospecharse en un individuo portador de AgsHB que muestra alteraciones bruscas
de las aminotransaminasas, o exacerbacin de enfermedad, en individuos que viven en
zonas endmicas y no endmicas que presenten cuadro clnico de hepatitis viral con un
curso clnico bifsico en las aminotransferasas.

El diagnstico debe establecerse con marcadores serolgicosque muestran IgM-antiHD.

El IgG anti HD no es un anticuerpo protector y persiste en la infeccin crnica.
Demostrar RNA viral intraheptico mediante la prueba de PCR.

Tratamiento
El interfern es la nica alternativa teraputica, se recomienda dosis de 5 millones tres
veces por semana durante 12 meses, la desaparicin del AGHD en el tejido heptico, la
negativizacin del AgsHB o ambas al finalizar el tratamiento, son indicativos de
suspensin del interfern, aunque existe un gran porcentaje de recadas. Los efectos
colaterales son los anteriormente mencionados.

Prevencin
Inmunizacin activa contra virus de la hepatitis B, ya que sin la presencia de este virus
no existe infeccin por el virus Delta.

HEPATITIS E

La hepatitis E es una enfermedad causada por el virus de la hepatitis E (VHE) y que

presenta
una
transmisin fecal-oral.
Es
causante
de
epidemias
en
la India, Asia, frica y Mxico. Su proceso de curacin es espontneo. El virus de la
hepatitis E se clasific originalmente en la familia Caliciviridae, pero ms recientemente
ha sido clasificado como un virus ARN de sentido positivo de clase IV perteneciente al
gnero Hepevirus, nico miembro de la familia Hepeviridae.
ETIOLOGA
El virus de la hepatitis E es extremadamente lbil, no tolera altas concentraciones de sal,
su tamao es de 32 a 34 nm de dimetro, se visualiza nicamente con microscopio
inmunoelectrnico, su forma esfrica, con picos visibles, en la superficie del mismo,
aunque se han encontrado partculas de virus de tamao ms pequeo, 27 a 32 nm, que
se asocian a algunos casos de esta enfermedad. Tiene coeficiente de sedimentacin de
185 S, densidad boyante de 1.29 g/mL con un genoma nico de RNA poliadenizado de
7.5 Kb.

Epidemiologa
Se considera un problema de salud pblica en todo el mundo, la morbilidad y la
mortalidad son significativas, ya que afecta a un gran nmero de personas
principalmente adultos jvenes, tiene alta letalidad en embarazadas y se han identificado
brotes aislados en pases asiticos, africanos y americanos; el primer brote identificado
se present en la India en 1955 con 29 mil casos en que la transmisin fue por agua
contaminada.

Los casos espordicos se han identificado principalmente en pases en desarrollo y entre

turistas, que han visitado reas geogrficas endmicas. Las condiciones que favorecen la
infeccin por virus de la hepatitis E son similares a las descritas para la hepatitis A.

La hepatitis E se observa principalmente en jvenes (15 a 40 aos de edad) lo que hace

pensar en la ocurrencia de estadios subclnicos en individuos ms jvenes. La tasa de
mortalidad es baja, no hay evolucin hacia formas crnicas y no se han reportado casos
de cirrosis asociadas. En mujeres embarazadas la mortalidad es mayor de 20%, dado el
desarrollo de formas graves o fulminantes. En

Cuadro clnico
El mecanismo de transmisin es fecal oral, sus sntomas y el examen fsico son
similares a los descritos en hepatitis aguda ictrica provocada por el virus de la hepatitis
A y B. El periodo de incubacin dura como promedio 30 y 40 das y se inicia con
sntomas de malestar general, hiporexia, molestias abdominales y fiebre; este periodo
pre-ictrico tiene una duracin promedio de 5 das y es seguido por la aparicin de

coluria e ictericia, la fiebre y los sntomas digestivos desaparecen con la aparicin de la

ictericia, la cual llega a su mxima intensidad y hace pico entre 5 a 15 das; el prurito
puede ser intenso, la ictericia desaparece en 5 semanas y en algunos casos pueden
persistir trastornos abdominales durante2 a 4 semanas ms en el periodo pos-ictrico.

Al examen fsico la esplenomegalia es poco frecuente, la hepatomegalia se halla en el

60% de los pacientes en la fase pre-ictrica y en la mayora de los enfermos en fase
ictrica. El laboratorio muestra cifras de bilirrubinas que oscilan entre 2 y 20 mg, las
transaminasas slo se elevan en forma moderada siendo las cifras de alanino
aminotransferasas mayores que las de aspartato.

Se han descrito una variedad de formas clnicas de presentacin: hepatitis aguda

ictrica, hepatitis aguda anictrica, hepatitis fulminante y hepatitis aguda asociada a
insuficiencia heptica fulminante, pero despus del cuadro agudo de hepatitis E, la
regeneracin heptica es completa sin secuelas y no se han detectado viremia persistente
ni de hepatitis crnica.

El porcentaje de hepatitis fulminante por virus E es muy elevado en mujeres

embarazadas con cifras que van desde 10 a 39%, la mayor parte en el tercer trimestre, la
cifra promedio de mortalidad es de 20%, causada por insuficiencia heptica y
coagulacin intravascular diseminada. No se sabe por qu el virus de la hepatitis E tiene
mayor predileccin por las mujeres embarazadas ni los mecanismos que determinan la
mayor gravedad en estas pacientes.

El estudio histolgico muestra colestasis con dilatacin de los conductos biliares y

tapones biliares, as como disposicin del hepatocito en forma de rosetas conteniendo
bilis y semejando conductos biliares embrionarios. En casos fatales se encontr necrosis
masiva abarcando gran parte del lobulillo.

Diagnstico serolgico
La enfermedad puede detectarse mediante anlisis de materia fecal, suero o hgado con
tcnicas slo al alcance de los laboratorios de investigacin. Se ha identificado RNA
HEV, detectable al comienzo del cuadro clnico y que desaparece en 10 das.

En un estudio realizado al infectar a un voluntario se pudo detectar la presencia del

virus E en el suero antes de que aparecieran las manifestaciones clnicas, por lo cual se
ha sugerido que en las reas endmicas la transmisin espordica del virus E puede
tambin ocurrir por va parenteral o por transfusiones.

Estudios realizados en reas donde la hepatitis E es endmica, han demostrado que un

nmero importante de las hepatitis agudas de aparicin espordica, tanto en nios como
en adultos, son provocados por el virus E. Los nicos brotes que han ocurrido en
Amrica son en 1986 en Mxico. En un estudio de seroprevalencia realizado en
estudiantes de medicina en la ciudad de Mxico no se detectaron anticuerpos anti-VHE
en ninguna de las 200 muestras examinadas; en otros pases se han detectado
anticuerpos contra la hepatitis E hasta en un 36% lo cual indica que la hepatitis E est
presente en Amrica y que debe ser la causa de un nmero an no bien precisado de
hepatitis espordicas.

Tratamiento
No existe ningn tratamiento que pueda alterar el curso de la hepatitis aguda. La
prevencin es la medida ms eficaz contra la enfermedad.
Como la enfermedad suele ser auto limitada, por lo general no se requiere
hospitalizacin. S se requiere hospitalizacin, en cambio, en los casos de hepatitis
fulminante, y se debe considerar tambin esa posibilidad en el caso de las
embarazadas infectadas.
Prevencin
El riesgo de infeccin y transmisin se puede reducir:

garantizando la calidad de los sistemas pblicos de suministro de agua;

estableciendo sistemas adecuados de eliminacin de los residuos sanitarios.

A nivel individual, el riesgo de infeccin se puede reducir:

adoptando prcticas higinicas como lavarse las manos con agua salubre,
sobre todo antes de manipular alimentos;
evitando beber agua o consumir hielo de pureza desconocida;
observando las prcticas recomendadas por la OMS para garantizar la
inocuidad de los alimentos.

En 2011 se registr en China la primera vacuna concebida para prevenir la infeccin

por el virus de la hepatitis E. Aunque no est disponible a nivel mundial, se podra
llegar a suministrar en otros pases.

HEPATITIS F
En pases desarrollados, aproximadamente del 4 al 5% de las hepatitis adquiridas no
tienen etiologa viral especfica y se presupone la existencia de otros agentes

productores. En la literatura mdica se utilizan diversos nombres para sealar a estos

virus: hepatitis F, hepatitis no A-E o el de hepatitis no A, no B, no C, no D, no E.

El cuadro clnico es indistinguible de otras hepatitis conocidas y por el momento no

hay un patrn epidemiolgico o grupo de alto riesgo identificado. La frecuencia de
hepatitis postransfusional por virus X sugieren que la elevacin de aminotransferasas,
inespecfica, es difcilmente atribuible a algn agente viral.

Muchos casos de hepatitis fulminante o de anemia aplsica asociada a hepatitis aguda

no tienen etiologa precisa y no corresponden a formas virales conocidas.
Aproximadamente 15% de las hepatitis crnicas han sido catalogadas como
criptognicas y por ende ser candidatas a ser producidas por virus, suelen seguir un
curso clnico similar a las formas crnicas virales habituales, terminando en cirrosis
heptica y siendo candidatas a trasplante heptico.

HEPATITIS G
Se trata de un RNA virus (HGV) de polaridad positiva, cuya secuencia de nucletidos
ha sido completamente determinada. Los virus ms relacionados son los flavivirus, el
virus C y los recientemente descritos GBVA, GBVB, el virus HGV se ha descrito como
un nuevo virus de la familia flaviviridae. Su prevalencia es de 1 a 2% en poblacin sana
de donadores voluntarios de sangre, este agente debe ser considerado en el diagnstico
diferencial de hepatopatas crnicas y agudas de etiologa desconocida, ya que en un
estudio reciente se encontr un 90% de HGV RNA en una poblacin de pacientes con
hepatopata criptognica.

La infeccin se encuentra en proceso de caracterizacin, en Mxico no hay reportes de

frecuencia o incidencia de la infeccin por este virus. En Japn el HGV-RNA no fue
detectado en hepatitis aguda espordica, pero fue positivo en cerca del 3% de casos con
hepatitis no A, no-E crnica. Se encontr coinfectado o superinfectado en 9 a 15% de
hepatitis C y 5% de hepatitis B y en un .9% de donadores de sangre. El virus G ha sido
encontrado en pacientes en el periodo pre trasplante heptico.

Frecuentemente se asocia a hepatitis C y en menor frecuencia a hepatitis B: se detecta

en laboratorios de investigacin con anticuerpos anti-HGV o con HGV-RNA. La
hepatitis por virus G tiene escasa repercusin clnica, se encuentra en fase de
caracterizacin, no se ha determinado con precisin si existe una fase crnica, no hay
recomendacin teraputica en la actualidad.
Hepatitis inducida por drogas

La hepatotoxicidad, tambin llamada enfermedad heptica txica inducida por

drogas implica dao sea funcional o anatmico del hgado inducido por ingestin
de compuestos qumicos u orgnicos. El hgado est especialmente expuesto a toxicidad
por razn de su funcin en la biotransformacin, metabolismo y eliminacin de agentes
potencialmente txicos. Ciertos productos medicinales, al tomarse en dosis elevadas o
por un largo periodo de tiempo causan daos celulares, aunque la hepatotoxicidad es por
lo general independiente de la concentracin del frmaco, es decir, algunas drogas
pueden causar dao heptico an en dosis teraputicas. La hepatotoxicidad puede ser
causada por elementos naturales, remedios caseros o industriales, entre otros. Todo
producto causante de dao al hgado se conoce como hepatotoxina.
Existen ms de 900 drogas que se han implicado en el dao heptico 1 y es la razn ms
frecuente para retirar un medicamento del mercado. Muchos elementos qumicos causan
dao subclnico, es decir, que no se manifiesta con alguna sintomatologa y que se
presentan solo con resultados anormales de las enzimas hepticas. La hepatotoxicidad es
responsable de un 5% de todos los ingresos hospitalarios y un 50% de todas las causas
de insuficiencia heptica aguda.

Paracetamol: es hepatotxico cuando se lo ingiere en cantidades importantes

que saturan su metabolismo por el citocromo P450 (10-15 g al da, o consumo por
ms de cuatro das continuos). Estas cantidades a partir de las que se produce
toxicidad son menores en pacientes con hepatopatas e ingesta de alcohol, por lo que
deben extremarse precauciones.
Por mecanismo de hipersensibilidad:
Isoniacida: que se utiliza para el tratamiento de la tuberculosis.
-metil-dopa, que es un frmaco hipotensor.
Antifolnicos: metotrexato.
Antibiticos: ampicilina, eritromicina.
Estrgenos: provoca colestasis.
Halotano, que es un frmaco anestsico.
Anfotericina B, antifngico de amplio espectro que se metaboliza en hgado.

HEPATITIS ALCOHLICA
La hepatitis alcohlica (inflamacin heptica) debido al consumo excesivo de alcohol.
Mientras la cirrosis es una etapa tarda de la hepatopata alcohlica, la hepatitis
alcohlica es una etapa temprana de la enfermedad. Sntomas como ascitis, edema,
fatiga, ictericia, y encefalopata heptica pueden variar segn la respuesta del propio
organismo. Muchos casos son auto-limitados, mientras que aquellos casos ms severos
incluso ponen en riesgo la vida del paciente.

Diagnstico
La clnica, el antecedente de consumo de alcohol, ms los hallazgos de laboratorio
permiten confirmar el diagnstico. Dentro de los hallazgos de laboratorio podemos
observar:
Aumento de la GGT (en ausencia de elevacin de la fosfatasa alcalina resulta muy
orientador a hepatitis alcohlica)
Volumen corpuscular medio > 100
Aumento en IgA
Aumento de la concentracin srica de ferritina con valores de saturacin normal
El ms sensible de estos valores es el aumento de la GGT.
Fisiopatologa
El consumo crnico de alcohol lleva a un aumento de la permeabilidad intestinal,
empeorando la endotoxemia, estimulando las clulas de Kupffer y debido a esto
incrementa la produccin de citoquinas proinflamatorias. Altos niveles de factor de
necrosis tumoral alfa (TNF) activan las vas de muerte celular e inducen la produccin
de especies reactivas de oxgeno, aumenta los aniones superxido, por medio de la
mitocondria del hepatocito, llevando por ltimo a una muerte celular.
Tratamiento
El tratamiento se basa principalmente en el uso de corticoides y medidas de mantencin.
Es necesario adems estratificar al paciente usando la escala MELD o Child Pugh.
Corticoides
Pacientes con un ndice de Maddrey superior a 32 o con encefalopata heptica
debera ser considerado para tratamiento con 40 mg diarios de prednisolona por
4 semanas, seguidos por una disminucin gradual. El uso de corticoides ms Nacetilcistena ha demostrado una leve disminucin en la mortalidad de los
pacientes con hepatitis alcohlica, pasando del 38% en el grupo que solo recibi
prednisona a 27% en el grupo que recibi prednisona ms N-acetilcistena.
Pentoxifilina
Un estudio randomizado encontr que entre los pacientes con un ndice de
Maddrey superior a 32 y al menos uno de los siguientes sntomas;
Hepatomegalia palpable, Fiebre, Leucocitosis, encefalopata heptica o soplo
heptico), al ser tratados con pentoxifilina 400 mg oralmente 3 veces al da por 4
semanas solamente de pacientes mora.

Referencias
1. Marcus EL, Tur-Kaspa-R. Viral hepatitis in older adults. J-Am-Geriatric-Soc 1997;
45: 755-63.

2. Yotsuyanagi H, Koike K, Yaduda K et al. Prolonged fecal excretion of hepatitis A

virus in adult patients with hepatitis A as determined by polymerasa chain reaction.
Hepatology 1996; 24: 10-13.

3. Fujiwara K, Yokosuka O, Ehata T et al. Frequent detection of hepatitisA viral RNA in

serum during the early convalescent phase of acute hepatitis A. Hepatology 1997; 26:
1634-39.

4. Manucci PM, Gdovin S, Gringeri A et al. Transmission of hepatitis a to patients with

hemophilia by factor VIII concentrates treated with organic solvent and detergent to
inactivate viruses. Am Intern Med 1993; 120: 1-7.

5. Koff-RS. Hepatitis A. Lancet 1998; 30: 1643-1649

.
6. Lan JYN, Wright TL. Molecular virology and pathogenesis of hepatitis B virus
infection. N Engl J Med 1995; 1335: 40.

7. Moradpour D, Wands JR. Understanding hepatitis B virus infection. N Engl J Med

1995; 1335: 40.

8. Niederau C, Heingtges T, Lange S et al. Long term follow up of HBe-Ag-positive

patients treated with interferon alpha for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996; 334:
1422-7.

9. Lee WM. Medical progress. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 337: 17331745.

10. Kelen GD, Green MB, Purcell RH et al. Hepatitis B and C in emergency department
patients. N Engl J Med 1992; 326: 1399-1404.

11. Tong MJ, El-Farra NS, Keikes AR, Co RL. Clinical outcomes after transfusionassociated C.N. Engl J Med 1995; 332: 1463-66.

12. Silini E, Bottelli R, Asti M et al. Hepatitis C virus genotypes and risk of
hepatocellular carcinoma in cirrhosis a case-control study. Gastroenterology 1996; 111:
199-205.

13. Chemello L, Cavalletto L, Casarin C et al. Persistent hepatitis C viremia predicts

late relapse after sustained response to interferon-alpha in chronic hepatitis C. Ann
Intern Med 1996; 124: 1058-60.

14. Di Bisceglie AM. Hepatitis C. Lancet 1998; 351-9099: 351-355.

15. Knodell RG, Isaak KG, Black WC et al. Formulation and application of a numerical
scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active
hepatitis. Hepatology 1981; 1: 431-5.

16. Davis GL, Balart LA, Schiff ER et al. Treatment of chronic hepatitis C with
recombinante interferon alpha a multicenter randomized, controlled trial. N Engl J Med
1989; 321: 1501-6.

17. Farci P, Mandas A, Coiana A et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon
alpha-2a. N Engl J Med 1994; 330-2: 88-94.

18. Krawezynsky K. Hepatitis E. Hepatology 1993; 17: 932-941. 19. Kwo P, Schiauder
G, Carpenter H. Acute hepatitis in Hong Kong. Br-J-Hosp-Med 1997; 58-4: 166-9.

20. Leung-NW. Viral hepatitis is the most common form of acute chronic

21. Alter HJ, Nakatsuji Y, Melpoder J. The incidence of transfusion associatedhepatitis

G virus infection and its relation to liver disease. NEngl J Med 1997; 336-11: 747-754.
22. Rein DB, Stevens GA, Theaker J, Wittenborn JS, Wiersma ST. The Global Burden
of Hepatitis E Virus Genotypes 1 and 2 in 2005. Hepatology, Vol. 55, No. 4, 2012: 988997
23. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, Abraham J, et al.

Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and
2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet
2012;380:2095-2128
24. Friedman, Scott E.; Grendell, James H.; McQuaid, Kenneth R. (2003). Current
diagnosis & treatment in gastroenterology. New York: Lang Medical Books/McGrawHill. pp. p664-679. ISBN 0-8385-1551-7.
25. McNally, Peter F. GI/Liver Secrets: with STUDENT CONSULT Access. Saint
Louis: C.V. Mosby. ISBN 1-56053-618-7.
26. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schidt FV, et al (2002). Results of a prospective study
of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann. Intern. Med.
137 (12): 947-54.
27. Glucocorticoids plus N-Acetylcysteine in Severe Alcoholic Hepatitis. Eric NguyenKhac, M.D., Ph.D., Thierry Thevenot, N Engl J Med 2011; 365:17811789http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1101214?query=BUL
28. Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O (2000).
Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a
double-blind,
placebo-controlled
trial. Gastroenterology 119 (6):
163748. doi:10.1053/gast.2000.20189. PMID 11113085. (ACP Journal Club synopsis)