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ACTUALIZACIN

PUNTOS CLAVE

Farmacodermias

Concepto. Las farmacodermias son muy

frecuentes y polimorfas. Un frmaco puede
presentar diversos cuadros clnicos y, a su vez,
un mismo tipo de reaccin cutnea puede estar
producida por mltiples frmacos.

M. Llamas Velasco
Servicio de Dermatologa. Hospital Universitario de La Princesa.
Madrid. Espaa.

Patogenia. A veces son necesarios cofactores

como frmacos o infecciones concomitantes o
fotoexposicin, por lo que los retratamientos
pueden no producir clnica.

Concepto

Clnica. Los patrones clnicos ms frecuentes son

las reacciones maculopapulosas seguidas por las
urticariformes y las vasculitis. A nivel histolgico,
lo ms frecuente es observar un patrn
perivascular. La presencia de eosinfilos es
sugestiva, pero su ausencia no descarta el
diagnstico.

Una farmacodermia o toxicodermia es cualquier alteracin

en piel, mucosas o tegumento, secundaria al uso de una sustancia exgena a dosis normales con fines profilcticos, teraputicos o con intencin de alterar una funcin fisiolgica1.

Epidemiologa

Diagnstico. El diagnstico se centra

fundamentalmente en el reconocimiento del
patrn de reaccin y en la realizacin de una
correcta historia farmacolgica, para poder
evidenciar el/los frmacos implicados Existen
algunas pruebas diagnsticas, como las pruebas
epicutneas, el test de transformacin linfoctica,
los microarrays de polimorfismos enzimticos y
las determinaciones genticas, con gran inters,
pero limitada aplicabilidad clnica.

Las reacciones cutneas a frmacos aparecen aproximadamente en el 3% de los pacientes hospitalizados2. Los casos
graves son infrecuentes, pero su morbimortalidad les otorga
gran importancia.

Patogenia
Existen una serie de factores predisponentes para su padecimiento3:

Signos de alarma. Es fundamental reconocer

algunos signos, como edema facial intenso,
afectacin sistmica, fiebre elevada, lesiones
mucosas o aparicin de vesculas o ampollas, ya
que indican la posibilidad de toxicodermias ms
graves, como el sndrome de Stevens-Johnson/
necrlisis epidrmica txica o el sndrome de
hipersensibilidad a frmacos.

Genticos
Determinados polimorfismos genticos modifican la velocidad a la cual se metabolizan los frmacos, como sucede con
los acetiladores lentos4 o en las variaciones de las enzimas del
citocromo P4505. Tambin se han descrito las asociaciones
con el HLA, como la del HLA-A29, HLA-B12 y HLA-DR7
con el sndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrlisis epidrmica txica (NET) relacionados con sulfamidas, o la presencia de una mayor frecuencia de los alelos HLA-Aw33 y
HLA-B17/Bw58 en la erupcin morbiliforme asociada al
alopurinol6.

Edad
En los extremos de la vida, la absorcin, el almacenamiento,
la activacin de receptores y los sistemas de detoxificacin
sufren cambios. As, las reacciones adversas medicamentosas
(RAM) son ms frecuentes en neonatos por inmadurez de sus

sistemas y en mayores de 60 aos por el uso de numerosos

frmacos y los cambios farmacocinticos asociados a la
edad.

Sexo
En Espaa, el 60% de los pacientes con toxicodermias son
mujeres. Pueden explicarlo diferencias metablicas y de
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Enfermedades de la piel (I)

TABLA 1

Tipos de reacciones medicamentosas. Clasificacin clnica

Cronologa respecto
a inicio del frmaco

Cuadro clnico

Caractersticas diferenciales

Historia previa de
reacciones adversas
medicamentosas

Agudas

Factores ambientales
Presencia de frmacos en algunos
Sndrome de hipersensibilidad
1-8 semanas
Erupcin morbiliforme con fiebre, linfadenopata,
alimentos o reacciones mediadas
(DRESS)
eosinofilia y alteraciones analticas
por la fotoexposicin.
Urticaria y angioedema
Menos de 36 horas
Lesiones habonosas evanescentes y pruriginosas
medicamentoso
Es importante saber que las reFototoxicidad
Tras fotoexposicin
Quemadura solar intensa
acciones medicamentosas pueden
Fotoalergia
Tras fotoexposicin
Eccematoso
originarse por diversos mecanisVasculitis cutneas medicamentosas
7-21 das
Ppulas purpricas en miembros inferiores
mos, por lo que su presencia no ha
Necrosis cutnea inducida
3-5 das tras inicio
Placas dolorosas eritematoviolceas con ampollas
de conducir al inmediato etiquetapor anticoagulante
de warfarina
de contenido hemorrgico que evolucionan

a necrosis cutnea
do de la misma como alergia.
Pustulosis aguda exantemtica*
Menos de 48 horas
Pstulas no foliculares de predominio en pliegues
Patognicamente, se dividen en
sobre piel eritematoedematosa. Resolucin con
descamacin circinada
dos grupos: A o dosis dependiente
Exantema fijo medicamentoso
30 minutos a 8 horas
Placas eritematoviolceas edematosas y ovaladas
y B o idiosincrsicas. Algunos auto con o sin ampolla central. Recidivas en la misma
localizacin. Hiperpigmentacin residual
res amplan estos grupos incluyenEritema exudativo multiforme
7-21 das
Mculas eritematosas con morfologa en diana.
do las de tipo C o crnicas, muchas
Dorso manos, palmas y caras de extensin de
veces relacionadas con el depsito
codos y rodillas
del frmaco; las de tipo D, tambin
Stevens Johnson y necrlisis
7-21 das
Ampollas y erosiones cutneas y mucosas con
epidrmica txica
dolor y signo de Nikolsky positivo
tardas, pero relacionadas con la
Crnicas
produccin de mutaciones; las de
Dermatitis por contacto
tipo E, de aparicin tras suspender
Liquen plano medicamentosos y erupciones cutneas liquenoides
el frmaco (a veces al desaparecer
Erupciones cutneas ampollosas
sus efectos teraputicos); y las de
Lupus eritematoso medicamentoso
tipo F, debidas al fracaso del frPigmentaciones cutneas
maco3.
Eritema nudoso medicamentoso
Dentro de las RAM de tipo A
Alopecias, hirsutismo e hipertricosis medicamentosas
se incluiran aquellas debidas a
Erupciones medicamentosas afectando a las uas
toxicidad por sobredosis, a efectos
*Hay otros tipos de reacciones pustulosas y en este grupo se incluyen tambin las acneiformes. Modificada de Valeyrie-Allanore L
8
secundarios previsibles o a interacet al .
ciones medicamentosas, as como
la reaccin de Jarisch-Herxheimer
(reaccin medicamentosa acompacomposicin corporal, ms rica en grasas, y el diferente uso
ada de sntomas sistmicos de tipo enfermedad del suero,
y, a veces, abuso de frmacos.
producida por la liberacin de sustancias txicas al destruirse
grmenes) y los empeoramientos de otras dermatosis secundarios a algunos frmacos.
Enfermedad de base
Dentro de las RAM de tipo B se incluiran las reacciones
idiosincrsicas, las secundarias a activacin no inmunolgica
Aquellas que puedan alterar la metabolizacin de sustancias
y las debidas a mecanismos inmunolgicos.
como las insuficiencias heptica y renal, que requieren un
Las reacciones mediadas inmunolgicamente se pueden
ajuste de dosis con numerosos frmacos. Tambin los desclasificar en los grupos de Gell y Coombs:
equilibrios inmunolgicos producidos por algunas infeccio1. Dependientes de IgE o tipo I.
nes, especialmente vricas.
2. Citotxicas o tipo II: a travs de una respuesta antgeno anticuerpo.
3. Mediadas por inmunocomplejos o tipo III.
Dosis y medicamento
4. Celulares o de hipersensibilidad o tipo IV, que algunos
autores han subclasificado en subtipos en funcin de la cluAlgunas reacciones medicamentosas son dosis-dependientes.
la efectora principal7.
Maculopapulosas, exantemticas
4-15 das
y exfoliativas

Erupcin maculopapular de inicio en tronco

Nmero de medicamentos
Por las interacciones entre frmacos y la mayor frecuencia
de errores de dosificacin y de saturacin de las vas metablicas.

Tipos de reacciones adversas

medicamentosas cutneas
Las RAM cutneas pueden manifestarse con numerosos cuadros clnicos (tabla 1).

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FARMACODERMIAS

En funcin de su cronologa se pueden distinguir dos patrones:

De inicio agudo
Como las reacciones maculopapulosas, las fototxicas, los
sndromes de hipersensibilidad o la NET. Requieren un rpido diagnstico y la suspensin del frmaco causante8.

Crnico
Suele tratarse de alteraciones pigmentarias, enfermedades
ampollosas inducidas por frmacos, lupus, pseudolinfomas o
reacciones acneiformes, que no suelen considerarse tpicamente medicamentosos, pero en cuya etiologa pueden estar
implicados frmacos como inductores, predisponentes o
agravantes8.
Las farmacodermias presentan tambin gran variedad de
patrones histolgicos. El perivascular (consistente en la distribucin predominante del infiltrado inflamatorio alrededor
de los plexos vasculares superficial, profundo, o en ambos) es
el ms frecuente, mientras que otros patrones como el psoriasiforme y el granulomatoso excepcionalmente son secundarios a RAM. Cuando el patrn inflamatorio de una muestra no se ajusta completamente al diagnstico clnico de
sospecha y, sobre todo, cuando coexisten varios patrones histolgicos diferentes en un mismo corte, hay que tener en
mente la posibilidad de una RAM. Adems, la presencia de
eosinofilia puede apoyar el diagnstico, aunque no es imprescindible y su ausencia no lo excluye9.

Aproximacin diagnstica al paciente

con toxicodermia
Los diversos factores etiopatognicos necesarios para que se
produzca una toxicodermia, junto con la multiplicidad de
patrones asociados a un mismo frmaco y la polifarmacia,
hacen que la identificacin del agente causal siga siendo una
tarea complicada. No obstante, algunas rutinas diagnsticas
pueden ser de utilidad para alcanzar un diagnstico de sospecha de reaccin medicamentosa.

Anamnesis
En primer lugar, ante un paciente con una reaccin de nuevo
comienzo hay que realizar una adecuada historia clnica. Hay
que registrar el momento de aparicin de la erupcin, la localizacin de la misma, los cambios morfolgicos y la cronologa de los mismos y la presencia de otros sntomas asociados como artralgias, fiebre, adenopatas o malestar general.
Asimismo, hay que recoger la toma de frmacos haciendo
especial hincapi en los perodos de consumo de los mismos
y su relacin con el inicio de la erupcin. Siempre hay que
preguntar especficamente por frmacos que se toman de
manera ocasional (como analgsicos) y por sustancias que no

suelen considerarse frmacos (productos de herbolarios, vitaminas, anticonceptivos orales y otros), pero a las que tambin se ha asociado un amplio espectro de reacciones medicamentosas10.

Exploracin cutaneomucosa y sistmica

Una vez realizada una correcta anamnesis, nos centraremos
en las caractersticas de la erupcin. Hemos de reconocer la
lesin o lesiones primarias (ppula, mcula, ampolla, pstula), su distribucin (acral, difusa, predominantemente flexural, fotodistribuida), comprobar la presencia de afectacin
mucosa, detectar alteraciones sistmicas asociadas (fiebre,
hipotensin, adenopata, hepatoesplenomegalia), comprobar
alteraciones analticas que indiquen una afectacin visceral
(eosinofilia, funcin heptica y renal, alteracin tiroidea) y
realizar un seguimiento del paciente para comprobar su evolucin.
Con la correcta caracterizacin del tipo de erupcin cutnea y el cronograma de frmacos recientemente introducidos, se proceder a comprobar si existen casos de ese tipo de
erupcin producidos por los frmacos cronolgicamente
sospechosos y a cuantificar su probabilidad con el fin de tomar decisiones acerca de su implicacin y eventual discontinuacin, si es posible11. No obstante, aunque no encontremos casos como el nuestro, eso no implica que el frmaco
sospechoso no haya podido causar la RAM. Hay muchos casos en los que aun siendo exhaustivos es muy difcil asociar
con certeza una causa farmacolgica a una erupcin sugestiva. As sucede, por ejemplo, en los pacientes sometidos a un
trasplante de mdula sea, procedimiento que requiere de un
gran nmero de frmacos y situacin en que se pueden presentar otras lesiones cutneas (enfermedad injerto contra
husped, exantemas virales o lesiones por recuperacin del
sistema inmune), con cuadros clnicos a veces difciles de distinguir de las toxicodermias12.

Pruebas complementarias
Respecto a la posibilidad de realizar pruebas objetivas13 que
indiquen la causalidad de un determinado frmaco, hay varias,
pero aunque pueden apoyar al diagnstico, este se centra principalmente en lo indicado con anterioridad. As, podemos realizar pruebas epicutneas (deben realizarse entre 6 semanas y
6 meses tras la resolucin de las lesiones y al menos un mes
tras el uso de corticoides), especialmente tiles para detectar
reacciones a beta-lactmicos14, y en el exantema fijo medicamentoso, en el que deben realizarse en piel sana y previamente afecta; pruebas de provocacin, que son las ms fiables,
aunque no exentas de riesgos, por lo que estn contraindicadas
en pacientes que hayan sufrido reacciones medicamentosas
graves como una NET o una anafilaxia; test de transformacin blstica de linfocitos; deteccin de IgE contra un antgeno especfico (RAST, CAP, RIA); test de degranulacin de
basfilos; prick test; pruebas de intradermorreaccin; mediciones de la induccin de interfern gamma por linfocitos; microarrays de anlisis de polimorfismos (el realizado con los
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Enfermedades de la piel (I)

genes que codifican el citocromo 2D6 podra identificar pacientes con mayor riesgo de desarrollar una reaccin medicamentosa grave a antipsicticos, bloqueadores beta y antidepresivos15) y genotipado con anlisis de HLA. Respecto al anlisis
de HLA, comentar que ya hay estudios de anlisis de costeefectividad del genotipado a pacientes con positividad para el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que son susceptibles de tratamiento con abacavir tras el descubrimiento de la
asociacin del alelo HLA-B5701 a las reacciones de hipersensibilidad a este frmaco en poblacin blanca16. Hay otras asociaciones intensas, como la del alelo HLA-B5801 a la toxicidad grave por alopurinol o la asociacin de HLA-B1502 en
SSJ o NET asociado al uso de carbamazepina en pacientes
asiticos (sensibilidad 100%, especificidad 97%), cuya negatividad tiene un valor predictivo negativo del 100% en una poblacin con un 0,25% de prevalencia6, con lo que la deteccin
de este alelo en pacientes del sudeste asitico sera valiosa en
la prevencin de la toxicidad. De momento este tipo de pruebas genticas son prohibitivamente caras, pero tal vez sean
tiles en el futuro.
A continuacin vamos a comentar individualmente las
RAM cutneas agudas.

Reacciones eritematosas
maculopapulosas
Es el tipo de farmacodermia ms frecuente (40-60% del total), especialmente en mujeres y en mayores de 60 aos.
El mecanismo patognico es una hipersensibilidad retardada o de tipo IV. As, los frmacos pueden estimular a las
clulas T tras unirse covalentemente a otras protenas o unirse de manera no covalente a las molculas de HLA, estimulando el sistema inmune de una manera no especfica de antgeno.
Las infecciones virales como el VIH y el virus de Epstein-Barr pueden aumentar su incidencia17, ya que estimulan
la presencia de monocitos plasmocitoides que segregan grandes cantidades de interfern (IFN)-gamma para proteger a
las clulas de la infeccin viral, activando con ello una respuesta citotxica que aumenta la susceptibilidad a las reacciones medicamentosas mediante el aumento de la expresin
de molculas implicadas en la presentacin de antgenos9,18.
Ejemplos de esto son la tpica aparicin de reacciones maculopapulosas en pacientes con mononucleosis tratados con
ampicilina (80%), o en pacientes infectados por el VIH tratados con sulfamidas.
Suelen iniciarse entre 4-15 das tras el inicio del nuevo
tratamiento, pero pueden comenzar hasta varios das despus
de finalizarlo. Consisten en mculas y ppulas eritematosas
inicialmente tronculares que presentan una extensin centrpeta simtrica, afectando sobre todo a tronco y raz de miembros (fig. 1). Las lesiones suelen confluir formando placas
que cubren amplias superficies y presentan cierto predominio flexural. No suelen afectar mucosas. Suelen ser pruriginosas y pueden acompaarse de febrcula, pero raramente de
fiebre elevada.
Se han subclasificado en tipos en funcin de la enfermedad que simulan:

Fig. 1. Exantema maculopapuloso. Las lesiones se haban iniciado haca 36 horas

en el tronco y se haban extendido centrfugamente a raz proximal de miembros a
los 5 das de comenzar tratamiento analgsico con metamizol por dolor lumbar.

Morbiliforme
Similar al sarampin. Mculas que se transforman en ppulas
de pequeo tamao con tendencia a coalescer, pero sin afectacin mucosa.

Escarlatiniforme
Similar a la escarlatina. Mculas y ppulas rodeadas de halo
plido, con predominio flexural, que se resuelven con descamacin en grandes lminas.

Roseoliformes
Mculas rosadas, pequeas, aisladas, sin tendencia a confluir.
Es importante reconocer ciertos signos de alarma, que
nos indican que puede estar evolucionando a reacciones ms
graves (tabla 2).
La biopsia de estas lesiones es relativamente inespecfica,
pero orientativa. Se observa una dermatitis de interfase escasamente celular con cambios epidrmicos focales y un infiltrado perivascular predominantemente linfoctico con presencia de eosinfilos de cuanta muy variable segn la
intensidad de la reaccin. En casos ms agudos se puede observar degeneracin vacuolar de la capa basal asociada a espongiosis, exocitosis de linfocitos y ocasionales queratinocitos necrticos aislados en la capa basal (cuerpos de Civatte).
El diagnstico diferencial incluye las erupciones virales,
las erupciones mediadas por toxinas bacterianas, la reaccin
injerto contra husped y la enfermedad de Still.
El tratamiento es de soporte, con el cese del frmaco sospechoso y el uso de emolientes y corticoides tpicos junto
con antihistamnicos orales. Solo en casos muy extensos, o
cuando el prurito es muy intenso, se requiere el uso de prednisona a dosis de 0-5-0,1 mg/kg/da durante 7 o 10 das. Es

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FARMACODERMIAS
TABLA 2

Marcadores de gravedad en erupciones maculopapulosas

De exantema maculopapuloso a DRESS De exantema maculopapuloso a NET/SSJ
Edema de zona centrofacial

Lesiones en diana

Lesiones eritematoedematosas

Erosiones mucosas

Gran extension cutnea

Vesculas o ampollas

Eritrodermia

Aumento de la sensibilidad cutnea o dolor

Placas infiltradas

Signo de Nikolsky positivo

Signo de afectacin visceral:

adenopatas, artralgias, fiebre elevada,
eosinofilia, linfocitosis atpica,
alteraciones hepticas o renales

Epidermlisis

Fiebre elevada

comn (70%). Las elevaciones de transaminasas y fosfatasa

alcalina se dan en el 50% de los pacientes. La afectacin del
tiempo de protrombina indica insuficiencia heptica grave.
Ante su sospecha conviene hacer una historia clnica
completa, explorar adenopatas, realizar una radiografa de
trax, una analtica de orina y una analtica con sistemtico
de sangre, frotis (para detectar atipia linfocitaria), perfil heptico y renal26. El tratamiento debera centrarse en la retirada del agente causal y puede complementarse con el uso de
corticoides sistmicos durante 6-8 semanas para evitar la recidiva de la afectacin cutnea y heptica que puede producirse aun despus de eliminar el agente causal.

Modificada de Valeyrie-Allanore L et al8. DRESS: drug reaction with eosinophilia and

systemic symptoms; NET: necrlisis epidrmica txica; SSJ: sndrome de Stevens-Johnson.

Urticaria/angioedema
importante recordar que la extensin de las lesiones puede
progresar durante 24-48 horas a pesar de la retirada del frmaco responsable.
Este tipo de reacciones puede darse virtualmente con casi
cualquier frmaco, pero estn especialmente asociadas (> 3% de
los usuarios) a frmacos como el alopurinol, la fenitona y la carbamazepina, las sulfamidas y la penicilina19, y tambin son frecuentes con fenilbutazona, sales de oro, anfotericina B, hipoglucemiantes orales, diurticos tiazdicos, fenotiazinas,
captopril, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), gentamicina y litio.

Sndrome de hipersensibilidad a frmacos

Conocido en la literatura inglesa como DRESS (drug reaction
with eosinophilia and systemic symptoms), su incidencia se estima
entre 1:1.000 y 1:10.000 en expuestos a antiepilpticos20.
Aunque su etiopatogenia es multifactorial, hay que recordar que el mayor riesgo de este tipo de reacciones se da
en los pacientes con insuficiencia renal en tratamiento con
alopurinol21, y que se han implicado de manera ms o menos
clara la reactivacin de virus como el herpes 6, el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr22 y el virus herpes 723.
Suele desarrollarse entre 1 y 8 semanas tras la exposicin
al frmaco responsable24. Sus manifestaciones tpicas son una
erupcin cutnea morbiliforme con importante afectacin facial y ocasionales pstulas, acompaada de cuadro de fiebre
persistente, hepatitis, artralgias, infiltrados pulmonares y alteraciones hematolgicas. No suele afectar mucosas. Esta afectacin visceral lo diferencia de otro tipo de erupciones y la
mayora de la mortalidad de este cuadro est asociada a la afectacin heptica. Para su diagnstico se requiere la presencia de tres
de estos signos o sntomas: a) erupcin medicamentosa; b) alteraciones hematolgicas (eosinofilia > 1.500/mm3 o presencia de
linfocitos atpicos), y c) afectacin sistmica (linfadenopata >
2 cm o elevacin de transaminasas al doble del lmite de la
normalidad o nefritis intersticial o neumonitis o carditis)25.
Histolgicamente puede mostrar desde un infiltrado linfoctico perivascular con eosinofilia hasta un infiltrado liquenoide
denso con ocasional presencia de queratinocitos necrticos.
En cuanto a las alteraciones analticas, la eosinofilia, frecuentemente asociada a linfocitosis atpica, es el hallazgo ms

Este patrn clnico es el segundo en frecuencia, constituyendo el 5% de todas las reacciones medicamentosas27. Se
trata de una reaccin de hipersensibilidad mediada por IgE
a travs de histamina u otros mediadores inflamatorios28.
Puede producirse por mecanismos inmunolgicos y no inmunolgicos. Los medicamentos pueden causarla o exacerbarla. Usualmente es aguda, es decir, de menos de 6 semanas de duracin29. Suele aparecer en minutos u horas
(normalmente menos de 36 horas) tras la administracin
del frmaco. El cuadro clnico es indistinguible de una urticaria idioptica. Cuando afecta la dermis y el tejido celular
subcutneo se conoce tambin como angioedema. A la afectacin repentina de labios y prpados con o sin afectacin
de lengua y laringe se la denomina angioedema de Quincke.
La presencia de angioedema, hipotensin, taquicardia o
broncoespasmo acompaando a este tipo de lesiones supone una mayor gravedad de la RAM, que puede llegar a producir un shock anafilctico en posteriores administraciones
del frmaco. Cuando se producen sntomas graves puede
ser necesario el empleo de corticoides sistmicos o el uso de
adrenalina intramuscular/subcutnea.
Los frmacos que la causan con mayor frecuencia son los
antiinflamatorios, los antibiticos como la penicilina y las
sulfamidas y los miorrelajantes y anestsicos locales y generales.

Reacciones fotoalrgicas y fototxicas

Los fenmenos fototxicos se producen en cualquier persona que reciba suficiente cantidad de luz y de frmaco fototxico conjuntamente. Son reacciones fotoqumicas. En presencia del frmaco y la luz se forman molculas en estado
singlete o triplete que conducen a la generacin de especies
reactivas del oxgeno que daan la clula a diferentes niveles.
El cuadro clnico suele ser similar al de una quemadura solar
y se limita a las reas fotoexpuestas (cara, escote, dorso de las
manos, respetando pliegues fisiolgicos y zonas como la regin retroauricular y submentoniana). En ocasiones deja hiperpigmentacin residual. Es ms rara la aparicin de fotoonicolisis o de pseudoporfiria. Histolgicamente presentan
edema, infiltrado linfoctico disperso y vasodilatacin con
presencia de queratinocitos necrticos.
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Enfermedades de la piel (I)

Son frecuentes con tetraciclinas, quinolonas, amiodarona, psoralenos, metotrexato, voriconazol y furosemida, aunque hay listas
muy extensas de frmacos que pueden disminuir la dosis eritematognica mnima30.
En cambio, en las reacciones fotoalrgicas se produce
una respuesta de hipersensibilidad retardada a un fotoantgeno (compuesto antignico producido secundariamente a la
interaccin entre el frmaco y la luz). Los frmacos fotosensibilizantes suelen ser de bajo peso molecular y poseer estructuras tricclicas o policclicas y que permiten la absorcin
de la luz ultravioleta o la radiacin visible30. Se han descrito
ms de 300 frmacos fotosensibilizantes.
Clnicamente suelen ser reacciones eccematosas, aunque
se han descrito reacciones tipo liquen plano. Histolgicamente estas reacciones muestran hallazgos caractersticos de
dermatitis espongitica.
En el diagnstico de ambos tipos de reacciones es til el
estudio de la dosis eritematognica mnima (MED) a UVB,
UVA y luz visible, as como la realizacin del fotoparche
(pruebas epicutneas ms irradiacin ultravioleta).
Conviene eliminar el frmaco responsable, o en caso de
reacciones fototxicas causadas por agentes de vida media
corta, su administracin por la noche.

Vasculitis leucocitoclstica
Es el tipo de vasculitis ms frecuentemente producida por medicamentos. Tiene diversas causas, pero se considera que entre
un 10% y un 20% de las veces es de origen medicamentoso.
Se producen generalmente por un mecanismo de hipersensibilidad de tipo III, aunque tambin es posible que el dao tisular est mediado por la aparicin de anticuerpos dirigidos
contra haptenos relacionados con los agentes causales, toxicidad directa del frmaco en el endotelio, produccin de autoanticuerpos o estimulacin de clulas citotxicas dirigidas
contra el endotelio u otras capas del vaso31. Suele iniciarse entre 7 y 21 das tras la introduccin del frmaco y para el diagnstico hay que excluir otras causas, as como afectacin sistmica. El cuadro clnico es superponible al de una vasculitis
leucocitoclstica por otra causa, con aparicin de mculas y
ppulas purpricas, bien delimitadas, y a veces presencia de
algunas vesculas y pstulas. Pueden ser pruriginosas. Se localizan habitualmente en miembros inferiores y en zonas de
presin. Pueden asociar sintomatologa general, artralgias y
fiebre, pero raramente producen afectacin sistmica. Histolgicamente tambin es superponible a la idioptica con un
infiltrado neutroflico alrededor del vaso, necrosis fibrinoide,
trombos de fibrina y leucocitoclasia, aunque la presencia de un
mayor porcentaje de eosinfilos puede suponer una pista a
favor de la causa medicamentosa32. Entre los frmacos productores ms frecuentes estn la insulina, las sulfamidas y los diurticos.

Pustulosis exantemtica aguda

generalizada
Es una erupcin pustulosa aguda que sucede en 1-5 casos/
milln de personas/ao. Ms del 90% de los casos son indu-

Fig. 2. Exantema fijo medicamentoso. Se observan dos placas eritematosas, de

tonalidad ligeramente violcea, con una zona central algo ms oscura, sin componente epidrmico.

cidos por frmacos, siendo en el resto las causas vricas las

ms importantes (enterovirus y parvovirus B19 principalmente)33.
Suele aparecer en menos de 48 horas tras la introduccin del frmaco. Clnicamente se caracteriza por fiebre y
exantema escarlatiniforme con posterior aparicin de pequeas pstulas no foliculares. Las lesiones suelen aparecer en polo ceflico e ir progresando a tronco y extremidades, con predominio en los pliegues. Se acompaan de
sensacin de quemazn o prurito. Es frecuente tambin el
edema de cara y manos y puede presentar lesiones purpricas, vesculas, ampollas, y, raramente, afectacin mucosa.
La resolucin de las lesiones se produce en unas dos semanas, momento en que se observa una llamativa descamacin en el paciente. Histolgicamente se observan pstulas en el estrato crneo, edema drmico y un infiltrado
perivascular polimorfo con presencia focal de necrosis fibrinoide y de queratinocitos necrticos9. A diferencia de la
psoriasis, principal diagnstico diferencial, no suele haber
acantosis o papilomatosis. Adems, en la psoriasis pustulosa el cuadro no es tan agudo y la historia farmacolgica no
es sugestiva.
A nivel de laboratorio, pueden observarse con frecuencia
leucocitosis, aumento de la creatinina e hipocalcemia.
Suele mejorar con la retirada del agente causal requiriendo tambin tratamiento sintomtico con antihistamnicos y
corticoides tpicos, especialmente cuando es pruriginosa.
Los antibiticos, especialmente los beta-lactmicos, el diltiazem
y los antimalricos, son los principales frmacos implicados34.

Exantema fijo medicamentoso

Es un cuadro clnico exclusivamente causado por frmacos.
Las lesiones normalmente comienzan en menos de 48 horas
desde el inicio de la toma del frmaco, y consisten en una o
varias mculas que evolucionan a placas eritematoedematosas, violceas, circulares u ovaladas, que en casos intensos

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FARMACODERMIAS

vesiculacin subepidrmica. En los casos medicamentosos,

hay acentuacin de estos cambios en el acrosiringio36.
Los frmacos ms comnmente implicados son los barbitricos,
la carbamazepina, las sulfamidas, las hidantonas y las tetraciclinas37.

Sndrome de Stevens-Johnson
y necrlisis epidrmica txica

Fig. 3. Detalle de lesiones pustulosas de pequeo tamao sobre fondo ligeramente eritematoso en una pustulosis exantemtica aguda generalizada.

muestran ampollas centrales que se rompen fcilmente (fig.

2). Con la toma de la medicacin, aparecen nuevos brotes
cada vez ms intensos en la misma localizacin. Suele ser
asintomtico, pero a veces es pruriginoso o presenta sensacin de quemazn. Puede afectar cualquier rea con predileccin por labios, mucosa bucal, dorso de manos y pies
y mucosa genital. Suele ser un proceso autolimitado que desaparece dejando hiperpigmentacin residual en 1-2 semanas.
Histolgicamente se observa un infiltrado linfoctico con
presencia de ocasionales eosinfilos perivascular superficial y
profundo. A veces hay queratinocitos necrticos. Frecuentemente se observan melanfagos.
Los frmacos ms frecuentemente asociados son la fenazona y
sus derivados, los barbitricos, las tetraciclinas, las sulfamidas y la
carbamazepina35.

Eritema exudativo multiforme

El 20% de los casos es de causa medicamentosa. En los restantes, la causa ms comn es la infeccin por virus herpes
simplex.
Clnicamente se caracteriza por la aparicin aguda de
ppulas y placas con centro edematoso, vesiculoso y purprico, una zona intermedia ms edematosa y plida y un halo
perifrico eritematoso, es decir, con morfologa en diana. En
un mismo brote se pueden observar diferentes estadios evolutivos en las lesiones.
Puede afectar cualquier zona, pero las localizaciones tpicas son el dorso de las manos, las palmas, las muecas, los
pies y la cara de extensin de codos y rodillas.
Histolgicamente, en las lesiones iniciales se observa
un infiltrado perivascular superficial linfo-histiocitario
con extravasacin de hemates y edema papilar. Tambin
se observan queratinocitos necrticos. En lesiones ms
evolucionadas el infiltrado es ms denso y hay mayor necrosis de la epidermis. En casos graves se puede observar

Son reacciones adversas muy infrecuentes, secundarias a frmacos en el 70% de los casos, con una incidencia en poblacin europea de 1-2 personas por milln al ao, pero son las
toxicodermias ms graves. La mortalidad, habitualmente secundaria a infeccin, es de un 10% en el SSJ y de un 30% en
la NET, aunque en el 2000 se desarroll una herramienta
matemtica llamada SCORTEN que asigna una puntuacin
a partir de 7 medidas clnicas y estima una mortalidad esperada en funcin de esos resultados38.
Etiopatognicamente parecen implicadas clulas T citotxicas especficas de antgeno, y citoquinas como el
IFN-gamma, el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa y el
ligando de Fas podran estar implicadas en la apoptosis de
las clulas epidrmicas8. La susceptibilidad gnica mediada
por HLA tambin est implicada, como hemos visto previamente.
Clnicamente suele comenzar en el primer mes tras la
exposicin al agente causal, pero puede ser ms precoz en
casos de reexposicin. Inicialmente presentan fiebre alta y
una erupcin eritematosa de predominio troncular, coalescente, con aparicin 1 o 2 das despus de ampollas y de
erosiones mucosas. El signo de Nikolsky es positivo. En las
zonas de apoyo, la epidermis se desprende. En funcin del
porcentaje de superficie corporal afecta se clasifica en SSJ <
10% de superficie corporal afecta, NET con > 30% de afectacin y sndromes de superposicin cuando se afectan entre
el 10 y el 30%. Las lesiones mucosas suceden en el 85% de
los pacientes y pueden afectar a todos los epitelios, incluyendo el epitelio respiratorio o el gastrointestinal. A nivel de
laboratorio puede haber elevacin de transaminasas, leucopenia y raramente eosinofilia.
La histologa es indistinguible de la del eritema exudativo multiforme.
El tratamiento es fundamentalmente de soporte; es importante tratar de derivar a los pacientes a unidades de quemados. Los corticoides sistmicos no pueden recomendarse, ya que
en algunos estudios parecen aumentar la mortalidad. En cuanto a
las inmunoglobulinas intravenosas, existen discrepancias en
cuanto a los resultados mostrados por diferentes estudios, tal
vez debidas a que interfieren con la apoptosis mediada por
Fas y, en algunos pacientes, pueden existir otras vas proapoptticas alternativas. No obstante, la relativamente baja incidencia de efectos secundarios producida por las mismas y la
gravedad del cuadro clnico hacen que su uso sea habitual.
Tambin ha mostrado buenos resultados la ciclosporina a
dosis de 3 mg por kg al da15.
Son secundarias especialmente a trimetoprim-sulfametoxazol,
anticonvulsivantes, beta-lactmicos, nevirapina, abacavir, oxicams,
lamotrigina, tetraciclinas y quinolonas15.
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Enfermedades de la piel (I)

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Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa

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