Actualizacin

Mdica Peridica
Nmero 170

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Julio 2015

ACTUALIZACIN EN FARMACOTERAPIA
Dr. Jos Agustn Arguedas Quesada

EL USO DE LOS HIPOGLICEMIANTES ORALES Y EL RIESGO DE

EVENTOS CARDIOVASCULARES EN LOS DIABTICOS
Justificacin

as complicaciones macrovasculares son una de las principales causas de morbilidad y de

mortalidad en los pacientes diabticos. Se ha estimado que el riesgo de sufrir enfermedad
cardiovascular aumenta entre 2 y 4 veces en los pacientes diabticos en comparacin con
aquellos que no tienen esa enfermedad. Por esa razn, se ha considerado que los pacientes
con diabetes mellitus tienen un riesgo similar de sufrir eventos cardiovasculares al que
presentan los pacientes que ya han sufrido un evento cardiovascular previo.

Ante ese panorama, es evidente que uno de los objetivos predominantes de la terapia integral
de los pacientes con diabetes debera ser la reduccin de los eventos cardiovasculares.
Debido a que los estudios observacionales han mostrado que la hiperglicemia se relaciona con
el aumento de las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes mellitus, por aos el
tratamiento de esta entidad ha estado dirigido predominantemente hacia la reduccin de la
glicemia y de la hemoglobina glicosilada, utilizados como marcadores subrogados de las
complicaciones de la diabetes, bajo la suposicin de que la mejora en el control glicmico debe
conducir a una reduccin de las complicaciones macrovasculares. Sin embargo, ese concepto
simplista fue cuestionado por los resultados de los estudios ACCORD, VADT y ADVANCE,
pues en esos estudios se consigui que un tratamiento ms intensivo produjera un descenso
significativamente mayor de la hemoglobina glicosilada, a pesar de lo cual la incidencia de
eventos macrovasculares no se disminuy, y en algunos casos ms bien se detect un
incremento de la mortalidad.
Casi simultneamente con la publicacin de esos estudios surgieron ciertas inquietudes ante la
posibilidad de que algunos hipoglicemiantes pudieran estar asociados con un aumento en la
incidencia de eventos cardiovasculares. Por todo ello, en aos recientes, la Food and Drug
Administration (FDA) de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)
modificaron los criterios necesarios para la aprobacin de los nuevos frmacos
hipoglicemiantes, requiriendo estudios que evaluaran la seguridad cardiovascular de una
manera robusta. Ante este requerimiento, se han realizado varios estudios a mediano plazo
diseados para evaluar ese aspecto, y, aunque eso ya es un avance importante, queda mucho
terreno por recorrer.
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Ante ese panorama, resulta importante revisar las evidencias disponibles que hayan evaluado,
con estudios clnicos apropiados, el impacto que tiene sobre los eventos cardiovasculares el
uso de los hipoglicemiantes orales.
Metformina
En la actualidad, la mayor parte de las guas de manejo de la diabetes mellitus tipo 2
recomiendan iniciar el tratamiento con este frmaco. A pesar de ciertas crticas al diseo y la
realizacin del estudio, esta recomendacin est en gran parte basada en los resultados del
United Kingdom Prospective Diabetes Study 34 (UKPDS 34), publicado hace cerca de 20 aos,
que mostr que, en comparacin con placebo, el tratamiento con metformina se asociaba con
una reduccin de la mortalidad total y del riesgo de infarto de miocardio.
Dos meta-anlisis publicados en aos recientes mostraron reduccin de los eventos
cardiovasculares cuando metformina se compar con placebo, pero no con otros tratamientos
activos.
Por otra parte, en el estudio SPREADDIMCAD, el uso de metformina se asoci con una
reduccin en la mortalidad y en los eventos cardiovasculares en comparacin con glipizida; sin
embargo, el diseo no permite diferenciar si el resultado fue una reduccin del riesgo con el
primer frmaco o un aumento con el segundo. Al contrario, resulta interesante que en el
estudio ADOPT, que se menciona ms adelante, el riesgo de eventos cardiovasculares serios
fue mayor con metformina que con gluburida.
En resumen las evidencias disponibles no son concluyentes para determinar el papel que tiene
el uso de metformina sobre las complicaciones cardiovasculares de la diabetes mellitus.
Sulfonilureas
En el estudio pivote, UKPDS 33, el tratamiento con sulfonilureas no redujo las complicaciones
macrovasculares de la diabetes al cabo de 10 aos de terapia, pero s aument el riesgo de
hipoglicemia. Es importante sealar que algunos autores han asociado los eventos repetidos
de hipoglicemia como un factor de riesgo potencialmente relacionado con los eventos
cardiovasculares en los diabticos.
De manera similar, un meta-anlisis reciente no mostr eficacia clnica de este tipo de drogas
en la reduccin de las complicaciones cardiovasculares, e incluso sugera un posible aumento
en el riesgo de mortalidad y de eventos cerebrovasculares. En el anlisis con otras clases de
hipoglicemiantes, el aumento en el riesgo con las sulfonilureas fue notorio al compararlas con
los inhibidores de DPP-4.
Por otra parte, en ese contexto es llamativo el resultado del estudio ADOPT. Aunque su
principal objetivo no era evaluar el impacto sobre las complicaciones vasculares, sino la
durabilidad del control glicmico, ADOPT mostr un menor riesgo de eventos cardiovasculares
con gliburida en comparacin con metformina y con rosiglitazona.
Por lo tanto, tampoco est claro el papel de las sulfonilureas en relacin con las complicaciones
macrovasculares de la diabetes.

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Inhibidores de alfa-glicosidasa
En los pacientes con intolerancia a la glucosa, el estudio STOP-NIDDM mostr que la terapia
con acarbosa se asociaba con una reduccin significativa en el riesgo de eventos
cardiovasculares, debido fundamentalmente a la disminucin de infarto de miocardio. Por el
contrario, un meta-anlisis de Cochrane no evidenci eficacia. Se espera que el estudio
Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE), que se est desarrollando en la actualidad y que
incluye a pacientes con enfermedad coronaria e intolerancia a la glucosa, pueda ayudar a
resolver esta duda.
Tiazolidinedionas
PROactive es el nico estudio aleatorizado diseado especficamente para evaluar el efecto de
las tiazolidinedionas sobre los eventos cardiovasculares. En ese estudio, que incluy solo a
pacientes diabticos con enfermedad cardiovascular establecida, el uso de pioglitazona se
asoci con una disminucin estadsticamente significativa en uno de los resultados secundarios
que era la combinacin de mortalidad total, infarto de miocardio no fatal y accidente vascular
cerebral.
Por el contrario, un meta-anlisis de estudios aleatorizados detect que el uso de rosiglitazona
se asociaba con un aumento estadsticamente significativo en el riesgo de infarto de miocardio,
y con un incremento de significancia limtrofe en la mortalidad total. Los resultados de este
estudio influyeron en el retiro de rosiglitazona como alternativa teraputica para la diabetes en
varios pases.
Debe agregarse que las tiazolidinedionas, como clase teraputica, tambin se han asociado
con un incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva.
Inhibidores de DPP-4
Se haba creado una gran expectativa pues dos meta-anlisis de estudios clnicos pequeos
haban detectado reduccin de los eventos cardiovasculares con el uso de los inhibidores de
DPP-4. Sin embargo, los resultados de tres estudios aleatorizados grandes publicados en los
dos ltimos aos no han apoyado ese hallazgo. En SAVOR-TIMI 53 (que us sitagliptina),
EXAMINE (con alogliptina) y en TECOS (con sitagliptina), se cumpli el requisito de no
inferioridad establecido por FDA y EMA, pero en ninguno de ellos se logr reducir la incidencia
de eventos cardiovasculares.
Un hallazgo sorpresivo en los resultados del estudio SAVOR-TIMI 53 fue una mayor incidencia
de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en el grupo de pacientes tratado con
saxagliptina; un anlisis posterior evidenci que dicho aumento ocurra durante los primeros 6
meses de tratamiento y que afectaba principalmente a los pacientes que tenan de base niveles
sanguneos ms altos del pptido natriurtico, como marcador de disfuncin ventricular. Una
tendencia similar en el riesgo de insuficiencia cardiaca, pero que no alcanz significancia
estadstica, se observ con alogliptina en EXAMINE; se plante entonces la idea que una
muestra ms pequea y un nmero menor de eventos en este ltimo estudio podran explicar la
falta de significancia estadstica.
Aunque no se ha identificado ningn mecanismo que pudiera explicar el aumento en la
incidencia de falla cardiaca, ante los resultados de esos estudios se plante la hiptesis de que
ese resultado adverso pudiera tratarse de un efecto de toda la clase de inhibidores de DPP-4.
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Sin embargo, los resultados del estudio TECOS, recientemente publicado, no mostraron
evidencia de aumento en el riesgo de insuficiencia cardiaca en los pacientes tratados con
sitagliptina. Existen al menos 3 posibles razones para tratar de explicar las diferencias en los
resultados: el azar, las caractersticas de los estudios (poblaciones incluidas, duracin del
seguimiento, tamao de la muestra, etc.) que se resumen en el cuadro 1, y alguna
caracterstica inherente a cada molcula en particular.
Inhibidores de SGLT-2
Se ha planteado la hiptesis de que los inhibidores de los transportadores renales de sodio y
glucosa puedan disminuir los eventos cardiovasculares, debido a ciertos efectos beneficiosos
sobre otros factores de riesgo cardiovascular, incluyendo el peso corporal y la presin arterial.
Sin embargo, aunque al menos 3 estudios se estn corriendo en la actualidad (EMPA-REG,
CANVAS y DECLARE TIMI 58), hasta el momento no se cuenta con resultados de estudios
aleatorizados que hayan evaluado el impacto de estos frmacos sobre los eventos
cardiovasculares.
Cuadro n1
Comparacin de algunas caractersticas de los estudios aleatorizados que han evaluado
la seguridad cardiovascular de los frmacos inhibidores de DPP-4
SAVOR-TIMI 53

EXAMINE

TECOS

Caractersticas del estudio

Frmaco

Saxagliptina

Linagliptina

Sitagliptina

Comparador

Placebo

Placebo

Placebo

Diseo

No-inferioridad

No-inferioridad

No-inferioridad

16.492

5.380

14.671

Seguimiento promedio

25 meses

18 meses

36 meses

Caractersticas basales de los participantes

Pacientes

Diabticos con
enfermedad
cardiovascular o
con mltiples
factores de riesgo

Diabticos con un
sndrome coronario
agudo reciente

Diabticos mayores
de 50 aos, con
enfermedad CV
establecida

% en prevencin
secundaria

78.5%

100%

100%

Edad promedio

65 aos

61 aos

65 aos

Duracin promedio de la

10,3 aos

7,2 aos

11,6 aos

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diabetes
Insuficiencia cardiaca

12.8%

27,9%

18%

Principales resultados
Combinacin de muerte
CV*, IM* o AVC*

7,3% vs 7,2%, NS*

11,3% vs 11,8%,
NS

8,4% vs 8,3%, NS

Muerte por causa

cardiovascular

3,2% vs 2,9%, NS

3,3% vs 4,1%, NS

4,2% vs 4,0%, NS

Infarto de miocardio no
fatal

3,2% vs 3,4%, NS

6,9% vs 6,5%, NS

3,8% vs 3,9%, NS

Accidente vascular
cerebral no fatal

1,9% vs 1,7%, NS

1,1% vs 1,2%, NS

2,0% vs 2,1%, NS

3,1% vs 2,9%, NS

3,1% vs 3,1%, NS

Hospitalizacin por
insuficiencia cardiaca

3,5% vs 2,8%,
ARA* 0,7%

* CV= cardiovascular; IM= infarto de miocardio; AVC= accidente vascular cerebral; NS= no significativo; ARA=
aumento del riesgo absoluto

Conclusin
Los eventos cardiovasculares tienen una gran importancia sobre la morbilidad y la mortalidad
de los pacientes con diabetes tipo 2. A pesar de eso, hasta hace pocos aos la aprobacin
para su uso teraputico y la escogencia en la prctica clnica de los hipoglicemiantes orales no
tomaba en consideracin este aspecto, y se limitaba a considerar el efecto del frmaco sobre el
perfil glicmico.
El anlisis de las evidencias disponibles provenientes de estudios aleatorizados que hayan
evaluado el efecto de los hipoglicemiantes orales sobre los eventos cardiovasculares es
limitado. La reduccin en la incidencia de los eventos cardiovasculares solo se ha detectado
en algunos datos no concluyentes con metformina y en un estudio aislado con pioglitazona.
Por el contrario, hay sugerencias de aumento el riesgo con sulfonilureas y con rosiglitazona.
Los inhibidores de DPP-4 parecen tener un efecto neutro, aunque hay datos que difieren en
cuanto al riesgo de insuficiencia cardiaca entre los distintos miembros de la clase. Aunque no
se consideraron en este artculo por tratarse de frmacos de uso parenteral, tampoco hay
evidencia de proteccin con insulina ni con los agonistas de GLP-1.
De manera que, aunque el objetivo del tratamiento debera ir ms all del control glicmico y
enfocarse en la reduccin de las complicaciones de la diabetes, en la actualidad nos
conformamos con que los hipoglicemiantes orales tengan efectos positivos sobre otros factores
de riesgo cardiovascular, como el peso corporal, la presin arterial, la hiperinsulinemia, la
albuminuria y el perfil de lpidos sanguneos, entre otros, y que definitivamente no aumenten el
riesgo de sufrir eventos cardiovasculares.

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Bibliografa complementaria
1.
2.

3.
4.
5.
6.
7.

8.
9.
10.
11.
12.
13.

14.
15.
16.
17.

Boussageon R, Gueyffier F, Cornu C. Effects of pharmacological treatments on micro- and macrovascular

complications of type 2 diabetes: What is the level of evidence? Diabetes Metab 2014;40:169-75.
Dormandy J, Charbonnel B, Eckland D, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with
type 2 diabetes in the PROactive study (prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events): a
randomized controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89.
Ghotbi AA, Kber L, Finer N, et al. Association of hypoglycemic treatment regimens with cardiovascular
outcomes in overweight and obese subjects with type a diabetes. Diabetes Care 2013;36:3746-53.
Gilbert RE, Krum H. Heart failure in diabetes: effects of anti-hyperglycaemic drug therapy. Lancet
2015;385:2107-17.
Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al, for the TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on
cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Eng J Med 2015;
Holman RR, Sourij H, Califf RM. Cardiovascular outcome trials of glucose-lowering drugs or strategies in
type 2 diabetes: Lancet 2014;383:2008-17.
Hong J, Zhang Y, Lai S, et al, on behalf of the SPREAD_MIMCAD Investigators. Effects of metformin
versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease.
Diabetes Care 2013;36:1304-11.
Inzucchi SE, Zinman B, Wanner C, et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: proposed pathways and
review of ongoing outcome trials. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90-100.
Koska J, Sands M, Burciu C, Reaven P. Cardiovascular effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in
patients with type 2 diabetes. Diabetes Vasc Dis Res 2015;12:154-63.
Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and
mortality: a meta-analysis of randomised clinical trials. Diabetes Obes Metab 2011;13:221-8.
Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of
randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2013;15:938-53.
Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from
cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457-2471
Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al, for the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Eng J Med
2013;369:1317-26.
The NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular
events. N Eng J Med 2010;362:1463-76.
Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, et al. Alpha-glicosidase inhibitors for type 2 diabetes.
Cochrane Database Syst Rev 2005 [CD003639].
White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patinets with type 2
diabetes. N Eng J Med 2013;369:1327-35.
Yu OH, Filion KB, Azoulay L, et al. Incretin-based drugs and the risk of congestive heart failure. Diabetes
Care 2015;38:277-84.

Palabras claves
diabetes mellitus hipoglicemiantes metformina sulfonilureas tiazolidinedionas glitazonas
pioglitazona rosiglitazona PROactive incretinas DPP-4 inhibidores de SGLT-2 SAVOR-TIMI 53
EXAMINE TECOS saxagliptina alogliptina sitagliptina riesgo cardiovascular infarto de miocardio
insuficiencia cardiaca
Autoevaluacin
1) Se ha demostrado que el siguiente frmaco reduce el riesgo de eventos cardiovasculares
en los pacientes diabticos:
a)
b)
c)
d)
e)

Glibenclamida
Canagliflozina
Exenatida
Rosiglitazona
Ninguna es correcta

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2) Existen datos que sugieren que el uso del siguiente frmaco aumenta el riesgo de
insuficiencia cardiaca:
a)
b)
c)
d)
e)

Rosiglitazona
Pioglitazona
Saxaglitina
Todas son correctas
Solo a y b son correctas

3) Los estudios aleatorizados que han evaluado el efecto de los inhibidores de DPP-4 sobre
los eventos cardiovasculares han mostrado que en comparacin con placebo:
a)
b)
c)
d)
e)

Dichos frmacos aumentan el riesgo

Dichos frmacos no difieren en el riesgo
Dichos frmacos reducen el riesgo
El riesgo vara dependiendo del frmaco utilizado
Ninguna es correcta

4) El frmaco evaluado en el estudio SAVOR-TIMI 53 fue:

a)
b)
c)
d)
e)

Sitagliptina
Linagliptina
Saxagliptina
Vildagliptina
Ninguna es correcta

5) El frmaco evaluado en el estudio TECOS fue:

a)
b)
c)
d)
e)

Sitagliptina
Linagliptina
Saxagliptina
Vildagliptina
Ninguna es correcta

Respuestas correctas
1)
2)
3)
4)
5)

e
d
b
c
a

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