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An Pediatr (Barc). 2011;74(3):194.e1194.e16

www.elsevier.es/anpediatr

OLA DE PEDIATRA
ASOCIACIN ESPAN

Documento de Consenso de la Sociedad de Infectologa Pediatrica

y la Sociedad de Reumatologa Pediatrica sobre el diagnstico
diferencial y el abordaje teraputico de la ebre recurrente
C. Calvo Rey a,b, , P. Soler-Palacn a , R. Merino Mu
noz b , J. Saavedra Lozano a ,
J. Antn Lpez b , J.I. Arstegui c , D. Blzquez Gamero a , A. Martn-Nalda a ,
neiro Perez a e I. Calvo b
M. Juan c , M. Mndez a , R. Pi
a

Sociedad Espa
nola de Infectologa Peditrica (SEIP), Espa
na
Sociedad Espa
nola de Reumatologa Peditrica (SERPE), Espa
na
c
Unidad diagnstica de Citometria e Inmunodeciencias, Servicio de Inmunologa, Centro de Diagnstico Biomdico, Hospital
Clnic, Barcelona, Espa
na
b

Recibido el 21 de julio de 2010; aceptado el 14 de septiembre de 2010

Disponible en Internet el 18 de diciembre de 2010

PALABRAS CLAVE
Fiebre recurrente;
Fiebre peridica;
Inmunodeciencia;
Enfermedades
autoinamatorias

Resumen La ebre recurrente es un problema relativamente frecuente en la infancia. En la

mayora de las ocasiones es sencillo establecer su etiologa generalmente asociada a episodios
infecciosos banales. No obstante, en un peque
no porcentaje de casos estos episodios se deben
a procesos de causa no infecciosa a menudo de complejo diagnstico. En este documento se
analiza el diagnstico diferencial de la ebre recurrente o peridica frente a otros procesos,
con especial atencin a las enfermedades autoinamatorias (EA). Las EA son alteraciones de
la inmunidad innata recientemente incluidas dentro de las inmunodeciencias, sin embargo no
se caracterizan por presentar infecciones lo que las diferencia de las inmunodeciencias clsicas. Un importante nmero de las EA tienen una base gentica conocida. La sintomatologa
que ocasionan se deriva de una inamacin sistmica que puede dar clnica y procesos muy
variados. Uno de los grupos mejor conocidos es el formado por los sndromes hereditarios de
ebre peridica. Este grupo se caracteriza por presentar ebre recurrente, asociada a diversos sntomas, con una relativa periodicidad y con intervalos libres o casi libres de sntomas.
Para algunas de las entidades ms frecuentes se dispone de criterios diagnsticos que son aqu
recogidos, as como las caractersticas que deben hacernos iniciar el estudio gentico. El tratamiento debe ser individualizado dada la complejidad de estos cuadros si bien se pueden dar
algunas recomendaciones generales.
2010 Asociacin Espa
nola de Pediatra. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos
reservados.

Autor para correpsondencia.

Correo electrnico: ccalvorey@ono.com (C. Calvo Rey).

1695-4033/$ see front matter 2010 Asociacin Espa

nola de Pediatra. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.anpedi.2010.09.022

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194.e2

KEYWORDS
Recurrent fever;
Periodic fever;
Immunodeciency;
Autoinammatory
disorders

C. Calvo Rey et al

Consensus Document on the differential diagnosis and therapeutic approach to

recurrent fever by the Paediatric Infectology Society and the Paediatric
Rheumatology Society
Abstract Recurrent fever is a relatively common problem during childhood. Diagnosis is often
easy and related to mild viral infections. However a small proportion of these cases originate
from an underlying non-infectious process that is generally difcult to diagnose. In this paper
we describe the differential diagnosis of recurrent or periodic fever versus other processes,
with especial attention to autoinammatory disorders (AD). AD are alterations of innate immunity, and they have been recently classied as an immunodeciency. Anyhow, since infections
are not present, these processes are different to the classic primary immunodeciency. An
important part of AD is of known genetic aetiology. The symptoms originate from an underlying inammatory process and can have different clinical expressions. One of the most relevant
groups is the hereditary syndromes of periodic fever. This group of diseases associates recurrent
fever and several clinical symptoms with a relative periodicity, separated by intervals free or
almost free of symptoms. We include the diagnostic criteria for some processes as well as the
characteristics that should, eventually, lead to a genetic study. Although treatment should be
individualised, we also include some general recommendations.
2010 Asociacin Espa
nola de Pediatra. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin
Los ni
nos presentan de forma habitual cuadros febriles generalmente debidos a infecciones banales que ceden con o sin
tratamiento, dependiendo del agente infeccioso responsable. Sin embargo, cuando la ebre se prolonga o recurre
en el tiempo, es preciso realizar un diagnstico diferencial
amplio y excluir infecciones poco habituales, neoplasias,
enfermedades autoinmunes, inmunodeciencias (ID) primarias o secundarias, y enfermedades autoinamatorias.
En este documento se aborda el diagnstico diferencial de las patologas ms signicativas que se maniestan
como ebre recurrente o peridica, entre las que destacan las enfermedades autoinamatorias (EA) que han sido
incluidas en la clasicacin de las inmunodeciencias primarias (IDP) en las ltimas revisiones peridicas del grupo
de expertos formado por la International Union of Immunology Societies (IUIS) (http://www.iuisonline.org)1,2 . Por
este motivo, y para evitar confusiones, es importante, por
una parte, denir inmunodeciencia en un sentido amplio
como una alteracin de los mecanismos implicados en la
respuesta inmunolgica (por lo que se incluiran las EA), y
por otra, diferenciar a los pacientes afectados de IDP susceptibles de padecer infecciones de aquellos que tienen
una EA y desarrollan episodios de inamacin sistmica y
ebre sin una etiologa infecciosa, tumoral o autoinmune
conocida. As, mientras que las IDP son producidas por un
defecto inmunolgico, las enfermedades autoinamatorias y las enfermedades autoinmunes se deben a una mala
regulacin o disregulacin de la inmunidad innata o de la
inmunidad adquirida respectivamente.
De una manera sencilla y prctica, cuando un ni
no se presenta en la consulta relatando procesos repetidos de ebre,
debemos evaluarlo de una manera global, intentando descartar las diferentes posibilidades diagnsticas. En primer
lugar, y como causa ms frecuente, se deben descartar procesos virales autolimitados de repeticin. Es importante por
tanto, conocer la normalidad y la frecuencia de los procesos
infecciosos en la infancia, que pueden llegar en la primera

infancia hasta 12 al a
no, la mayora en los meses fros. Una
vez descartada esta posibilidad, un porcentaje peque
no de
estos ni
nos tendr como procesos ms frecuentes una enfermedad autoinmune o una neoplasia, no tratndose estos dos
ltimos grupos en este documento, por la gran extensin
que ello conllevara, o una IDP o secundaria. Se realizar
una breve descripcin de cundo debemos sospechar una
IDP, ms all de las infecciones normales de la infancia y
cmo orientar a estos pacientes, sin pretender profundizar
en el manejo de esta compleja patologa. Por ltimo, hay
que tener presente la posibilidad de que nuestro paciente
sufra una enfermedad autoinamatoria, entidad que va a
centrar la mayor parte de este documento.
Segn la sistemtica de otros documentos de consenso
vamos a a
nadir la fuerza de la recomendacin (A = buena
evidencia, B = moderada evidencia, C = poca evidencia) y
la calidad de la evidencia cientca (I: ensayos controlados
aleatorizados, II: estudios bien dise
nados pero no aleatorizados, III: opiniones de expertos basadas en experiencia clnica
o series de casos) de las medidas propuestas, siguiendo el
sistema de calicacin de la Infectious Disease Society of
America.

Infecciones recurrentes e inmunodeciencias

primarias
No es infrecuente que en la consulta de cualquier pediatra se
presente un ni
no con mltiples infecciones. La pregunta que
surge en ese caso acostumbra a ser si el nmero de infecciones es superior a lo normal, y en caso armativo, cual
sera la actitud a adoptar. Es en este punto donde aparece la
sospecha de si existe o no una alteracin en el sistema inmunitario, y por tanto, alguna IDP o secundaria, especialmente
la asociada al virus de la inmunodeciencia humana (VIH).
Por ello es importante conocer los patrones de normalidad
en cuanto al nmero y localizacin de las infecciones en la
poblacin peditrica sana de nuestro entorno, en funcin de
su edad y factores de riesgo, evitando estudios innecesarios

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Documento de consenso sobre el diagnstico diferencial y el abordaje teraputico de la ebre recurrente

194.e3

Tabla 1 Signos de alarma para sospechar una inmunodeciencia primaria (IDP)

Tabla 2 Principales grupos de inmunodeciencias primarias (www.esid.org)

1) 6-8 otitis media aguda en un a

no
2) 2 neumonas (conrmadas radiolgicamente) en un a
no
3) 2 sinusitis en un a
no
4) 2 meningitis u otras infecciones graves
5) 2 infecciones de tejidos profundos en un a
no o de
localizacin no habitual
6) Infecciones recurrentes cutneas profundas o abscesos
viscerales
7) Necesidad frecuente de usar antibioterapia endovenosa
para curar infecciones
8) Infecciones por microorganismos no habituales u
oportunistas
9) Historia familiar de inmunodeciencias o infecciones
recurrentes
10) Fenmenos autoinmunes frecuentes
11) Muguet o candidiasis cutnea en paciente mayor de un
a
no
12) Rasgos dismrcos asociados a infecciones frecuentes
13) Infecciones postvacunales tras vacunas de virus vivos
14) Retraso de ms de 4 semanas en la cada del cordn
umbilical
15) IgE > 2.000 UI/L sin otra causa aparente (sobre todo con
infecciones cutneas o respiratorias graves o
recurrentes)
16) Fiebre recurrente o persistente
17) Bronquiectasias sin causa aparente
18) Microorganismos comunes producen clnica grave o
infecciones recurrentes o complicaciones poco
habituales
19) Retraso del desarrollo y crecimiento

(1) Inmunodeciencias combinadas de clulas T y B

Inmunodeciencia combinada grave
Sndrome de Omenn
(2) Dcit predominante de anticuerpos
Inmunodeciencia comn variable
Dcit de IgA
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (E. Bruton)
Sndrome de hiper IgM
(3) Otras inmunodeciencias bien denidas
Sndrome de DiGeorge, sndrome de Wiskott-Aldrich
(4) Disregulacin inmune
Sndrome linfoproliferativo autoimmune (ALPS)
Sndrome de disregulacin immune, poliendocrinopata y
enteropata (IPEX)
(5) Defectos del nmero y/o funcin fagoctica
Enfermedad granulomatosa crnica
Neutropenia congnita grave
Neutropenia cclica
Sndrome de Chediak-Higashi
(6) Defectos de la inmunidad innata
Mutacin del gen NEMO
Dcit de IRAK-4
Dcit de Myd-88
(7) Defectos del complemento
Dcit de C2,C3,C4, C9, properdina
(8) Enfermedades autoinamatorias
Fiebre mediterrnea familiar
Sndrome de hiper IgD
TRAPS
Criopirinopatas

Adaptada de Jeffrey Modell Foundation (www.info4PI.org).

TRAPS: sndrome peridico asociado al receptor del factor de

necrosis tumoral.
En cada grupo se especican los cuadros ms representativos.

en muchos casos y, sobre todo, orientando los casos de posible IDP de forma correcta (la tabla 1 enumera los principales
signos de alarma que pueden hacernos sospechar una IDP).
Es bsico tener presente que una correcta y precoz orientacin diagnstica, se asocia a un mejor pronstico del
paciente, y que esa responsabilidad suele recaer en el pediatra habitual del ni
no.

Qu es una IDP?
Las IDP son un grupo de enfermedades causadas por la alteracin cuantitativa y/o funcional de distintos mecanismos
implicados en la respuesta inmunolgica3 . Los pacientes
con IDP, generalmente son susceptibles a infecciones de
gravedad variable y que, de no ser tratadas de forma adecuada, pueden ser fatales o dejar secuelas importantes4 .
De hecho, las diferencias en sus manifestaciones clnicoinmunolgicas, especialmente el tipo de infecciones que
presentan, estn relacionadas con la alteracin molecular
en cada caso. Adems, aparecen cada da ms ejemplos de
IDP en los cuales existe susceptibilidad selectiva a patgenos
nicos, lo que nos lleva a estar ms alerta de la existencia
de estas entidades2,5,6 .

Clasicacin y frecuencia
En la actualidad se han descrito cerca de 200 IDP, de las
cuales en ms de 150 se conoce el defecto gentico2 . La
clasicacin actual fue elaborada por un comit internacional de expertos, la IUIS que, en su ltima reunin bienal,
agrup las IDP en los 8 grupos que se detallan en la tabla 2.
Las IDP aparecen en ms de 1/2.000 recin nacidos vivos,
con una gran variabilidad entre las diferentes entidades.
As, mientras el dcit selectivo de IgA es tan frecuente
como 1/500 en la poblacin caucsica, el grupo de las ID
combinadas graves aparecen en alrededor 1/250.000 recin
nacidos vivos. De todos modos, se asume que es un grupo de
patologas ampliamente infradiagnosticadas (podran diagnosticarse alrededor de un 10% de las IDP existentes). Las
deciencias predominantemente de anticuerpos suponen
ms de la mitad de los casos (g. 1)7 .

Diagnstico de sospecha y signos de alarma de IDP

La gran mayora de las IDP pueden orientarse con una
correcta anamnesis, exploracin fsica, un hemograma y
una determinacin de inmunoglobulinas (Ig) plasmticas

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194.e4

C. Calvo Rey et al
2,5%

0,4%
0,4%

2,7%
8,4%

Deficiencias predominantemente
de anticuerpos
Otras Inmunodeficiencias bien
definidas

11,2%

Defectos de fagocitos
Inmunodeficiencias combinadas
de clulas T y B
Desordenes genticos de
regulacin inmune
Deficiencia de complemento
56,1%
18,3%

Desrdenes autoinflamatorios
Defectos de inmunidad innata

Figura 1 Frecuencias relativas de los diferentes grupos de IDP (datos extrados de los registros de ESID, LAGID, Australia y Nueva
Zelanda e Irn). Adaptada de Rezaei N et al7 .

Tabla 3 Valores de referencia de inmunoglobulinas a distintas edades

RN (trmino)
3 meses
6 meses
1 a
no
2-6 a
nos
7-12 a
nos
Adultos

IgG (mg/dl)

IgA (mg/dl)

IgM (mg/dl)

610-1.500
170-560
200-670
330-1.160
400-1.100
600-1.230
680-1.530

1-4
5-50
8-70
10-100
10-160
30-200
66-400

6-30
30-100
30-100
40-170
50-180
50-200
36-260

Tomada de: Jolliff CR, Lost KM, Stirvinis PC, Grossman PP, Nolte
CR, Franco SM, et al. Referente intervals for serum IgG, IgA,
IgM, C3 and C4 as determined by rate nephelometry Clinical
Chemistry. 1982;28:126-8.

cotejando los resultados con los valores de normalidad para

cada grupo etario (tabla 3). As, corresponde preguntar
por historia familiar de IDP, consaguinidad parental y familiares fallecidos a temprana edad, especialmente varones
(por las formas ligadas al X). La exploracin fsica debe
ser exhaustiva, valorando el estado nutricional, secuelas
Tabla 4

de infecciones previas y buscar algunos signos claves como

presencia o ausencia de cadenas ganglionares, amgdalas, hepatoesplenomegalia, etc, pudiendo en ciertos casos,
orientar hacia una IDP especca (tabla 4). As mismo, la
edad de presentacin suele orientar hacia algunos tipos de
IDP: inmunodeciencias combinadas en los primeros meses
de vida y defectos predominantes de anticuerpos a partir de
los 6-8 meses. Podemos denir, aunque se pueden solapar,
ciertas infecciones tpicas de los diferentes tipos de IDP. As,
las infecciones respiratorias por microorganismos encapsulados son tpicas de las deciencias predominantemente
de anticuerpos, las infecciones por microorganismos oportunistas de las inmunodeciencias combinadas graves, las
infecciones por microorganismos catalasa positivos (como
Staphylococcus aureus o Aspergillus spp.) de los defectos
de la fagocitosis o las infecciones meningoccicas recurrentes de los defectos de los ltimos factores de la va del
complemento.
En la tabla 5 se muestran los estudios que deben realizarse en caso de sospecha de IDP. En el caso de una
sospecha elevada de IDP sin un diagnstico denitivo,
podran ser necesarias pruebas adicionales, tales como estudios funcionales o moleculares4,8,9 . Estos pacientes deben

Hallazgos en la exploracin fsica que orientan hacia determinadas inmunodeciencias primarias (IDP)

Hallazgo

IDP

Eccema, petequias
Telangiectasias (conjuntiva, pabelln auricular)
Fenotipo peculiar (implantacin baja
pabellones auriculares, vula bda),
cardiopata congnita e hipocalcemia
Gingivitis, enfermedad periodontal
Eccema desde el nacimiento (palmas, plantas)
Albinismo, nistagmus, fotofobia
Abscesos cutneos, retraso cada de denticin
primaria

Sndrome de Wiskott-Aldrich
Ataxia-telangiectasia
Sndrome de DiGeorge

Alteraciones de la fagocitosis
Sndrome de Omenn
Sndrome Chediak-Higashi
Sndrome hiper IgE, defectos de
la quimiotaxis (dcit de CD11)

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Documento de consenso sobre el diagnstico diferencial y el abordaje teraputico de la ebre recurrente

Tabla 5

194.e5

Estudios de laboratorio en caso de sospecha de IDP

Sospecha alteracin

Estudios especcos

Linfopenia, neutropenia, trombopenia, leucocitosis

Inmunidad humoral

Hemograma y frmula leucocitaria

Inmunoglobulinas G, A M, E y subclases de IgG
Respuesta frente a antgenos proticos: ttanos/difteria
Respuesta frente a antgenos polisacridos: neumococo
Isohemaglutininas del grupo sanguneo
Antiestreptolisinas
Linfocitos B

Inmunidad celular

Linfocitos T: CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, ndice CD4/CD8

Linfocitos B: CD19/CD20
Natural Killer: CD56+
Respuesta a mitgenos/antgenos

Defecto en la capacidad oxidativa de granulocitos

Test de oxidacin por citometra de ujo

Dcit de complemento

CH50 y AP50.

IDP: inmunodeciencias primarias. Complement alternative pathway activation o va de activacin alternativa de complemento (AP50).

ser controlados, dada su complejidad, en una unidad con

experiencia en IDP.

Neutropenia cclica
De entre las IDP, la neutropenia cclica, por su caracterstica manifestacin como un cuadro de ebre peridica,
merece una especial consideracin en este captulo. Es un
sndrome neutropnico bien conocido, pero poco frecuente,
que, aunque puede aparecer de forma espordica, suele
heredarse de forma autosmica dominante, asocindose a
la mutacin del gen ELANE (elastase neutrophil expressed, antiguamente ELA2). Esta mutacin en el gen ELANE,
localizado en el cromosoma 19p, ocasiona la interrupcin
peridica de la produccin celular mieloide en la mdula
sea. Las mutaciones de este gen se pueden asociar tambin
con la neutropenia congnita, cuadro de mayor gravedad,
asociado a infecciones importantes desde el nacimiento10,11 .
El cuadro clnico tpico se caracteriza por episodios de
ebre recurrente (5-7 das), cada 3 semanas (4 semanas
en un 5% de los casos; hasta 8 semanas), lceras orales e
inamacin orofarngea, desde el primer a
no de vida. Puede
cursar con celulitis, especialmente perianal. Estos cuadros
suelen acompa
narse de neutropenia < 200/l de 3-5 das
de duracin. La bacteriemia es rara (bacilos gramnegativos
o anaerobios), pero pueden cursar como neumonas, abscesos dentarios, gingivitis, amigdalitis, e incluso peritonitis
o necrosis intestinal. Entre los episodios, los individuos se
encuentran asintomticos, las cifras de neutrlos se normalizan y el desarrollo es normal. El cuadro suele mejorar en
la edad adulta y no est asociado a riesgo de malignidad12 .
Para llegar al diagnstico se requiere la realizacin de hemogramas seriados al menos tres veces por semana, durante
cuatro a seis semanas, para conrmar el patrn cclico13 .
Si realizamos un estudio de mdula sea en fase neutropnica no observaremos neutrlos maduros, siendo normal en
fases de no neutropenia. El tratamiento con factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) es ecaz, tanto
para minimizar las infecciones, como para acortar los ciclos
de neutropenia (IIB).

Resumen
En general, las IDP son entidades poco frecuentes caracterizadas por infecciones de repeticin. Ciertos datos clnicos
(tablas 1 y 4), as como la asociacin con microorganismos
especcos y la edad de presentacin, pueden hacernos sospechar que nos encontramos ante estas entidades. El estudio
(tabla 5) y seguimiento de estos pacientes es complejo y
debe ser asesorado por expertos en la materia. Siempre debe
descartarse mediante la realizacin de hemogramas seriados la posibilidad de una neutropenia cclica como causa de
ebre peridica.

Enfermedades autoinamatorias
Se denominan EA a un conjunto de entidades caracterizadas
por episodios espontneos, recurrentes, a veces persistentes, de inamacin sistmica, sin etiologa infecciosa,
neoplsica o autoinmune14 . Todas ellas tienen en comn una
alteracin de la inmunidad innata que conlleva una disfuncin del sistema inamatorio, a nivel del inamasoma15,16 .
Bajo este concepto se incluyen las EA sistmicas en las
que se ha identicado una base gentica17 y uno de cuyos
principales sntomas es la ebre, recurrente o persistente,
principal grupo de entidades desarrollado en este documento. Dentro de los sndromes autoinamatorios de base
gentica conocida existen otras entidades caracterizadas
fundamentalmente por su clnica articular que no sern
comentadas en esta revisin como son las artritis granulomatosas peditricas (sndrome de Blau y sarcoidosis de inicio
precoz) y el sndrome de artritis piognica estril, pioderma
gangrenoso y acn (PAPA) que hay que diferenciar de la artritis idioptica juvenil en su forma poliarticular y de la artritis
sptica respectivamente.
Entre las entidades en las que no se ha podido
identicar una causa gentica se encuentran la
artritis idioptica juvenil en su forma sistmica,
y que tampoco es objeto de esta revisin, y el sndrome PFAPA (acrnimo en ingls de ebre peridica, aftas
orales, faringitis y adenitis cervical -Periodic Fever, Aphtous

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194.e6

C. Calvo Rey et al

Figura 2 A) Representacin esquemtica del inamasoma. B) Representacin esquemtica de la va de transduccin de se

nales
del inamasoma y localizacin de las protenas asociadas a diferentes SHFP. : Regulador positivo; %: Regulador negativo. FMF:
ebre mediterrnea familar. HIDS: sndrome de hiperinmunoglobulinemia D y ebre peridica. CAPS: sndromes peridicos asociados
a criopirina. IL: interleucina. Tomada de Arstegui et al 19 .

stomatitis, Pharyngitis, y cervical Adenophathy-) que cursa

con ebre peridica y a cuyo diagnstico se dedica un
apartado.
Por ltimo, se incluyen entre las EA algunas enfermedades tan diversas como la enfermedad de Behc
et, la
osteomielitis multifocal recurrente o la alveolitis brosante
idioptica que tampoco van a ser aqu tratadas, al no producir como principal manifestacin una clnica de ebre
peridica.

Etiopatogenia
El inamasoma18 (g. 219 ) es un complejo multiproteico,
de localizacin citoslica, no delimitado por ninguna membrana, y dinmico en la medida en que sus componentes
se ensamblan y desensamblan en funcin de la presencia
o ausencia de determinados estmulos. El objetivo nal del
inamasoma es la generacin de la forma activa de caspasa1, que dar lugar a la sntesis de las formas activas de
diferentes citocinas inamatorias, incluyendo la interleucina (IL)-1, la IL-18 y la IL-33.
Las EA son producidas por una mala regulacin de la
respuesta inmunitaria innata secundaria a mutaciones genticas que activan el inamasoma20 , lo que da lugar, en ltimo
trmino a un aumento de la produccin de determinadas
citocinas, entre ellas la IL-1. En los ltimos a
nos se ha
demostrado que la gran mayora de protenas involucradas
en la siopatologa de las EA bien son componentes constitutivos del inamasoma (por ejemplo, criopirina), o bien
son reguladores, directos o indirectos, del mismo (pirina,
PSTPIP1, mevalonato kinasa) (g. 2).

La IL-1 acta como un potente mediador soluble de

inamacin aguda induciendo ebre y produciendo un
aumento de otras citocinas como la IL-6, que a su vez estimula la sntesis de protenas de fase aguda por el hgado,
favoreciendo leucocitosis con neutrolia y trombocitosis.
En la inmunidad innata21 , a diferencia de la inmunidad
adquirida responsable de las enfermedades autoinmunes participan como clulas patognicas los granulocitos, los
monocitos, los macrfagos o las clulas NK y no intervienen
los linfocitos T o B, el mecanismo responsable de su puesta
en marcha es la organizacin del sensor de activacin que
se ha denominado inamasoma y no un fallo de tolerancia
a los auto-antgenos no aparecen autoanticuerpos, clulas
T auto-reactivas (Th1/Th2) ni asociacin con los antgenos
HLA de clase II.
Por tanto, en las EA existen datos clnicos y analticos de
inamacin aguda, sin que sea posible demostrar la presencia de agentes infecciosos o autoanticuerpos. Finalmente, y
no menos importante, es que en general todas ellas tienen
una excelente repuesta a los frmacos que bloquean la IL-1,
lo que apoya la siopatologa de estas entidades.

Sndrome PFAPA: ebre peridica de base

gentica no conocida
El sndrome PFAPA fue descrito por primera vez por
Marshall22 en 1987 y denominado como tal en 198923 , habindose publicado desde entonces numerosas series y casos24-27 .
Patogenia: es desconocida aunque se sospecha, al igual
que en otros sndromes de ebre peridica, que existe una

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Documento de consenso sobre el diagnstico diferencial y el abordaje teraputico de la ebre recurrente

Tabla 6

Criterios diagnsticos del sndrome PFAPA

1. Episodios recurrentes de ebre de inicio antes de los 5

a
nos.
2. Sntomas constitucionales en ausencia de infeccin de
vas respiratorias altas con al menos uno de los tres
siguientes:
Estomatitis aftosa
Linfadenitis cervical
Faringitis
3. Exclusin de neutropenia cclica.
4. Completamente asintomtico entre episodios.
5. Crecimiento y desarrollo normales.

194.e7

bre a las 48-72 horas se podra valorar dar alguna dosis ms

de entre 0,5-1 mg/kg31 . En un 25% de los casos se ha objetivado un acortamiento del periodo libre de sintomatologa
tras la administracin de los corticoides. Los antibiticos y
los antinamatorios no esteroideos son inecaces. Se han
propuesto otros tratamientos de dudosa ecacia como la
cimetidina oral durante 6 meses (alrededor del 29% de ecacia) o la amigdalectoma (65% de ecacia). Como han
demostrado algunos estudios aleatorizados la amigdalectoma podra ser un tratamiento ecaz (IA), que se propone
cuando los esteroides no son capaces de controlar los sntomas o si se acortan excesivamente los intervalos libres de
sntomas32,33 .

Fuente: Marshall GS et al22 .

Sndromes hereditarios de ebre peridica

alteracin inmunitaria, dado que se ha detectado elevacin
de interfern (IFN), IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF)
durante los episodios febriles28 . Esta teora se ve igualmente
apoyada por la respuesta favorable de esta entidad al tratamiento con esteroides en los episodios. Sin embargo, no se
ha detectado an una alteracin gentica, y es por ello que
el diagnstico se basa en los criterios clnicos establecidos
por Marshall (tabla 6).
Epidemiologa y edad de presentacin: se maniesta
generalmente antes de los 5 a
nos, especialmente entre los 2
y 5 a
nos y en varones. Es sin duda, el cuadro ms frecuente
de ebre peridica.
Frecuencia de las recurrencias: los episodios se repiten
cada 3-6 semanas.
Clnica: se trata de un proceso benigno, caracterizado
por episodios de ebre elevada (> 39 C), de 3-5 das de
duracin, y de aparicin brusca. En la mayora de los casos
los episodios son precedidos de un prdromo de malestar, irritabilidad o cefalea de corta duracin. Los sntomas
acompa
nantes ms frecuentes son las adenopatas cervicales que aparecen en dos tercios de los casos, seguidas de
estomatitis aftosa y faringitis. Al menos uno de estos tres sntomas cardinales debe aparecer en todos los casos. Adems
pueden acompa
narse de nuseas, vmitos, tos, dolor abdominal, diarrea y exantema. Excepcionalmente se ha descrito
encefalitis asptica recurrente29 .
Hallazgos de laboratorio: suele cursar con leucocitosis,
neutrolia y elevacin de la velocidad de sedimentacin
globular (VSG). En ocasiones puede aparecer tambin una
moderada elevacin de la IgD (muy por debajo de la presente
en el sndrome de hiper IgD). No se detecta ningn agente
bacteriano causante de los episodios. Parmetros que no
suelen alterarse son la hemoglobina, el sistemtico de orina,
las transaminasas y el resto de inmunoglobulinas. El estudio analtico ayuda a establecer fcilmente el diagnstico
diferencial con la neutropenia cclica.
Prnostico: a largo plazo, los pacientes evolucionan
favorablemente, permaneciendo asintomticos entre los
episodios y con un desarrollo pondero-estatural normal.
Estos episodios se repiten durante 4 o 5 a
nos, hacindose
cada vez ms infrecuentes hasta desaparecer24 .
Tratamiento: el tratamiento de eleccin son los corticoides orales. Generalmente una o dos dosis de prednisona oral
(1 mg/kg o incluso dosis inferiores) son sucientes para conseguir la nalizacin del brote30 , apoyando el diagnstico
de este sndrome25 (IIB). En caso de recurrencia de la e-

Los sndromes hereditarios de ebre peridica con base

gentica son el subgrupo mejor conocido de los sndromes
autoinamatorios34,35 . Se caracterizan por episodios repetidos de ebre de duracin variable (desde unos pocos das
a 2-3 semanas), separados por intervalos libres o casi libres
de sntomas.

Clasicacin
Todas las entidades a las que nos vamos a referir a continuacin (tabla 7)36 son poco frecuentes (< 5 casos/100.000
habitantes) y caracterizadas por episodios de ebre, lesiones cutneas y afectacin articular junto a sntomas propios
con un difcil diagnstico diferencial entre ellas dada la similitud clnica. Desde el punto de vista gentico se pueden
diferenciar dos grandes grupos: los sndromes con herencia
autosmica recesiva entre los que se encuentran la ebre
mediterrnea familiar (FMF) y el sndrome de hipergammaglobulinemia D con ebre peridica (HIDS), y aqullos con
herencia autosmica dominante entre los que se incluyen el
sndrome peridico asociado al receptor del TNF (TRAPS) y
los sndromes peridicos asociados a criopirina (CAPS). CAPS
est formado por un espectro de entidades de diferente gravedad pero que son la expresin de una misma enfermedad
como el sndrome autoinamatorio familiar inducido por fro
(FCAS) en la parte ms leve del espectro, el sndrome de
Muckle-Wells, y el sndrome crnico, infantil, neurolgico,
cutneo y articular o sndrome CINCA en la parte ms grave
de la escala. En la tabla 7 se muestra un resumen de los diferentes cuadros con sus caractersticas genticas, clnicas y
teraputicas.

Fiebre mediterrnea familiar

Epidemiologa y edad de presentacin: es la enfermedad
autoinamatoria ms frecuente en todo el mundo y es el
prototipo de los sndromes hereditarios de ebre peridica.
Originaria de Oriente Medio hace ms de dos milenios y
posteriormente difundida por el norte de Africa, Europa
y Amrica. Tiene una alta incidencia en las poblaciones
de la cuenca mediterrnea. Aunque se han dado casos
en todo tipo de poblaciones, la procedencia de una raza
propia del mediterrneo oriental (judos, rabes, armenios y turcos) hace aumentar las posibilidades de padecer

194.e8

Tabla 7

Caractersticas asociadas a los sndromes hereditarios de ebre peridica, la neutropenia cclica y el PFAPA
Neutropenia PFAPA
Cclica

FMF

HIDS

TRAPS

FCAS

Gen
Herencia
Edad inicio
Duracin

ELANE
AD/de novo
< 1 a
no
3 das

?
?
2-5 a
nos
3-6 das

MEFV
Pseudo-AD
< 20 a
nos
1-3 das

MVK
AR
< 1 a
no
3-7 das

CIAS/NLRP3
AD
Neonatal
1-2 das

Periodicidad
Frecuencia

S
18-24 das

S
2-8 semanas

Variable

Variable

TNFRSF1A
AD/de novo
< 10 a
nos
De semanas a
persistente
Variable

Cutneo
Articular
Ocular
Neurolgico

Rash erisipeloide
Artritis Mialgias
-

Variable
Artralgias
-

ORL
Abdominal

Aftas
-

Faringitis/Aftas Serositis

Esplenomegalia
Pleural
Adenopatas
Laboratorio en las
crisis o
persistente

Cervicales
Neutropenia
< 200 c/mm

Cervicales
Elevacin
reactantes de
fase aguda

Serositis
Elevacin
reactantes de
fase aguda

Tratamiento

G-CSF

Corticoides

Colchicina

Aftas
Dolor abdominal
Vmitos/Diarrea
S
Cervicales
Elevacin reactantes
fase aguda IgD
(epifenmeno) cido
mevalnico en orina
Anti IL-1

MWS

CIAS1/NLRP3
AD
Escolar
De 2-3 das a
persistente
Segn exposicin a Continua
fro
Rash maculopapuloso Pseudo-urticaria
Pseudo-urticaria
Mialgias Artralgias
Artralgias
Artralgias
Edema periorbitario Conjuntivitis
Conjuntivitis
Meningitis asptica
Sordera

CINCA NOMID
CIAS1/NLRP3
De novo
Neonatal
Persistente
Continua

Serositis Mialgias

Pseudo-urticaria
Artropata
Uvetis
Meningitis
asptica Sordera
-

S
Elevacin reactantes
de fase aguda

Elevacin
reactantes de fase
aguda

Elevacin
reactantes de
fase aguda

Elevacin
reactantes de fase
aguda

Corticoides
Etanercept/Anti-IL1

Evitar fro Anti IL-1 Anti IL-1

Anti IL-1

C. Calvo Rey et al

AD: autosmica dominante; AR: autosmica recesiva; CINCA: sndrome crnico infantil, neurolgico y cutneo; FCAS: sndrome autoinamatorio inducido por fro, familiar; FMF: ebre
mediterrnea familiar; G-CSF: factor estimulador de crecimiento de colonias de granulocitos; HIDS: sndrome de hiperinmunoglobulinemia D; IL: interleucina: MWS: sndrome de Muckel
Wel; NOMID: enfermedad inamatoria multisistmica de comienzo neonatal; PFAPA: ebre peridica, aftas, faringitis y adenitis; TRAPS: sndrome peridico asociado al receptor del factor
de necrosis tumoral.

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Documento de consenso sobre el diagnstico diferencial y el abordaje teraputico de la ebre recurrente

esta enfermedad en caso de sospecha. La enfermedad
suele empezar en la infancia o adolescencia, de modo
que en el 80% de los pacientes se inicia antes de los
20 a
nos.
Gen afectado y tipo de herencia: las mutaciones asociadas con la enfermedad se localizan en el gen MEFV
(MEditerranean FeVer) segn fue denominado por el Consorcio Internacional y el Consorcio Francs, en 199737,38 . Se
han descrito ms de 80 mutaciones de este gen, siendo las
ms frecuentes las siguientes: p.E148Q, p.M680I, pM694 V,
p.M694I y p.V726A. La mayora se localizan en el exn 10
del gen, ubicado en el cromosoma 16 y estn disponibles,
como el resto de las mutaciones conocidas de las enfermedades autoinamatorias, en la base internacional de
datos INFEVERS (http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers). Se caracteriza fundamentalmente por la agregacin familiar con
un patrn de herencia autosmica recesiva, si bien existe
una gran heterogeneidad gentica en los pacientes y sus
familias, de modo que no siempre se comporta como autosmica recesiva, y en algunos casos su patrn es autosmico
dominante39 .
Patogenia: el gen MEFV se expresa en las clulas mieloides (neutrlos y monocitos) y codica la protena pirina
o marenostrina, implicada en el buen funcionamiento del
inamasoma, como se coment anteriormente.
Frecuencia de las recurrencias: los episodios pueden
repetirse cada 4-5 semanas, pero el intervalo libre puede
ser de meses o a
nos.
Clnica: su cuadro clnico es el mejor conocido40-42 . Se
caracteriza por brotes de ebre de 1 a 3 das de duracin acompa
nados de dolor intenso en varias localizaciones
secundario a poliserositis (peritonitis a veces determinante
de apendicectoma, pleuritis, pericarditis, inamacin de
la tnica vaginalis causando dolor escrotal que puede emular una torsin testicular) y sinovitis inamatoria (artralgias
difusas, y con menor frecuencia, artritis monoarticular en
los miembros inferiores con lquido estril y de caractersticas inamatorias). La peritonitis con dolor abdominal
aparece en un 95% de los casos y es uno de los sntomas dominantes, pudiendo inducir la formacin de adherencias. Por
otro lado, la artritis suele tener una evolucin independiente
del resto de sntomas, pudindose mantener durante semanas o meses. Se acompa
na tambin de lesiones cutneas de
tipo eritema erisipeloide en dorso de pie o cara anterior
de la pierna, uni o bilaterales, asemejndose a celulitis. El
cuadro clnico puede variar de un brote a otro y de unos
pacientes a otros. La peritonitis aparece casi en el 100% de
los pacientes mientras que pleuritis y artritis en el 50%. Las
lesiones cutneas solo afectan al 30% de los pacientes. Otros
sntomas no tan frecuentes son mialgias, cefalea e incluso
convulsiones por irritacin menngea, o algunas formas de
vasculitis.
Hallazgos de laboratorio: en los brotes se objetiva leucocitosis con neutrolia y desviacin izquierda, trombocitosis y
cierto grado de anemia, as como elevacin de VSG, protena
C reactiva (PCR) y protena srica del amiloide (SAA1).
En los intervalos intercrisis los pacientes suelen encontrarse asintomticos aunque pueden referir peque
nas
molestias abdominales o febrcula. Los reactantes de fase
aguda como la VSG, la PCR o la SAA1 pueden permanecer
elevados como signo de inamacin subclnica subyacente.
Recientemente se han descrito unos criterios diagnsticos

194.e9

adaptados a ni
nos con una alta sensibilidad y especicidad
(tabla 8)43 (IIB).
Pronstico: el pronstico a largo plazo de la enfermedad lo marca la aparicin de amiloidosis secundaria que es
la principal complicacin44 . Ocurre en <5% de los pacientes (desde el uso de la colchicina), a partir de la tercera o
cuarta dcada de la vida y se debe al depsito de amiloide
en diferentes rganos y tejidos. Clnicamente se maniesta
como enfermedad renal en forma de sndrome nefrtico y
es consecuencia de la persistencia en el tiempo de numerosos brotes inamatorios no bien controlados (el amiloide
depositado procede de la degradacin de la protena SAA1
que es un reactante de fase aguda originado en los brotes).
Desde el uso de la colchicina para el control de la enfermedad la presencia de amiloidosis es menos frecuente. Entre
los factores de riesgo para la amiloidosis secundaria en la
FMF se encuentran el sexo masculino, la presencia de artritis importante, la homocigosidad para la mutacin p.M694 V
del gen MEFV y el genotipo alfa/alfa de la protena SAA1.
Tambin lo es la pertenencia al tipo II de la enfermedad (si
bien es ms frecuente el tipo I, que es la aqu descrita) que
se caracteriza por presentarse de forma tarda con sntomas derivados de la amiloidosis sin episodios inamatorios
previos.
Tratamiento: es de eleccin45 la colchicina (IIB) por va
oral a dosis de 0,5 mg/da para los ni
nos menores de 5 a
nos,
1 mg/da entre 5 y 10 a
nos y 1,5 mg/da para los mayores
de 10 a
nos, aunque para controlar los sntomas se puede
aumentar hasta 2 mg/da. El tratamiento debe ser de por
vida ya que, adems de controlar la sintomatologa, tiene
un efecto protector contra la amiloidosis secundaria. Entre
los efectos secundarios est la intolerancia digestiva fundamentalmente por diarrea, lo que suele mejorar fraccionando
la dosis. Un 5% de los casos no responden a ella, habindose propuesto otros tratamientos alternativos como IFN,
colchicina iv, agentes biolgicos bloqueantes de los inhibidores del TNF como iniximab, etanercept o adalimumab, o
bloqueantes de la IL 146-48 (IIIB).

Sndrome de hiperinmunoglobulinemia D y ebre

peridica
Epidemiologa y edad de presentacin: fue descrito en 1984
por un grupo holands y denominada ebre holandesa,
aunque posteriormente se ha descrito en otras poblaciones.
Se inicia en la infancia temprana, generalmente en el primer
a
no de vida.
Gen afectado y tipo de herencia: se debe a una mutacin
del gen mevalonato kinasa49 (MVK). Existen, al menos, 63
mutaciones en el HIDS, siendo la ms frecuente la V377I. Su
patrn de herencia es tambin autosmica recesiva50 . Hay
un registro de casos descritos en www.hids.net
Patogenia: el gen MVK codica la enzima del mismo nombre involucrada en la regulacin de la sntesis del colesterol,
la vitamina D, los cidos biliares, las hormonas esteroideas
y los isoprenoides. Cuando las mutaciones en el mismo gen
eliminan totalmente la actividad enzimtica se ocasiona la
aciduria mevalnica, una enfermedad metablica rara, que
no slo se maniesta con ebre peridica, sino tambin con
fallo en el crecimiento, diversos grados de retraso mental,
ataxia y facies dismrca51 .

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194.e10

C. Calvo Rey et al

Tabla 8 Criterios diagnsticos de ebre mediterrnea

familiar (FMF)
Criterios mayores
Crisis tpicas
1. Peritonitis (generalizada)
2. Pleuritis (unilateral) o pericarditis
3. Monoartritis (cadera, rodilla, tobillo)
4. Fiebre aislada
Criterios menores
1-3 crisis incompletas involucrando 1 o ms de los
siguientes:
1. Abdomen
2. Trax
3. Articulaciones
4. Dolor de piernas con el esfuerzo
5. Respuesta favorable a colchicina
Criterios de apoyo
1. Historia familiar de FMF
2. Origen tnico asociado a FMF
3. Edad < 20 a
nos al inicio de la enfermedad
4-6: Caractersticas de los ataques
4. Graves, requieren reposo en cama
5. Remisin espontnea
6. Intervalo libre de sntomas
7. Reactantes de fase aguda transitorios con uno mas
resultados elevados de: leucocitos, VSG, amiloide srico A
y/o bringeno
8. Hematuria/proteinuria episdica
9. Laparotoma blanca o apendicectoma blanca
10. Padres consanguneos
Para el diagnstico se requieren: 1 criterio mayor, o 2
criterios menores, o 1 criterio menor mas 5 criterios
de apoyo, o 1 criterio menor mas 4 criterios de apoyo
de entre los 5 primeros. Las crisis tpicas se denen como
recurrentes ( 3 del mismo tipo), febriles (temperatura
rectal de 38 C o mayor) y cortos (duracin entre 12 horas
y 3 das). Las crisis incompletas se denen como dolor y
crisis recurrentes que dieren de las crisis tpicas en uno
o dos de los hallazgos siguientes: 1) la temperatura es
normal o menor de 38 C; 2) las crisis son ms largas o ms
cortas de lo especicado (pero no ms cortas de 6 horas o
ms largas de una semana); 3) no se detectan signos de
peritonitis durante las crisis abdominales; 4) las crisis
abdominales son localizadas; 5) la artritis afecta a otras
articulaciones de las especcas.
Las crisis no son contabilizadas si no renen los criterios
para ser incluidas en tpicas o incompletas.
Partiendo de estos criterios clsicos, se han seleccionado en
ni
nos los siguientes 5 criterios. La presencia de dos o ms
de ellos diagnostica la FMF con una sensibilidad del 86,5%
y una especicidad del 93,6%:
Criterio

Descripcin

Fiebre

Temperatura axilar >38 C

6-72 h de duracin y > 3 episodios
6-72 h de duracin y > 3 episodios
6-72 h de duracin y > 3 episodios
6-72 h de duracin y > 3 episodios
y oligoartritis

Dolor abdominal
Dolor torcico
Artritis
Historia familiar
de FMF

Tomada de Yalc
inkaya F et al43 .

Frecuencia de las recurrencias: son cuadros muy repetitivos, hasta 10-12 al a

no, a menudo desencadenados por las
vacunas, que pueden ir disminuyendo en frecuencia al llegar
a la edad adulta.
Clnica: se caracteriza52,53 por cuadros febriles de 4-5 das
de duracin. El inicio de la ebre es brusco, hasta 40 C,
y se mantiene unos das para despus ceder lentamente.
Presentan adenopatas latero-cervicales dolorosas, uni o
bilaterales, el 98% de los pacientes (tambin a otros niveles) y exantema el 85% de ellos, generalmente eritematoso
maculo-papuloso. Tambin en un porcentaje elevado, en
torno al 85%, sufren dolor abdominal por peritonitis inamatoria, as como vmitos y nuseas, y menos frecuentemente
diarrea. Sin embargo, estos pacientes son intervenidos quirrgicamente con menor frecuencia que en la FMF. En un
50% de los casos aparece esplenomegalia o hepatomegalia.
Tambin pueden presentar artralgias (80%) y artritis (70%),
generalmente monoarticulares. Otros sntomas menos frecuentes son cefalea, aftas orales, odinofagia y mialgias.
Hallazgos de laboratorio: durante la fase aguda se puede
encontrar leucocitosis y elevacin de los reactantes de
fase aguda (PCR y VSG). Adems, durante los episodios
inamatorios podemos encontrar en orina elevacin de la
excrecin de cido mevalnico (disponible slo en laboratorios especializados), lo cual diferencia esta entidad de otros
sndromes de ebre peridica. Hay que tener en cuenta que
en los intervalos intercrisis no se detecta dicha alteracin.
Otro dato analtico caracterstico, pero no patognomnico, es la elevacin policlonal de IgD, por encima de
100 U/ml o 14 mg/dl, en dos determinaciones separadas
por un periodo mnimo de 1 mes. Puede aparecer en
otros sndromes de ebre peridica y su ausencia no descarta la enfermedad, considerndose un epifenmeno, a
pesar de haber dado nombre a la enfermedad. Suele llevar acompa
nado una elevacin de IgA (> 260 mg/dl) en el
80% de los casos. El colesterol suele estar en niveles bajos.
Al diagnstico se puede llegar mediante la secuenciacin
del gen MVK o bien demostrando el dcit enzimtico que
suele tener una actividad entre el 1-7%.
Pronstico: a largo plazo es generalmente bueno, con
disminucin o desaparicin de los episodios, siendo muy
infrecuente la aparicin de complicaciones del tipo de amiloidosis secundaria.
Tratamiento: no est denido, existiendo experiencias
con diversos frmacos54,55 tan variados como talidomida que
se ha mostrado inecaz (IA), estatinas (IIIC), etanercept
(IIIB) y anakinra (IIIB).

Sndrome peridico asociado al receptor del factor

de necrosis tumoral
Epidemiologa y edad de presentacin: este sndrome fue
descrito en poblacin irlandesa y denominado como ebre
hiberniana familiar56 hasta el descubrimiento de la mutacin responsable en el gen que codica el receptor 1 del
TNF14 . Desde entonces ha recibido la denominacin actual
y se ha comprobado su distribucin en poblaciones de todo
el mundo. Se inicia en la infancia o adolescencia, a menudo
alrededor de los tres a
nos.
Gen afectado y tipo de herencia: se debe a una mutacin en el gen TNFRSF1A que codica el receptor 1 del TNF

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Documento de consenso sobre el diagnstico diferencial y el abordaje teraputico de la ebre recurrente

y que se encuentra localizado en el cromosoma 12p. Existen ms de 50 mutaciones conocidas de dicho gen y se han
detectado tambin casos espordicos debidos a mutaciones
de novo. Su herencia es autosmica dominante aunque algunas de las citadas variantes presentan una baja penetrancia
y pueden ser encontrados en individuos sanos de una familia afectada o dando lugar a un sndrome clnico con menor
expresividad57
Frecuencia de las recurrencias: presentan periodos febriles prolongados entre una y varias semanas de duracin,
que a veces son continuados sin apenas intervalo libre o
con atenuacin y exacerbacin de los sntomas. Se pueden
desencadenar por estrs o por la menstruacin.
Clnica57,46 : la ebre suele elevarse hasta 40-41 C sin
un claro patrn, aunque a menudo presentan un pico vespertino. Hay que destacar que la ebre no aparece en el
100% de los casos, pero esto suele ocurrir en adultos58 .
Los sntomas acompa
nantes ms frecuentes son osteoarticulares y cutneos. Aparece una intensa mialgia migratoria
debida a fascitis, motivo por el cual no se eleva la CPK en
los brotes. Desde el punto de vista cutneo se caracteriza
por un exantema eritematoso maculopapular, en grandes
placas, doloroso y migratorio en sentido centrfugo. Suele
acompa
narse de artralgias y raramente de artritis. Adems,
tiene un dato clnico caracterstico que son las manifestaciones oculares que aparecen en un 80% de los casos y que lo
distinguen de otros sndromes de ebre peridica. Se trata
de una conjuntivitis con edema periorbitario y dolor uni o
bilateral. Esta afectacin puede preceder a la aparicin de
la ebre, junto con cefalea. Tambin son muy frecuentes
los sntomas digestivos con dolor abdominal por peritonitis
inamatoria que puede inducir a la realizacin de ciruga,
vmitos o estre
nimiento. Menos frecuentes son adenopatas,
dolor torcico tipo pleural o dolor y tumefaccin testicular
y meningitis asptica.
Hallazgos de laboratorio: al igual que en otros sndromes
peridicos, aparece leucocitosis, neutrolia, trombocitosis,
cierto grado de anemia y elevacin de los reactantes de fase
aguda, PCR, VSG y protena SAA1.
Pronstico: a largo plazo lo marca su principal complicacin, la amiloidosis secundaria que conduce a insuciencia
renal hasta en el 25% de los casos.
Tratamiento: suele basarse en corticoides (IIIB), a veces a
dosis altas, para controlar los sntomas clnicos durante los
brotes. Sin embargo, los corticoides no evitan el desarrollo de amiloidosis secundaria por lo que suele emplearse
etanercept (IIIB) que es un bloqueante del TNF, generalmente efectivo para el control de los sntomas y de la
amiloidosis59,60 . Ocasionalmente, el etanercept no controla
los parmetros inamatorios ni el desarrollo de insuciencia
renal. En los casos en que no es efectivo se ha empezado a
emplear anakinra (IIIB), un bloqueante de IL 1, con buenos
resultados61,62 .

Sndromes autoinamatorios asociados a criopirina

Son una serie de enfermedades de herencia autosmica
dominante causadas por mutacin en el gen CIAS1 (actualmente conocido como NLRP3), localizado en el cromosoma
1, que codica la protena denominada criopirina63,64 . Como
ya se ha comentado anteriormente, incluye varias entidades

194.e11

con diferente gravedad. Los tres cuadros clnicos tienen en

comn la presencia de exantema que simula una urticaria,
mostrando en la histologa un inltrado de neutrlos, que
no de mastocitos, como sucede en la verdadera urticaria.
Aunque se ha incluido una breve descripcin el CINCA/NOMID
tiene una sintomatologa continua, sin ajustarse a los cuadros de ebre peridica.
Sndrome autoinamatorio familiar inducido por fro
El FCAS65 es el ms benigno de los tres cuadros incluidos en
los sndromes CAPS. Las lesiones cutneas pueden aparecer
con precocidad, incluso en las primeras horas de vida por la
exposicin generalizada al fro. Tras dicha exposicin aparecen exantema urticarial generalizado, dolor e inamacin
de las articulaciones, escalofros y ebre. La variabilidad clnica es grande, existiendo pacientes con episodios febriles
graves, acompa
nados de artritis e incluso otras manifestaciones como miocardiopata, neuropata o tiroiditis. Esta
entidad se diferencia de la urticaria fsica inducida por fro
por existir una demora entre la exposicin generalizada al
fro y la aparicin de la clnica y por tener un test del cubito
de hielo negativo (consiste en sujetar sin presionar un cubito
de hielo en el antebrazo del paciente durante 1-10 minutos, considerandose positivo si a los 10 minutos de quitarlo
aparecen habones y/o angioedema). En general, evitando la
exposicin al fro se evita la aparicin de los sntomas.
Sndrome de Muckle-Wells
No se desencadena con el fro, pero al igual que el anterior,
presenta urticaria, ebre y artralgias, a las que se suman
conjuntivitis y dolor abdominal. En su evolucin se ha descrito sordera neurosensorial en los adultos (hasta en el 35%
de los pacientes) as como amiloidosis secundaria hasta en
un 25% de los casos66 .
Sndrome CINCA (sndrome crnico, infantil,
neurolgico, cutneo y articular)
Es la criopirinopata ms grave, tambin denominado NOMID
(neonatal-onset multysistem inammatory disease). Los
sntomas cutneos estn presentes desde los primeros das
de vida, con aparicin de lesiones urticariformes recurrentes, cambiantes, poco o nada pruriginosas. Con frecuencia
desarrollan una artropata crnica con sobrecrecimiento de
la rtula y afectacin del sistema nervioso central (meningitis asptica, hipertensin intracraneal y prdida de visin)67 .
La afectacin articular es variable de unos pacientes a otros
con formas poco agresivas. En los casos graves, la afectacin
articular es precoz, simtrica, y afecta a metsis y epsis.
La rtula suele ofrecer una imagen radiolgica caracterstica
en miga de pan. Los pacientes acaban presentando unos rasgos morfolgicos comunes consistentes en frente abombada,
nariz en silla de montar y, a veces, dedos en maza, y palmas
y plantas arrugadas. Desde el punto de vista neurolgico lo
ms frecuente es la aparicin de meningitis crnica, junto
con cefalea, vmitos, crisis convulsivas y trastornos motores. Puede aparecer amiloidosis y conviene recordar que slo
el 50% tienen mutacin en el gen CIAS1, desconocindose la
base molecular subyacente en los otros casos.
El tratamiento con anakinra68,69 es ecaz (IIIB), mejorando la calidad de vida y el pronstico de los pacientes,
tengan o no mutacin en el CIAS1. Recientemente nuevos

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194.e12

C. Calvo Rey et al
Paciente con fiebre peridica
(excluidas otras causas incluida la neutropenia cclica)

Score diagnstico

Alto riesgo (>1,32)

Test gentico

Bajo riesgo (< 1,32)

Seguimiento 6-12 meses

Criterios de FMF
No

Persistencia o
nuevos sntomas

Duracin de los episodios

S

2 das

7 das

3-6 das

Vmitos
No

MEFV

Esplenomegalia

Resolucin o
mejora

TNFRSF1A

Valorar test
gentico

Seguimiento
6-12 meses

No
MVK

Si test negativo

Figura 3 Score y algoritmo para el diagnstico gentico de sndromes hereditarios de ebre peridica62 .
Score diagnstico de Gaslini:
Edad al inicio (meses).
Dolor abdominal: nunca (0), a veces (2), a menudo (2), siempre (3).
Aftosis: nunca (0), a veces (1), a menudo (1), siempre (2).
Dolor torcico: nunca (0), a veces (1), a menudo (1), siempre (1).
Diarrea: nunca (0), a veces (1), a menudo (2), siempre (3).
Historia familiar: si (1), no (0).
Estos datos se incluyen en el programa creado al efecto y disponible en:
www.printo.it/periodicfever/ para el clculo del valor de riesgo.
FMF: ebre mediterrnea familiar. MVK: mevalonato kinasa. MEFV: gen Mediterranean Fever.

frmacos anti-IL 1, el canakinumab y el rilonacept tambin se postulan como alternativa teraputica en estos
pacientes70-72 (IIIB).

- Alteraciones neurolgicas.
- Elevacin de reactantes de fase aguda durante los episodios.
- Existencia de antecedentes familiares sugestivos.

Diagnstico de sospecha y signos de alarma

En que pacientes debemos iniciar un estudio para
excluir una EA?
Aunque no hay un patrn nico de sntomas, deberamos
iniciar el estudio ante los siguientes sntomas y signos:
Fiebre que se presenta con recurrencia, en la que
se ha descartado un agente causal infeccioso, u otras
causas como tumores o enfermedades del colgeno, y
acompa
nada de una o varias de las siguientes manifestaciones:
- Alteraciones cutneas: exantemas y urticaria.
- Serositis (abdominal, pleural, pericrdica o en la tnica
vaginalis).
- Artralgias o artritis.
- Conjuntivitis o edema periorbitario.
- Adenopatas/visceromegalia.
- Manifestaciones
clnicas
desencadenadas
por:
fro, vacunaciones, estrs, traumatismos, ayuno,
menstruacin. . .

Estudio gentico ante la sospecha de sndrome

hereditario de ebre peridica
Adems de realizar los estudios de laboratorio mencionados
a lo largo del texto, en general, todos ellos inespeccos, el
diagnstico denitivo de los sndromes hereditarios de ebre peridica va a requerir el estudio gentico. No hay que
olvidar, sin embargo, que aunque la identicacin gentica
positiva conrma el diagnstico, la falta de dicha identicacin no invalida el diagnstico clnico, puesto que sabemos
que solo entorno a un 50% de los pacientes que presentan clnicamente enfermedad, se conoce la base molecular
subyacente. Para determinar a qu pacientes se les debe
realizar el estudio gentico, proponemos emplear el Score
diagnstico de Gaslini creado por Gattorno et al73,74 . En funcin de los sntomas y la gravedad de los mismos obtenemos
un valor numrico que nos permite clasicar a los pacientes en alto o bajo riesgo de padecer un sndrome de ebre
peridica hereditaria. El clculo del valor se puede obtener en la pgina web de Printo (Pediatric Rheumatology

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Documento de consenso sobre el diagnstico diferencial y el abordaje teraputico de la ebre recurrente

Tabla 9

194.e13

Diagnstico diferencial de los sndromes hereditarios de ebre peridica

Infecciones recurrentes o crnicas: malaria, brucelosis, Borrelia, etc.

Inmunodeciencias primarias clsicas: neutropenia cclica
Enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso
Otras enfermedades autoinamatorias:

Trastornos piognicos: sndrome PAPA, sndrome CRMO, sndrome Majeed

Enfermedad de Behcet

Artritis idoptica juvenil sistmica

Sndrome de Blau
Neoplasias
Trastornos piognicos

Inicio
Herencia
Gen
Locus cromosmico
Afectacin piel

Afectacin articular y
esqueleto
Afectacin hematolgica

Tratamiento

Sndrome PAPA

Sndrome CRMO

Sndrome Majeed

Infancia
Dominante
PSTPIP1
15q24-q25.1
Pioderma gangrenoso,
acn qustico, dermatitis
ulcerativa.
Artritis piognica esteril.

Ni
no y adolescente
Recesiva
18q21.3-22
Pustulosis palmo-plantar, psoriasis,
pioderma gangrenoso, acn.

Lactante
Recesiva
LPIN2
18p11.31
Dermatosis neutroflica.

Osteomielitis multifocal recurrente.

Corticoides, tacrlimus,
iniximab, anakinra.

Antinamatorios (indometacina),
corticoides, bifosfonatos, interfern,
iniximab.

Osteomielitis multifocal
recurrente.
Anemia congnita
diseritropoytica
microctica.
Corticoides, interfern-alfa.

Tomada de Rigante D et al75 .

CRMO: osteomilitis multifocal recurrente; PAPA: artritis biognica estril, pioderma gangrenoso y acn.

Internacional Trials Organization): http://www.printo.it/

periodicfever/
En la gura 3 se detalla el algoritmo de diagnstico y
seguimiento segn el riesgo obtenido mediante el Score de
Gaslini, en funcin de los hallazgos clnicos.
Para el estudio gentico se requieren entre 6 y 10 ml de
sangre repartidos en una muestra sin anticoagulante (1 ml)
y el resto conservado con anticoagulante. Las muestras se
deben remitir a laboratorios especializados donde se realiza
el citado estudio (Anexo I).

Otros diagnsticos diferenciales

Aunque se ha mencionado a lo largo del texto, estas patologas complejas deben incluir necesariamente y en funcin de
los sntomas de cada paciente y de las caractersticas de la
ebre un diagnstico diferencial con innumerables procesos,
algunos de los cuales se recogen en la tabla 975 .

Recomendaciones sobre el tratamiento de los

sndromes hereditarios de ebre peridica

En primer lugar, se trata de pacientes complejos que

deberan ser tratados siempre que sea posible por un
equipo multidisciplinar, y con experiencia en el manejo
de estas patologas y de los frmacos.
La FMF es algo diferente en cuanto a su respuesta al tratamiento de los otros sndromes autoinamatorios, ya que
responde generalmente bien a un frmaco clsico y bien
conocido como es la colchicina que se debe emplear de
por vida para evitar la aparicin de amiloidosis.
Los corticoides son en la mayora de los sndromes capaces
de controlar o reducir los sntomas temporalmente pero
no son capaces de controlar la enfermedad. Los antinamatorios no esteroideos no suelen aportar benecios.
En la mayora de los pacientes, sobre todo en el grupo
de sndromes autoinamatorios asociados a criopirina
(CAPS), va a ser necesario emplear agentes biolgicos que
bloquean la IL-1. Estos frmacos se han mostrado ecaces
en controlar la enfermedad tanto clnica como analticamente y son, por ahora, la mejor alternativa teraputica
para estos enfermos, una vez valorada individualmente la
relacin riesgo-benecio.

Resumen
No se pueden dar unas normas generales de tratamiento para
entidades tan diversas como las que se han referido y los
frmacos ms ecaces en cada caso se han nombrado anteriormente. Sin embargo, si podemos dar una orientacin76 :

Las enfermedades autoinamatorias son alteraciones de la

inmunidad innata que conllevan una disfuncin del inamasoma (g. 2). Un importante nmero de ellas tienen una

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194.e14

C. Calvo Rey et al

base gentica conocida. La sintomatologa que ocasionan se

deriva de una inamacin sistmica que puede dar clnica
y procesos muy variados. Uno de los grupos mejor conocidos es el formado por los sndromes hereditarios de ebre
peridica. Este grupo se caracteriza por presentar ebre
recurrente, asociada a diversos sntomas, con una relativa
periodicidad y con intervalos libres o casi libres de sntomas (tabla 7). Estos cuadros no se deben a infecciones, lo
que las diferencia de las IDP clsicas. Para las entidades
ms frecuentes como el PFAPA (el cuadro ms frecuente y
no estrictamente considerado EA) y la FMF se dispone de
criterios diagnsticos que pueden facilitarnos el abordaje
de estos pacientes (tablas 6 y 8). Algunas caractersticas
nos pueden hacer sospechar que estamos ante uno de estos
sndromes (g. 3) e iniciar el estudio gentico, que ser
positivo en un porcentaje de casos. El tratamiento debe ser
individualizado dada la complejidad de estos cuadros.

Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.

ANEXO 1. Algunos centros para la realizacin

del estudio gentico de ebre peridica
Centro y contacto

Estudios realizados

Hopital Clinic. Barcelona

Servicio de Inmunologa. Escalera
5-5 planta.
Villarroel 170. Barcelona 08036
Dr. Jordi Yagea
Dr. Juan I. Arsteguia
Telfono: 932275488 y
932275400 Ext 2195
Fax: 93 4518038
jyague@clinic.ub.es
jiaroste@clinic.ub.es

Estudio gentico completo

de sndromes hereditarios
de ebre peridica.

Hospital 12 de Octubre. Madrid

Pablo Morales y Luis Allendea
e-mail: pmorales@h12o.es

FMF (secuenciacin de
exn 2 y 10 del gen MEFV).
HIDS (screening mutacin
1129G>A del gen MVK.
Cuanticacin IgD en
suero (Pilar Varela).
TRAPS (secuenciacin de
exn 2,3 y 4 del gen
TNFRSF1A).

lallende.hdoc@salud.madrid.org

FMF: ebre mediterrnea familiar; HIDS: sndrome de hiperinmunoglobulinemia D y ebre peridica; TRAPS: sndrome peridico
asociado al receptor del factor de necrosis tumoral.
a Datos
personales reproducidos con autorizacin de los
interesados.

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