1. 1.

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS

MDICAS 2013 ESCUELA DE MEDICINA
SNDROMES GENTICOS ASOCIADOS A LOS CROMOSOMAS IRM. LIN
TOALOMBO MOREJN TUTOR: Dr. Ramiro Silva 25/03/2013
2. INTRODUCCION................................................................................................ 4
3. OBJETIVOS ........................................................................................................ 6
GENERAL........................................................................................................... 6
ESPECFICOS .................................................................................................... 6
4. MARCO TERICO ............................................................................................ 7
5. LOS CROMOSOMAS......................................................................................... 7
MORFOLOGA DE LOS CROMOSOMAS....................................................... 9
6. LOS GRUPOS CROMOSMICOS.................................................................. 10
LA NOMENCLATURA CROMOSMICA INTERNACIONAL................... 11
7. CLASIFICACIN DE LAS ALTERACIONES GENTICAS ....................... 12
GENERALIDADES........................................................................................... 12
CLASIFICACIN ............................................................................................. 15
Translocaciones ................................................................................................. 18
Inversiones ........................................................................................................ 20
Deleciones ......................................................................................................... 20
Inserciones ......................................................................................................... 22
Duplicaciones .................................................................................................... 23
Cromosomas en anillo ....................................................................................... 23
Cromosomas .............................................................................................. 23
Isocromosomas .................................................................................................. 24
8. TCNICAS DIAGNSTICAS ........................................................................ 25
EL CULTIVO CELULAR Y EL PROCESAMIENTO DEL MATERIAL ..... 25
EL BANDEO
CROMOSMICO.............................................................................................. 26
9. SNDROMES GENTICOS ASOCIADOS A LOS CROMOSOMAS ........... 29
SINDROME DE DOWN .................................................................................. 29
INTRODUCCIN ............................................................................................ 29
CAUSAS Y FACTORES DE RIESGO ............................................................ 29
CARACTERSTICAS FENOTPICAS ............................................................ 30
SINDROME de EDWARDS ............................................................................. 33
CONCEPTO ...................................................................................................... 33
ETIOLOGA ...................................................................................................... 33
CLNICA ........................................................................................................... 34
DIAGNSTICO ................................................................................................ 36
DIAGNSTICO DIFERENCIAL ..................................................................... 36
EVOLUCIN .................................................................................................... 37
SNDROME DE PATAU .................................................................................. 38
CONCEPTO ...................................................................................................... 38
ETIOLOGA ..................................................................................................... 38
HISTORIA PRENATAL .................................................................................. 39
PREVALENCIA ............................................................................................... 39
CLNICA ........................................................................................................... 40
DIAGNSTICODIFERENCIAL ...................................................................... 42
PRONSTICO .................................................................................................. 43

RIESGO DE RECURRENCIA. ........................................................................ 44

TRATAMIENTO............................................................................................... 44
SINDROME DE KLINEFELTER .................................................................... 45
CONCEPTO ...................................................................................................... 45
ETIOLOGA ...................................................................................................... 45
CLNICA ........................................................................................................... 46
DIAGNSTICO ................................................................................................ 46
RECURRENCIA................................................................................................ 47
SEGUIMIENTO ................................................................................................ 47
TRATAMIENTO............................................................................................... 49
SNDROME DE TURNER ............................................................................... 50
DEFINICIN..................................................................................................... 50
PREVALENCIA ............................................................................................... 50
FENOTIPO-CLNICA ...................................................................................... 51
DIAGNSTICO ................................................................................................ 53
TRATAMIENTO............................................................................................... 53
SEGUIMIENTO ............................................................................................... 55
SNDROMEDE PRADER-WILLI ................................................................... 60
INTRODUCCIN ............................................................................................. 60
MECANISMOS GENTICOS Y CONSEJO GENTICO .......................... 61
PROTOCOLO DIAGNSTICO ....................................................................... 63
CORRELACINGENOTIPO-FENOTIPO ...................................................... 64
SNDROME DE ANGELMAN ........................................................................ 65
INTRODUCCIN ............................................................................................. 65
TRATAMIENTO............................................................................................... 71
SNDROME DE SMITH-MAGENIS ............................................................... 72
INTRODUCCIN ............................................................................................. 72
CARACTERSTICAS CLNICAS ................................................................... 73
DIAGNSTICO ................................................................................................ 76
MANEJO Y TRATAMIENTO ......................................................................... 79
SNDROME DE WILLIAMS ........................................................................... 82
INTRODUCCIN ............................................................................................. 82
Epidemiologa .................................................................................................... 82
Clnica ................................................................................................................ 83
Consejo gentico ................................................................................................ 89
Correlaciones entre genotipo y fenotipo ............................................................ 90
Diagnstico ........................................................................................................ 91
PAUTA DE SEGUIMIENTO ........................................................................... 92
CONCLUSIONES ............................................................................................. 99
BIBLIOGRAFA ............................................................................................. 101

INRODUCCIN Las anomalas cromosmicas estn presentes en muchas

enfermedades hereditarias, siendo tambin causa de retraso mental y de prdidas
gestacionales. Dichas anomalas cromosmicas se encuentran en el 0.3-1% de los
nacidos vivos, en el 50% de los abortos espontneos del primer trimestre, y en el
20% de segundo trimestre. (1)Aunque a mitad del siglo XVIII ya era posible
visualizar al microscopio los cromosomas, no fue hasta 1950, que las nuevas
tcnicas de cultivo, mejor su visualizacin al conseguir su mxima condensacin y
separacin. Todo ello permiti la elaboracin de cariotipos y por lo tanto la
detencin de alteraciones numricas y estructurales. Si bien algunas alteraciones
numricas no pasaban inadvertidas, muchas anomalas estructurales como
reorganizaciones equilibradas y pequeas deleciones pasabanin advertidas. (11)
Cualquier alteracin en el nmero y/o en la morfologa de los cromosomas
constituye una alteracin cromosmica. Cuando existen uno o ms juegos de
cromosomas completos, se habla de euploda (triploida, tetraploida y en general
poliploida).En el caso de existir un defecto de cromosomas, se habla de
monosoma. Si el defecto o exceso es de cromosomas incompletos, se habla de
aneuploidias. Las alteraciones estructurales se refieren a cambios en la forma y/o
tamao de un cromosoma. Cuando el material gentico se conserva en el
cromosoma alterado, la alteracin es equilibrada, mientras que si se gana o pierde
material gentico, la alteracin es desequilibrada. Son la consecuencia de la rotura y
uniones anmalas de los cromosomas bajo la influencia de agentes externos que la
clula no puede reparar. Las alteracin esestructurales bsicas son las roturas que
ocasionan bien la formacin de una deleccin (cromosoma al que le falta un
fragmento) o de un fragmento sin centrmero. Casi la mitad de las alteraciones
cromosmicas que se encuentran en el recin nacido son la presencia de un
cromosoma extra (aneuploida) ya que las monosomas totales son incompatibles
con la vida. Las trisomas constituyen la anomala cromosmica ms frecuente y,
dentro de estas, las ms conocidas son la trisoma 21(sndrome de Down), la
trisoma 18 (sndrome de Edwards) y la trisoma 13 (sndrome de Patau). Solo los
nios con sndrome de Down sobreviven hasta la edad adulta, mientras que los que
tienen trisomas 18 y 13 mueren por lo general antes del primer ao. (3,4,5) Los
efectos de estas alteraciones se estudian a diario en diferentes laboratorios del
mundo con el fin de encontrar la solucin a esos defectos y brindar una mejor
calidad de vida a aquellos individuos que se ven afectados por las diferentes
enfermedades. Uno de las ms grandes investigaciones que se han llevado a cabo
fue la del PROYECTO GENOMA hace mas de dos aos en el que descifraban cada
uno de los cromosomas humanos y los sndromes o enfermedades que causaban en
caso de presentar una anomala.
OBJETIVOS GENERAL El objetivo general de este trabajo ha sido realizar una
revisin de la diferentes clases de alteraciones cromosmicas y su incidencia en la
formacin de sndromes clnicos, para ello ha sido necesario: ESPECFICOS
Repasar las estructura normal y luego las alteraciones de los cromosomas. Clasificar
los diferentes tipos de alteraciones en los cromosomas. Realizar una breve revisin
de los mtodos utilizados para el diagnstico, de dichas alteraciones. Estudiar los
diferentes sndromes que provocan las alteraciones de los cromosomas.
MARCO TERICO LOS CROMOSOMAS GENERALIDADES: Los cromosomas
son las estructuras del ncleo celular donde se encuentra la gran mayora de nuestro
cido desoxirribonucleico(ADN). En ellos reside la informacin gentica que se

transmite degeneracin en generacin. Este ADN est formado por6.000.000.000 de

pares de bases nucleotdicas que se empaquetan y condensan para formar los
cromosomas, visibles al microscopio en la fase de divisin celular. (5) La especie
humana tiene 23 pares de cromosomas, haciendo un nmero total de 46 cromosomas
en cada clula diploide; los miembros del mismo par de cromosomas se llaman
homlogos y cada miembro del par es heredado habitualmente de uno de los
progenitores. Los primeros 22 pares de cromosomas se denominan autosomas y se
numeran del 1 al 22 en orden decreciente de longitud, los del par23 se denominan
sexuales y se representan X e Y. Las mujeres poseen habitualmente dos cromosomas
X en este par, y los varones un cromosoma X y otro Y. La divisin celular que se
produce para originar clulas sexuales se denomina meiosis; en ella, una clula
diploide (46 cromosomas) se divide para formar clulas haploides (23 cromosomas)
que, al unirse con la clula sexual del otro progenitor, darn lugar a un nuevo ser
diploide. Durante la meiosis, se producen fenmenos de recombinacin gentica,
algunos beneficiosos para la supervivencia de la especie y otros con efecto negativo
para el nuevo ser. (10) Los cromosomas son las estructuras en que se organiza la
cromatina nuclear y que tienen una expresin dinmica en las distintas fases del
ciclo celular. En la mitosis estas estructuras comienzan un proceso de compactacin
que alcanza su mximo nivel en la metafase. Los cromosomas se tien fcilmente
cuando estn condensados y pueden ser individualizados con el microscopio ptico.
Cada cromosoma contiene una molcula de ADN lineal asociado a distintas
protenas y el contenido de genes es variable aunque est en relacin con su tamao.
Por eso, cualquier alteracin en el nmero o la estructura de los cromosomas puede
ser causa de enfermedades. Para la deteccin de estas alteraciones se desarrollaron
numerosas tcnicas y todas ellas requieren de un observador entrenado que las
interprete. La citogentica es la rama de la biologa que se encarga del estudio de los
cromosomas y sus anomalas. (10,12)Los humanos tenemos un nmero total de 46
cromosomas y este nmero vara segn las especies. Los 46 cromosomas estn
constituidos por 23 pares de homlogos y cada miembro del par proviene de un
progenitor. El cariotipo es la constitucin cromosmica de un individuo y es un
estudio de rutina en gentica mdica. Los cariotipos se pueden informar presentando
todos los pares cromosmicos ordenados de acuerdo a su tamao, que en un
principio eran recortados de la fotografa de una metafase, y ahora se pueden hacer
con analizadores automticos. De los 23 pares, el par de cromosomas sexuales se
seala por separado para indicar el sexo del individuo. Para citar el cariotipo de un
individuo se indica primero el nmero total de cromosomas y seguidamente los
componentes del par sexual precedido de una coma. As, el cariotipo normal de un
varn se escribe 46,XY y el de una mujer46,XX. Las anomalas cromosmicas son
una causa ms importante de abortos espontneos, retardo mental y malformaciones.
(8,9)
MORFOLOGA DE LOS CROMOSOMAS EL CROMOSOMA METAFSICO
Todos los cromosomas alcanzan en la metafase su mximo grado de organizacin,
ordenamiento y compactacin. Cada cromosoma metafsico est constituido por dos
cromtides unidas por el centrmero. Este centrmero o constriccin primaria divide
al cromosoma en dos brazos que se designan p (petit) para el brazo corto y q para el
brazo largo. De esa manera, por ejemplo, 7p es el brazo corto del cromosoma 7 e Yq
es el brazo largo del cromosoma Y. (7) La posicin del centrmero permite clasificar
a los cromosomas en tres tipos principales: Metacntricos: cuando el centrmero es
ms o menos central y los brazos son de aproximadamente igual longitud.

Submetacntricos: cuando el centrmero est alejado del centro y los brazos son
desiguales. Acrocntricos: cuando el centrmero est cerca de uno de los extremos y
uno de los brazos es muy corto. Los cromosomas acrocntricos humanos tienen
satlites unidos por un tallo, excepto el Y. Ellos son los cromosomas 13, 14, 15, 21 y
22y dichos satlites estn constituidos por heterocromatina. Fig. 1: Morfologa de
tres tipos principales de cromosomas humanos..LOS GRUPOS CROMOSMICOS
Existen 24 cromosomas humanos distintos: los 22 autosomas, el Xy el Y. Estos se
pueden clasificar en 7 grupos, A, B, C, D, E, F y G, de acuerdo a su morfologa y su
tamao de mayor a menor. Estos grupos se conformaron de acuerdo a la tincin
standard con Giemsa que no permita reconocer a cada cromosoma individualmente
y solo su pertenencia a un grupo. (12)De todos modos, sigue siendo de utilidad para
denominarlos por grupos cuando hay dificultades con el bandeo. Tabla 1: Los 7
grupos de cromosomas.
LA NOMENCLATURA CROMOSMICA INTERNACIONAL La terminologa
bsica para el bandeo cromosmico se estableci en Pars en 1971 y dise en
primer ideograma con las bandas tpicas de cada cromosoma a distintos niveles de
resolucin. En sucesivas reuniones internacionales se fueron actualizando los
criterios de la nomenclatura cromosmica. La ltima fue en 1995 y el informe se
conoce como International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN).
Las regiones y las bandas se enumeran a partir del centrmero y hacia los telmeros.
El centrmero no constituye una banda. (6,7)Tabla 2: Algunas abreviaturas de la
nomenclatura cromosmica
CLASIFICACIN DE LAS ALTERACIONES GENTICAS GENERALIDADES
Un 2-3% de los recin nacidos tienen una alteracin gentica que puede ocasionar
discapacidad, retraso mental y, en ocasiones, una muerte precoz; aunque, en los
ltimos aos, este porcentaje ha disminuido en relacin con el diagnstico prenatal y
las leyes de interrupcin de la gestacin. Las anomalas genticas representan entre
un 10-30% de los ingresos hospitalarios peditricos con una estancia superior a la
media, son responsables de un 40-50% de la mortalidad infantil, del 50% de la
ceguera y sordera infantiles y dems del 50% del retraso mental. (13) A los 25 aos
de edad, un 5-10% de la poblacin presenta patologas donde el factor gentico tiene
un importante papel. Estas cifras incluso estn subestimadas si tenemos en cuenta
que no se realiza el despistaje en toda la poblacin de estos defectos, que hay
alteraciones genticas oligosintomticas o asintomticas no diagnosticadas y que en
esta cifra no incluimos la etiologa gentica de las prdidas fetales ni la contribucin
a las enfermedad es frecuentes del adulto, como el cncer, la insuficiencia cardiaca
congestiva y la diabetes mellitus. Por lo tanto, una proporcin muy importante de la
poblacin puede verse afectada por una enfermedad con componente gentico. Los
avances tcnicos y conceptuales en Gentica han permitido la identificacin de un
nmero muy extenso de genes implicados en enfermedades humanas, as como un
mejor conocimiento de su base molecular, que est cambiando nuestra percepcin
de los mecanismos de transmisin. (7) Esto ha permitido un gran progreso en la
prctica mdica, especialmente en el diagnstico, tratamiento, asesoramiento
gentico y cribaje de individuos con riesgo de padecer enfermedades genticas.
Actualmente, los pediatras, al igual que otros especialistas mdicos, debemos estar
familiarizados con las enfermedades de base gentica para, no slo orientar el
diagnstico, si no se ha realizado todava, y el cuidado del nio, sino tambin para
asesorar a la familia sobre la historia natural del defecto, las posibilidades de

recurrencia en futuras gestaciones y en otros familiares y los mtodos que existen

para su diagnstico prenatal. Es probable que debamos abordar la enfermedad
humana de base gentica como un continuo entre los patrones mendelianos y los
patrones polignicosvo multifactoriales y no como patrones estan coindependientes,
aunque desde un punto de vista didctico mantengamos la clasificacin de estas
enfermedades en tres grandes grupos: cromosmicas, monognicas y
multifactoriales; las monognicas, a su vez, se subdividen, segn el modo de
herencia, en mendelianas y no mendelianas. (13)Todos estos grupos pueden
manifestarse clnicamente en diferentes momentos, tanto prenatales como
postnatales. Las anomalas cromosmicas estn en un extremo del espectro, con
manifestacin prenatal que contina postnatalmente. El otro extremo del espectro
corresponde a las enfermedades de origen multifactorial donde muy pocas de ellas
tienen manifestacin prenatal, como ejemplo, la fisura labiopalatina, y la mayora
debutan clnicamente a lo largo de la vida, muy frecuentemente en la edad adulta,
por ejemplo la hipertensin arterial y la diabetes mellitus tipo 2. Las monognicas
tienen una edad de manifestacin intermedia, con un pico poco despus del
nacimiento y primeros aos de la vida; pensemos, como ejemplo, en las
enfermedades metablicas congnitas y muchos patrones malformativos. Hay un
cuarto grupo de anomalas genticas que no estn presentes desde la concepcin y
son las adquiridas por las clulas somticas en el curso de los millones de mitosis
que tienen lugar durante nuestras vidas. Estas anomalas tienen un papel muy
importante en el desarrollo del cncer, as como en la mayor incidencia de ciertas
enfermedades con la edad y en el propio envejecimiento.
CLASIFICACIN Las anomalas cromosmicas se clasifican en numricas, que
afectan al nmero de cromosomas, y estructurales, que afectan a la estructura,
manteniendo el nmero global de 46. Ambas pueden afectar a todas las clulas
corporales debido a anomala en las clulas sexuales previa a la fertilizacin, o en
mosaico, originada posteriormente, con lneas celulares afectas y otras no; la
proporcin del mosaicismo y los tejidos afectados determinarn la expresin clnica
del defecto. Las anomalas numricas se subdividen en poliploidas y aneuploidas;
en las poliploidas, las clulas contienen un juego/s extra de cromosomas, mltiplo
de 23. La ms comn es la triploida= 69 cromosomas, presente en
aproximadamente 1 de cada 10.000recin nacidos vivos y mucho ms frecuente en
las prdidas gestacionales, pues est presente en el 1-3% de todas las concepciones y
representa aproximadamente el 15% del total de las anomalas cromosmicas
observadas en abortos y tambin en molas. Aunque el objeto de esta revisin de
clasificacin no es describir los patrones fenotpicos correspondientes a las
diferentes anomalas genticas, s comentar que las tripoidas son incompatibles con
supervivencias largas, ocurren de forma espordica y en la mayora de los casos es
debido a la fertilizacin de un vulo haploide por dos espermatozoides haploides.
(12) Las tetraploidas = 92 cromosomas son menos frecuentes. En las aneuploidas,
existe un nmero de cromosomas que no esmltiplo del nmero haploide de
cromosomas = 23, esta ganancia o prdida de cromosomas puede suceder tanto en
los autosomas como en los cromosomas sexuales. La adicin de un nico
cromosoma se llama trisoma y la prdida de un nico cromosoma, monosoma. Por
lo tanto, una clula con trisoma 18 se caracteriza por tener 47cromosomas,
incluyendo tres copias del cromosoma 18; una clula con monosoma 6 tendra 45
cromosomas con slo una copia del cromosoma 6. La causa ms frecuente de
aneuploida es la no disyuncin meitica; son muy frecuentes en los abortos

espontneos. Slo la ganancia de unos pocos cromosomas especficos, la ms

frecuente la trisoma 21, o de los cromosomas sexuales es compatible con la vida.
(15)La nica monosoma viable sin ser en mosaico es la prdida de un cromosoma
sexual, dando lugar a un individuo con 44 autosomas y un cromosoma X. Este
hecho confirma una regla gentica vlida, no slo para este tipo de anomalas, y es
que se tolera mejor el exceso que el defecto de material gentico. Las aneuploidas
de los cromosomas sexuales tienen consecuencias menos graves que las de los
autosomas, siendo su frecuencia mayor en los recin nacidos vivos,
aproximadamente 1de cada 400 varones y 1 de cada 650 mujeres y, a excepcin de
la monosoma completa del X que en ocasiones es letal, originando abortos
frecuentes, el resto es compatible con la vida. De ellas, las ms frecuentes son la
referida monosoma X con una frecuencia de1/2.500-5.000 nacidos vivos, aunque
slo aproximadamente el 50%de los casos son monosomas completas; la trisoma X
(47,XXX),con una frecuencia de 1/1.000 mujeres, que produce poca repercusin
clnica con frecuente infertilidad, y los cariotipos47,XXY, y 47,XYY con una
frecuencia cada uno de ellos de aproximadamente 1/1.000 varones. Las alteraciones
numricas generalmente tienen un origen espontneo y su riesgo de recurrencia es
mnimo. El riesgo de tener un recin nacido con trisoma aumenta con la edad
materna aunque no todas las aneuploidas se asocian con la edad materna; la causa
ms frecuente de monosoma X es la prdida del cromosoma X paterno y ocurre en
el 1% de las concepciones, aunque el 97- 98% acaban en prdidas fetales. Durante la
formacin de los gametos pueden ocurrir, no slo ganancias o prdidas de
cromosomas completos, sino que pueden producirse roturas con un subsiguiente
reordenamiento en una configuracin diferente con prdida(s) o duplicacin de
partes del cromosoma o alteracin de su disposicin. Estas alteraciones estructurales
pueden presentarse de forma balanceada, el reordenamiento se produce sin prdida o
ganancia de material gentico, o no balanceada, donde el reordenamiento origina
una ganancia o prdida de material cromosmico. (12,13,14) Los reordenamientos
balanceados generalmente no producen repercusin clnica, excepto los pocos casos
donde los puntos de rotura afectan a un gen funcional importante; sin embargo, los
portadores sanos de estos reordenamientos balanceados tienen frecuentemente un
riesgo elevado de producir gametos no balanceados con consecuencias clnicas en su
descendencia. Las anomalas estructurales pueden aparecer espontneamente, de
novo, o ser heredadas. Las anomalas cromosmicas estructurales ms frecuentes
son: translocaciones, inversiones, deleciones, inserciones, uplicaciones, cromosomas
en anillo, cromosomas marcadores e isocromosomas. Translocaciones Se producen
por intercambio de material entre dos cromosomas no homlogos. En las recprocas
se producen roturas en dos cromosomas con intercambio mutuo de los fragmentos,
dando lugar a dos cromosomas resultantes llamados derivados. La frecuencia en la
poblacin general es de 1 cada 500. Los portadores de las mismas son, en la mayora
de los casos, sujetos sanos, sobre todo si son heredadas y los progenitores son sanos.
Es importante este dato para el asesoramiento gentico, cuando son de novo el
riesgo debemos estimarlo en 2-3 veces el poblacional, esto es debido a la posibilidad
de la existencia de prdidas o ganancias submicroscpicas no detectables en el
cariotipo, a un posible mosaicismo o a un punto de rotura intragnico. El riesgo de
las translocaciones recprocas balanceadas es para la descendencia por su
comportamiento en la segregacin meitica, pudiendo originar gametos no
balanceados con consecuencias de prdidas fetales o nios con anomalas mltiples.
La translocacin robertsoniana es un tipo especial de translocacin recproca donde
los puntos de rotura cromosmicos estn situados en o cerca de los centrmeros de

dos cromosomas acrocntricos con la fusin subsiguiente de sus brazos largos; la

prdida de los brazos cortos acrocntricos no tiene significado clnico por no
localizarse ah material gnico esencial. Se trata, pues, de un reordenamiento
balanceado, aunque el nmero de cromosomas de estos individuos es 45; su
incidencia en la poblacin general es1/1.000. Como en las translocaciones
recprocas, el riesgo est en la segregacin meitica, con formacin de gametos no
balanceados, con un porcentaje muy alto de monosomas y trisomas cromosmicas
que, en el caso de afectar a cromosomas con trisomas viables como, por ejemplo, el
21, suponen un riesgo muy elevado de hijos afectos porque los no viables acabarn
en abortos. (15) Inversiones Se producen dos roturas en un mismo cromosoma con
reinsercin en su lugar original pero en sentido inverso. Si el segmento afecta al
centrmero se denomina pericntrica, si slo afecta a un brazo cromosmico,
paracntrica. Son reordenamientos balanceados que raramente originan problemas a
los portadores a no ser que uno de los puntos de rotura haya originado la disrupcin
de un gen importante funcionalmente. Existe una inversin pericntrica del
cromosoma 9, frecuente en la poblacin, que es una variante estructural comn o
polimorfismo sin importancia funcional. Sin embargo, otras inversiones pueden dar
lugar a disbalances en la descendencia, con consecuencias clnicas importantes
debido a los sobrecruzamientos meiticos dentro de los segmentos invertidos con
posible duplicacin o prdida de material en los cromosomas recombinantes. El
riesgo se puede estimar en un 5-10% de tener un nio con una anomala
cromosmica viable si ya se ha tenido un hijo previo patolgico, el riesgo es menor
si la inversin se ha detectado por una historia de abortos de repeticin y es tambin
muy bajo en la descendencia de portadores de inversiones paracntricas. (1)
Deleciones Suceden cuando existe prdida de parte de un cromosoma. La
consecuencia es la monosoma gnica para ese segmento cromosmico que, en la
mayora de los casos, origina repercusiones clnicas, desde ser incompatible con el
nacimiento atrmino en casos de deleciones muy grandes hasta nacidos con
malformaciones y retraso mental. Pueden estar localizadas en los extremos
cromosmicos = terminales o en segmentos intersticiales. En ocasiones, no se
presentan como simples deleciones sino asociadas a duplicaciones de otro segmento
cromosmico originadas en el reordenamiento meitico en un portador de una
translocacin; en este caso, el fenotipo responder tanto a la monosoma como a la
trisoma parcial. Segn el tamao de las deleciones, stas pueden verse al
microscopio en un cariotipo convencional, pueden ser slo visibles en cariotipos de
alta resolucin realizados en pro-metafase (unas 3-4 megabases de resolucin) o
pueden ser submicroscpicas y slodetectarse por tcnicas de citogentica
molecular. Las deleciones ms frecuentes en humanos son las que afectan ala
prdida de material terminal del brazo corto de un cromosoma: 4(4p-), 5p-, 9p-,
11p-, 13q-, 18p- y 18 q-, que se asocian con patrones fenotpicos bien conocidos. (1)
Las microdeleciones tambin se denominan sndromes de genes contiguos y se
definen por el conjunto de manifestaciones clnicas originadas por una pequea
delecin cromosmica que afecta a dos o ms genes adyacentes. La ms frecuente es
el sndrome de DiGeorge/velocardiofacial originado por la delecin 22q11, con
unaincidencia de 1/3.000-4.000 recin nacidos. Otras microdeleciones son el origen
del sndrome de Williams (delecin 7q11.23), los sndromes de Prader-Willi y
Angelman (delecin 15q11-q13), el sndrome de Smith-Magenis (delecin 17p11.2),
el sndrome de Rubinstein-Taybi (delecin 16p13.3), el sndrome de Miller-Dieker

(delecin 17p13.3), el sndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalas

genitourinarias y retraso de crecimiento y desarrollo con delecin 11p13) y la
ictiosis ligada a X asociada a condrodisplasia punctata e hipogonadismo (delecin
Xp22.3). Es importante la sospecha clnica para poder orientar el estudio
diagnstico hacia la zona posiblemente afectada mediante tcnicas de citogentica
molecular. (12)
Las microdeleciones subtelomricas, reas cromosmicas muy ricas en genes con
elevado reordenamiento, se asocian a casos de retraso mental inespecfico con
malformaciones menores; en diversas series se han encontrado en alrededor de un 35% de estos pacientes.
Las microdeleciones del brazo largo del cromosoma Y son una causa frecuente de
esterilidad masculina. Globalmente, las deleciones son el grupo ms frecuente de
anomalas cromosmicas con significado clnico despus de las aneuploidas.
Inserciones. Cuando un segmento cromosmico se inserta en otra parte de un
cromosoma. La mayora origina cariotipos balanceados; el riesgo es elevado para la
descendencia por la produccin de gametos no balanceados en la segregacin
meitica (50% con delecin o duplicacin, no ambas). Duplicaciones Presencia de
material cromosmico extra de un cromosoma, origina una trisoma parcial del
segmento duplicado; generalmente, son consecuencia de la segregacin anmala en
portadores de una translocacin o inversin y suelen producir efectos menos graves
que las deleciones. Cromosomas en anillo Se originan cuando existen roturas en los
dos extremos de un cromosoma con delecin de los segmentos terminales y unin
de la porcin central en forma de anillo. Son poco frecuentes, aunque estn descritos
en todos los cromosomas. Las consecuencias fenotpicas son muy variables y
dependen del material perdido; clnicamente, su expresin va desde la normalidad
hasta rotura central con malformaciones congnitas. Existe un riesgo muy elevado
para la descendencia debido a la inestabilidad de estos cromosomas en anillo, que
originan gametos con trisoma o monosoma parcial. Cromosomas marcadores Es la
existencia en un cariotipo de material cromosmico extra en principio no
identificable. Son producto de reordenamientos de las regiones satlite y/o
centrmeros y hay que recurrir a tcnicas de citogentica molecular para su
identificacin. El riesgo de efecto deletreo viene marcado por la presencia de
eucromatina (material cromosmico que contiene genes con efecto conocido),
aunque tambin hay que tener en cuenta si en la regin afecta existe impronta
gentica conocida o la presencia de disoma uniparental. Cuando se encuentra en un
estudio prenatal, debemos realizar cariotipo a los padres, pues el riesgo es mnimo si
uno de los progenitores es portador sano. En los cromosomas marcadores de novo
(aproximadamente 13%), es muy importante la identificacin por citogentica
molecular del material extra para conocer la presencia o no ausencia de eucromatina
que nos dar el pronstico. El cromosoma marcador ms frecuente es debido a la
duplicacin invertida de la regin centromrica del 15, ocasionando una tetrasoma
parcial del segmento duplicado; en muchas ocasiones, sta es pequea y slo afecta
a heterocromatina pericentromrica sin repercusin clnica; cuando es ms grande y
afecta a regiones adyacentes, por ejemplo, la del Prader-Willi/Angelman, produce
patologa. Isocromosomas Es un cromosoma que tiene dos copias de un brazo y
ninguna de lotro, son consecuencia de una divisin anmala del mismo, transversal
en lugar de longitudinal. Existe una alteracin sustancial del material gentico,

trisoma de un brazo y monosoma del otro, que suele ser letal en los autosomas. El
ms frecuente con mucho en los recin nacidos es el isocromosoma que contiene
dos brazos largos del cromosoma X:46,X,i(Xq) responsable de un 15-20% de los
casos de sndrome de Turner.
TCNICAS DIAGNSTICASEL CULTIVO CELULAR Y EL
PROCESAMIENTO DEL MATERIAL Para el estudio cromosmico se debe
realizar el cultivo un tejido del individuo donde las clulas crezcan y se dividan
rpidamente. El tejido ms accesible para ese fin es la sangre y las clulas que
crecen son los linfocitos. La tcnica comienza con la toma de una muestra de sangre
perifrica por venopuntura con heparina como anticoagulante. Se siembran
alrededor de 10 gotas en un medio enriquecido y se incuba a 37C durante 72 horas.
La estimulacin de la divisin celular se logra con la adicin de un factor
mitognico como es la fitohemaglutinina. Pasado ese tiempo, se agrega una solucin
decolchicina al medio para detener la divisin celular y evitar que las clulas
completen la mitosis. La colchicina acta inhibiendo la formacin del huso mittico
y las clulas que alcanzan la metafasese acumulan en el cultivo. Luego se agrega
una solucin hipotnica que hace que las clulas se hinchen y se las hace estallar
con una tcnica de goteo sobre un portaobjeto y los cromosomas se liberan.
Posteriormente el material se fija y se tien de acuerdo a las diferentes tcnicas.
EL BANDEO CROMOSMICO Con la tcnica convencional de tincin con
Giemsa los cromosomas se tien intensamente y en forma homognea y se los
puede contar y agrupar por su aspecto general y eso era lo nico que se poda hacer
en los primeros cariotipos. La identificacin de cada cromosoma vino
posteriormente con las tcnicas de bandeo. Estas tcnicas que generan bandas
transversales permiten definir a cada cromosoma y estudiar su estructura. Cada
cromosoma tiene del patrn de bandas caracterstico y existen varias tcnicas de
tincin con fines especficos. El bandeo G es el ms utilizado en citogentica
clnica. El bandeo G se logra con un tratamiento controlado con tripsina antes de la
coloracin con Giemsa y produce bandas claras y oscuras en los cromosomas. Las
bandas oscuras contienen ADN rico en bases A-T que replica tardamente y son
pobres en genes constitutivos y las bandas claras contienen ADN rico en G-C que
replica tempranamente y tienen muchos genes constitutivos Cuando un cromosoma
est ms elongado puede mostrar un mayor nmero de bandas y esto se aprovecha
para estudiarlo con mayores detalles. Esta metodologa que permite buscar
alteraciones estructurales mnimas se conoce como bandeo de alta resolucin y se
logra sincronizando el cultivo y con preparaciones hechas en profase o prometafase,
es decir, antes que los cromosomas alcancen su compactacin mxima. Los
cromosomas en la mitad dela metafase muestran un nivel de resolucin de 400
banda smientras que los de alta resolucin alcanzan niveles de resolucin de 550 y
hasta de 850 bandas. Los estudios cromosmicos, cuya representacin visual en
metafase se denomina cariotipo, son importantes para el pediatra, porque anomalas
en el nmero y estructura de los cromosomas conducen a la presencia de
determinados patrones de defectos congnitos. Hoy en da disponemos para
visualizar los cromosomas no slo de tcnicas de citogentica que, si se realizan con
alta resolucin, detectan hasta ms de 850 bandas (segmentos claros y oscuros en
que se dividen los cromosomas al teirlos con diferentes sustancias) que
corresponden a una resolucin de 3-4 megabases, sino la posibilidad de combinar
con tcnicas moleculares que mejoran sustancialmente la resolucin, como la

hibridacin fluorescente in situ (FISH en sus siglas inglesas), la hibridacin

genmica comparada (CGH) y la multiplex ligation-probe amplification (MLPA).
Para representar todas las anomalas cromosmicas, existe una nomenclatura de
consenso (International System for Human Cytogenetic Nomenclature: ISCN) para
escribir el cariotipo sin necesidad de visualizar las imgenes; su revisin ms
reciente corresponde al ao 1995. El cdigo ISCN escribe primero el nmero de
cromosomas del individuo, seguido por sus cromosomas sexuales y, posteriormente,
por la descripcin de cualquier anomala si la hubiera; el punto de rotura se describe
por una numeracin estndar basada en el patrn de bandas Giemsa de los
cromosomas, subdividido en subbandas, este nmero es ms alto segn se aleja del
centrmero.
SNDROMES GENTICOS ASOCIADOS A LOS CROMOSOMAS
SINDROME DE DOWN
INTRODUCCIN El sndrome de Down es una discapacidad del desarrollo que se
caracteriza por retraso mental, rasgos especficos de la cara, y con frecuencia,
defectos cardacos, infecciones y problemas visuales y auditivos. Se presenta
aproximadamente en un nio de cada 1,000.
CAUSAS Y FACTORES DE RIESGO Las causas del Sndrome de Down son
genticas y la ms comnes la presencia de un cromosoma de ms. Sin embargo,
existen tres tipos de este sndrome: Trisonoma 21. Lo padecen el 95% de las
personas con este sndrome y se refiere a la presencia de tres cromosomas del
nmero veintiuno en lugar de dos. Cuando se juntan el vulo y el espermatozoide se
forman 23 pares de cromosomas, pero a veces se produce un accidente en la
formacin del vulo. Traslocacin. Este tipo del sndrome se hereda del padre y
sucede en slo el 4% de los casos cuando parte del cromosoma 21 adicional se
adhiere a otro cromosoma. Mosaiquismo. Es la menos comn y sucede cuando las
personas tienen algunas clulas con un cromosoma 21 adicional y otras con la
cantidad normal. Entre algunos factores de riesgo estn: 1) Familias cuyos
miembros presentan alguna caracterstica aislada de este sndrome. 2) Por
enfermedades infecciosas, crisis morales, y psquicas durante el primer trimestre de
gestacin. 3) La edad de la madre al parecer tambin es un factor de riesgo: La
incidencia global en todo el mundo est alrededor de 1 en 600-700 RN pero esto
puede variar en funcin de la madre (17,18,19).
CARACTERSTICAS FENOTPICAS La mayora de los nios con sndrome de
Down presenta algunas de estas caractersticas, pero no todas. Entre las principales
tenemos: Ojos inclinados hacia arriba Macroglosia Cardiopatas Hipoacusia
Subluxacin Hipotiroidismo Cataratas y glaucoma Malformaciones del tracto
digestivo Orejas pequeas y ligeramente dobladas en la parte superior Boca
pequea, lo que hace que la lengua parezca grande Nariz pequea y achatada en el
entrecejo Cuello corto Manos y pies pequeos Baja tonicidad muscular Baja estatura
en la niez y adultez El grado de discapacidad intelectual vara considerablemente.
En la mayora de las personas afectadas, las discapacidades intelectuales son de
leves a moderadas y, con la intervencin adecuada, pocos padecern discapacidades
intelectuales graves. No hay manera de predecir el desarrollo mental de un nio con
sndrome de Down en funcin de sus caractersticas fsicas. (20) Tratamiento

Ciruga en caso que se necesite, ya sea del corazn, del intestino o de los ojos.
(16,17) Dieta. Muchos nios con sndrome de Down tienden a subir de peso con el
tiempo; se les puede tratar con una dieta controlada y un programa de ejercicio.
(16,17) Los nios con sndrome de Down deben de ser sometidos a exmenes al
nacer o antes de los 3 meses para detectar la prdida de la audicin. Todos los nios
con este sndrome deben ser sometidos a exmenes de visin y audicin de forma
regular para evitar problemas en el desarrollo del habla. Tambin deben recibir
atencin mdica regularmente, incluidas las vacunas infantiles normales, ya que
pueden desarrollar bronquitis, neumona, tiroides y leucemia. Terapias: La
intervencin temprana es un programa de terapia fsica, ejercicio y actividad
diseada para tratar los atrasos en el desarrollo. El programa es individualizado para
cumplir con las necesidades de cada nio en las reas del desarrollo psicomotriz.
Consejos tiles Una vez que a los padres se les ha confirmado el diagnstico, los
padres deben ser dirigidos a un programa de desarrollo infantil e intervencin
temprana. Se ha comprobado que la educacin continua, la actitud positiva del
pblico y un ambiente estimulante dentro del hogar toman parte en promover el
desarrollo completo del nio. Es muy importante que los padres y miembros del
equipo escolar del nio no impongan limitaciones en cuanto a las capacidades
intelectuales del nio.
SINDROME de EDWARDS
CONCEPTO Sndrome polimalformativo, consecuencia de un imbalance
cromosmico debido a la existencia de tres cromosomas 18. Su frecuencia se calcula
entre 1/6000-1/13000 nacidos vivos. Se da en todas las razas y zonas geogrficas.
ETIOLOGA Trisoma de toda gran parte del cromosoma 18. El 95-96% de casos
corresponden a trisoma completa producto de no-disyuncin, siendo el resto
trisoma por traslocacin. La trisoma parcial y el mosaicismo para trisoma 18
suelen presentar un fenotipo incompleto, con ausencia de algunas de las anomalas
tpicas del S.de Edwards. (21,22) No se ha identificado una regin cromosmica
nica, crtica, responsable del sndrome. Parece que es necesaria la duplicacin de
dos zonas, 18q12-21 y 18q23 para que se produzca el fenotipo tpico de S. de
Edwards, con una zona, 18q12.3-q21.1 con fuerte influencia en el retraso mental.
(23)
CLNICA Retraso de crecimiento pre y postnatal (Peso medio al nacer:2340 g)
Nacimiento postrmino Panculo adiposo y masa muscular escasa al nacer
Hipotona inicial que evoluciona a hipertona Craneofacial: microcefalia,
fontanelas amplias, occipucioprominente* con dimetro bifrontal estrecho, defectos
oculares (opacidad corneal, catarata, microftalma, coloboma de iris), fisuras
palpebrales cortas, orejas displsicas de implantacin baja, micrognatia*, boca
pequea, paladar ojival, labio/paladar hendido(23,24, 31) Extremidades: mano
trismica (posicin de las manos caracterstica con tendencia a puos cerrados, con
dificultad para abrirlos, y con el segundo dedo montado sobre el tercero y el quinto
sobre el cuarto), uas de manos y pies hipoplsicas, limitacin a la extensin (>45)
de las caderas, taln prominente con primer dedo del pie corto y en dorsiflexin,
hipoplasia/aplasia radial, sindactilia2-3er dedos del pie, pies zambos TraxAbdomen: mamilas hipoplsicas, hernia umbilical y/ inguinal, espacio
intermamilar aumentado, onfalocele Urogenital: testes no descendidos, hipoplasia

labios mayores con cltoris prominente, malformaciones uterinas, hipospadias,

escroto bfido Malformaciones renourolgicas: rin en herradura, ectopia renal,
hidronefrosis, duplicidad ureteral, rin poliqustico Cardiovascular: cardiopata
congnita presente en 90% de casos(comunicacin interventricular con afectacin
valvular mltiple, conducto arterioso persistente, estenosis pulmonar, coartacin de
aorta, transposicin de grandes arterias, tetraloga de Fallot, arteria coronaria
anmala) Tracto gastrointestinal: divertculo de Meckel, pncreas ectpico, fijacin
incompleta del colon, ano anterior, atresia anal. Sistema Nervioso Central:
hipoplasia/Aplasia de cuerpo calloso, agenesia de septum pellucidum,
circunvoluciones cerebrales anmalas, hidrocefalia, espina bfida Piel: cutis
marmorata, hirsutismo en espalda y frente Signos radiolgicos: esternn corto con
ncleos de osificacin reducidos,pelvis pequeas, caderas luxadas. (25,26)
DIAGNSTICO Demostracin, en el estudio citogentico, de trisoma del
cromosoma 18 (22)
DIAGNSTICO DIFERENCIAL Clnicamente puede plantearse con: Trisoma 13:
Holoprosencefalia con fisura labial central, fisura palatina, frente en declive,
microftalmia, coloboma de iris, hipotelorismo, puente nasal prominente,
ulceraciones tipo aplasia cutis en cuero cabelludo, cuello corto, uas estrechas e
hiperconvexas, polidactilia en manos y pies, mamilas hipoplsicas, pies "en
mecedora", taln prominente, hemangiomas capilares, dextrocardia. [Cariotipo:
trisoma 13] (22) Secuencia de akinesia fetal [Sndrome de Pena-Shokeir I S. de
Moessinger]: Polihidramnios, movilidad fetal escasa, cordnumbilical corto,
hipertelorismo, fisura palatina, contracturas articulares mltiples (camptodactilia,
pies zambos...), hipoplasia pulmonar, testes no descendidos, pliegues de flexin
palmo-plantares hipoplsicos, escasa movilidad postnatal. [Cariotipo:normal]
(22,25) Es una entidad heterognea. Deben investigarse anomalas neuromusculares.
EVOLUCIN Mortalidad del 95% en el primer ao de vida. El 5% restante suele
sobrevivir ms tiempo (La tasa de mortalidad en los supervivienteses del 2% a los 5
aos de vida). (31)Las nias presentan mayor tasa de supervivencia. Causa principal
de fallecimiento: cardiopata congnita, apneas, y neumona. Problemas ms
frecuentes en los supervivientes: Dificultades en la alimentacin: La mayora
necesitarn alimentacin por sonda. Puede ser necesario recurrir a la gastrostoma.
No obstante algunos consiguen tomar bien el bibern,y se ha conseguido lactancia
materna en casos aislados. Muy pocos sern capaces de comer solos. (22,31)
Escoliosis: Puede afectar mucho la calidad de vida de los supervivientes. No
parecen ser de utilidad los aparatos ortopdicos, lo mejor y ms cmodo es usar
almohadones o respaldos de madera que se coloca en la cuna en el carrito para
modificar la postura del nio (22,27) Estreimiento: Precisarn enemas
Infecciones: Neumona, otitis media, e infecciones urinarias Desarrollo
psquico/motor: Importante retraso. En un grupo de supervivientes con edad media
cronolgica de 8 aos, la edad de desarrollo media fu de 6.8 meses. Pueden llegar a
ser capaces de utilizar 4 5 palabras
INFORMACIN A LOS PADRES La trisoma 18 suele darse de forma aislada en
familias por otra parte normales. En estos casos el riesgo de recurrencia estimado es
del 0.55%. En los casos de trisoma por traslocacin, los padres deben ser remitidos
a un Servicio de Gentica para estudio citogentico. Es ms frecuente en madres de

edad avanzada. A partir de los 35 aos la frecuencia aumenta progresivamente

desde1/2500 nacidos vivos a los 36 aos hasta 1/500 a los 43. En mujeres de edad
>35 aos, con hijo anterior con trisoma 18 debe ofrecerse diagnstico prenatal
mediante amniocentesis en los siguientes embarazos. (22, 29) Existe gran
variabilidad en el desarrollo fsico y psquico en los supervivientes a medio-largo
plazo. Los pocos pacientes que alcanzan largas supervivencias tienen marcadas
limitaciones psicomotoras.
SNDROME DE PATAU
CONCEPTO
Sndrome cromosmico congnito polimalformativo grave, con una supervivencia
que raramente supera el ao de vida, debido a la existencia de tres copias del
cromosoma13. (32)
ETIOLOGA
El 75% de los pacientes presentan una trisoma de todo o de una gran parte del
cromosoma 13. Al igual que otras trisomas humanas, se debe a una no-disyuncin
cromosmica durante la meiosis, principalmente en el gameto materno. En estos
embarazos la edad materna y paterna media estn algo incrementadas (31,3 y 33,7
aos respectivamente). Aproximadamenteun20%de casos se deben a traslocaciones,
siendo la t(13q14) la ms frecuente. (32,33) Tambin se han descrito casos de
mosaicismo (5%) de la trisoma13, estos pacientes presentan un amplio rango
fenotpico, que puede ir desde las malformaciones tpicas hasta un fenotipo cercano
a la normalidad, el grado de retraso mental es variable. En estos casos la
supervivencia es mayor.
HISTORIA PRENATAL
Los fetos afectados de trisoma 13 presentan anomalas mltiples que pueden ser
detectadas antenatalmente por medio de la ecografa. Entre ellas destacan las
anomalas del sistema nerviosocentral (SNC), especialmente la holoprosencefalia,
malformaciones faciales, cardiacas y renales. Es frecuente el retraso de crecimiento
intrauterino. La asociacin de dichas anomalas es indicacin obligada de cariotipo
fetal a travs de amniocentesis o vellosidades coriales. Aproximadamente un 30% de
embarazos de trisoma 13presentan polihidramnios u oligohidramnios. (40,41,42)
PREVALENCIA
Se trata de la tercera trisoma autosmica en cuanto a frecuencia despus de la
trisoma 21 (Sndrome de Down) y la trisoma 18 (Sndrome de Edwards). La
prevalencia se estima aproximadamente entre 1:12.000 y 1:29.000 nacidos vivos. La
tasa de abortos espontneos es elevada y representa alrededor del 1%del total de
abortos espontneos reconocidos. (32) Existe un ligero exceso de casos del sexo
femenino respecto almasculino.
CLNICA

Los recin nacidos con sndrome de Patau muestran un conjunto de malformaciones

caractersticas que permiten la sospecha clnica en el momento del nacimiento
(Tabla 3). Los hallazgos clnicos ms frecuentes son las anomalas de las estructuras
de la lnea media, que incluyen holoprosencefalia (con diferentes grados de
desarrollo incompleto de los nervios olfatorios y pticos),labio leporino con o sin
fisura palatina (60-80% de los pacientes) y onfalocele. El 80% de los pacientes
presentan malformaciones cardiacas, como por ejemplo comunicacin
interventricular. Tambin son comunes las anomalas de las extremidades
(camptodactilia, polidactilia, pies zambos), alteraciones en la visin(microftalmia,
coloboma de iris, displasia retinal), malformaciones renales, criptorquidia en
varones y tero bicorne en las mujeres o la presencia de arteria umbilical nica. Otra
caracterstica tpica de estos individuos es el retraso de crecimiento postnatal. El
retraso psicomotor grave es prcticamente constante y es evidente desde los
primeros meses de vida. (35,36) Existen otras anomalas menos frecuentes que
afectan al sistema nervioso central(hipertona, hipotona, agenesis del cuerpo
calloso, hidrocefalo, hipoplasia cerebelar, meningomielocele), defectos del cuero
cabelludo, microcefalia, micrognatia, anomala de DandyWalker, aumento de
tamao de la cisterna magna, trombocitopenia, defectos oculares (ciclopia,
microftalmia con hipotelorimo ocular, ausencia de cejas) y exceso de piel en la zona
posterior del cuello debido a edema o higroma qustico antenatal. Se ha descrito
displasia pigmentaria (phylloid hypomelanosis) clasificada como de tipo 3 de
Happle) en un paciente con mosaicisimo. Los individuos con la traslocacin
t(13q14) presentan una nariz larga, con un labio superior pequeo, retromicrognatia,
clinodactiliadel 5 dedo y generalmente presentan un retraso mental grave.
DIAGNSTICO
En el 80% de los fetos se detecta, mediante ultrasonidos prenatal, la
holoprosencefalia, caracterstica de este sndrome. Por ello, aunque el fenotipo de
los fetos y recin nacidos con trisoma 13suele ser sugestivo de este diagnstico, es
imprescindible la realizacin de un cariotipo (pre- o postnatal) para confirmarlo. La
mayora de los pacientes mostrarn una trisoma 13 regular, aunque puede haber
traslocaciones en cuyo caso es obligado el estudio cromosmico de los progenitores.
(37,38) Adems de estos se han descrito casos de mosaicismo, en concreto se han
descrito un par de paciente con un mosaicismo inusual, en el que se han encontrado
dos y tres lneas celulares con distintas alteraciones en las que est involucrado uno
de los cromosomas 13. En este ltimo paciente algunas clulas presentaban
monosoma del cromosoma 13, lo que podra explicar que la clnica no sea tan grave
como es normal en este sndrome.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El cuadro tpico de la trisoma 13 es bastante sugestivo, aun as es preciso
distinguirla principalmente del sndrome de Edwards (trisoma 18), con el que
comparte numerosos hallazgos clnicos. Tambin hay que considerar algunos
sndromes que incluyen holoprosencefalia y polidactilia como el sndrome de
Meckel-Gruber (que se distingue por la presencia de malformaciones renales ye
ncefalocele) y el sndrome de PallisterHall. La forma severa del sndrome de SmithLemli-Opitz o el sndrome hidroletalus tambin comparten hallazgos aislados, pero
presentan menos posibilidades de confusin.

PRONSTICO
La principal causa de fallecimiento en estos pacientes son las complicaciones
cardiopulmonares. Alrededor del 50% fallecen durante el primer mes de vida y a los
6 meses han fallecido el 70% de los nacidos vivos. La supervivencia de estos
individuos por encima de lao de vida suele ser inusual, y sobrepasar los 10 aos
excepcional. Hasta la fecha slo se han descrito siete pacientes por encima de esta
edad, tres de los cuales tena ms de 18 aos. En la literatura el caso de mayor
supervivencia publicado es una mujer de 39 aos. Se ha observado que la
supervivencia es mayor en los casos de mosaicismos y traslocacin cromosmica.
En todos los casos el retraso psicomotor es grave, impidiendo la adquisicin de las
funciones bsicas del desarrollo (sedestacin, deambulacin, lenguaje, etc.). El
cociente intelectual medio de los pacientes con trisoma 13 es muy bajo, y tiende a
disminuir con la edad. A pesar de todo, la mayora suelen ser capaces de ira
prendiendo cosas a lo largo de su vida, e incluso algunos pacientes logran adquirir
funciones como caminar o pedir sus necesidades. (32, 38)
RIESGO DE RECURRENCIA.
CONSEJO GENTICO
Es bajo y se sita por debajo del 1% en los casos de trisoma 13regular. En los
pacientes con traslocacin el riesgo de un nuevo descendiente afectado es algo
superior, llegando al 5%, siendo ms frecuente la aparicin de abortos espontneos
(20%).TRATAMIENTO
Los recin nacidos con trisoma 13 suelen necesitar asistencia amdica desde el
mismo momento del nacimiento debido a que 2/3 de los casos obtienen
puntuaciones inferiores a 7 en el test de Apgar al primer minuto, cifra que desciende
a 1/3 a los 5 minutos de vida. Dado que las anomalas cardiacas representan la causa
principal de mobimortalidad de la trisoma 13, se plantea el problema tico de si su
reparacin quirrgica est indicada dado el psimo pronstico del cuadro tanto
desde el punto de vista fsico como intelectual. Alrededor de 2/3 de los pacientes son
dados de alta y precisan de atencin especializada en el domicilio, requiriendo la
intervencin de un equipo multidisciplinario. Los padres han de ser previamente
entrenados para la realizacin de determinadas tareas y maniobras que pueden ser de
importancia vital para la supervivencia del paciente. Actualmente existen tablas de
crecimiento percentiladas para nios con trisoma 13 hasta los 3aos de vida.
SINDROME DE KLINEFELTER
CONCEPTO
El sndrome de Klinefelter (SK) es una forma de hipogonadismo masculino debido a
esclerohialinosis testicular con atrofia y azoospermia, ginecomastia, y tasa elevada
de gonadotropinas. Es debido a una anomala de los cromosomas sexuales, de
hecho, la primera que fue descrita en humanos, y que tiene una incidencia de1 de
cada 1000 varones nacidos. (42)
ETIOLOGA

Las aneuploidas de los cromosomas sexuales son relativamente frecuentes, y las

variaciones en los cromosomas sexuales son las ms habituales de las anomalas
genticas en humanos. El SK ocurre slo en varones y se debe a la presencia de un
cromosoma X extra. Un 75% de estos individuos tienen un cariotipo 47, XXY.
Aproximadamente un 20% son mosaicos cromosmicos, siendo el ms frecuente el
46, XY/47, XXY. Tambin existen variantes incluyendo 48, XXYY, 48, XXXY, y
49,XXXXY en un 5% de casos. En aproximadamente la mitad de las ocasiones se
debe a errores en la meiosis I paterna, y el resto a errores en la meiosis I II
materna.(47) Las alteraciones de los cromosomas sexuales suelen aparecer como
fenmenos aislados, aparentemente sin factores predisponentes, a excepcin de la
edad materna avanzada que parece jugar un papel en los casos debidos a errores en
la meiosis I materna.
CLNICA
Aunque existe una gran variabilidad clnica en las aneuploidas de los cromosomas
sexuales, existen unas caractersticas diferenciales con los varones
cromosmicamente normales. Fenotpicamente son individuos altos y delgados, con
piernas relativamente larga. Fsicamente no hay ningn dato anmalo hasta la
pubertad, en que pueden objetivarse signos de hipogonadismo, con tendencia a la
obesidad. En las variantes de SK que tienen ms de dos cromosomas X el fenotipo
es ms anormal, el desarrollo sexual es ms deficiente y el dficit intelectual ms
grave. Curiosamente se ha encontrado un sorprendente parecido entre los individuos
con cariotipo 49, XXXXY y las personas con sndrome de Down. (42) Los hallazgos
ms frecuentes en los preadolescentes con SK son los genitales externos pequeos y
las extremidades inferiores largas. En los adultos la caracterstica ms comn es la
esterilidad.
DIAGNSTICO
El SK puede presentarse como: 1. Nio con retraso leve en las adquisiciones y
comportamiento inmaduro. 2. Adolescente con testculos pequeos y de menor
consistencia 3. Adulto con hbito eunucoide, ginecomastia y escaso
desarrollomuscular 4. Adulto con infertilidad Sin embargo en los ltimos aos
muchos casos se diagnostican prenatalmente. El diagnstico definitivo lo dar el
estudio de los cromosomas. (42)
RECURRENCIA
El riesgo de recurrencia, en el caso de una pareja con un hijo 47,XXY es del 1%.
Este riesgo aumenta en mujeres por encima de los 40 aos.
SEGUIMIENTO
Se debe tener en cuenta que no todos los varones con cariotipo 47,XXY
manifestarn todas estas caractersticas.
SISTEMA MUSCULOESQUELTICO

La masa muscular es poco desarrollada, por lo que el cansancio es ms fcil. Pueden

presentar una displasia leve a nivel de la articulacin del codo, y clinodactilia del 5
dedo de las manos. La osteoporosis aparece sobretodo en los individuos que no
reciben testosterona. Los adolescentes presentan escoliosis con ms frecuencia que
la poblacin general. Los individuos con cariotipo 48,XXXY pueden tener talla baja
y sinstosis radio-cubital. (42)
DESARROLLO SEXUAL
La pubertad aparece a una edad normal, pero los testculos no se desarrollan y
permanecen pequeos. Los caracteres sexuales secundarios se desarrollan poco. El
vello corporal es escaso y la distribucin puede ser ginecoide. El tejido celular
subcutneo tambin puede adoptar una distribucin femenina sobre todo a nivel de
las caderas, y pueden presentar ginecomastia. La actividad sexual generalmente es
normal o levemente deprimida. Debido al exceso de gonadotropina se produce de
forma progresiva una hialinizacin y fibrosis de los tbulos seminferos, con una
inadecuada produccin de testosterona y azoospermia en la mayora de casos,
requiriendo por ello tratamiento con testosterona a largo plazo. (42) La mayora de
ellos son infrtiles. Ocasionalmente pueden presentar criptorqudia e hipospadias.
CAPACIDAD INTELECTUAL
El coeficiente intelectual de estos individuos es, ligera pero significativamente,
inferior que el de los varones con cromosomas normales. Dos tercios tienen
problemas de aprendizaje, especialmente dislexia. El lenguaje expresivo, la
capacidad de procesamiento auditivo y la memoria auditiva son deficientes, lo cual
conlleva una menor habilidad para leer y escribir.
CARCTER
Los trastornos del comportamiento son frecuentes, especialmente inmadurez,
inseguridad, timidez, y poca capacidad de juicio. Les cuesta relacionarse con
individuos de su grupo de edad y pueden tener problemas de adaptacin social. La
depresin es frecuente en estos individuos.
SISTEMA NERVIOSO
Puede aparecer ataxia. Entre un 20 y un 50% pueden tener un temblor intencional.
SISTEMA VENOSO
La enfermedad varicosa y las lceras de extremidades inferiores pueden ser los
primeros sntomas de los varones 47,XXY.
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Existe un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes como diabetes,
artritis reumatoide, tiroiditis y el lupus eritematoso.
NEOPLASIAS

Los varones XXY con ginecomastia tienen mayor riesgo de cancer de mama. Se ha
descrito una mayor incidencia de tumores germinales extra gonadales con afectacin
principalmente mediastnica.
TRATAMIENTO
Sin tratamiento estos nios tienen un mayor riesgo de presentar problemas en el
desarrollo. Sin embargo con una intervencin precoz facilitndoles un ambiente
positivo en casa y en la escuela, con soporte cognitivo y psicolgico, mtodos de
estudio adaptados, y seguimiento mdico que incluya el tratamiento hormonal, estos
varones pueden desarrollarse de forma normal. El tratamiento sustitutivo con
testosterona debe empezarse cuando se inicia la pubertad, alrededor de los 12 aos.
ste promover el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios masculinos, el
crecimiento testicular (pero no la funcin) y el aumento de la masa muscular siendo
el resultado una apariencia ms masculina. (42) Ello conlleva un aumento de la
autoestima, y mayor energa y concentracin. El tratamiento debe ser monitorizado
por un especialista para individualizar la dosis en cada caso, y tambin vigilar la
aparicin de posibles efectos secundarios como hipercolesterolemia y poliglobulia.
La esterilidad no se beneficia de ningn tratamiento pero se ha descrito algn caso
de varn 47,XXY que ha podido tener descendencia.
SNDROME DE TURNER
DEFINICIN
El sndrome de Turner (ST) es un trastorno cromosmico que se caracteriza por talla
corta, disgenesia gonadal con infantilismo sexual, pterigium colli, disminucin del
ngulo cubital, implantacin baja del cabello y monosoma parcial o total del
cromosoma X. (43)
PREVALENCIA
La prevalencia al nacimiento es de 1/2.000 a 1/5.000 recin nacido(RN) vivos
mujeres. Cerca de1a 2% de todas las concepciones presentan una monosoma X .De
ellas la mayora terminan en abortos espontneos, generalmente durante el primer
trimestre del embarazo.
FENOTIPO-CLNICA
La mayora de los pediatras estn familiarizados con las caractersticas clnicas
clsicas del ST, por lo que el diagnostico se sospecha sobre todo por la talla baja,
linfedema de manos y pies, cuello alado, lnea de implantacin del cabello baja en el
cuello y cbito valgo. Podemos encontrar un amplio rango de anomalas clnicas que
quedan reflejadas en la siguiente tabla:(43)La presentacin clnica vara con la edad.
En el 10-25 % de los RN con ST aparece el linfedema de manos y pies, el pterigium
colli y el exceso de piel en el cuello. En la infancia, es caracterstico la presentacin
de un soplo cardiaco debido a la coartacin de aorta, estenosis artica valvular o
vlvula artica bicspide. Adems, es de el periodo de la infancia a la niez, es muy
caracterstico la talla baja, motivo por el que en toda nia con talla corta debe
considerarse en el diagnstico diferencial el ST, sobre todo si sea compaa de soplo

cardiaco. Durante la adolescencia son frecuentes un retraso de la pubertad o

detencin de la pubertad, con escaso desarrollo mamario y/o amenorrea primaria. El
retraso de la menarquia con talla corta debe considerarse como ST mientras no se
demuestre lo contrario. La presencia de vello axilar y pbico no debe considerarse
como evidencia de pubertad, pues se deben a la presencia de andrgenos de origen
adrenal. (45,46)No obstante algunas mujeres con ST tienen menarquia. En las
mujeres adultas con talla corta, con infertilidad o irregularidades en la menstruacin
debe descartarse ST. La mayora de las pacientes con ST no tienen retraso mental,
aunque pueden existir trastornos de aprendizaje, sobre todo en lo que se refiere a la
percepcin espacial, coordinacin visual-motora y matemticas. Por ello el resultado
del cociente intelectual (CI) manipulativo es inferior al CI verbal.(45,46) Las
caractersticas clnicas varan segn la anomala citogentica que presenta la
paciente con ST. Los hallazgos clnicos caractersticos los presentan las pacientes
con monosoma X, y de la variedad con isocromosoma del Xq; los pacientes con
delecin del Xp presentan sobre todo estatura corta y malformaciones congnitas y
aquellas con delecin de Xq a menudo solo presentan disgenesia gonadal.
DIAGNSTICO
El diagnstico se sospecha por las diversas caractersticas clnicas que hemos
descrito anteriormente. Cuando se sospecha el diagnstico de ST, debe realizarse un
cariotipo. Existe una gran variedad de anomalas cromosmicas en el ST. Cuando
realizamos el estudio cromosmico convencional en cultivo de sangre perifrica,
cerca de un 50% de los casos muestran una monosoma X (45,X). Otros cariotipos
que se encuentran en el ST, son mosaicismos con otras lneas celulares, tales como
46,XX o 46,XY 47,XXY. Las anomalas estructurales del cromosoma X son
tambin frecuentes tales como isocromosoma de brazos largos del cromosoma X,
deleciones, anillos o translocaciones. En los casos de mosaicismo, es muy
importante investigar la presencia de unalnea celular que tenga el cromosoma Y.
Una vez que hemos realizado el diagnstico de S. de Turner, debemos realizar
estudios molecular es para descartar que la paciente tenga material cromosmico del
Y. Cuando un cromosoma Y est presente en mosaicismo en las pacientes con ST,
existe un riesgo incrementado de 7-10% para desarrollar un gonadoblastoma y
disgerminoma en la glndula disgensica, por lo que se recomienda gonadectoma
profilctica. (42,43,44)
TRATAMIENTO
El tratamiento de las pacientes con ST requiere la valoracin y seguimiento
peridico a diferentes edades. Debemos siempre considerar los siguientes puntos: 1.
Examen de los pulsos perifricos y toma de TA. No debemos olvidar que la
hipertensin se presenta en el ST y deben descartarse causas cardiacas o renales.2.
Valorar en cada visita la posibilidad de otitis media y otitis serosa que son causas
frecuentes de hipoacusia. 3. Tratamiento hormonal del fallo gonadal, es decir el
tratamiento estrognico para el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. 4.
Tratamiento del retraso de crecimiento con hormona decrecimiento (GH). 5.
Considerar realizar ciruga plstica del cuello si el paciente presenta rasgos
dismrficos marcados. 6. Vigilancia de la dieta y control de peso para evitarla
obesidad. 7. Vigilancia anual de glucosa en orina para descartar la intolerancia a la
glucosa y/o diabetes mellitus. 8. Apoyo psicolgico. 9. Estimular la colaboracin

con las asociaciones de enfermos correspondientes. 10. Como comentamos

anteriormente, cuando existe una variedad de mosaicismo y en algunas de las lneas
celulares existe el cromosoma Y, hay que extirparla glndula disgensica, por riesgo
de malignizacin (riesgo de gonadoblastoma). (42,43,44)
SEGUIMIENTO
El seguimiento de los pacientes ser diferente dependiendo de la edad de las
pacientes con S. de Turner. As, tenemos: Periodo prenatal a) Confirmar el
diagnstico: una vez que se ha sospechado el diagnstico mediante la ecografa
prenatal (higromaqustico, linfedema, cardiopata congnita) debe confirmarse por
estudio cromosmico en lquido amnitico. Otras veces, el diagnstico es casual, al
haber realizado cariotipo por otro motivo (edad materna elevada, triple screening
alterado, etc.). b) Realizado el diagnstico mediante cariotipo, debe darse un consejo
gentico adecuado a la familia, en el que adems del pronstico se consideren las
diversas posibilidades de tratamiento, terapia hormonal, etc. Periodo de recin
nacido: a) Confirmar el diagnstico y revisar el cariotipo. b) Informacin a los
padres: debe realizarse una informacin correcta y completa a los padres, valorando
el cariotipo, los hallazgos clnicos, el seguimiento y los problemas que se puede
presentar en el futuro, comentarla infertilidad y las posibilidades teraputicas
disponibles. c) Manejo del paciente: Valoracin cardiaca completa incluyendo
ecocardiografa. Profilaxis de endocarditis bacteriana si existe una cardiopata
congnita. Realizar ecografa renal. Valoracin cuidadosa de las caderas para
descartar luxacin de las mismas. Considerarlos problemas frecuentes de
alimentacin que presentan estos pacientes (reflejos de succin y tragados
deficientes).Periodo de 1-12 meses a) Informacin a los padres: debe vigilarse el
crecimiento de forma ms estricta. Debemos recordar que el linfedema desaparece y
disminuye durante la lactancia, y que se asocia con una diuresis ms elevada.
Debemos considerar los grupos de apoyo y asociaciones con la familia. b) Manejo
del paciente: Valoracin oftalmolgica, para descartar anomala ocular asociada.
Valoracin audiolgica para descartar hipoacusia. Descartar luxacin de caderas.
Seguimiento por cardilogo infantil y nefrlogo infantil si existe cardiopata o
nefropata. Periodo de 2-3 aos a) Informacin a los padres: vigilancia del
crecimiento y desarrollo, de la dieta para prevenirla obesidad. Es importante en este
periodo volver a comentar con los padres las condiciones asociadas al ST para
favorecer su deteccin precoz. b) Seguimiento: Seguimiento del crecimiento en las
tablas para nia con ST. Seguimiento por endocrinlogo infantil. Seguimiento anual
de la TA. Valoracin anual de la audicin. Seguimiento por cardilogo infantil y
nefrlogo infantil si existe patologa. Estudio de funcin tiroidea, para descartar
hipotiroidismo (generalmente causado por tiroiditis). Periodo de 4 a 6 aosa)
Informacin a los padres: vigilancia del crecimiento y desarrollo, de la dieta para
prevenir la obesidad. Considerar los problemas del lenguaje y de aprendizaje que
pueden presentarse a esta edad. b) Seguimiento: Seguimiento del crecimiento en las
tablas para nia con ST. Seguimiento por endocrinlogo infantil. Seguimiento anual
de la TA. Valoracin anual de la audicin. Seguimiento por cardilogo infantil y
nefrlogo infantil si existe patologa. Estudio de funcin tiroidea, incluyendo
anticuerpos antitiroideos. Evaluacin por especialista en terapia del lenguaje.
Descartar dificultades de aprendizaje, sobre todo problemas de percepcin espacial.
Valoracin de posible mal oclusin dental. Descartar anomalas de columna
vertebral sobre todo escoliosis. 6) Periodo de 7 a10 aos: a) Informacin a los

padres: debemos seguir el crecimiento y desarrollo y es el momento para plantearse

el tratamiento hormonal con GH para favorecer el crecimiento. b) Seguimiento:
Seguimiento del crecimiento en las tablas para nia con ST. Seguimiento por
endocrinlogo infantil. Inicio de tratamiento con GH. Seguimiento anual de la TA.
Seguimiento por cardilogo infantil y nefrlogo infantil (si existe patologa).
Estudio de funcin tiroidea, incluyendo anticuerpos antitiroideos. Valoracin de
posible mal oclusin dental. Descartar anomalas de columna vertebral sobre todo
escoliosis. Descartar dificultades de aprendizaje, dficits de atencin y
concentracin escolar, hiperactividad y desarrollo de las relaciones sociales. Periodo
de 11 aos a la edad adulta a) Informacin a los padres: es el momento en el que los
padres deben hablar con su hija sobre el ST. Debe considerarse explicar la
infertilidad y los aspectos psicosexuales de estas pacientes. Considerar la ayuda
psicolgica por profesionales con experiencia. Plantearse el seguimiento por mdico
internista. b) Seguimiento: Seguimiento del crecimiento en las tablas para nia con
ST. Seguimiento por endocrinlogo infantil. Seguimiento con tratamiento con GH.
Determinar niveles de FSH y LH. Iniciar terapia estrognica. Seguimiento anual de
la TA. Seguimiento por cardilogo infantil y nefrlogo infantil (si existe
patologa). Estudio de funcin tiroidea, incluyendo anticuerpos antitiroideos.
Descartar la presencia de nevus pigmentarios. Descartar anomalas de columna
vertebral sobre todo escoliosis. Seguimiento de la adaptacin escolar y de
comportamiento. Valoracin de adaptacin social. Valoracin de las opciones
reproductivas considerando consejo gentico y diagnstico prenatal.
(42,43,44,45,46)
SNDROME DE PRADER-WILLI
INTRODUCCIN
El sndrome de Prader-Willi (SPW) es una enfermedad gentica compleja causada
por diferentes mecanismos genticos que resultan en la ausencia fsica o funcional
de genes que se expresan solo a partir del cromosoma 15 paterno, y que no pueden
ser complementados al estar estos mismos genes silenciados en elcromosoma15
materno. (47) El SPW no es un trastorno monognico, sino un sndrome de genes
contiguos, no hay ningn individuo afecto de SPW en que se hay aidentificado la
mutacin de un solo gen de la regin PW como responsable del cuadro clnico. La
regin 15q11-q13 est sometida a un sistema de control de expresin gentica
denominado impronta genmica. La impronta genmica es una marca epigentica
reversible que implica la inactivacin de determinados genes en funcin de su
origen parental. (47) SNURF-SNRPN, gen complejo, forma parte del centro
regulador de la impronta. Dentro de la unidad de trascripcin se han identificado un
conjunto de ARN pequeos nucleolares (snoARN), que pueden ser importantes en el
fenotipo del SPW. NECDIN (NDN), se expresa en los tejidos neuronales en
particular a nivel hipotalmico. MAGEL2, se expresa en el sistema nervioso central
(SNC), como el anterior, intervienen en la diferenciacin y supervivencia de
neuronas postmitticas. MKRN3,factor de transcripcin de dedo de zinc. Otros,
IPW, WI-15897,WI-15028,WI-1379, y nuevos genes identificados con impronta y
transcritos de funcin desconocida. En esta regin 15q11-q13 tambin incluye
genes de expresin biallica, no sometidos a impronta, el gen P (gen albinismo
oculocutneo tipo II) y subunidades de los receptores del cido a-aminobutrico

(GABA): GABRB3, GABRA5 y GABRG3 que contribuyen a algunos aspectos

fenotpicos de los pacientes.(53)
MECANISMOS GENTICOS Y CONSEJO GENTICO
El SPW puede originarse por delecin de la regin 15q11-q13,disoma uniparental
(DUP), defecto de la impronta (DI) y, en baja frecuencia por reorganizaciones
cromosmicas.1. Delecin paterna de la regin 15q11-q13. Se observa en el 70-75%
de los pacientes SPW. Implica la perdida en el cromosoma 15 paterno de un
fragmento de ADN de 4Mb que contiene genes responsables del SPW. Las
deleciones entre los puntos de rotura BP1 y BP3 se denominan de clase I y ocurren
en el 40% de los pacientes, las deleciones entre BP2 y BP3 se denominan de clase II
y ocurren en el 60% de los pacientes. El riesgo de recurrencia es bajo, inferior al
1%. (51,52,53) 2. Disoma uniparental materna. Se observa en el 20-25% de los
pacientes. Implica la herencia de dos cromosomas 15 de la madre y ninguno del
padre. Ocurre por error en el reparto de cromosomasdurante la divisin celular. El
riesgo de recurrencia es bajo, inferioral1%. (51,52,53) 3. Defecto de impronta. Se
observa en el 1- 5%de los pacientes. Implica la herencia de un cromosoma 15
paterno con impronta materna. Ocurre por error en el mecanismo de cambio de
impronta materna a paterna en la lnea germinal masculina. Impide que se expresen
genes que deberan haberse activado en la regin SPW. Hay casos espordicos y
familiares, siendo el riesgo de recurrencia muy variable, menor al 1% hasta el 50%
respectivamente. La mayora de los defectos de impronta (85%) son los que
presentan una impronta incorrecta con ausencia de expresin paterna pero sin
alteraciones en el ADN, debida a errores epigenticos, considerados espordicos con
un riesgo menor al 1%. El 15% restante se originan por deleciones en el centro de
impronta (CI),que mayoritariamente son casos familiares con un riesgo recurrencia
del 50%. (51,52,53) 4. Reorganizacin cromosmica de la regin 15q11-q13. Se
observa en <1%, el riesgo de recurrencia se estima en un 5-50%,en funcin de la
reorganizacin y su origen parental. En todos los casos se ofrece un diagnstico
prenatal que puede realizarse a partir ADN extrado de una biopsia corial o de una
amniocentesis. La tcnica de eleccin y que permite diagnosticar el99% de los casos
es el test de metilacin del exn alfa del genSNRPN mediante la tcnica de M-PCR.
Para determinar el tipo de alteracin se aplicarn tcnicas especficas. (51,52,53)
PROTOCOLO DIAGNSTICO
Para un laboratorio es necesario disponer de un protocolo de estudio gentico para
confirmar el diagnstico clnico y conocer la etiologa. Cariotipo: Se realiza a todos
los pacientes con sospecha clnica deSPW. Permite el estudio de reorganizaciones
cromosmicas que afectan a la regin15q11-q13. Test demetilacin (M-PCR):
Tcnica de anlisis molecular que se realiza a todos los pacientes, y permite
confirmar el diagnstico del sndrome causado por una delecin, una disoma
uniparental materna o un defecto de impronta, pero no permite diferenciar entre
estas etiologa. Un patrn de metilacin normal ser aquel en el que se obtengan
ambos alelos, y un patrn de metilacin caracterstico del SPW,s er aquel en el que
slo se obtenga producto del alelo materno, ya sea porque existe una delecin del
paterno, porque ambos son maternos (disoma uniparental) o porque el paterno
presenta metilacin, es decir, ambos alelos presentan impronta materna(defecto de
impronta). Para diferenciar entre delecin, disoma uniparental o defecto de

impronta se han de aplicar tcnicas de FISH y/o anlisis de microsatlites. (48,49)

Hibridacin in situ por fluorescencia (FISH): Dado que el 70-75%de los casos con
SPW son causados por delecin, en los casos que presentan un resultado positivo en
el test de metilacin se prosigue el estudio mediante la tcnica de FISH Anlisis de
microsatlites: En los casos que la delecin no est presente se realizar el anlisis
de microsatlites. Esta tcnica permite diferenciar si ambos cromosomas provienen
del mismo origen parental (los dos provienen de la madre) o si su origen es
biparental (un cromosoma proviene del padre y el otro de la madre). En el primer
caso podemos confirmar que se trata de una disoma uniparental materna y en caso
de obtener un resultado que confirme herencia biparental, el diagnostico ser, por
exclusin, un defecto en la impronta. (48,49)
CORRELACIN GENOTIPO-FENOTIPO
Las diferencias en el fenotipo de los individuos con SPW segn el genotipo son: La
hipopigmentacin asociada apacientes con delecin, se debe ala prdida de una de
las copias del gen P. El gen P codifica una protena integral de membrana del
melanosoma transportadora de tirosina (precursor de melanina) que se implica en el
albinismo oculocutneo. Se ha descrito un coeficiente intelectual ligeramente ms
bajo en el grupo con delecin respecto al grupo con disoma uniparental, y ms
frecuencia y gravedad de ciertas conductas (rascarse la piel, abandono, agresin,
hiperfagia) en individuos con delecin. Se ha descrito una asociacin entre el
desarrollo de trastornos psicticos en edad adolescente y adulta, en casos debidos
adisoma uniparental o a defecto en la impronta.
SNDROME DE ANGELMAN
INTRODUCCIN
El sndrome de Angelman (SA) es un trastorno de base gentica causado por la falta
de funcionamiento de ciertos genes localizados en el cromosoma 15 de origen
materno (15q11-q13). (54) La primera descripcin clnica data de 1965 y la realiz
Harry Angelman, pediatra ingls, sobre tres nios con retraso mental grave, ataxia,
risa excesiva, convulsiones y microcefalia. (54) La expresin de 15q11-q13 es
distinta en el alelo paterno y en el materno debido al mecanismo de impronta
genmica; por ello, segn deje de expresarse uno u otro, aparece el sndrome de
Prader-Willi (SPW) o el SA. El SA viene determinado por una falta de expresin del
gen UBE3A, ubicado en el segmento 15q11-q13. La prdida fsica o funcional
puede tener cuatro orgenes distintos: Delecin de 15q11-q13 de origen materno.
Disoma uniparental de 15q11-q13 de origen paterno. Mutacin de la impronta.
Mutacin del gen UBE3A. Existe un quinto grupo de pacientes que presenta una
clnica de SA en el que se desconoce la etiologa. Adems, en un porcentaje muy
reducido se detectan reorganizaciones cromosmicas. (54) La impronta es un
mecanismo en el que intervienen diversos factores, entre ellos la metilacin,
mediante el cual ciertos genes, o grupos de genes, quedan modificados de forma
distinta segn el origen parental; por ello se expresa de forma diferente el alelo
paterno o materno. La regulacin de la impronta de la regin 15q11-q13 depende de
dos regiones, una que regula la expresin de genes paternos responsable del SPW y
otra regin materna responsable del SA. (54) Si existe una delecin en el alelo
procedente de la madre, la zona borrada no puede resultar compensada por el alelo

paterno a causa de su impronta. En la disoma uniparental de origen paterno, ambos

alelos llevan la impronta paterna; por este motivo, no puede expresarse la zona que
debera aportar la madre, con efectos prcticos similares a la delecin de
procedencia materna. La mutacin de la impronta materna tambin genera dos alelos
con impronta paterna, por tanto, en este caso ocurre lo mismo que en la delecin
materna. (54)Todas las variantes genticas del SA se expresan clnicamente por
rasgos fsicos, por alteraciones neurolgicas y por un perfil cognitivo y conductual.
En todos los casos existe una alta especificidad clnica derivada de la implicacin de
los mismos genes, aunque existen variaciones sutiles relacionadas con el tipo de
defecto gentico. (54)Los rasgos fsicos caractersticos son: braquicefalia con el
occipucioplano, boca grande, lengua prominente, dientes separados, microcefalia y
manos y pies pequeos. En el mbito neurolgico se contempla: grave retraso
intelectual y motor, epilepsia, ataxia, trastornos del sueo y ausencia del habla. El
patrn de conducta se caracteriza por ataques de risa sin motivo aparente, apariencia
feliz, fascinacin por el agua, personalidad fcilmente excitable e hiperactividad.
Como resultado de diversos estudios en grupos de pacientes ha sido posible
delimitar el complejo sintomtico del SA, tal como se resume en la tabla. Respecto a
la correlacin genotipo-fenotipo descrita, coincidimos en la presentacin grave de
los casos de deleciones. Tres de los casos con estudio gentico normal presentan
menos microcefalia y un mejor desarrollo psicomotor, sobre todo en la marcha. No
sabemos si se debe a una mutacin del gen o a otra causa an no descrita. La
hipopigmentacin no slo est presente en los casos de