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BIOFARMACIA I
IV AO. QUIMICA FARMACEUTICA
UNIDAD III: BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
TEMA: BIODISPONIBILIDAD

1. Introduccin
El principio fundamental de la teraputica farmacolgica, es lograr que
frmaco llegue al sitio de accin y permanezca en el mismo
concentraciones adecuadas durante el tiempo necesario para lograr
efecto teraputico. De este principio se deduce la importancia de
cantidad de frmaco que ingresa al organismo y la velocidad a la que
hace.

el
a
el
la
lo

El estudio de la magnitud de estos fenmenos, dio lugar a dos conceptos

que si bien difieren en sus objetivos, comparten un mismo origen. Estos
son los de Biodisponibilidad y Bioequivalencia, y comparten en comn el
estudio de la magnitud y la velocidad de la absorcin de un frmaco a
partir de su liberacin desde la forma farmacutica.
Podemos inferir entonces que tanto Biodisponibilidad y Bioequivalencia
estn estrechamente relacionadas al aspecto del desarrollo farmacolgico,
y particularmente, a los procedimientos farmacotcnicos, es decir los
procesos de desarrollo y fabricacin de formas farmacuticas.
En el caso de la Biodisponibilidad, los estudios se basan en el empleo de
procedimientos farmacocinticos y estadsticos para hallar diferencias
entre las magnitudes y velocidades de absorcin de un frmaco, mientras
que en el caso de la Bioequivalencia, su estudio se basa en procedimientos
estadsticos para demostrar igualdades entre estos fenmenos, tal como se
desarrollar a continuacin.
2. Definicin de biodisponibilidad
La Biodisponibilidad de un frmaco se define como la cantidad de frmaco
que ingresa a la circulacin sistmica y la velocidad a la cual este ingreso
se produce. Como sinnimos podemos mencionar los trminos:
biodisponibilidad biolgica y fraccin biodisponible.

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El estudio de la biodisponibilidad de un frmaco se basa en que cuando

este es administrado por una va extravascular, existe siempre el riesgo de
que una fraccin de la dosis administrada no ingrese a la circulacin
general, al tiempo que la velocidad de ingreso del frmaco a la circulacin
sistmica difiera de una formulacin a otra o de una va de administracin
a otra.. Algunas causas de la reduccin de la cantidad de frmaco
biodisponible para ejercer su efecto teraputico se presentan en los
siguientes ejemplos.
En el caso de una administracin oral
-

Inactivacin por el pH cido del medio estomacal.

Disolucin incompleta de la forma farmacutica (en el caso de un

comprimido).

Adsorcin a partculas de alimento y posterior eliminacin por

materia fecal.

Biotransformacin
por
microorganismos
intestinales (efecto de primer paso).

Biotransformacin en los enterocitos (efecto de primer paso).

Biotransformacin heptica (efecto de primer paso).

ruminales

y/o

En el caso de un administracin extravascular parenteral.

-

Biotransformacin en el sitio de inyeccin (poco frecuente).

Depsito o secuestro medicamentoso (una fraccin precipita en el

sitio de inyeccin).

En el caso de la velocidad de ingreso a la circulacin sistmica, las

variaciones de la misma se asocian a las caractersticas de la formulacin
tales como velocidad de disgregacin en el tracto digestivo en el caso de un
comprimido o disolucin/liberacin del principio activo desde la forma
farmacutica en el sitio de inyeccin en el caso de una formulacin de
administracin parenteral extravascular.
A partir de estos ejemplos, podemos concluir que cuando se habla de
biodisponibilidad, se est haciendo referencia a un fenmeno que ocurre
cuando el frmaco es administrado por una va extravascular.

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Figura 1. Dos ejemplos en donde se pone de manifiesto la no

biodisponibilidad de diferentes formulaciones de un mismo frmaco
administrado a idntica dosis equimolar. En A, se hallan representados
tres perfiles de concentracin plasmtica y se observa que aunque la
velocidad de absorcin fue la misma, las ABC obtenidas fueron diferentes,
mientras que en B, las tres formulaciones dieron lugar a idnticas ABC
pero la velocidad de absorcin fue diferente para cada una de ellas.

Formulacin A
Formulacin B
Formulacin C

100

60

80
ug/ml

ug/ml

80

40
20

Formulacin A
Formulacin B
Formulacin C

100

60
40
20

0
0

50
100
150
Tiempo (horas)

200

50
100
150
Tiempo (horas)

200

Al respecto, podemos mencionar que la va intravenosa o intravascular es

la nica que garantiza que la totalidad de la dosis ingrese a la circulacin
general y por lo tanto est cien por ciento biodisponible para ejercer su
actividad farmacolgica.
3. Parmetros utilizados para su estimacin
Ya mencionamos que cuando se estudia la biodisponibilidad de un
frmaco, se debe estimar la cantidad que ingres a la circulacin general y
la velocidad de este ingreso. Para estimar la magnitud de estos fenmenos
se emplean bsicamente tres parmetros farmacocinticos; el rea bajo la
curva de concentracin plasmtica en funcin del tiempo (ABC), la mxima
concentracin plasmtica (Cmax) y el tiempo al cual esta se alcanza o
tiempo de mxima concentracin (Tmax).

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rea bajo la curva: Este parmetro, se usa para estimar la cantidad

de frmaco ingresado a la circulacin general. Su uso se
fundamenta en el hecho que a los niveles de dosificacin empleados
corrientemente, existe una relacin lineal entre el valor del ABC y la
cantidad de frmaco ingresado a la circulacin general.
Mxima concentracin plasmtica observada: Este parmetro es
un indicador tanto de la cantidad de frmaco ingresado a la
circulacin general como de la velocidad de ingreso. En el primer
caso, se debe a la relacin lineal existente entre cantidad de frmaco
ingresado y la concentracin plasmtica obtenida. En el segundo
caso, si consideramos dos formulaciones que contengan el mismo
principio activo y ambas presentan idntica cantidad de frmaco
ingresado a la circulacin general, el valor de Cmax ser mayor en el
frmaco que presente una velocidad de ingreso mayor mientras que
el valor de Cmax ser menor en el caso que el ingreso se realiza en
forma lenta.
Tiempo al que se observa la mxima concentracin plasmtica:
este parmetro es un indicador relativo de la velocidad de ingreso del
frmaco la circulacin general. Se lo considera de valor relativo ya
que la verdadera magnitud de la velocidad de ingreso se debe
estimar mediante procedimientos mucho ms complejos y que estn
fuera del alcance y el objetivo del presente texto. El fundamento del
uso de este parmetro se basa en que si el ingreso del frmaco se
produce a gran velocidad, el Tmax ocurre tempranamente. Por el
contrario, cuando la velocidad de ingreso del frmaco es lenta, el
Tmax ocurre tardamente.

4. Estimacin de los parmetros: mtodo no compartimental

Los valores de ABC, Cmax y Tmax se estiman mediante un anlisis
farmacocintico que se conoce como no compartimental, aunque el
trmino correcto es el de anlisis modelo independiente.
A diferencia del anlisis compartimental en el que se calculan los
parmetros farmacocinticos usando ecuaciones diferenciales y empleando
un software que realice regresin no lineal ponderada, el anlisis modelo
independiente, estima los parmetros farmacocinticos directamente a
partir de los datos de concentracin plasmtica, usando operaciones

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algebraicas elementales. En el caso del ABC, esta se estima mediante el

mtodo trapezoidal, mientras que tanto Cmax y Tmax corresponden a los
valores experimentales observados.
5. Tipos de biodisponibilidad
Los estudios de biodisponibilidad se realizan en su mayora durante la fase
de desarrollo farmacutico, a los fines de obtener una forma farmacutica
que garantice una cantidad de frmaco biodisponible y una velocidad de
ingreso a la circulacin general de tal magnitud que aseguren el efecto
teraputico. En este sentido, los estudios pueden ser de biodisponibilidad
absoluta (BA) y biodisponibilidad relativa (BR).

Biodisponibilidad absoluta: esta se estima a partir de la

comparacin de los valores del ABC obtenidas tras las
administraciones intravascular y extravascular de un mismo
frmaco a la misma dosis equimolar.

Se asume que tras la administracin intravascular, la totalidad de la dosis

ingresa a la circulacin general, de manera que el ABC obtenida
corresponde al mximo valor que se puede obtener para este parmetro
con la administracin de una dosis determinada.
Por el contrario, tras una administracin extravascular, siempre existe el
riesgo de que una fraccin de la dosis administrada no sea biodisponible,
por lo que el valor del ABC puede ser igual o menor al obtenido tras la
administracin intravascular.
El procedimiento para estimar la fraccin de la dosis biodisponible (F)
absoluta es el siguiente:
F = (ABCev /ABCiv) x 100
En donde ABCev es el rea bajo la curva obtenida tras la administracin
extravascular y ABCiv es el rea bajo la curva obtenida tras la
administracin intravascular. El valor as obtenido es el porcentaje de la
dosis administrada que ingres a la circulacin general tras su
administracin por va extravascular.

Biodisponibilidad relativa: esta se estima a partir de la

comparacin entre los valores de las ABC, Camx y Tmax obtenidas

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de un mismo frmaco que fuera administrado por va extravascular

a una misma dosis equimolar.
En este caso, siempre los estudios se realizan tomando como referencia (R)
el comportamiento farmacocintico (ABC, Cmax y Tmax) de una
formulacin o una va de administracin determinada, de manera que los
resultados se expresarn en porcentaje de fraccin biodisponible respecto
de estos valores.
Este tipo de estudio se realiza durante la fase de desarrollo de un frmaco
como tambin para cumplimentar ciertos aspectos regulatorios referidos a
la comercializacin del mismo, pudiendo citar los siguientes ejemplos:
-

Seleccin de una va de administracin: una misma

formulacin se administra a idntica dosis por diferentes vas
extravasculares parenterales (intramuscular, subcutnea). En
otra situacin se puede comparar una administracin oral con
una administracin intramuscular o subcutnea.

Figura 2. Perfiles plasmticos obtenidos tras la administracin de un

principio activo a idntica dosis equimolar por va oral, intramuscular y
subcutnea. La absorcin en los tres casos fue completa difiriendo
solamente en la velocidad de absorcin, lo que dio lugar a perfiles de
concentracin plasmtica diferentes.

100

Administracin oral
Administracin intramuscular
Administracin subcutnea

ug/ml

80
60
40
20
0
0

50

100
150
Tiempo (horas)

200

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Seleccin de un sitio de administracin: una misma

formulacin se administra por una va extravascular parenteral
determinada en diferentes sitios (por ejemplo va intramuscular
en tabla del cuello o msculos gastrocnemios).

Seleccin de diferentes formulaciones: en este caso, diferentes

formulaciones conteniendo el mismo principio activo son
administradas a la misma dosis equimolar empleando la misma
va y/o sitio de administracin. En todos los casos, se selecciona
la va de administracin que presentan la mayor fraccin
biodisponible y una velocidad de ingreso adecuada que garanticen
el efecto teraputico deseado.

Figura 3. Se representan tres perfiles de concentracin plasmtica

obtenidos tras la administracin de tres formas farmacuticas diferentes
de un frmaco a idntica dosis equimolar y empleando utilizando la misma
va de administracin. En todos los casos la absorcin del principio activo
fue completa difiriendo solamente en la velocidad de absorcin. Solo la
formulacin B logr que las concentraciones del principio activo flucten
Formulacin A
dentro de la ventana teraputica.
100

Formulacin B
Formulacin C

ug/ml

80
60
40
20
0
0

50

100
150
Tiempo (horas)

200

El procedimiento para estimar la fraccin de la dosis biodisponible (F)

relativa es el siguiente:
F = (ABCT /ABCR) x 100
En donde ABCT es el rea bajo la curva obtenida tras la administracin
extravascular en el grupo que se desea estudiar o test y ABC R es el rea

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bajo la curva obtenida tras la administracin intravascular en el grupo se

considera de referencia.
6. Diseo experimental
Como mencionramos al principio, el objetivo final de un estudio de
biodisponibilidad es el de establecer diferencias entre las magnitudes de la
cantidad de frmaco ingresado a la circulacin sistmica y sus velocidades
de ingreso ya sea entre dos formulaciones de un mismo frmaco o dos vas
o sitios de administracin distintos.
Aqu no importa cul es el grado de la diferencia que se halle entre estas
magnitudes, simplemente se estiman los valores de ABC, Cmax y Tmax y
se los compara con test estadsticos convencionales.
Una vez que las diferencias se han confirmado mediante los estudios
estadsticos, se evala el peso de estas diferencias respecto de aspectos
clnicos y comerciales.
Los estudios de Biodisponibilidad, son ensayos clnicos controlados, en los
cuales participa un nmero determinado de animales cuya especie y raza
son aquellas en las que se emplear el frmaco como agente teraputico.
El diseo experimental consiste en su forma ms simple a dos grupos de
animales (A y B) que fueron seleccionados y asignados a los mismos en
forma aleatoria. Cada grupo conformado por un idntico nmero de
individuos, que presenten la misma edad, peso, estado nutricional y
sanitario, y a los que en forma aleatoria se les asigna un tratamiento, por
ejemplo: al grupo A se les administra el producto test (T) por la va
subcutnea y al grupo B se les administra el producto referencia (R) por la
misma va empleando la misma dosis equimolar.
El ensayo consiste en tomar muestras de sangre a intervalos de tiempo
predeterminados, cuantificar los niveles plasmticos del frmaco y luego
estimar los parmetros farmacocinticos de ABC, Cmax y Tmax.

7. Conclusin

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Es importante tener en cuenta que a diferencia de lo que ocurre en la

biodisponibilidad absoluta, en los estudios de biodisponibilidad relativa al
carecer de datos de una administracin intravascular, nunca sabremos
cual es la fraccin biodisponible real de la dosis administrada.
En este caso, solo podemos afirmar que la fraccin biodisponible obtenida
con tal o cual formulacin o tal o cual va de administracin constituye tal
o cual porcentaje del valor de referencia considerado.
Otro aspecto importante a considerar, es que los procesos patolgicos
pueden modificar el patrn farmacocintico de un frmaco, sea por
disminuir la fraccin absorbida como en el caso de afecciones
gastroentricas o de aumentar sus niveles plasmticos y su permanencia
en el organismo como en el caso de una insuficiencia heptica o renal.
En consideracin de estos casos, tambin se realizan estudios de
estimacin de la biodisponibilidad entre individuos sanos y enfermos, a los
fines de poder ajustar el esquema posolgico para lograr niveles
plasmticos aceptables y eficaces.