Abstract

Berbagai penemuan dari studi klinis dan preklinis menunjukkan bahwa sistem neurotransmitter
asam amino berhubungan dengan patofisiologi dan pengobatan dari mood disorders. Beberapa
studi yang menggunakan magnetic resonance spektroskopi in vivo serta pengukuran secara
periferal dan postmortem telah menunjukkan bukti bahwa terdapat perubahan fungsi
glutamatergik pada pasien depresi. Sesuai dengan hasil observasi ini, modulator glutamat
seperti riluzol, ketamin, dan lamotrigine telah menunjukkan efek antidepresif dan antianxietas
pada hewan percobaan dan studi- studi klinis. Studi yang menunjukkan abnormalitas sel glia
yang signifikan pada beberapa regio otak dari pasien yang mengalami gangguan emosi dapat
menjadi petunjuk dari hubungan patofisiologi antara fungsi glutamatergik yang abnormal pada
gangguan emosi.

Introduction
Telah banyak yang mencoba mempelajari efek glutamat dalam patofisiologi dan pengobatan dari
penderita gangguan emosi. Hal ini dilakukan karena sebagian besar pasien depresi gagal
mencapai remisi penuh dengan pengobatan antidepresan yang ada sekarang, seperti monoamine
oxidase inhibitors, tricyclics, dan selective serotonin reuptake inhibitors. Ditambah lagi, biasanya
efek terapi dari obat- obatan jenis ini lambat, sehingga diperlukan 5 minggu pengobatan teratur.
Beberapa bukti menunjukan bahwa disregulasi sistem glutamatergik mempengaruhi patofisiologi
dan pengobatan pasien depresi berat dan gangguan mood lainnya. Artikel ini mereview studistudi yang menyelidiki efek sistem glutamatergik dalam patofisiologi gangguan mood dan
memeriksa efesiensi dari glutamate modulating agents pada pasien dengan gangguan mood. Pada
akhirnya, sebuah model patofisiologi dari depresi berat berdasarkan pada data yang ada
ditampilkan sebagai usaha untuk membuktikan bahwa glutamatergik berpengaruh pada gangguan
mood.

Sistem glutamatergis dan patofisiologi

gangguan mood
Glutamat banyak ditemukan pada sistem saraf pusat mamalia. Glutamat merupakan
neurotransmitter asam amino dasar dan digunakan pada lebih dari 60% sinaps sistem saraf pusat.
Konsentrasi glutamat di otak berkisar antara 8-15 mmol/kg, berbanding monoamines yang
konsentrasinya 1000x lebih rendah. Walaupun glutamat terdapat pada konsentrasi tinggi di
jaringan otak, hanya sebagian kecil glutamat ditemukan pada ekstraselular. Oleh karena itu,
pengguaan energi yang tidak sedikit digunakan dalam mempertahankan konsentrasi fisiologis

dari glutamat extraseluler,yang penting dalam mencegah keracunan, dan dalam mempertahankan
fungsi- fungsi fisiologis.

Figure 1 menggambarkan kompleksitas dari sistem glutamatergis. Transmisi glutamat diregulasi

oleh mekanisme feedback inhibition dari presynaps dan beberapa transporter glutamat yang
terutama terdapat pada sel- sel glia. Signal glutamat terjadi baik pada presynaps maupun
postsynaps, terjadi pada reseptor glutamat spesifik yang dapat dikategorikan sebagai ionotropik
ataupun metabotrokpik. Reseptor eksitatori ionotropik antara lain -amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA), N-methyl-D-aspartate (NMDA), dan kainite. Satu- satunya
reseptor ionotropik inhibitor adalah 4-aminopyridine. Reseptor glutamat Metabotropic (mGluRs)
dibagi menjadi 3 kelompok berdasarkan basis dari pasangan G-protein dan sensitivitas ligand:
Group I (mGluR1 a-d, mGluR5 a-b), Group II (mGluR2/3), dan Group III (mGluR4, mGluR6-8).

Synaps glutamat diambil oleh transporter glutamat afinitas tinggi, biasa dikenal sebagai
excitatory amino acid transporters (EAATs). EAAT subtipe 1 dan 2 terdapat pada sel glia dan
memindahkan sebagian besar glutamat dari synaps, sementara EAAT subtipe 3 dan 4 terdapat
pada sel neuronal, dan di regio spesifik otak, yang juga berfungsi membersihkan glutamat.
Glutamat yang diambil oleh EAAT 1 / 2 ke sel glia dikonvert menjadi glutamine oleh glutamine
sintetitase. Glutamine kemudian dilepaskan oleh glia dan dibawa menuju terminal neuronal lalu
dikonversikan kembali menjadi glutamat dan disimpan di vesikel. Proses ini, yang disebut
glutamat/glutamine cycle berhubungan dengan konsumsi energi di otak.

Bukti preklinis dari efek glutamat pada

fisiologi gangguan mood
Studi pada hewan percobaan menunjukan peran glutamat
pada patogenesis depresi berat
Efek stress pada glutamate
Stress telah lama dihubungkan dengan patogenesis gangguan mood. Beberapa bukti dari studi
preklinik menunjukan bahwa glutamat mungkin berhubungan dengan asosiasi ini.
Neurotransmisi glutamatergik ditingkatkan oleh stress. Stress menyebabkan meningkatnya
glutamat extrasel dan melanjutkan aktivasi reseptor ionotropik, terutama subtipe NMDA yang
dapat menyebabkan berbagai efek neurotoksik. Beberapa studi pada hewan menunjukan
neurotoksisitas sebagai respon terhadap stress sebagai mekanisme yang menyebabkan
berkurangnya cabang dendritis, regenerasi neuronal dari sel piramidal hippocampus, dan atrofi
neurons hippocampus. Perubahan selular dan morfologis yang disebabkan stress telah
dimplikasikan sebagai patofisiologi yang menyebabkan reduksi volume sebagian regio otak pada
pasien dengan depresi berat. Studi menggunakan tikus transgenic glutamat transporter- dengan
glutamat extrasel yang berlebihan- telah menunjukan efek degeneratif pada neuron hippocampus,
sesuai dengan hipotesis diatas. Lagipula, eksposure kronis terhadap stress berefek pada ekspresi
genetik yang menyebabkan meningkatnya ekspresi reseptor asam ribonucleic AMPA dan
mempengaruhi tingkat eksitasi glutamatergik.

Studi pada hewan menunjukan sistem glutamatergik dapat

digunakan sebagai target untuk pembuatan antidepresan

Sebagai pendukung hipotesis bahwa neurotransmisi glutamat berkontribusi terhadap terjadinya

stress dan depresi, bukti farmakologis yang kuat menunjukan efektifnya agen glutamatergik
dalam menghambat depresi karena stress pada mencit. Ditambah lagi, ada bukti bahwa
antidepresan yang digunakan sekarang mempunyai efek terhadap sistem glutamatergik.
NMDA Antagonis
Beberapa obat NMDA antagonis mempunyai efek antidepresan dan anxiolitik pada model
hewan. Kompleks NMDA- reseptor channel merupakan kompleks protein yang besar yang
terdiri dari beberapa tempat melekat dengan ion channel integral. Dimungkinkan untuk
memodulasi aktivitas reseptor NMDA dengan cara farmakologis. Walaupun tidak direplikasi di
semua studi, beberapa laboratorium telah menunjukkan bahwa fungsi antagonis dari reseptor

NMDA, termasuk ligands glutamat, glycine, polyamine, bivalent cation, dan ionophore
recognition sites, mempunyai sifat antidepresan dan anxiolitik pada tikus dan mencit(tabel 1).
Terlebih lagi, studi preklinik lain menunjukkan banyak kelas antidepresan yang memodulasi
aktivitas reseptor NMDA. Sehingga, walaupun pada antidepresan klasik, mungkin efek pada
reseptor NMDA berkontribusi terhadap mekanisme antidepresan.

Metabotropic Glutamate Receptor Modulators

Sebagian besar dari studi terbaru menunjukan group I (mGluR1 and mGluR5) receptor
antagonists memiliki efek antidepresi dan anxiolitik. Sebagai contoh, 2-methyl-6(phenylethynyl)-pyridine, suatu mGluR5 receptor antagonis, ditemukan mempunyai efek seperti
antidepresan pada olfactorybulbektomi dan tail-suspension test. Agen group II (mGluR2 and
mGluR3) juga kelihatannya mempunyai efek antidepresi dan anxiolitik, namun agonis grup II
tampaknya mempunyai efek anxiolitik, sementara antagonis group II berefek sebagai
antidepresan.
AMPA/Kainate/Potentiators
Reseptor AMPR memproduksi efek seperti antidepresan pada beberapa hewan percobaan.
Walaupun ada beberapa hasil yang berlawanan, potensiasi dari reseptor AMPA ditemukan efektif
pada hewan coba untuk mengatasi anxietas.

Glutamate-Release Inhibitors and Uptake Facilitators

Sulit untuk menginterpretasikan data dari studi preklinik dengan compounds yang berfungsi
sebagai glutamate- release inhibitor. Lamotrigine tidak menunjukkan efek signifikan pada hewan
coba pada model renang paksa. Namun, pada pemberian dengan asam folat, didapatkan waktu

immobilitas yang berkurang. Riluzole yang juga dipercaya mempunyai efek glutamate- release
inhibitor telah terlihat mempunyai efek pada sintesis faktor neurotropik. Pada sebuah studi,
riluzole mengantagonis efek anxiogenik dari -carboline derivative FG7142, yang merupakan
inverse agonis dari reseptor ionophore GABA-benzodiazepine-chloride. Sebagai tambahan,
sebuah studi baru menunjukan bahwa ceftriaxone, golongan beta laktam yang meningkatkan
penyerapan glutamat mempunyai efek antidepresan pada mencit.

Evidence of Glutamatergic Abnormalities in

Mood Disorder Patients
Similar to the reports of GABAergic abnormalities associated with depression,48 glutamatergic
abnormalities have been demonstrated in several studies. However, unlike the consistently
reported finding of reduced GABA concentrations, glutamate studies appear less congruent in
regard to direction of change.
Several studies utilize peripheral tissue and postmortem brains to investigate the glutamatergic
system in mood disorders (Table 2).13,49-57 Nowak and colleagues13 reported that the proportion of
high affinity glycine-displaceable [3H]CGP-39653 binding to glutamate receptors was reduced
in age- and postmortem interval-matched suicide victims, but no significant differences in the
binding of a non-competitive antagonist to the NMDA receptor were found between depressed
suicide victims and an age matched comparison group.58

There appears to be a trend showing elevated plasma and cerebrospinal fluid glutamate levels in
depressed patients, but this is difficult to disentangle from the treatment effects.59 In vivo
measures of excitatory amino acids in the brain can be made with the use of proton magnetic
resonance spectroscopy (1H-MRS). However, using standard clinical field strength magnets, the
visibility of these metabolites is limited by several factors that make it extremely difficult to
assign unequivocal resonance peaks. This has led to the use of a combined measure, termed Glx,
including glutamate, glutamine, and GABA, of which the greatest proportion reflects the
glutamate concentration. In a unique study, Cousins and Harper60 used this methodology to
demonstrate temporary decreases in Glx levels coinciding with a patients transient experience of
suicidal depression following paclitaxel and filgrastim chemotherapy. A preliminary study also
showed a similar decrease in baseline anterior cingulate Glx levels that later increased following
treatment with ECT.61 Reduced glutamate content was also recently reported in the ventral
medial and dorsal medial prefrontal cortex.62
Elevated levels of Glx were found in both the frontal lobe and basal ganglia of depressed bipolar
children compared to a control group.63 A recently completed 1H-MRS study of 29 depressed
subjects and 28 healthy comparison subjects demonstrated significantly increased cortical
glutamate levels in the occipital region of depressed subjects. Similar to findings of reduced
GABA concentrations, the increased glutamate concentrations appeared especially evident in the
subgroup of melancholic subjects.64
In summary, studies strongly suggest that abnormalities exist within the glutamatergic system of
MDD patients; however, the extent and direction of the changes are still to be determined.

Bukti efek antidepresan dan anxiolitik dari

glutamanergik pada studi klinis
NMDA Antagonis
Sebuah penemuan yang kebetulan menemukan bahwa ketamin mempunyai aktifitas antidepresan
yang cepat dan menetap setelah hanya sebuah dosis tunggal. Dalam sebuah percobaan random
terkontrol yang awalnya dibuat untuk mencari efek akut ketamin terhadap fungsi kognitif, obat
ini menunjukkan peningkatan yang signifikan pada depression-rating scores, yang bertahan
selama beberapa hari, setelah pemberian ketamin 0.5mg/kg bb pada penderita depresi. Efek
antidepresan menetap sejenis juga ditemukan setelah pemberian anastesi ketamin pada pasien
depresi yang mengalami operasi ortopedi. Dalam sebuah studi replikasi dalam skala besar pada
National Institute of Mental Healt, efek antidepresan ketamin juga didukung oleh case report
seorang pasien depresi yang mendapatkan anastesi ketamin sebelum ECT. Efektifitas ketamin
pada gangguan anxietas masih belum diketahui. Pada studi awal, ketamin ditemukan dapat
mengurangi afek negative pada kondisi stress pada pasien sehat.=

Glutamate-Release Inhibitors
Lamotrigine, sebuah agen antikonvulsi, direkomendasikan guidelines tahun 2002 dari American
psychiatric association sebagai terapi lini pertama pada depresi bipolar akut dan sebagai salah
satu opsi terapi maintenance. Lamotrigine dipercaya menginhibisi pelepasan berlebihan glutamat
dengan cara inhibisi channel Na, channel calsium tipe P dan N, dan channel potasium. Beberapa
studi yang lebih baru mengusulkan penggunaan riluzone, yang dipercaya dapat mengurangi
pelepasan glutamat sekaligus memfasilitasi penyerapan glutamat, yang mempunyai efek
antidepresan dan anxiolotik (tabel 3)

Mekanisme potensial yang menghubungkan disfungsi

glutamat dan depresi
Berdasarkan bukti- bukti yang ada, terlihat adanya abnormalitas pada sistem amino acid
neurotransmitter (AANt) pada individu dengan depresi berat, dan obat yang mentarget sistem
glutamatergik mempunyai efek antidepresan dan anxiolotik. Berdasarkan penemuan ini, dan
studi- studi yang menunjukan berkurangnya sel glia dan densitas di beberapa regio otak pada
individu yang depresi, telah dihipotesiskan bahwa gangguan GABA dan rantai glutamat
mempengaruhi perbedaan antara pasien depresi berat dengan orang sehat. Pengurangan fungsi
glia dapat memberikan penjelasan dari abnormalitas sistem AANt yang dihubungkan dengan
gangguan mood, karena akan berakibat pada berkurangnya rantai glutamat/glutamin (figure 2).
Berkurangnya sintesis glutamin juga berujung pada berkurangnya supply glutamin pada neuron
GABAergic sehingga mengurangi sintesis GABA. Ditambah lagi, berkurangnya konversi
glutamat/glutamine akan menyebabkan peningkatan glutamat extrasel, terutama saat aktivitas
neuron yang berat. Studi menunjukkan bahwa kelebihan glutamat ini akan menyebabkan
berkurangnya produksi faktor neurotropik dengan mengaktifasi reseptor NMDA extrasel.
Kelebihan glutamat ini juga dapat mengaktifasi reseptor glutamat metabotropik presinaps, yang
menyebabkan pengeluaran glutamat dan reduksi aktifitas metabolik. Model ini sesuai dengan

penemuan- penemuan terbaru yang menunjukan efek excitotoksisitas dalam patogenesis

gangguan mood dan efek antidepresan dari agen antiglutamatergis. Publikasi terbaru dari
choudary et al menunjukan penurunan regulasi SLC1A2 (EAAT2) and SLC1A3 (EAAT1) pada
jaringan postmortem dari girus cingulate anterior dan dorsolateral korteks prefrontal pada pasien
depresi yang sesuai dengan hipotesis ini.

Kesimpulan
Banyak bukti yang menghubungkan sistem AANt pada patofisiologi gangguan mood dan
mekanisme aksi antidepresan. Studi preklinik menunjukkan efek stress dari neurotransmisi
glutamat dapat berkontribusi terhadap patogenesis dan patofisiologi dari gangguan mood. Studi
preklinik lain menunjukan kemampuan dari agen glutamatergik dalam mengubah respon tingkah
laku dalam beberapa mencit yang digunakan untuk memeriksa aktivitas obat antidepresan dan
anxiolytic. Pada manusia, penemuan dari efek mood-stabilizer dari lamotrigine ditambah dengan
penemuan abnormalitas glutamat pada otak dan jaringan perifer pada pasien dengan gangguan
mood telah menstimulasi ketertarikan akan kemungkinan penggunaan agen glutamanergis pada
pengobatan gangguan mood. Studi awal dengan riluzol dan ketamin mendukung teori ini.
Namun, perlu dilakukan riset lebih mendalam sebelum efek klinis yang sebenarnya dari
pengobatan dengan agen glutamanergis ini bisa benar benar ditentukan.