Obesidad: fisiologa, etiopatogenia y fisiopatologa

La obesidad se ha convertido en un serio problema de salud a nivel mundial, por su

estrecha vinculacin con las principales causas de morbimortalidad. La relacin
obesidad-resistencia insulnica-diabetes mellitus-hipertensin arterial adquiere cada
da mayor importancia, por el papel cada vez ms relevante de la obesidad en el
desarrollo de cada una de ellas. Los conocimientos sobre la fisiologa del
mantenimiento del peso corporal, a partir de la ruptura de los mecanismos
fisiolgicos que dan origen a la obesidad, el descubrimiento y la caracterizacin de
la leptina y sus mediadores, as como los factores ambientales perpetuadores de un
fenmeno que tiene causas genticas, pero que a la vez tiene condicionadores
ambientales socioculturales, dan origen a este trabajo con el que nos proponemos
profundizar en el tema de la obesidad como un fenmeno multifactorial con graves
consecuencias clnicas.
La obesidad es una condicin patolgica, muy comn en el ser humano y presente
desde la remota antigedad, que persiste y se incrementa durante siglos por
factores genticos y ambientales, hasta convertirse actualmente en una pandemia
con consecuencias nefastas para la salud.1
Si se evala la figura humana en el tiempo a travs de la imagen plstica, se
comprueba que probablemente la obra ms antigua de arte plstica conocida,
representa una figura femenina con una obesidad mrbida: la Venus de Willendorf,
que no es una sola sino ms de cien esculturas, la mayora de figuras obesas y que
evidencian la presencia de la obesidad desde hace ms de 25 000 aos. Los griegos
plasmaron con precisin el cuerpo humano y en sus obras la obesidad no es un
hecho frecuente, ms bien priman las figuras delgadas. Sin embargo, a medida que
las sociedades se extienden y con ellas el arte pictrico, que no es ms que su
reflejo, la figura humana es cada vez ms plena, lo que se muestra en las esculturas
y pinturas de Miguel Angel yRafael, Rubens, Velzquez y Goya por citar algunas. Y
es que el hombre, en su largo camino a la "civilizacin", ha abandonado, adquirido o
reformado costumbres que, junto a una base gentica favorable, ha originado la
explosin de un fenmeno que es cada vez ms serio y peligroso por sus
consecuencias: la obesidad.
En la actualidad se estima el nmero de personas obesas en el mundo en ms de
300 millones,2 con una amplia distribucin mundial y una prevalencia mayor en
pases desarrollados o en vas de desarrollo.3-7,9,10 Este incremento en la
prevalencia de proporciones epidmicas est relacionado con factores dietticos y
con un incremento en el estilo de vida sedentario.11 El aumento del consumo de
grasas saturadas y de carbohidratos, la disminucin de la ingestin de frutas,
vegetales y pescado, as como de la actividad fsica, que se expresa desde la
ausencia de esta actividad programada hasta el incremento del tiempo dedicado a
actividades con notable base sedentaria, como ver la televisin o trabajar en la
computadora, son las causas ms importantes en el desarrollo de este problema de
salud mundial.12 Por otra parte, las consecuencias de la obesidad alcanzan
proporciones catastrficas. El riesgo de muerte sbita de los obesos es tres veces
mayor que el de los no obesos, y es el doble para el desarrollo de insuficiencia
cardaca congestiva (ICC), enfermedad cerebrovascular (ECV) y cardiopata
isqumica (CI), mientras la posibilidad de desarrollar de diabetes mellitus (DM) es
93 veces mayor cuando el ndice de masa corporal (IMC) pasa de 35.13 Por otra
parte, la obesidad tiene una relacin estrecha con la resistencia a la insulina y con
factores genticos y ambientales probablemente comunes. La resistencia a la
insulina tiene efectos fisiopatognicos importantes en el desarrollo de DM, sndrome
metablico, e HTA.14
Las investigaciones realizadas a lo largo de las dos ltimas dcadas han
revolucionado los conocimientos sobre los mecanismos fisiolgicos y moleculares

que regulan la grasa y el peso corporal. La clonacin de los genes que corresponden
a los sndromes de obesidad monogentica y la caracterizacin de las vas
determinadas a travs de estos puntos de entrada genticos, el descubrimiento de
la leptina, su receptor y el receptor de la melanocortina,4 as como la
comprobacin, con la utilizacin de la biologa molecular de la accin de diversos
mediadores hormonales implicados en el mantenimiento del peso corporal, han
contribuido a la comprensin de los elementos fisiolgicos de este, as como a los
factores etiolgicos y patognicos de la obesidad. A esto debe aadirse el gran salto
dado por las ciencias epidemiolgicas y farmacolgicas con los estudios
evidenciales, y la participacin de forma decisiva en la comprensin del fenmeno y
de sus consecuencias, con la bsqueda de pautas para su solucin.
Por la importancia que adquiere la obesidad como fuente de graves problemas,
asociada a las principales causas de muerte y discapacidad, al caudal enorme de
conocimientos que sobre este aspecto se ha acumulado y el estmulo que puede
significar para su estudio, control y prevencin, nos proponemos hacer una revisin
acerca de los mecanismos que la originan y perpetan.
Antecedentes

La obesidad se define como un exceso de grasa corporal o tejido adiposo.10 Desde

el punto de vista prctico se considera el ndice de masa corporal (IMC) el mtodo
ideal para el diagnstico de la obesidad, por su buena correlacin con la grasa
corporal total.
El IMC es igual al peso corporal en kilogramos, dividido entre la talla en metros
cuadrados (IMC = peso en kg/ talla en m2). Se considera ideal un IMC entre 20 y 25;
sobrepeso entre 25 y 29,9; obesidad grado I de 30 a 34,9 de IMC; obesidad
grado II de 35 a 39,9 de IMC y obesidad grado III, extrema o mrbida, con un IMC
mayor de 40.15 Esta clasificacin no es arbitraria, sino el resultado de estudios que
demuestran que por encima de 25 de IMC aumentan las probabilidades de eventos
relacionados con la enfermedad aterosclertica y sus consecuencias, como son los
cardiovasculares y cerebrovasculares, y las alteraciones metablicas como la
resistencia a la insulina, la diabetes mellitus, las alteraciones de los lpidos y la
hipertensin arterial, sin mencionar las neoplasias y los trastornos del tractus
gastrointestinal.13
Existen otras formas para diagnosticar la obesidad, como la medicin de los
pliegues cutneos en diferentes sitios, con ecuaciones y nomogramas para la
conversin del grosor del pliegue en grasa y que se expresa en el porcentaje de
grasa corporal que debe ser no mayor de 28 % en la mujer y no mayor del 20 % en
el hombre. Se requieren cuatro pliegues para estas mediciones, que son los del
bceps, trceps, subescapular y suprailaco, aunque es tambin til la medicin de
solo dos. Una forma menos complicada es la utilizacin aislada del trceps, que se
considera normal en la mujer por debajo de 30 mm y en el hombre de 23 mm. Esto
tiene su explicacin a partir de la consideracin de que aproximadamente el 50 %
de la grasa corporal se encuentra en el tejido celular subcutneo.16,17 La medicin
de los pliegues tiene el inconveniente de que la distribucin de la grasa difiere en
individuos con igual cantidad de tejido adiposo y que en ciertas formas de obesidad,
la grasa tiene una distribucin generalizada, mientras en otras es
fundamentalmente abdominal. Por otra parte, la relacin grasa subcutnea/grasa
profunda (visceral) puede ser de 0,1 a 0,7, adems de que la grasa corporal
aumenta con la edad, no as el grosor del pliegue.18 Tambin existen otros mtodos
como son la medicin de la densidad corporal por istopo-dilucin, la conductividad
elctrica bajo el agua, la tomografa axial computarizada y la resonancia magntica
nuclear, que son directos y precisos, pero complicados, poco prcticos y costosos,
confinados por eso a la investigacin. Adems, no consideran el carcter anatmico,
la distribucin de la grasa y las consecuencias clnicas, que es lo que brinda valor
pronstico.19

La medida del ndice cintura - cadera, al ser expresin de la cantidad de grasa intraabdominal, ha adquirido un valor predictivo importante de riesgo de alteraciones y
consecuencias metablicas de la obesidad, por lo cual su uso como diagnstico de
obesidad casi iguala en importancia al IMC. Se determina dividiendo la
circunferencia a nivel del ombligo y el mximo de circunferencia de las caderas y
los glteos. Este ndice es mayor en el hombre que en la mujer, precisamente por la
distribucin de la grasa en ambos sexos y tiende adems a aumentar con la edad.
Un ndice mayor de 0,95 en el hombre y de 0,80 en la mujer es predictor de
aumento del riesgo de anormalidades metablicas;20,21 Sin embargo, en los
ltimos aos es considerada la circunferencia de la cintura el mejor marcador de
sobrepeso y obesidad, por expresar una relacin muy estrecha con la grasa
abdominal, responsable en mayor medida, de las consecuencias metablicas
directas relacionadas con la obesidad.15,21 Una circunferencia de la cintura mayor
de 94 mm en el hombre y de 80 mm en la mujer, es diagnstico de sobrepeso u
obesidad abdominal aun cuando el IMC no lo evidencie, y resulta un marcador
importantsimo de futuras complicaciones; por lo tanto, es un punto de partida para
la intervencin mdica, sobre todo si se asocian otros factores de riesgo como la
hipertensin arterial (HTA), la diabetes mellitus (DM), o las alteraciones lipdicas
(HLP).21-24
Fisiologa

De acuerdo con la primera ley de la termodinmica, la obesidad es el resultado del

desequilibrio entre el consumo y el aporte de energa.19 La energa que el
organismo utiliza proviene de 3 fuentes: carbohidratos, protenas y grasas. La
capacidad de almacenar carbohidratos en forma de glucgeno, igual que la de
protenas, es limitada. Solo los depsitos de grasas se pueden expandir con
facilidad para dar cabida a niveles de almacn superiores a las necesidades. Los
alimentos que no se consumen como energa, se almacenan, y por lo tanto, es la
grasa la principal fuente de almacn y origen de la obesidad. Los carbohidratos son
el primer escaln en el suministro de energa. Cuando el consumo de carbohidratos
excede los requerimientos, estos se convierten en grasas. En ausencia o con niveles
muy bajos de glcidos, y con necesidades energticas presentes, las protenas a
travs de los aminocidos son utilizadas para la produccin de energa o para la
movilizacin, utilizacin y almacenamiento de las grasas, proceso conocido como
gluconeognesis, en el cual los aminocidos con esqueleto de carbono son
convertidos, por mltiples reacciones, en piruvato, que a su vez va a derivar en
glucosa. Esta glucosa neoformada es oxidada o utilizada para la formacin de
triglicridos mediante su conversin a glicerol.25 Las grasas que se ingieren son
utilizadas primeramente como fuente de almacn en forma de triglicridos en el
adiposito, o para la produccin de hormonas y sus componentes celulares. Una vez
que los almacenes primarios de energa hayan agotado sus reservas fcilmente
disponibles, son las grasas las encargadas de suministrar la energa necesaria y se
movilizan de sus depsitos, proceso en el cual participan activamente las
protenas.26
De este modo, el cuerpo humano cumple las leyes fsicas representadas por este
primer principio de la termodinmica, segn el cual la energa ni se crea ni se
destruye, solo se transforma. Todo exceso de energa introducida cambia la energa
interna del organismo y se transforma en energa qumica, y como principal
almacn est el tejido graso. Un ingreso energtico (IE) mayor que el gasto o
consumo energtico total (CET), inevitablemente causar un aumento del tejido
adiposo, que siempre se acompaa del incremento de la masa magra, as como
tambin del peso corporal, en cuyo control el CET desempea una funcin
importante.
El CET guarda relacin con la masa magra corporal y la mezcla metablica oxidada
est relacionada con los alimentos ingeridos, la capacidad de adaptacin del cuerpo
y la velocidad de consumo energtico. Para mantener el equilibrio energtico, es

necesario oxidar la mezcla de combustible ingerida. Cualquier desviacin ya sea

mayor o menor, provocar un desbalance.
Por lo tanto, el peso corporal puede variar en relacin con la ingestin (IE) y/o el
GET, que es igual al consumo energtico en reposo o basal (CEB) ms el consumo
energtico durante la actividad fsica (CEA) ms el consumo energtico en la
termognesis (CET):27
CET = CEB + CEA + CET.
El consumo energtico basal (CEB) representa hasta el 70 % del CET19 y depende,
a su vez, del peso corporal total, del perodo en que se encuentre el individuo ya
sea ayuno, sobrealimentado, en restriccin diettica u obeso, porque para
cualquiera de estos estados existe un sistema de regulacin preciso, cuya funcin
es mantener el peso corporal. Las variaciones en el peso corporal llevan aparejados
cambios en el CEB. El aumento de peso se produce en 2/3 a expensas del tejido
adiposo, y 1/3 de masa magra; el CEB de estos tejidos es de 5 cal/kg y 40cal/kg,
respectivamente27 y como el aumento de peso no es solo dependiente del tejido
graso, se produce invariablemente un aumento del gasto energtico encaminado al
mantenimiento del nuevo equilibrio establecido por el sistema. Pero mientras no
existe un lmite superior para la ganancia a expensas del tejido graso, s lo hay para
la masa magra, que es de hasta 100 kg en el hombre y 70 en la mujer,19 de forma
que, una vez llegado a ese lmite, futuras ganancias de peso sern a expensas del
tejido adiposo. Lo contrario ocurre con la prdida de peso, que aunque est basada
en la prdida de grasa, tambin se pierde masa no grasa, lo que provocar una
cada del consumo energtico, proporcional a la prdida de estas, cuyo fin es
mantener el equilibrio. Es decir, las variaciones en el consumo energtico basal que
dependen del peso corporal, imponen un ritmo para mantener este ltimo, pero a
su vez determinan, junto al ingreso energtico, ganancias o prdidas; mientras
mayor es el peso corporal a expensas de tejido graso por aumento del ingreso
energtico, menor es el consumo energtico, y un consumo energtico basal bajo
es un buen predictor de futuras ganancias de peso.28 La cantidad de energa
consumida durante la actividad fsica representa el 20 % del GET y est en relacin
con el peso corporal y con la edad, con la cual esta tiende a disminuir, as como con
el IG.19,27 Para un IG estable, los cambios en el nivel de la actividad fsica traen
como consecuencia variaciones en el peso corporal. De este modo, la actividad
fsica representa la forma de gasto ms variable de la ecuacin, de forma que
aunque represente aproximadamente el 20 % del GET, puede llegar a ser el 80 %
como se ve en los deportistas de alto rendimiento.27 El efecto termoenergtico de
los alimentos est constituido por el gasto en la masticacin, trnsito, digestin,
absorcin y metabolismo y por el efecto termognico de los alimentos en forma de
termognesis adaptativa, ambos controlados por el sistema simptico, y determina
el 10 % restante del GET.29 Una forma peculiar de termognesis es la producida por
el hbito de fumar, y es por eso que el abandono de este debe ir acompaado de
una disminucin del ingreso con vista a evitar una ganacia de peso provocada por
una disminucin del CET.27 La termognesis adaptativa es una forma de gasto
energtico en forma de calor que tiene lugar en el tejido adiposo pardo, y que
cumple un importante papel en algunos mamferos, sobre todo en los que hibernan,
y que el hombre en su largo camino evolutivo casi lo perdi y qued confinado solo
a los recin nacidos y a los adultos en una mnima proporcin. El tejido adiposo
pardo o marrn es altamente especializado en la produccin de calor. Est muy
vascularizado, y en sus mitocondrias la llamada protena de desacoplamiento de la
grasa parda UCP1 desacopla la fosforilacin oxidativa, y el resultado de esto es la
conversin de energa en calor.
Recientemente se han descubierto dos nuevas protenas de desacoplamiento UCP 2
y 3 que se expresan en ms alto grado en el humano adulto.30 Este tejido tiene una
importante inervacin simptica y su papel termognico se ve incrementado
especficamente por la estimulacin de los Beta 3 receptores exclusivos del tejido

graso, y su estimulacin produce cambios en su estructura, lo que promueve la

generacin de calor en respuesta al fro y la ingesta.27 Por otra parte, la deficiencia
en roedores de este tejido, produce obesidad. En el hombre, la distribucin y la
cantidad es muy escasa y su papel en la obesidad est en estudio.
En la regulacin del gasto energtico y de la ingesta participan el sistema nervioso,
el sistema digestivo y el adiposito. Este ltimo ser abordado, en primer lugar y de
forma especial, porque un cambio en la concepcin de esta clula de solo
almacenador de energa en forma de triglicridos, hacia la comprensin de este
como todo un rgano, ha revolucionado los estudios y el manejo de la obesidad
como enfermedad.31
El adipocito es una clula altamente diferenciada con tres funciones: almacn,
liberacin de energa y endocrino metablica. Puede cambiar su dimetro veinte
veces, y su volumen mil. Deriva de su precursor: el adipoblasto, indistinguible a
simple vista del fibroblasto, y es identificado por genes y protenas especficas,
como el factor gamma de proliferacin y activacin capaz de llevar los fibroblastos
indiferenciados a diferenciarse como adipositos.19 El adiposito secreta una serie de
sustancias con funciones diversas y con implicaciones clnicas importantes, como
son: factor de necrosis tumoral alfa, protena C, molcula de adhesin intercelular,
factor
de
VWV,
angiotensingeno,
inhibidores
del
activador
del
plasmingeno 1, adiponectin, resistin, etc.32 Es, sin embargo, el descubrimiento de
la leptina y de los genes que regulan su produccin desde el adiposito, lo que ha
originado la gran revolucin en el conocimiento de la regulacin ingesta-gasto y,
por lo tanto, en la evaluacin de la obesidad aun cuando el camino por recorrer es
todava largo.
La leptina es la seal aferente de grasa mejor conocida y el mejor candidato a ser la
fundamental seal de comunicacin al sistema nervioso central de la informacin
sobre la grasa corporal.
Esta citosina producida fundamentalmente por el tejido adiposo, pero tambin en
menor medida por la placenta y el estmago, disminuye la ingestin de alimentos e
incrementa el gasto energtico. Este pptido ejerce sus efectos a travs de un
receptor: el de la leptina, ubicado en las neuronas del ncleo infundibular del
hipotlamo, con las siguientes consecuencias:
1. Disminucin de la secrecin de neuropptido Y, que es el ms potente
estimulador del apetito.
2. Disminucin de la secrecin de la protena relacionada con el agut. En ingls
Agouti related protein, descrita primeramente en roedores, en los cuales las
mutaciones dominantes originan obesidad, resistencia a la insulina,
hiperleptinemia y color amarillo, y que fue posteriormente caracterizada en
el hipotlamo humano. Esta protena es un antagonista de los receptores de
la melanocortina 1 y 4, que son reguladores del apetito.
3. Aumento de la secrecin de la propia melanocortina, el precursor de la
hormona alfa melanotropina, que reduce la ingestin de alimentos.
4. Aumento de la secrecin de producto peptdico regulado por cocanaanfetamina (CART), que produce un incremento del gasto y una disminucin
de la ingestin.
La leptina, adems de estas vas, a travs del hipotlamo utiliza el sistema nervioso
simptico para sus efectos por su estimulacin en la liberacin de
tirotropina,33 pero el sistema nervioso simptico no participa en la regulacin del
gasto ni de la ingesta; solo por mediacin de la leptina, los receptores

noradrenrgicos tambin modulan el peso corporal. La estimulacin de lo

receptores alfa1 y beta 3 por la noradrenalina disminuye la ingesta y aumenta el
consumo energtico, mientras que la accin sobre otros tipos de receptores, como
los alfa 2A, 2B y 2C, tienen un efecto contrario.34
El sistema nervioso parasimptico eferente (vagal), por su parte, modula el
metabolismo heptico, la secrecin de insulina y el vaciamiento gstrico, y participa
tambin en el control del peso corporal. La disminucin de la glucemia precede
hasta el 50 % de las comidas en los animales y de los seres humanos. Cuando este
fenmeno, que es independiente del nivel de partida del descenso de la glucosa, se
bloquea, se retrasa la toma de alimentos.35
Los estmulos olfatorios y gustativos producidos por el alimento participan en la
regulacin de la ingesta. Todas estas seales perifricas son integradas en el
sistema nervioso con la consecuente liberacin de neurotransmisores. Estos
neurotransmisores pueden aumentar o disminuir la ingestin de alimentos, y
muchos tienen especificidad para macronutientes. De ellos uno de los ms
estudiados es la serotonina. Los receptores de la serotonina modulan tanto la
cantidad de alimento como la seleccin de los macronutrientes. La estimulacin de
estos en el hipotlamo reduce la ingestin en general y de las grasas en particular,
con poco efecto sobre carbohidratos y protenas.36 El neuropptido Y aumenta la
ingestin de alimentos y es el ms potente de los neutransmisores en la accin
anablica.33,37 El sistema de la melanocortina y los receptores opiceos tambin
reducen la ingestin con especificidad para las grasas.38
Por su parte, los pptidos intestinales modulan tambin la cantidad de alimentos.
Por ejemplo, la colecistocinina, el pptido liberador de gastrina, la neuromedina b y
la bombesina39-41 disminuyen la ingestin de alimentos. El pptido afn al
glucagn, producido por las clulas L del intestino, es un muy potente insulintropo,
al estimular la secrecin de insulina por las clulas beta del pncreas dependiente
de la ingesta, as como su neognesis y la biosntesis de proinsulina. Tiene adems
la capacidad de disminuir la secrecin de glucagn, el vaciamiento y la secrecin
gstrica, lo que con disminucin de la concentracin de glucosa en sangre y de la
respuesta a la insulina lleva a un incremento de la sensacin de saciedad y una
disminucin de la ingesta.6,29,42,43 El pncreas endocrino ofrece la insulina como
hormona reguladora del peso y del metabolismo por excelencia, lo que favorece la
utilizacin de la glucosa y los lpidos por los tejidos, disminuye la produccin
heptica de glucosa, y como resultado de esto proporciona la optimizacin en el
empleo de las protenas al balancear positivamente el anabolismo.
El glucagn, tambin producido por el pncreas, estimula la degradacin del
glucgeno y la gluconeognesis44lo que favorece el catabolismo. Por su parte, la
porcin exocrina aporta la enterostatina (seal peptdica de la colipasa pancretica)
la cual disminuye la ingestin de grasa y produce saciedad.45
Los sistemas eferentes de control del peso corporal son el motor para la adquisicin
de alimentos, el endocrino y el neurovegetativo.
El sistema endocrino est representado por las hormonas del crecimiento, las
tiroideas, las gonadales, los glucorticoides y la insulina.
Durante la etapa del desarrollo, la hormona del crecimiento y las tiroideas trabajan
al unsono para aumentar el crecimiento. En la pubertad comienzan a funcionar los
esteroides gonadales, los que provocan desplazamiento en la proporcin de la grasa
respecto al peso corporal magro en nios y nias. La testosterona aumenta el peso
corporal magro y en relacin con la grasa y los estrgenos tienen un efecto
contrario. Los niveles de testosterona disminuyen cuando el varn humano se hace
mayor, y provocan un aumento de la grasa visceral y corporal total, con

disminucin del peso corporal magro. Con la edad, esto se complica con la
disminucin de la hormona del crecimiento, que se acompaa de aumento de la
grasa corporal.46
Los glucorticoides suprarrenales tienen una accin importante en el control
neuroendocrino de la toma de alimentos y el consumo energtico, y son cruciales
para el desarrollo y el mantenimiento de la obesidad.47
La insulina es un importante modulador del peso corporal por su accin lipognica y
antilipoltica, y por su papel en el desarrollo de la obesidad.48
El sistema neurovegetativo completa el crculo en el control del peso como
regulador de las secreciones hormonales y de la termognesis.46 Cuando todos
estos sistemas, seales y genes funcionan correctamente y estn bien modulados
por un ambiente favorable, el peso corporal permanece estable o con pocas
variaciones anuales. Cuando este equilibrio de fuerzas se quiebra por motivos
diversos, aparece la obesidad (fig. 1).

CEB: Gasto energtico basal.

TEA: Termognesis adaptativa.
SNS: Sistema nervioso simptico.
SD: Sistema digestivo.
H .CREC: Hormona del crecimiento.
H. TIROD: Hormona tiroidea.
H. GONAD: Hormonas gonadales.
H. SEDENT: Hbito sedentario.
EST. SUPR: Esteroides suprarrenales.
DIET HIPERC: Dieta hipercalrica.
FIG. 1. Mantenimiento del peso corporal y equilibrio de factores.
Etiopatogenia de la obesidad

La proporcin y cantidad de alimentos ingeridos, como carbohidratos, protenas y

grasas, est destinada a convertirse en energa y en elementos celulares, o a
almacenarse en forma de grasa.
Los elementos de la columna izquierda de la figura 1 favorecen el gasto energtico
y el mantenimiento o la prdida de peso corporal. los de la derecha, disminuyen el
gasto, promueven el almacn de energa y con esto la obesidad. Ambos estn
influenciados por los neurotransmisores, y en ellos el sistema nervioso simptico
tiene activa participacin.
Con los conocimientos actuales de la fisiologa, la gentica, la biologa molecular y
los estudios epidemiolgicos evidenciales, podemos establecer que la etiopatogenia

de la obesidad es un fenmeno complejo. A simple vista, la teora de un aumento

crnico de la ingesta en relacin con el gasto es simple, ya que la obesidad es un
trastorno especifico y heterogneo por su origen, en el cual estn implicados
factores genticos y ambientales.
Factores genticos

La identificacin de la mutacin ob en ratones genticamente obesos ob/ob,

representa el punto de partida documentado de la accin de los genes en la
obesidad. Estos ratones desarrollan obesidad, insulino-resistencia, hiperfagia y un
metabolismo eficiente (engordan con la misma dieta que los ratones delgados). El
gen ob es el responsable de la produccin de leptina y se expresa igualmente en
humanos, lo que es descrito en varias familias con obesidad temprana,
acompaada
de
alteraciones
neuroendocrinas
como
hipogonadismo
hipogonadotrpico. Lo mismo sucede con la mutacin del gen db responsable de la
codificacin del receptor de la leptina y tambin encontrada en humanos.49
Existen otras evidencias de la participacin de los genes en el origen de la obesidad
como son: mutaciones en el gen humano que codifica la proopiomelanocortin
(POMC), produce obesidad severa por fallo en la sntesis de alfa MSH, el
neuropptido que se produce en el hipotlamo, e inhibe el apetito. La ausencia de
POMC causa insuficiencia suprarrenal por dficit de la hormona Adrenocorticotrpica
(ACTH), palidez cutnea y pelo rojo por ausencia de alfa MSH.50 Otros estudios
genticos en roedores muestran varios candidatos para mediadores moleculares de
la obesidad. El gen fat codifica la carboxipeptidasa E, una enzima procesadora de
pptidos, que participa en el procesamiento de hormonas y neuripptidos, y la
mutacin de este gen causa obesidad en ratones.51 La protena relacionada con el
agut (AGRP) se expresa con el NPY en el hipotlamo y antagoniza la accin de la
alfa MSH en los receptores MC4; la mutacin del gen agut produce obesidad por
una expresin ectpica de la protena relacionada con el agut.52 Por otra parte,
una mutacin en los genes que codifican el peroxisome - proliferator activated
receptor gamma (PPAR gamma) un factor de trascripcin del adiposito necesario
para la adipognesis, ha sido relacionado con la obesidad en individuos
alemanes.53 Dos sndromes raros, pero conocidos y con base gentica, tienen entre
sus componentes fundamentales la obesidad: el sndrome de Prader Willi, que se
caracteriza por baja estatura, retraso mental, hipogonadismo hipogonadotrpico,
hipotona, pies y manos pequeas, boca de pescado e hiperfagia, y en la mayora
de los casos tiene una deleccin del cromosoma 15 y el sndrome de Laurence-Moon
Biedl, con retraso mental, retinosis pigmentaria, polidactilia e hipogonadismo
hipogonadotrpico.54 Lo mismo sucede con otros sndromes raros con base
gentica como son los de Alstron, de Bardet-Biedl, de Carpenter y de Cohen.
Todos estos hechos, junto a la evidencia de que los gemelos homocigticos, aun
cuando crezcan separados, sus pesos siempre son parecidos y que el peso de los
hijos casi siempre es parecido al de sus padres biolgicos, incluso cuando hayan
sido adoptados, apoyan el papel de los genes en la etiologa de la obesidad. A su
vez, los familiares de primer grado de los individuos con obesidad de comienzo en
la niez, tienen el doble de probabilidades de ser obesos que aquellos con obesidad
de comienzo en la adultez. Adems, aun cuando la obesidad ms frecuente no siga
un patrn mendeliano, parece ser que los genes contribuyen hasta en un 30 % en el
nivel de grasa visceral, no as a la subcutnea.55 Tambin est el hecho de que una
predisposicin gentica a la obesidad pudiera ser el resultado de la herencia de una
eficiencia metablica alta, ya que el nivel de metabolismo basal tiene un
componente gentico.56 Despus de ajustar la tasa metablica para tejido magro,
edad y sexo, el 40 % de variacin restante tambin tiene un importante
componente gentico.57 En resumen, todo parece indicar que en la mayora de los
casos, la obesidad responde a la interaccin de mltiples genes y del ambiente.
Factores ambientales

La evidencia de que el hambre evita o revierte la obesidad, aun en las personas con
gran carga gentica, junto a su incremento en los pases industrializados o en vas
de desarrollo en los cuales la dieta es rica en grasas y carbohidratos, y los hbitos
sedentarios han aumentado con el desarrollo econmico, se muestra a favor del
factor ambiental en su origen y desarrollo.58 Otro hecho relevante lo representa el
incremento epidmico de la obesidad en los ltimos veinte aos, que no puede ser
explicado por alteraciones genticas poblacionales desarrolladas en tan corto
tiempo. Por otra parte, a medida que la pobreza ha disminuido en pases
industrializados o en vas de desarrollo, ha aumentado en forma proporcional la
obesidad. Lo cierto es que el desarrollo econmico trae aparejado problemas
sociolgicos importantes: aumenta la vida sedentaria al disponerse de medios de
transporte, elevadores, equipos electrodomsticos diversos, incluido el uso del
control remoto y el tiempo destinado a ver televisin o trabajar en el computador; a
su vez, la actividad fsica programada, aunque se practique quizs con mayor
frecuencia e intensidad, no es siempre por los ms sedentarios, y la mayora de las
veces est seguida de un perodo de actividad sedentaria. Tambin se suman la
comercializacin de comidas altas en caloras y bajas en nutrientes, el aumento en
la frecuencia de estas por su fcil accesibilidad, el aumento en la ingestin de
grasas saturadas y la disminucin en el aporte de comidas sanas, como los
vegetales, frutas, pescado y cereales, cuyo costo y tiempo de preparacin puede
ser mayor que el de la comida fcil. Todo esto, unido a efectos psicolgicos de la
vida moderna con sus grandes conflictos, ayudan y perpetan el incremento del
fenmeno.
Fisiopatologa de la obesidad

Sea cual sea la etiologa de la obesidad, el camino para su desarrollo es el mismo,

un aumento de la ingestin y/o una disminucin del gasto energtico.59 Los lpidos
procedentes de la dieta o sintetizados a partir de un exceso de carbohidratos de la
dieta, son transportados al tejido adiposo como quilomicrones o lipoprotenas de
muy baja densidad (VLDL). Los triglicridos de estas partculas son hidrolizados por
la lipoproteinlipasa localizada en los capilares endoteliales, introducidos en el
adiposito y reesterificados como triglicridos tisulares. Durante los perodos de
balance positivo de energa, los cidos grasos son almacenados en la clula en
forma de triglicridos; por eso, cuando la ingestin supera el gasto, se produce la
obesidad.60 En la medida en que se acumulan lpidos en el adiposito, este se
hipertrofia y en el momento en que la clula ha alcanzado su tamao mximo, se
forman nuevos adipositos a partir de los preadipocitos o clulas adiposas
precursoras, y se establece la hiperplasia. El paciente muy obeso que desarrolla
hiperplasia y comienza a adelgazar, disminuir el tamao de los adipositos, pero no
su nmero.26 Este hecho tiene una relevancia especial en la obesidad de temprano
comienzo, en la niez o la adolescencia, en la cual prima la hiperplasia sobre la
hipertrofia, y como resultado es ms difcil su control, pues hay una tendencia a
recuperar el peso perdido con gran facilidad y de ah la importancia de la vigilancia
estrecha en el peso de los nios y adolescentes, porque las consecuencias pueden
ser graves.
En el caso de la obesidad de comienzo en la adultez, predomina la hipertrofia sobre
la hiperplasia, por lo cual su tratamiento suele ser ms agradecido, pero no por eso
fcil. Por otra parte, se sabe que la distribucin de los adipositos y su capacidad de
diferenciacin, est condicionada genticamente,31 por eso, mientras mayor sea la
fuerza gentica para la obesidad, mayor ser la probabilidad de que este proceso se
desarrolle con el menor esfuerzo y la mayor rapidez.
Tomando en cuenta la leyes de la termoenergtica, el paciente obeso debe comer
ms para mantener su peso, porque adems de que su gasto energtico es mayor
porque el tejido magro tambin se incrementa con la obesidad, la actividad
adrenrgica est estimulada por va de la leptina, y este aspecto parece ser
importante en el mantenimiento de la obesidad.61 Y es que la mayora de los

obesos tienen en realidad una hiperleptinemia con resistencia a la accin de la

leptina de forma selectiva, es decir, solo en su capacidad para disminuir la
ingestin, pero no en su accin con mediacin simptica,62 y por eso el obeso est
expuesto no solo a un incremento del gasto mediado por el sistema
neurovegetativo, sino tambin a efectos neuroendocrinos amplificados, con
devastadoras consecuencias clnicas. Por eso, cuando se pierde peso a partir de un
estado de sobrepeso y/o obesidad, el GEB disminuye, tanto por la misma ley de la
termoenergtica, como por la disminucin de la actividad simptica. De ah que la
prdida de solo unos pocos kilogramos de peso represente un beneficio
multiplicado, por las positivas consecuencias clnicas que esto condiciona, y que las
acciones contra la obesidad sean siempre de inestimable utilidad. Los obesos con
hipoleptinemia, aleptinmicos o con alteraciones en la accin de los receptores de
la leptina, que son el grupo menos numeroso, tienen, por su parte, un gasto
energtico disminuido con desregulacin de los mecanismos controladores de la
ingestin que da origen y perpeta la obesidad, y se ha demostrado que se corrige
con la administracin de leptina recombinante en el caso de las alteraciones de la
leptina,
no
as
en
los
problemas
del
receptor.
Otro hecho importante lo constituye el envejecimiento en su amplio sentido de
ganancia en aos vividos, ya que cuando ocurre este se pierde masa magra, que si
no es balanceado con una disminucin de la ingesta, lleva a la ganancia de peso
lenta e irremediablemente. Adems, aunque el aumento de peso est mediado por
ambos tejidos (magro y graso), hay que recordar que, llegado el lmite superior de
crecimiento del tejido magro, todo aumento posterior depende de la grasa cuyo
gasto energtico es menor, por lo cual el GET tiende a estabilizarse o disminuir de
acuerdo con el punto inicial, y si el IE permanece igual, habr ms ganancia de peso
(fig. 2).

FIG. 2. El incremento de la ingestin de carbohidratos y grasas, unido a la

disminucin del gasto energtico, fundamentalmente por aumento del
sedentarismo, aunque tambin por alteraciones genticas en relacin con la
leptina, originan la obesidad y sus consecuencias. La hiperleptinemia con
resistencia es importante en el desarrollo de estas.

La Grelina es una hormona que se sintetiza fundamentalmente en el tubo digestivo

(en su mayor parte en el fundus gstrico) y que ejerce varias acciones:
1) a nivel central estimula la secrecin de GH, prolactina y ACTH, en una proporcin
mayor
que
el
GHRH;
2) Estimula a neuronas que expresan el neuropptido Y y las orexinas A y B,
ejerciendo
una
accin
orexgena.
Sin embargo el papel ms relevante y que cobra ahora un inusitado inters es la
relacin de la Grelina con el control del apetito y el peso corporal.
Se ha demostrado que las concentraciones de Grelina se incrementan antes de
comenzar a comer, siendo una de las seales que iniciaran el acto de comer.
Tambin estimula la motilidad y acidez gstrica que acompaa precisamente a los
prolegmenos de la comida. Una vez se produce la ingesta, sus concentraciones
disminuyen. Es una hormona orexgena potente, no slo porque facilite el inicio de
la
comida
sino
que
produce
aumento
de
peso.
En este sentido, sera contrapuesta a la accin saciante de la CCK, que permitira al
individuo comer raciones ms pequeas, pero con una mayor frecuencia, por lo que
el peso final no se modificara.
Las concentraciones de Grelina se encuentran paradjicamente disminuidas en
obesos, como un mecanismo de "down-regulation", restituyndose sus niveles
cuando se adelgaza. Esto podra explicar, en parte, por qu se regana peso tras
haber alcanzado una meta determinada: si los niveles de Grelina se incrementan, se
reanudan los estmulos para comenzar a comer.
Otras observaciones que apoyan esta relacin Grelina-control de apetito podemos
observarla en otras situaciones: por ejemplo, el sndrome de Prader Willi presenta
concentraciones 4-5 veces ms elevadas de Grelina que obesos del mismo IMC,
pudiendo explicar parte de la hiperfagia que presentan estos sujetos. En el lado
opuesto, se ha verificado que cuando se excluye al tubo digestivo del contacto de
nutrientes, como el tratamiento con sueroterapia o nutricin parenteral, las
concentraciones de esta hormona descienden bruscamente. Estas bajas
concentraciones de Grelina, en estas circunstancias, podra igualmente explicar la
sensacin de hiporexia durante la administracin intravenosa de solutos o
nutrientes.
Si excluimos a la cavidad gstrica del contacto de nutrientes, las concentraciones
de Grelina disminuyen, como sucede en pacientes gastrectomizados o en obesos
que han sido sometidos a una ciruga mixta restrictiva con by-pass asociado. El
cortocircuito gstrico que se realiza (de poca longitud) no justifica la aparicin de
malabsorcin y, sin embargo las prdidas de peso se mantienen a ms largo plazo
que con tcnicas restrictivas. Los autores sugieren que las bajas concentraciones de
Grelina que se han observado en las cirugas mixtas-derivativas explicara el xito
de dichas intervenciones a largo plazo como tratamiento de la obesidad mrbida.

En suma, en esta revisin se hace un repaso extenso a las acciones de esta

interesante hormona que parece tener un papel primordial en el control del apetito
a corto plazo y del peso corporal a medio y largo plazo. Tambin se abre una nueva
va de investigacin en el campo de la terapia farmacolgica con el desarrollo de
agentes que bloqueen la accin de la Grelina.
Las conclusiones sobre los estudios de sta hormona deben ser precavidos, la
supresin de la Grelina es responsable de la prdida de peso determinada por el by
pass gstrico. Las concentraciones en plasmase correlacionan negativamente con el
IMC (indice de masa corporal) .
Se ha hallado que ocurre una significativa disminucin de los niveles de insulina,
factor de crecimiento simil insulina, y leptina, como tambin marcado incremento
de la corticotrofina, luego de 3 meses de un bypass gastrico, a pesar de un IMC
poco alterado para ese momento del paciente.
Estos datos sugieren que el by pass gastrico produce un complejo cambio hormonal
ANTES de que la prdida de peso ocurra, lo cual abona la hiptesis de que el
procedimiento tiene un mecanismo endcrino en su accionar.
Si la Grelinaa juega un rol en ste mecanismo, todavia resta por aclarar. La
secrecin de Grelinaa puede en efecto ser modificada por otras hormonas
gastronintestinales cuyos niveles cambian en respuesta a la modificacin operada
por la cirugia gastrica.
La supresin de Grelinaa puede tal vez aclararnos la prdida de apetito que ocurre
luego del bypass gstrico. aun as, la obesidad se asocia con bajos niveles de esta
hormona, por lo cual parece improbable que ocurra una reduccin de su nivel que
por si misma induzca a prdida de peso.
Cummings y sus colaboradores muestran que la Grelinaa est elevada antes de las
comidas y cae luego. Sugiriendo que la misma promueve el apetito. Aunque los
autores no llaman la atencin sobre ste hecho, los ritmos circadianos revelan que
los niveles de Grelina caen mayormente a la noche durante el sueo a pesar del
ayuno prolongado y pueden ayudar a suprimir el hambre, induciendo el despertar.
La cantidad de movimientos oculares rpidos (REM) durante el sueo, pueden ser
reducidos por la accin de la Grelina. Ms aun, la Grelina produce solo un
incremento moderado de su nivel antes del desayuno, cuando la ingesta es
usualmente baja, se incrementa ms previo al almuerzo, cuando la ingest es
mayor, y luego se incrementa justo antes de la cena, cuando la ingesta es la ms
grande (al menos en el mundo occidental).
Cummings, ha encontrado que luego de la prdida de peso inducida por la dieta en
obesos, los niveles de Grelinaa se incrementan como si se promoviera la ingesta de
alimentos y se re-ganara peso. A niveles altos, la Grelina sigue el mismo patrn a la
noche y previo a las comidas.
Se sostiene que hay esperanza de que antagonistas de la Grelina reduzcan la
ingesta en personas obesas. Aun as, las pesonas obesas tienen niveles bajos de
Grelina, cerca del 27% por debajo que los controles con peso normal.
Los niveles bajos en obesos sugieren que los cambios en la Grelina ocurren en
respuesta ms que a causa de la hiperfagia y el estado de sobrepeso.
De todos modos los antagonistas de la Grelina pueden ayudar a disminuir la ingesta
de alimentos en obesos por reduccin de las comidas a travs del da, un pequeo
desayuno podra ser seguido de un pequeo almuerzo y una pequea cena,
resultando esto en una prdida de peso.
Se enfatiza que los niveles de Grelina circulantes se correlacionan negativamente
con el IMC y sugieren que un alto IMC antes del by pass gstrico podra llevar a
bajos niveles de Grelina luego de la ciruga. Esta posibilidad, parece improbable a
causa de el tiempo de estudio de esto, el porcentaje de IMC entre los sujetos que
sufrieron la cirugia gastrica fue el mismo que entre los obesos, que tambien tenan
cifras de Grelinaa similares.
Hay acuerdo en el rol de la Grelina en la eficacia del bypass gastrico. Aun cuando
los cambios postoperatorios en otras hormonas gastrointestinales podrian suprimir
la Grelina, es poco probable que las reduccioens en insulina y leptina o factor de
crecimiento 1 mediaran este efecto.

Los Dres. Camilleri y Cremonini sugieren que un vaciado gastroduodenal lento,

podra contribuir a incrementar los niveles de Grelinaa despues de la perdida de
peso.
A causa de que la ingesta de nutrientes suprimer la secrecin de Grelina, ms
efectivamente que la nutricion parenteral, se piensa que un incremento en el
contacto entre nutrientes y mucosa gastrointestinal acta suprimiendo la Grelinaa
postprandial.
El Dr. Geliebter not que la Grelina declina durante el sueo a pesar de la
continuada ausencia de nutrientes en el intestino - condicin asociada con altos
niveles de Grelina durante el da-.
La reduccin de peso por varios mtodos incrementa los niveles de Grelina, una
respuesta que puede promover la nueva ganancia de peso.
De modo que el bloqueo de Grelina podra ser de utilidad para mantener la
reduccin de peso lograda mas que para producirla en s mismo.