Facultad de Ciencias Biolgicas

Departamento de Ciencias Biolgicas

Accin y Resistencia
de Antifngicos

DEFINICIN
El concepto de agente antifngico o antimictico engloba
cualquier sustancia capaz de producir una alteracin tal de
las estructuras de una clula fngica que consiga inhibir su
desarrollo, alterando su viabilidad o capacidad de
supervivencia, directa o indirectamente, lo que facilita el
funcionamiento de los sistemas de defensa del husped.

Pared Fngica

Molculas
target

Membrana Plasmtica

ESTRUCTURA:
- Fosfolpidos
- Protenas
- Ergosterol:

Molcula target de la mayora

de los antifngicos:
* Polienos (anfotericina B)
* Azoles (fluconazol, voriconazol)
* Alilaminas (terbinafina)

Historia de los Antifngicos

La sntesis de estos frmacos comenz en el siglo XX y desde
entonces no ha cesado el diseo de nuevas molculas para
combatir a las infecciones fngicas invasoras.

2010
Inhibicin de la formacin
de1,3-B-D glucano

Pared celular

Clasificacin de los antifngicos

Los antimicticos incluye una amplia variedad de
sustancias con diferentes estructuras qumicas y
mecanismos de accin. La clasificacin se realiza segn
criterios convencionales de acuerdo a su:
Estructura: polienos, azoles, alilaminas, entre otros.
Origen: sustancias producidas por organismos vivos o
derivados de sntesis qumica.
Espectro de accin: amplio o restringido
Sitio de accin: membrana celular, pared fngica, ARN.

Tipos de Antimicticos y Clasificacin qumica

Antimicticos Clsicos

ANTIFNGICOS
La mayora de los antifngicos actan sobre la sntesis o
funcin de membrana y pared celular.
No existen antifngicos de inhibidores de sntesis proteica Sin
que acten sobre las protenas de las dems clulas eucariotas.

ANTIFNGICOS

ANTIFNGICOS
Los compuestos AZOL inhiben la sntesis de membrana celular a
partir de la enzima demetilasa, la cual es importante en la sntesis
del esterol.
La anfotericina B y la nistatina inhiben la funcin de membrana,
estos compuestos se unen a esteroles de membrana, produciendo
la salida del contenido celular con la consecuente muerte celular.

ANTIFNGICOS
Pared y membrana

ANTIFNGICOS
Micosis superficiales, cutneas y subcutneas.
Infeccin

Antimictico de
eleccin

Va de administracin

Tia (dermatofitos)

Griseofulvina
ketoconazol

Oral
Oral

Candidiasis

Fluconazol
Nistatina

Oral
Tpico

ANTIFNGICOS
Micosis profundas.
Infeccin

Antimictico de
eleccin

Va de administracin

Histoplasmosis

Ketoconazol

Oral

Blastomicosis

Ketoconazol

Oral

Coccidioimicosis

Ketoconazol

Oral

Paracoccidioimocosis

Ketoconazol

Oral

Aspergilosis

Amfotericina

I.V.

Candidiasis

Fluconazol
Amfotericina B1
Flucitisina

Oral
I.V.
Oral

Criptococcosis

Amfotericina B1
Flucitosina

I.V.
Oral

PRUEBAS DE SENSIBILIDAD
Hay dos estndares internacionales: el Clinical Laboratory Standards
Institute (CLSI), EU, y el estndar europeo (EUCAST).
En levaduras es ms fcil estandarizar la tcnica que en hongos
filamentosos.
Se debe solicitar un estudio de sensibilidad a los ATF en las siguientes
situaciones:
Fracaso teraputico;
Enfermos que han recibido profilaxis previa, debido a que se
pueden seleccionar poblaciones ms resistentes;
En caso de aislar una especie poco frecuente, con sensibilidad in
vitro desconocida (por ej., cuando aparece una Candida poco comn,
que no se puede identificar con facilidad en el laboratorio).

FACTORES EPIDEMIOLOGICOS Y CLINICOS

DE LA RESISTENCIA
Es importante identificar levaduras y hongos filamentosos a nivel de
especie, ya que algunos presentan distinta sensibilidad a ciertos frmacos.
ANFOTERICINA B
Resistencia intrnseca: Fusarium, Trichosporon,Scedosporium
Resistencia secundaria: C. lusitaniae, C. guillermondii, C. parapsilosis

Mecanismos de Resistencia:
* Reduccin en la biosntesis del ergosterol
* Sntesis alternativa de esteroles que limitan la capacidad de ATF de interactuar
con la membrana citoplasmtica

FLUCONAZOL
Resistencia intrnseca:
C. krusei, Aspergillus, Sporothrix, Rhizopus. Otros hongos filamentosos
Resistencia secundaria:
C. glabrata y C. guillermondii

Vacuna contra la candidiasis

Vacunacin para el hongo Candida albicans
NDV-3, a recombinant alum-adjuvanted vaccine for Candida and
Staphylococcus aureus, is safe and immunogenic in healthy adults.
Schmidt CS, White CJ, Ibrahim AS, Filler SG, Fu Y, Yeaman MR, et al.
Vaccine 2012; 30:7594-600

Cecilia Tapia P. Programa de Microbiologa y Micologa, Instituto de

Ciencias Biomdicas Facultad de Medicina. Universidad de Chile.
Rev Chilena Infectol 2013; 30 (1): 109-110
www.sochinf.cl

Mecanismos de Accin
de Antivirales

DEFINICIN

Los antivirales son un tipo de frmaco usado para el tratamiento

de infecciones producidas por virus.
Tal como los antibiticos (especficos para bacteria), existen
antivirales especficos para distintos tipos de virus. Son
relativamente inocuos para el husped (hay excepciones), por lo
que su aplicacin es relativamente segura. Deben distinguirse de
los viricidas, que son compuestos qumicos que destruyen las
partculas virales presentes en el ambiente.

Frmacos antivirales. Antecedentes

Los Frmacos Antivirales deben tener un alto grado de selectividad.

No existe un compuesto anti-viral capaz de inhibir completamente la

replicacin de un virus. Esto hace indispensable el funcionamiento del
sistema inmune para controlar la infeccin (competencia inmunolgica).
Los virus pueden desarrollar resistencias.
La mayora no son eficaces sobre los virus latentes.

Problemas de la terapia antivrica

Los virus son parsitos intracelulares obligados

Utilizan la maquinaria celular para su replicacin
La terapia debe estar dirigida a:
Estructuras vricas claves para la replicacin
Estimulacin de la respuesta inmunitaria innata

Terapia antivrica
Interfiere con:

Una funcin vrica especfica,

codificada por el virus.

ej.

Una

enzima

Una funcin celular que el virus necesita para replicar.

Si interfiere con una funcin celular:

Debe ser crucial para el virus, pero no para la
clula.
o
Slo la clula infectada debe morir (Activacin de
la droga slo en clula infectada)

Ejemplos de Virus que se tratan

con Antivirales

Virus Herpes simple

Virus Varicela Zoster
Citomegalovirus
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
Virus de la influenza A y B
Virus Respiratorio Sincicial
Virus de las Hepatitis B y C
Papilomavirus
Picornavirus

Flint. Principles of Virology. 2009

Antivirales en la Replicacin Viral

Antivirales en la Replicacin Viral

Nuevos Frmacos Antivirales

El diseo de los antivirales modernos busca identificar las protenas virales, que
pueden ser debilitadas. stas deberan ser generalmente distintas de las
protenas humanas o slo partes de ellas, para reducir la probabilidad de los
efectos secundarios. Lo ideal sera que los blancos a contrarrestar, deberan ser
comunes para muchas variedades de un virus o incluso entre diferentes especies
de virus en la misma familia, de tal manera que un nico medicamento tendra una
alta efectividad.
Una de las caractersticas ms desalentadoras en la quimioterapia anti-viral es la
ineficiencia de una molcula anti-viral de inhibir completamente la replicacin viral.
La actividad anti-viral tiende a producir una reduccin de 100 a 1000 veces el
ttulo de partculas virales; sin embargo, es posible que algunas partculas virales
sobrevivan. Esto es importante en pacientes inmuncomprometidos VIH, los cuales
son incapaces de erradicar la infeccin viral.

Agentes antivirales ms comunes, inhibidores de la replicacin

ACICLOVIR (ACV)
Es un nuclesido sinttico de guanina.
Se activa en las clulas mediante fosforilacin.
Inhibe la replicacin de HSV.
ACV tiene actividad anti-viral contra otros Herpes virus, tales
como Varicela Zoster Virus y Epstein-Barr Virus.

Agentes antivirales ms comunes, inhibidores de la replicacin

GANCICLOVIR.
Nuclesido de guanina similar a
aciclovir.
Acta inhibiendo la replicacin del DNA
viral.
Ganciclovires un inhibidor in vitro
potente contra herpesvirus, incluyendo
CMV.
Posee actividad contra otros virus de
DNA, como Adenovirus. Es ms activo
contra CMV, comparado con aciclovir. Se
utiliza con frecuencia en el tratamiento de
infecciones severas con CMV en pacientes
inmunocomprometidos. Se han reportado
cepas de CMV resistentes a Ganciclovir en
estos pacientes.

Resistencia contra los antivricos

El mecanismo principal de resistencia frente a los antivricos es la
modificacin de la molcula blanco. Esto ocurre a travs de
mutaciones.
Las mutaciones en el genoma de un virus estn determinadas por
varios factores:
Velocidad de replicacin del virus: A mayor replicacin viral, ms
frecuentes se hacen las mutaciones.
Seleccin por el uso de la droga: Mientras ms largo sea el tratamiento,
ms frecuentes se hacen las mutaciones que generan resistencia.
Velocidad de aparicin de las mutaciones: En general los virus cuyo
genoma es RNA de hebra simple mutan mucho ms rpidamente que los
virus cuyo material gentico es DNA (Por qu?)
Velocidad de mutacin de distintos genes: Se ha visto que dentro del
genoma de un virus, existen genes que son ms propensos a sufrir
mutaciones.

Terapia contra VIH

Tiene por objetivo limitar la
reproductiva del virus, no
directamente.

capacidad
eliminarlo

Esto se consigue con: frmacos que inhiben la

transcriptase
inversa
y
la
proteasa,
indispensables para su reproduccin
La terapia anti-HIV es complicada por el hecho
de que el genoma viral se incorpora al genoma
de la clula hospedera por un perodo
prolongado, hasta que es reactivado.
A pesar de los esfuerzos, el HIV no ha sido
completamente erradicado; adems, existe la
posibilidad de que nunca se presente la
infeccin y la clula muera con el virus.

Terapia contra VIH

HIV Agentes Anti-Retrovirales
A. Inhibidores de la RT, tipo y nucletidos (INTR): Zidovudina, Didanosina,
Zalcitabina, Emtricitabina, Lamivudina, Tenofovir, Abacavir.

B. Inhibidores de la RT, no nuclesidos (INNTR): Nevirapina, Efavirenz, Efavirenz,

Etravirina y Rilpivirina.
C. Inhibidores de la Proteasa IP, (MVC) Lapinovir/Ritonavir, Saquinavir, Ritonavir,
Atazanavir, Fosamprenavir y Darunavir.
D. Inhibidores de la Fusin de HIV (ENF). Enfuvirtide, Maraviroc.
E. Inhibidor de la enzima Integrasa (INI): Elvitegravir, Cobicistat

Terapia contra VIH

Terapia antiviral
Inmunoglobulinas
Terapia con
preformados).

Inmunoglobulinas

(Ig).

Inmunidad

pasiva

(anticuerpos

Las Igs son utilizadas como profilcticos para prevenir infecciones virales en
individuos expuestos; se unen a la partcula viral e impiden la unin y entrada
en la clula susceptible. El efecto protector es corto, debido a que el organismo
las metaboliza.
Igs"Normales. Contienen bajos ttulos de anticuerpos contra un amplio rango
de virus humanos. Se usan como profilcticos contra: HAV, parvovirus y
enterovirus (en neonatos). Tambin han sido tiles como proteccin pasiva en
pacientes infantiles infectados con HIV.
Igs Hiperinmune. Contienen altos ttulos de anticuerpos contra un virus
particular. Han sido utilizados contra: VZV en la prevencin de varicela en nios
y neonatos inmunocomprometidos, rabia en humanos que han sido mordidos
por animales, y HBV.

Terapia antiviral
Interfern
Agente antivrico sintetizado por clulas vivas como resultado de una
infeccin vrica, bacteriana, parasitaria o por contacto de esas clulas con
ciertos compuestos inductores.

Los interferones fueron identificados como protenas

secretadas por clulas infectadas por virus que son capaces
de proteger de la infeccin viral a otras clulas, debido a que
los interferones estimulan en las clulas no infectadas la
produccin de protenas que inhiben la replicacin de
diferentes tipos de virus.