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RESUMEN
La esteatosis heptica no alcohlica es la acumulacin excesiva
de grasa en el hgado, en ausencia de causas secundarias y constituye la etiologa frecuente de enfermedad heptica crnica sin
terapia efectiva demostrada. La enfermedad incluye esteatosis,
inflamacin, fibrosis/cirrosis y hepatocarcinoma. El fenmeno
inicial ocurre en la grasa corporal, con hipertrofia adipocitaria,
liberacin de adipoquinas y citoquinas pro-inflamatorias, que
inducirn resistencia a la insulina. Este fenmeno provocar liberacin de cidos grasos a la circulacin, captados por hepatocitos.
En su evaluacin clnica existen diferentes algoritmos con mltiples variables, limitando la biopsia heptica solo a casos excepcionales. Es esencial modificar el estilo de vida y bajar de peso. En
diabticos, metformina y pioglitazona son de primera eleccin.
Los bloqueadores de la angiotensina son tiles en hipertensos con
EHNA. Para prevenir la progresin de la enfermedad y en pacientes
no diabticos, asociar vitamina E. Las estatinas pueden utilizarse
dada la asociacin con patologa cardiovascular.
SUMMARY
Nonalcoholic fatty liver disease is characterized by excessive
hepatic fat accumulation in the abscence of secundary causes.
It is the most common cause of chronic liver disease. The
spectrum ranges from benign steatosis, steatohepatitis, cirrhosis
and hepatocarcinoma. The initial event is the hyperthofied
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INTRODUCCIN
La enfermedad heptica por hgado graso no alcohlico
(EHGNA) es consecuencia de mltiples factores de riesgo como
sobrepeso, obesidad central, dislipidemia, resistencia a la insulina y Diabetes Mellitus tipo 2; todos ellos asociados conceptualmente con el Sndrome Metablico, el que podra provocar
complicaciones tanto hepticas como cardiovasculares comorbimortalidad independiente. Identificar esta entidad y tratarla
es de crucial importancia dado que la presencia solo de grasa
heptica, puede progresar con inflamacin, fibrosis, cirrosis y
sus complicaciones, as como predisponer al desarrollo de hepatocarcinoma (1).
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La EHGNA es una entidad de amplio espectro clnico, radiolgico y anatomopatolgico. Es causa frecuente de elevacin
de aminotransferasas en sangre y de dao heptico crnico.
Constituye la expresin heptica del sndrome metablico.
Independiente al dao heptico, la obesidad es un factor de
riesgo para Diabetes Mellitus tipo 2, hipertensin arterial
y enfermedad cardiovascular (enfermedad isqumica coronaria y accidente cerebrovascular). La alta prevalencia actual
de obesidad y diabetes mellitus as como el progreso en el
manejo de las hepatitis virales, ha llevado a la EHGNA a ser un
problema clnico muy relevante. Hoy en da es la causa principal de enfermedad heptica crnica en pases desarrollados
e indicacin de trasplante heptico (2).
CONCEPTOS BSICOS
Hgado graso no alcohlico (HGNA) o esteatosis heptica:
Es la acumulacin de grasa en forma de triglicridos en ms
del 5% de los hepatocitos demostrado por biopsia heptica,
en ausencia de inflamacin, fibrosis y un consumo de ms de
30gr de alcohol al da.
Esteatohepatitis no alcohlica (EHNA): Entidad caracterizada por esteatosis que adems se asocia a injuria hepatocitaria, inflamacin, con o sin fibrosis. Se le conoce tambin
como NASH (non alcoholic steatohepatitis).
Enfermedad heptica grasa no alcohlica (EHGNA):
Condicin que contempla el hgado graso, esteatohepatitis no
alcohlica y cirrosis por dicha causa. El 80-90% son HGNA y el
10-20% restante corresponde a EHNA (2).
PREVALENCIA
La prevalencia de EHGNA y de EHNA es cada vez mayor y su
deteccin depende tanto de la metodologa utilizada en el
diagnstico, como de la poblacin estudiada. Los mtodos
diagnsticos ms utilizados en estudios clnicos son: ecografa
abdominal, espectroscopa por resonancia magntica, medicin de aminotransfereasas y biopsia heptica la que es considerada el gold standard (1). Existen diferencias tnicas, siendo
mayor la frecuencia de EHGNA en hispanos que en caucsicos
y afroamericanos, as como en familiares relacionados (3). La
prevalencia en poblacin hispnica se ha estimado a nivel
mundial entre 20-30% (2, 4-7). En poblacin de alto riesgo
sta alcanzara el 50% en pacientes con sobrepeso, hasta el
95% en obesos, 70% en diabticos tipo 2 y 50% en pacientes
con dislipidemia (3).
En biopsia heptica la prevalencia estimada de EHNA es del
2-5% en poblacin general (8, 9) y de 10-20% en los portadores de esteatosis (10, 11). Se estima que entre el 8-26%
PATOGNESIS
Es conocida la asociacin de EHGNA con obesidad, hipertensin, Diabetes Mellitus tipo 2 y dislipidemia, de tal forma que
no sorprende la fuerte relacin entre esta entidad y la resistencia a la insulina (RI). Esta ltima deriva de la infiltracin por
macrfagos del tejido adiposo visceral, en donde se desencadena una respuesta inflamatoria, con secrecin de adipoquinas
con efectos pro-inflamatorios y pro-fibrticos. Este fenmeno
se potencia en el hgado de tal forma que tanto por va sistmica como intra-heptica, existira un exceso de citoquinas
pro-inflamatorias, tales como factor de necrosis tumoral-alfa
e interleuquina 6. Mltiples factores estaran implicados en
el proceso inicial de la inflamacin en el tejido adiposo que
incluyen isquemia relativa y la produccin de hipoxia inducida
por factor-1, microflora intestinal selectiva, respuesta inflamatoria mediada por microflora y hormonas como leptinas. Una
consecuencia importante de la RI es el aumento de la actividad
lipoltica y liberacin de cidos grasos libres (AGL) a la circulacin, de donde son captados por el hepatocito e inducen lipotoxicidad. La RI tambin permite potenciar la sensibilidad a la
insulina en su efecto lipognico en el hgado. Otros sistemas
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FIGURA 1.
EHNA
Tejido Adiposo
Tejido Adiposo
en pacientes obesos
t CITOQUINAS
Macrfagos
t ADIPOQUINAS
(ADIPONECTINA Y
GRELINA)
cidos grasos
libres
a.
Adipoquinas pro-inamatorias
t ESTRS OXIDATIVO
t VAS APOPTTICAS
Citoquinas-Quimoquinas
b.
RESISTENCIA A LA
INSULINA LOCAL
RESISTENCIA A LA
INSULINA SISTMICA
A. Adipocitos hipertroados liberan citoquinas y quemoquinas lo que induce resistencia a la insulina local y sistmica. Liberacin de cidos grasos libres
a la circulacin y acumulacin en el hgado.
B. EHNA: esteatohepatitis noalcoholica; a y b: histologa heptica con esteatosis, balonamiento celular e inamacin.
C. Mecanismos de progresin (esteatosis-esteatohepatitis no alcohlica).
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NUTRICIONALES
Desnutricin aguda
Prdida de peso
brusca
Malnutricin
calrico-proteica
Nutricin parenteral
Anorexia nerviosa
Caquexia
Ciruga por obesidad
Dieta rica en
carbohidratos.
GENTICAS O METABLICAS
Enfermedad de Wilson
Dficit de alfa1 Antitripsina
Hemocromatosis
Fibrosis qustica y sndrome de
Shwachman
Galactosemia
Fructosemia
Enfermedad por depsito de Glicgeno
(tipo I y VI)
Enfermedad de Weber-Christian
Enfermedad por depsito de Colesteryl
ester
Defecto de la oxidacin de cidos grasos
en mitocondria y peroxisoma
Lipodistrofias
A Beta o hipo beta lipoproteinemia
Defectos en alfa-beta oxidacin
Porfiria cutnea tarda
Hiper lipo proteinemias familiares
Homocisteinuria
Tirosinemia tipo 1
Defecto en sntesis de cidos biliares
Defecto congnito de glicosilacin
Sndrome de Turner
Acidosis orgnica
Deficiencia de Citrina
HEPATOTOXICIDAD
POR DROGAS
Alcohol
Ectasy
Cocana
Aspirina
AINEs
Bloqueadores de canales
del calcio
Estrgenos,
Corticoides
Amiodarona
Perexilina maleato
Cloroquina
Tetraciclina
Tamoxifeno
Valproato
Metrotrexato
Zidovudine y tratamientos
anti HIV
Solventes
Fsforo
Pesticidas
Petroqumicos
Hongos txicos
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velocity) a 2-3cm bajo la cpsula heptica en el lbulo heptico derecho, entre la 9-10 costilla en inspiracin profunda.
El resultado de la medicin se expresa en metros/segundos
(m/s) y se ha correlacionado con los niveles de fibrosis demostrada por biopsia (30, 42, 43).
Pronstico:
El hgado graso sin otros factores de riesgo asociados no
aumenta la morbimortalidad a corto plazo y se asocia a una
expectativa de vida normal (44); sin embargo la EHNA aumenta
la mortalidad global en un 35-85% comparado con poblacin
general de la misma edad y sexo (44). La mortalidad de causa
heptica aumenta 9-10 veces siendo la cirrosis la 3 causa de
muerte independiente en esta poblacin en comparacin con
la 13 de la poblacin general. As mismo la mortalidad de
causa cardiovascular est incrementada en dos veces en estos
pacientes (13).
Prevencin:
No hay acuerdo internacional con respecto al tipo de pesquisa
(screening) en poblacin general dada la falta de claridad en
los estudios diagnsticos y opciones de tratamiento; adems
se requiere un anlisis adicional sobre costo-beneficio a largo
plazo (3). Un ejemplo es el de las guas europeas y de la regin
Asia-Pacfico que recomiendan estudio en poblacin de riesgo
con sndrome metablico y RI utilizando medicin de enzimas
hepticas y ecografa abdominal (34).
Tratamiento:
Hay acuerdo en la necesidad de utilizar como primera medida
teraputica la dieta y la modificacin de estilo de vida, con
actividad fsica regular (3, 34). Dichas medidas son recomendadas a todos los pacientes con EHGNA, con o sin sobrepeso
(45).
1. Cambios en estilo de vida:
Incluye bajar de peso, modificaciones de la dieta y aumentar
la actividad fsica. Con estas medidas hay reduccin del tejido
adiposo y as de la insulino-resistencia, principal mecanismo
en la patogenia de la EHGNA (46, 47).
a. Recomendaciones dietticas incluyen una reduccin
de 600-800 caloras o restriccin calrica a 25-30 kcal/kg
de peso ideal (5052). La fraccin de carbohidratos debe ser
reducida a un mximo de 45% del total de caloras y el de las
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heptica. Tendra adems una funcin antioxidante heptica (70). Un estudio reciente mostr beneficios bioqumico,
metablico e histolgico en el seguimiento, pero faltan estudios para recomendar su uso (71). Su efecto es prometedor.
La recomendacin actual no es utilizarlo como tratamiento
de EHGNA, pero podra utilizarse para el tratamiento de la
dislipidemia en pacientes con EHGNA.
6. Inhibicin del eje renina-angiotensina-aldosterona
(RAA):
Estudios experimentales sugieren un rol del eje RAA como
mediador de inflamacin y fibrosis heptica en EHGNA. La
inhibicin del eje RAA reduce la fibrosis heptica en modelos
experimentales a travs de clulas estrelladas involucradas
en fibrognesis (72). Tanto con Telmisartn e Irbesartn se
observara una mejora tanto bioqumica como histologa
(73). En estudios con menor nmero de pacientes se observaran efectos similares con Losartn (72).
7. Antioxidantes
Considerando la inflamacin y el estrs oxidativo como
hallazgos en EHGNA los antioxidantes podran ser beneficiosos (49).
a. Vitamina E: El estudio PIVENS mostr mejora bioqumica
e histolgica significativa (43% vs 19% en grupo placebo),
mejorando la esteatosis e inflamacin sin mejora de la
fibrosis. Sin embargo el efecto benfico se pierde luego de
la discontinuacin (69). Otro estudio, no logr demostrar
dicho beneficio (67-74). Es discutible el aumento de la
mortalidad de otras causas asociado al uso de vitamina E,
observacin que no ha sido confirmada en otros estudios.
La recomendacin actual es el uso de vitamina E en aquellos adultos no diabticos con EHNA demostrado por biopsia
que no responden a cambios en el estilo de vida y que
tienen enfermedad avanzada en estado previo a la cirrosis
heptica (3).
b. Pentoxifilina: Inhibe citoquinas pro-inflamatorias
incluido el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) y tendra
efecto anti-fibrognico in vitro (75). Se ha observado despus
de un ao de tratamiento, disminucin en la necro-inflamacin, fibrosis y en cerca del 40% de los pacientes la mejora
del score de actividad EHGNA (76, 77).
8. cido ursodeoxiclico
cido biliar cito-protector hidroflico no ha demostrado
beneficio en EHGNA (78).
9. Trasplante heptico
Con el incremento progresivo de EHNA, la cirrosis de esta
causa constituye una indicacin creciente de trasplante heptico, con cerca del 12% en algunos pases como el Reino Unido
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ALGORITMO 1.
SM o IR
Si / NO
Transaminasas N
SM -
Transaminasas
Normales/elevadas
Transaminasas N
SM +
Transaminasas AN
IR + SM +
Transaminasas AN
SM +
Ob. IMC>35
Sospecha de Esteatohepatitis no OH
CONSIDERAR
CIRUGA BARITRICA
ELASTOGRAFIA HEPTICA
(factor pronstico)
SM: Sindrome Metablico. IR: Insulinoresistencia. OH: Alcohlico. N: Normal. AN: Anormal. Ob: Obesidad.
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ALGORITMO 2.
ELASTOGRAFA HEPTICA
F0-F1
F2
F3-F4
Recomendaciones:
Ejercicio y dieta
Tratamiento del sd metablico
Recomendaciones:
Ejercicio y dieta
Tratamiento del sd metablico
Recomendaciones:
Ejercicio y dieta
Tratamiento del sd metablico
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El hgado graso no alcohlico es una enfermedad frecuente en pacientes obesos y/o con sndrome metablico.
Tiene un amplio espectro de manifestaciones desde el hgado graso simple, la esteatohepatitis con o sin fibrosis hasta llegar a
las cirrosis.
Es muy importante diagnosticar en forma precoz este trastorno para modificar sus factores de riesgo y evitar la progresin de
la enfermedad.
La esteatohepatitis tiene riesgo de progresar a la fibrosis y posterior cirrosis, siendo hoy en da una causa frecuente de trasplante
heptico.
La nica forma actualmente de poder diferenciar la esteatosis simple de la esteatohepatitis es la biopsia heptica, la cual no se
realiza en forma rutinaria.
Aquellos pacientes con sospecha de esteatohepatitis con o sin fibrosis deben ser correctamente estudiados por un especialista con el fin descartar diagnsticos diferenciales y dar un tratamiento y seguimiento correcto.
Estn en investigacin exmenes no invasivos para poder reconocer la presencia de esteatohepatitis sin necesidad de llegar
a la biopsia heptica.
Exmenes no invasivos para detectar fibrosis como la elastografa heptica pueden ser un complemento en el estudio de estos
pacientes. Su indicacin, resultado y valor pronstico debe ser adecuadamente interpretados por un especialista, con el fin de
realizar un tratamiento y seguimiento con la rigurosidad adecuada.
El tratamiento actual para la enfermedad por hgado graso no alcohlico consiste principalmente en medidas no farmacolgicas basadas en dieta y baja de peso.
No existe un tratamiento farmacolgico estandarizado para todos los pacientes con EHGNA.
Se recomienda optimizar el manejo de todas las comorbilidades asociadas como diabetes, hipertensin, dislipidemia, obesidad
entre otras.
Existen estudios que han demostrado beneficio en algunos aspectos con el uso de vitamina E en algunas subpoblaciones.
Dada la ausencia de un tratamiento especfico, en la actualidad podra ser una alternativa a discutir con el paciente.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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