09-Octubre-15

PSORALENOS
Los psolarenos son compuestos tricclicos formados por condensacin lineal de un anillo de
furano con una cumarina. Los psolarenos se pueden intercalar entre los pares de base de
cidos nucleicos de doble cadena formando aductos covalentes con bases de pirimidina
despus de absorcin de luz ultravioleta de onda larga (UVA). Si hay una segunda pirimidina
adyacente a un monoaducto de psolareno-pirimidina y en la cadena opuesta, la absorcin de
un segundo fotn puede conducir a la formacin de un diaducto que acta como una unin
reticulada entre cadenas. Los psolarenos unidos covalentemente actan como inhibidores de la
replicacin de DNA y tienen as el potencial de parar el proceso de replicacin. Debido a esta
capacidad de unirse a DNA, los psolarenos tienen un inters particular en cuanto a la
resolucin de los problemas inherentes a la creacin y mantenimiento de un suministro de
sangre con patgenos. Algunos psolarenos conocidos han revelado que inactivan virus en
algunos productos de sangre.
P. Morel y otros, Blood Cells 18:276 (1992) sealan que 300 g/ml de 8- MOP junto con 10 horas
de irradiacin con luz ultravioleta pueden inactivar eficazmente virus en suero humano. En
efecto, se ha establecido la fotoinactivacin de un amplio espectro de microorganismos,
incluidos HBV, HCV y HIV, en condiciones diferentes de las usadas en la presente invencin y
usando derivados de psolareno previamente conocidos.

TABLA 1. Virus inactivados fotoqumicamente por psolarenos

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Ejemplo. Sntesis de 4-bromometil-4,5,8-trimetilpsolareno

En este ejemplo se describe la sntesis de 4-bromometil-4,5,8-trimetilpsolareno. La sntesis se
realiza sin una etapa de bromometilacin, lo que hace que sea ms segura que los
procedimientos de sntesis conocidos.
Etapa 1
Se aade 3-cloro-2-butanona (29,2 ml, 0,289 mol) a una suspensin agitada mecnicamente
de 7-hidroxi 4,8- dimetilcumarina (50,00 g, 0,263 mol) y K 2CO3 en polvo (54 g, 0,391 mol) en
acetona. La suspensin se mantiene a reflujo durante 15 horas y luego se elimina el disolvente.
Para eliminar la sal, el slido se agit en 1,2 l de agua, se filtr y se enjuag hasta que el pH de
las aguas madre era neutro (pH 5-7). El filtrado de color marrn se disolvi enmetanol a
ebullicin (150 ml), se dej enfriar a temperatura ambiente para formar una pasta espesa y se
enjuag con metanol fro (hielo) para eliminar la mayor parte de la impureza marrn,
obtenindose 4,8-dimetil-7-(1-metil-2-oxo) propiloxi-cumarina (67,7 g, rend. de 99,9%) como un
slido blancuzco. p.f. 95-96C. RMN: _ 1,57 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,19 s, 2H), 2,39 (s, 6H), 4,73 (q,
J = 6,9 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Etapa 2
Se calent durante 2-4 horas a 70-85C una suspensin de 4,8-dimetil-7-(1-metil-2-oxo)
propiloxi-cumarina (67,5 g, 0,260 mol), NaOH acuoso al 10% (114 ml, 0,286 mol) y agua (900
ml). Se dej luego enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Se filtr el slido y luego se
enjuag con agua fra (1,5 l) hasta que las aguas madre eran incoloras y el pH era neutro (pH
5-7). El producto se sec al aire y en vaco, obtenindose 4,4,5,8-tetrametilpsolareno (56,3 g,
89,5%) como un slido blanco. p.f. 197-199C. RMN: _ 2,19 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,51 (s, 3H),
2,56 (s, 3H), 6,23 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
Etapa 3
Se disolvi 4,4,5,8-tetrametilpsolareno seco (10,00 g, 41,3 mmol) en cloruro de metileno (180
ml) a temperatura ambiente. Se aadi N-bromo-succinimida (8,09 g, 45,3 mmol) y la mezcla
de reaccin se agit durante 4,5 horas. Se elimin completamente el disolvente y el slido
resultante se agit con agua (200 ml) durante 0,5-1 h, se filtr y se tritur en fro con ms agua
(aproximadamente 500 ml) para eliminar completamente el subproducto succinimida. El
producto en bruto (esto es, 4-bromometil-4,5,8-trimetilpsolareno) se sec en un desecador a
vaco con P2O5 y luego se recristaliz, obtenindose 4-bromometil-4,5,8-trimetilpsolareno
(10,2 g), un slido de color amarillo plido. Se apuraron las aguas madre y se recristaliz
nuevamente con tolueno (6t0 ml), obtenindose una segunda cosecha de producto (1,08 g,
rend. combinado 85,1%, pureza > 99% por
RMN). p.f. 206-207. RMN: _ 2,50 (s, 3H), 2,54
(d, J =1,2 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,63 (s, 2H),
6,28, (q aparente, J = 1,3 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H).

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La Fig. 1 detalla el esquema de sntesis del compuesto de dos ismeros de bromometiltrialquilpsolareno.

Referencia:

Wollowitz, Susan; Isaacs, Stephen T.; Rapoport, Henry y Spielman, Hans Peter.
Compuestos para la fotodescontaminacin de patgenos en la sangre. OFICINA
ESPAOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAA. Fecha de presentacin: 24.06.1994.
Nmero
de
publicacin:
2
282
991.
Disponible
en
el
URL:
http://invenes.oepm.es/InvenesWeb/detalle?referencia=PCT/US1994/007185