Antihistamnicos H1

Farmacoqumica-II
30 de mayo del 2016

Receptores de Histamina

H1, H2, H3 y recientemente H4

Acoplados a protena G

Activacin de H1 causan contraccin de musculo liso en SGI, utero, y los bronquios.

Contraccin de los bronquios lleva a asma

Estimulacin de receptores H1 en el musculo liso de las vesculas sanguneas puede

causar relajacin muscular, y la vasodilatacin resultante puede llevar a una cada en
la presin sangunea

En el SNC, los receptores H1 y H2 estn predominantemente localizados en

membranas pos-sinpticas

Receptores H3 parecen funcionar predominantemente como receptores pre

sinpticos, posiblemente como auto receptores de histamina y tambin han sido
descritos en algunos rganos perifricos

Receptores H4 presentan ubicaciones bastante restringidas en tejido intestinal, bazo

y clulas activas inmunes, i.e., clulas-T, sugiriendo un potencial teraputico de
bloqueadores-H4 en enfermedades alrgicas e inflamatorias.

Consideraciones estructurales

Mole Percentage
of Species at
pH 7.4

NH3

Histamina

HN

3.3

NH

Dication

pKa2 = 5.94
NH3
HN

NH3

Monocation

NH

96.2

pKa1 = 9.75
NH2

NH2

HN

Unionized

pKa3 = 14

NH

0.4

NH2
N

~0

Anion

Existen cerca del 80% del monocatin de histamina en solucin acuosa que se une al receptor

El tautmero (H en el nitrgeno ) permite la unin con el receptor. Sin embargo, el

tautomerismo no parece ser importante en la unin al receptor H1 pero parece ser importante
a la unin al receptor H2

Grupos donores de electrones en C5 aumentan la tautomera mientras que grupos atractores

aumentan la tautomera

Proyecciones de Newman y caballete

El confrmero trans tiene menos impedimento estrico pero el confrmero

gauche est estabilizado por una interaccin in-dipolo

Ambos confrmeros existen en solucin

Se cree que tanto el receptor H1 y H2 tienen unin del confrmero trans

Esto es basado en la observacin que y metil histamina son inestables al

asumir la conformacin trans y son agonistas dbiles tanto en receptores H1 y H2.
Sin embargo, ellos son fuertes agonistas H3, a diferencia del receptor H3 donde la
histamina debe unirse en conformacin gauche.

REA de agonistas de Histamina

La cadena lateral Nmetilo y dimetilo son inactivas y ms dbiles. Cadenas alqulicas
ms largas no son bien toleradas. La actividad disminuye en el orden
NH2>NHMe>NMe2>N+Me3
Extensin de la cadena lateral, disminuye la potencia, los ismeros pticos son
equipotentes
Modificaciones en el anillo pueden causar actividades que pueden variar, como:
1-Derivados metilados son inactivos
2-Pero la hace ms selectiva a H1 en posiciones entre los dos N
3-An as son dbiles ante H2
4-Substitucin 4 da selectividad H2, grupos atractores favorecen la tautomera
5-Substitucin alfa causa selectividad H2 donde grupos donores favorecen la
tautomera
NH2

NH2

S
N

HN

H1 Agonists

N
CH3

H3 C
HN

NH2
N

H2 Agonist

NH2
HN

CH3

H3 Agonist

Unin al receptor
+

H
207Asn N

NH3 -OOC Asp107

HN

N
HN

Lys200

Un centro aninico provee la interaccin inicial que se une con la amina

protonada (Asp107); el rea que rodea el sitio inico es pequeo o no existente
en comparacin con el receptor muscarnico, si la amina estuviese sustituida por
un metilo se disminuira la potencia

Luego se encuentra una regin plana que se relaciona con el anillo imidazol
(Asn207 posiblemente interacta con el nitrgeno N del anillo imidazol)

Lys200 interacta con el nitrgeno N-nucleoflico

No existe estereoselectividad, ni quiralidad

Histamine
H1-Antagonists
Clases
de antihistamnicos
Primera generacin
n

Frmacos clsicos introducidos en la teraputica antes de los aos 60. La mayora de

estos compuestos tienen efectos sedantes. Generalmente ellos tienen buena solubilidad
en lpidos y pueden atravesar al SNC.

Segunda generacin
n

Antihistamnicos modernos introducidos en la teraputica desde los 80. Ellos no

provocan sedacin. Tambin producen menos efectos anticolinrgicos y anti
adrenrgicos gracias a sus diferencias qumicas que tambin les otorgan menos lipoflia,
por lo pronto, menos efectos adversos en el SNC

Triprolidina

Frmaco

Valor P

Mepiramina

700

Difenhidramina

2500

Triprolidina

300

Cimetidina

2.5

Histamina

0.2

Tabla de: Verderame, Handbook of Autonomic

Drugs and Autocoids, 1986

Gnesis
O

El descubrimiento inicial de un
antagonista de Histamina se llevo a
cabo en 1933 por Fourneau and Bovet.
La mayora de estos resultados fue
resultado de modificaciones
isostricas. Esto llevo a la obtencin de
los conocidos antagonistas H1

O
N
Piperoxan

C
O

CH3

H
O

CH3
N

CH3

CH3

Ethanolamines
(Aminoalkyl ethers)

H
C

CH3
N

CH3

CH3

N
CH3

CH3

Propylamines

Ethylenediamines

Piperazines

CH3

N
N

CH3
Phenothiazines

Antipsychotic
(Neuroleptics)

Tricyclic
Antihistamines

Tricyclic
Antidepressants

REA de Antihistamnicos
Ar1
Ar2

X C C N

R1
R2

Una amina protonable

Un tomo conector X que puede ser O, C o N

Una cadena alqulica, de tipo etil preferentemente

Variaciones en los grupos diarilo, que conectan grupos,

sustituyentes en los grupos conectores, y sustituyentes en el N
terminal pueden ser evidencia de las diferencias en potencia
observadas con respecto a potencia farmacolgica, metablica y
reacciones adversas.

REA
Ar1
Ar2

X C C N

R1
R2

Sustituyentes Ar1 e Ar2

Estos proveen voluminosidad provocando efecto antagonista

Generalmente dos anillos aromticos- fenilo, bencilo, o algn isstero como

piridilo; El anillo piridilo generalmente resulata en compuestos ms potentes
que fenilo

Si estn unidos deben ser nocoplanares como en las estructuras relacionadas

con los ATC y fenotiazinas

Para substitucin con grupos lipoflicos pequeos aumenta la potencia y

disminuye el metabolismo por la poca hidroxilacin de los anillos

Orto o meta sustitucin reduce actividad antihistamnica

Este patrn tipo diarilo est presente en antihistamnicos de primera y

segunda generacin

Ar1
tomo X

Ar2

X C C N

R1
R2

Puede ser oxigeno, nitrgeno, o carbono, que unen la cadena lateral con la
terminacin aromtica. La naturaleza del tomo X es en base a la
clasificacin estructural de los antagonistas H1. Los compuestos clsicos
son divididos en seis clases en donde X es igual a:

X =CO: (teres de aminoalquilo)

1. Etanolaminas
2. Propanolaminas (clemastina, difenilpiralina)

X = C:
3. Propilaminas (Saturadas e Insaturadas)

X = N:
4. Etilendiaminas
5. Piperazinas (Ciclizinas) y Tricclicos
6. Miscelneos: forma la sexta clase de antihistamnicos tradicionales que
pueden incluir muchos de los antihistamnicos ms nuevos mientras
que no tengan propiedades de los ms antiguos

Ar1
Cadena intermedia

Ar2

X C C N

R1
R2

Su funcin es separar el nitrgeno del anillo por 56

Puede estar saturada, insaturada, ramificada o parte de un anillo

La ramificacin disminuye la potencia antihistaminrgica excepto por las

fenotiazinas donde la ramificacin del carbono aumenta la potencia
antihistamnica.

Amina alifatica terminal

Debe ser capaz de aceptar un protn (bsico) a pH fisiolgico

El orden de potencia de los R1 y R2 es de: 3 > 2 > 1

Cuaternarizacin no aumenta la actividad antihistamnica pero si la anticolinrgica

Puede estar incorporada en un anillo heterocclico el cual puede ser voluminoso,

de esta forma el anillo se contrae

Dimetilo es la configuracin optima

Sustituyentes ms grandes disminuyen la actividad antihistamnica por el

impedimento estrico a menos que sean parte de una estructura heterocclica
donde el anillo contrado pueda mantener los dos grupos etilos y seguir activa

INTERACCIN con el RECEPTOR

Los antagonistas H1 no ocupan la misma rea o espacio que el sustrato

natural en el receptor

Solo el nitrgeno protonado se une al mismo sitio aninico que

Histamina

La porcin aromtica se une de forma adyacente al siito de unin de

Histamina que provoca una perturbacin conformacional no especifica
con el receptor. Esto cambia la forma del receptor disminuyendo la
afinidad por la histamina

Tambin se puede observar algo de estreo selectividad en algunos

antagonistas H1

Como se coment anteriormente algunos ismeros pticos de Metilhistamina son equipotentes como agonistas

Antihistamnicos de 1era generacin

Etilendiaminas
La investigacin en antagonistas H1 comenz en Francia en 1933 y en 1942 donde
el primer compuesto antagonista H1 reportado fue, Fenbenzamina. A pesar que
posee dos nitrgenos, solo uno es lo suficientemente bsico para protonarse a pH
fisiolgico, Cul creen?
CH3
N

CH3

Phenbenzamine

El reemplazo Isostrico por 2piridil produce Tripelennamina. Sin embargo el

3 o 4piridil no puede ser considerado isstero y produce compuestos menos
potentes
CH3

Tripelennamine

CH3

Sustitucin Para (lipoflica, e.g., Cl, Br, CH3) puede aumentar la potencia. Sustitucin
Orto es altamente no deseada por que interfiere con la conformacin del anillo.
Sustitucin Meta no es efectiva o desfavorable, pero este efecto se debe a la elevada
lipofilia as como elevada carga electrnica. Pero la introduccin de un metoxi en
para en Tripelennamina produce Pirilamina, un frmaco ms potente pero menos
txico
CH
3

H3C

CH3

Pyrilamine

Antazoline es una imidazolina pero tiene dos carbonos de cadena y uno forma parte
del anillo. Es menos potente que otros antihistamnicos pero es caracterizado por la
falta de irritacin ms sus propiedades anestsicas locales le dan mejor uso por va
oftlmica
N

N
H
N

Antazoline

Al ser derivados de Etilendiaminas, estos tienden a moderar menos la potencia con

menos efectos anticolinrgicos adversos, bajos efectos antiemticos y sedacin de
moderada a elevada

Aminoalquilteres

Etanolaminas y propanolaminas

CH3

CH3

H
N

Br

O
CH3

CH3

Cl
N

CH3
O

Cl

CH3

CH3

N
CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

Diphenhydramine

Dimenhydrinate

Bromodiphenhydramine

Orphenadrine

Carbinoxamine

Difenhidramina es el miembro ms importante de esta clase, desde 1943, posee

efectos sedativos

Dimenhidrinato es la sal de 8-cloro teofilina con difenhidramina (mareos)

La sustitucin en posicin para con Br entrega Bromodifenhidramina el cual

es el doble de potente que el compuesto original

Orto metilo produce Orfenadrina, un anticolinrgico utilizado como relajante

muscular, este tiene peor actividad antihistamina por la orientacin de sus anillos

El reemplazo Isostrico de un fenilo por 2piridil entrega un compuesto con leve

aumento en potencia cuando es combinado con una sustitucin para cloro para
producir Carbinoxamina 39 veces ms potente. El cloro aumenta la lipoflia y la
estabilidad metablica.

Cl
O

Carbinoxamine

CH3

CH3

H 3C
N

Doxylamine

CH3

CH3

CH3
O

H3C

CH3
Cl

Diphenylpyraline

Clemastine

Muchos de estos compuestos tienen centros quirales, donde uno de sus ismeros
siempre es ms potente. De esta forma la levo-(S)-Carbinoxamina es 24 veces ms
potente que la dextro-(R). Esto implica que el receptor debe poseer un grado de
asimetra en el rea donde los anillos se unen para poder diferenciar este cambio de
potencia. El reemplazo del hidrgeno central por un grupo metil generalmente
resulta en compuestos con menos potencia i.e., Doxilamina.

Difenilpiralina y Clemastina tienen 3 carbonos que separan al oxigeno del

nitrgeno, por lo tanto son del grupo de las propanolaminas. Aumento de la
cadena aumenta la potencia y duracin de accin.

Clemastina es un agente de larga duracin de accin (hasta 12 horas). El ismero

dextrorotatorio es R,R en sus dos centros quirales. Una comparacin de los cuatro
diasteroisomeros indican que la configuracin del centro quiral cercano a nitrgeno
no es tan importante como la configuracin cercana a los anillos. De esta forma el
orden de potencia sera R,R > R,S > S,R > S,S. El problema es que aun mantiene sus
efectos adversos sedantes.

Propilaminas
N

CH3

CH3

Pheniramine

CH3

CH3

Cl

Chlorpheniramine

CH3
N

Br

CH3

Preparados durante 1948 a 1952, son los antagonistas H1

ms clsicos y potentes con bajos efectos anticolinrgicos y
siguen siendo los ms utilizados

Brompheniramine

Feniramina es el prototipo y es el miembro ms dbil del grupo; la halogenacin en

posicin para aumenta la potencia significativamente, e.g., Clorfeniramina es 10 a 20
veces ms potente sin un aumento en la toxicidad. Bromfeniramina es ligeramente
ms potente pero posee una vida media dos veces ms larga (aproximadamente 25
horas).
Los 3 frmacos son quirales; el S-ismero tiene de 200 a 1000 veces mayor unin al
receptor. Feniramina es comercializada como racemato, pero Clorfeniramina y
Bromfeniramina han sido resueltos y son comercializados ambos como racemato y
como la forma Sdextrorotatoria ms activa
En esta clase de compuestos reemplazo isostricos son limitados; solo grupos fenilo
y 2-piridil son permitidos, cualquier otro reemplazo resulta en disminucin de la
potencia

H3 C

ETriprolidine

H3 C

Triprolidina y Pirrobutamina poseen una

insaturacin en la cadena de propilamina, por lo
que existen como ismeros geometricos.

ZTriprolidine

N
HO
O

Cl

Pyrrobutamine

CH3

Acrivastine

En ambos casos, el isomero-E es ms potente. En el caso

de Tripolidina, el ismero E es 1000 veces ms potente que
el Z. En el caso de EPirrobutamina es 165 veces ms
potente que el ismero Z

El N-sustituyente es un anillo pirrolidino. Que encaja con los requerimientos

estructurales (56 de distancia entre la amina 3 y anillos aromticos) aparte
contribuye a la lipoflia. Para sustituyentes en el fenilo cis al nitrgeno aumentan la
potencia pero disminuyen la potencia si son el el fenilo trans al nitrgeno. Esto nos
puede ayudar a concluir que los dos anillos aromticos tienen una interaccin
diferente con el receptor.

Acrivastina es un compuesto ms moderno no sedante. Se relaciona con triprolidina

y es ligeramente ms potente. El acido carboxlico insaturado es responsable de la
ausencia de sedacin. Compuestos no sedantes tienen dificultad de atravesar la BHE.

3 estrategias utilizadas para

reducir el paso por la BHE

N
HO
O
CH3

Acrivastine

1.

La ms obvia es aadir grupos polares o altamente ionizables para disminuir la

lipoflia, disminuyendo la posibilidad de atravesar barreras lipdicas

2.

La segunda es crear compuestos que sean altamente solubles en lpidos, alta

lipoflia. Esto entrega 3 efectos:
a) Baja solubilidad en agua resulta en bajas concentraciones en la sangre, lo que
significa una baja gradiente de concentracin que atravesara la BHE
b) Aumento de unin a protenas plasmticas, que disminuye el gradiente de
concentracin al disminuir la cantidad de frmaco libre
c) Una vez que el frmaco pasa a travs de las capas lipdicas se secuestra as
mismo en el ambiente lipdico. Lo que hace que no llegue a las clulas

3.

Crear un zwitterion que tenga poca habilidad de pasar a travs de la barrera

lipdica de la BHE
En la Acrivastina la primera y tercera estrategia se puede aplicar. Un cido
carboxlico a pH fisiolgico est altamente ionizado y tiene dificultad de atravesar
la BHE. La forma no ionizada tiene un logP de 2.83 pero la ionizada un logP de
0.33

Piperazinas (Ciclizinas)
n

Ambos nitrgenos son bsicos; el nitrgeno terminal es ms bsico ya que no posee

impedimento estrico y no tiene grupos atractores vecinales

Estos tienen potencia moderada e inicio lento y duracin prolongada de accin,

sedacin moderada y bajos efectos anticolinrgicos

Tambin poseen efectos perifricos, centrales y actividad antinausea, por esto son
utilizados como frmacos antiemticos, anti vertiginosos y antinausea
OH
OH

N
N

CH3

Cl
Cl

Meclizine

Hydroxyzine

Cl

Cetirizine

CH3

OH

CH3
N

N
N

CH3

Cyclizine

Chlorcyclizine

Cl

CH3

CH3

Cl

CH3

OH

Cl

Buclizine

Cl

Meclizine

Hydroxyzine

Cl

Cetirizine

Ciclizina tiene actividad bloqueante limitada H1 y es utilizada de preferencia en

enfermedad de movimiento.

Clorciclizina tiene actividad antagonista H1 suficiente gracias a su sustitucin cloro

en para.

Meclizina y Buclizina son antagonistas H1 efectivos y son utilizados

primariamente como antinauseosos en enfermedad del movimiento y vrtigo. Son
altamente lipoflicos y tienen propiedades en el SNC significativas.

Hidroxizina a pesar de ser un bloqueador clsico H1, que posee actividad

anticolinrgica y efectos depresores del SNC. Sus mayores usos incluyen el manejo
de la ansiedad y la tensin asociada a psiconeurosis as como en condiciones
alrgicas.

Cetirizina es un analogo cido de Hidroxizina. Tiene 6.5 veces menos afinidad con
el receptor y al ser un Zwitterion posee menos efectos al SNC. Por esto menos
efectos sedantes (2da generacin)

Antihistamnicos de 2da Generacin

Derivados de piperidina
OH
N
CH3
HO

CH
CH3 3

Terfenadine

Terfenadina es una butirofenona reducida sin actividad antipsictica

Con potencia moderada, sin efectos sedantes y duracin de accin de 12 h (2da-generacin)

Terfenadina no tiene actividad anticolinrgica o actividad sobre otros receptores

La actividad antihistamnica est atribuida a la porcin difenilmetilpiperidina de la molcula

mientras la otra porcin era responsable de la falta de afinidad por los otros receptores

Es un antagonista H1 no sedante por su alta lipoflia

Posee interacciones frmaco-frmaco con Ketoconazol y Eritromicina. Estos 3 compuestos son

metabolizados por la misma isoforma del Cit-450, sin embargo los dos ltimos son inhibidores de
CYP3A4. Disminuyen el metabolismo de Terfenadina permitiendo el aumento de los niveles
plasmticos de la misma, esto llev a la produccin de cardiotoxicidad (aumento intervalo QT y
arritmias). Esto llev a la retirada de este compuesto del mercado y fue Reemplazado con
Fexofenadina. (1998), en Chile el 2001

Metabolismo Terfenadina

Fenotiazinas
CH3

CH3
N
S

Fenethazine

CH3

N
CH3

Promethazine

CH3
S

N
CH3

CH3

CH3

Trimeprazine

El primer miembro de esta clase fue Fenetazina, introducida en 1945

Ramificacin de la cadena etilo aumenta potencia, e.g., prometazina,

los enantimeros son equipotentes

Aumentarla a 3 carbonos disminuye la potencia antihistamnica y

aumenta el antagonismo por dopamina

Ramificacin de la cadena propilo aumenta la potencia antihistamnica

pero disminuye la actividad antidopaminergica, e.g., trimeprazina

Otros tricclicos

dibenzocycloheptane
dibenzepine
Amitriptyhline

dibenzocycloheptene
Cyproheptadine

X
dibenzoxepine X = O
Doxepine
dibenzazepine X = N
Imipramine

X
dibenzdiazepine X = N, Y = N
Clozapine
dibenzoxazepine X = N, Y = O
Amoxapine
dibenzothiazepine X= S, Y = N
Quetiapine

N
S

dibenzimidazoazepine
Epinastine

N
benzocycloheptapyridine
Loratadine

benzocycloheptathiophene
Ketotifen

S
thienobenzodiazepine
Olanzapine

Dibenzapinas
Ciproheptadina tiene una actividad anti H1>150X que
difenhidramina y su uso primario como antiprurito

CH3

Produce sedacin pronunciada y tiene alta afinidad por los

receptores de acetilcolina y serotonina
Tambin se utiliza para aumentar el apetito y promueve la
ganancia de peso al aumentar el consumo de alimento en la
anorexia nerviosa

Azatadina es un antagonista H1, donde el fenilo ha sido

reemplazado por un 2piridil y el doble enlace est saturado

Cyproheptadiene

N
N

Ms potente que Ciproheptadina (8.7X) como antagonista H1

Tambin posee actividad antiserotoninrgica y alta actividad
anticolinrgica y sus efectos adversos

Azatadine

CH 3

CH3
O

N
N

Cl

Loratadine

Loratadina es un antagonista H1 no sedante sin efectos anticolinrgicos

Introduccin de un Cl y un carboxietil aumentan la potencia

Ya que el nitrgeno del carbamato es neutral, se absorbe rpidamente y es de

accin rpida

Metabolizado por CYP3A4 y 2D6 entrega directamente Desloratadina va

oxidacin sin hidrolisis

pro-frmaco?

COOH
CH3

S
N

CH3

H3C

N CH3 O

CH3

CH3

CH3

Doxepine

Olopatadina

Ketotifen

Azelastine

Epinastine

Doxepina ha sido utilizado mucho tiempo como un antidepresivo. Sin

embargo, posee una gran afinidad y potencia antagonista H1. Ha servido como
compuesto base para el desarrollo de Olopatadina (antihistamnico tpico)

Ketotifeno es un isostero donde se cambia benceno por tiofeno. Es un

antagonista H1 estabilizador de mastocitos

Azelastina es un antagonista H1 estabilizador de mastocitos con actividad

antileucotrinica. Inhibe la sntesis y liberacin de Leucotrienos y est
recomendada para alergias y asma. Se utiliza de forma tpica en ojos y spray
nasal. Es ms sedante que los no sedantes pero menos sedante que los de
primera generacin

Epinastina is un antagonista H1 de uso oftlmico, estabilizador de mastocitos