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LA MEDICINA HOY

Fiebre de origen desconocido. Un reto diagnstico

E. Santos Corraliza
Servicio de Medicina Interna II. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. Espaa.

os numerosos cambios que se han producido en nuestra sociedad y en el mundo cientfico durante las ltimas dcadas han
hecho que la primera definicin de fiebre de origen desconocido
(FOD), expuesta por Petersdorf y Beeson en 19611, se haya visto
constantemente evaluada.
Las nuevas tcnicas y procedimientos diagnsticos han contribuido tanto a conocer ms fcilmente la causa de una enfermedad,
como a favorecer la aparicin de nuevas enfermedades debido a
los procedimientos ms invasivos que ahora se utilizan. Igualmente
se ha producido un aumento de los enfermos inmunodeprimidos
secundario a la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los trasplantes, las terapias inmunosupresoras..., que
han incrementado la incidencia de enfermedades oportunistas.
Adems, el aumento de las migraciones, los viajes, las infecciones
por patgenos multirresistentes y la emergencia de nuevas enfermedades han creado la necesidad de formacin de especialistas en
enfermedades infecciosas y de reciclaje en estas reas de la medicina de atencin primaria (AP).
Todo ello ha contribuido a que el diagnstico, la evaluacin y el
tratamiento de los procesos febriles se aborde de diferente manera
en nuestros das y a que, por tanto, los criterios de FOD sean motivo de continua controversia. La fiebre de origen desconocido
contina como una entidad clnica relevante a pesar de los avances
en los procedimientos tecnolgicos y de la pericia de los
mdicos2, que supone en numerosas ocasiones un reto diagnstico y teraputico para el especialista y un importante motivo de malestar y preocupacin para el paciente.

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CRITERIOS DIAGNSTICOS Y CLASIFICACIN

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al

El trmino fiebre de origen desconocido fue definido por vez primera en 1930 por Alt y Barker3. Treinta aos despus, en 1961, Petersdorf y Beeson1 expusieron los primeros criterios diagnsticos. Basndose en la experiencia, los estudios y las facilidades diagnsticas y
teraputicas de la poca, concluyeron que el proceso febril deba
cumplir las 3 caractersticas siguientes para ser considerado FOD:

1. Temperatura > 38,3 C medida en varias ocasiones.

2. Duracin superior a 3 semanas.
3. Ausencia de diagnstico tras 1 semana de estudio con el paciente hospitalizado.
Con el primer criterio se descartaban causas de hipertermia habitual, tales como la constitucin astnica, la debilidad muscular, la
anorexia, la inflamacin de los ndulos linfticos, el estreimiento
y el nerviosismo, que, en general, no superan esta temperatura.
Asimismo, el segundo criterio exclua cuadros febriles de origen vrico cuya duracin no suele ser superior a 3 semanas y se resuelven
espontneamente sin necesidad de tratamiento.
Estas tres indispensables caractersticas fueron utilizadas durante ms de 30 aos, hasta que Durack y Street4 propusieron una
nueva definicin en 1991 teniendo en cuenta los cambios habidos
en los ltimos aos (tabla I). Remarcaron con nfasis que en la sociedad existan diferentes grupos de individuos, y por tanto de pacientes con muy distintas caractersticas, y que el abordaje etiolgico y teraputico no poda ni deba ser igual en todos ellos. Se clasific entonces la FOD en 4 grupos atendiendo a las caractersticas
individuales:
FOD clsica: temperatura > 38,3 C, medida en varias ocasiones, de duracin > 3 semanas, en la que no se llega a ningn diagnstico tras 3 visitas ambulatorias o 3 das de ingreso hospitalario.
FOD nosocomial: aparicin de una temperatura de 38,3 C o
superior, determinada en varias ocasiones en un paciente hospitalizado que est recibiendo atencin diaria y que en el momento de
su ingreso no presentaba infeccin ni estaba incubndola. El requisito mnimo para establecer el diagnstico es un perodo de estudio de 3 das, con una incubacin de cultivos no inferior a 2 das.
FOD neutropnica: temperatura igual o superior a 38,3 C,
determinada en varias ocasiones en un paciente cuyo recuento de
neutrfilos es inferior a 500/l o en el que se prev un descenso
hasta ese nivel en un plazo de 1-2 das. Tras 3 das de estudio, incluidos al menos 2 das de incubacin de cultivos, no se llega a un
diagnstico.

TABLA I Evolucin de los criterios de FOD

FOD (Petersdorf y Beeson, 1960)
Temperatura > 38,3 C medida en varias ocasiones
Duracin de la fiebre superior a 3 semanas
Ausencia de diagnstico tras 1 semana de estudio con el paciente
hospitalizado

FOD (Durack y Street, 1991)

Clsica: temperatura > 38,3 C, de duracin > 3 semanas sin diagnstico
tras 3 das de ingreso hospitalario o 3 visitas ambulatorias
Nosocomial: temperatura > 38,3 C en paciente hospitalizado y recibiendo
atencin aguda que no presentaba infeccin ni la incubaba en el momento
de su ingresoa
Neutropnica: temperatura > 38,3 C en paciente con recuento de
neutrfilos < 500/l o en el que se prev un descenso hasta ese nivel en 1-2
dasa
VIH: temperatura > 38,3 C a lo largo de 4 semanas en pacientes
ambulatorios o > 3 das en pacientes hospitalizados con VIHa

FOD: fiebre de origen desconocido; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

a
Tras 3 das de estudio, incluidos al menos 2 das de incubacin de cultivos, no se llega a ningn diagnstico.

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TABLA II Causas de FOD clsica

Infecciosas
Tuberculosis miliar y extrapulmonar
Abscesos abdominales y plvicos
Infecciones de la va biliar
Abscesos perinefrticos
Abscesos intrahepticos
Abscesos esplnicos
Abscesos pancreticos
Abscesos de psoas
Pancreatitis
Diverticulitis
Apendicitis
Pelviperitonitis
Endocarditis infecciosa
Otras infecciones intravasculares
Prostatitis
Infecciones del tracto urinario
Neoplasias
Linfomas
Leucemias
Mieloma
Carcinoma renal
Carcinoma de colon
Carcinoma pancretico
Carcinoma pulmonar
Hepatocarcinoma
Metstasis heptica
Colagenopatas/vasculitis
Enfermedad de Still del adulto
Lupus eritematoso sistmico
Panarteritis nodosa
Arteritis de clulas gigantes
Polimialgia reumtica
Artritis reumatoide
Polimiositis/dermatomiositis
Vasculitis por hipersensibilidad
Miscelnea
Fiebre por frmacos
Hepatitis granulomatosa idioptica
Sarcoidosis
Enfermedad de Crohn
Microembolias pulmonares
Tiroiditis subaguda
Hepatitis alcohlica
Hepatitis crnica activa
Cirrosis heptica
Fiebre mediterrnea familiar
Modificada de Farreras P, Rozman C, editores17 .
FOD: fiebre de origen desconocido.

FOD asociada al virus de la inmunodeficiencia humana

(VIH): temperatura igual o superior a 38,3 C, determinada en varias ocasiones a lo largo de un perodo de ms de 4 semanas en pacientes ambulatorios, o de ms de 3 das en pacientes hospitalizados con infeccin por el VIH. El diagnstico se establece cuando
con un estudio adecuado de al menos 3 das de duracin, incluidos
al menos 2 das de incubacin de los cultivos, no se revela la causa.
Durack y Street4 consideraron que el criterio de duracin de la
fiebre > 3 semanas propuesto por Petersdorf y Beeson nicamente
deba incluirse en la categora de FOD clsica. Las caractersticas
propias del tipo de paciente definiran el criterio en el resto de los
grupos. La temperatura y el tiempo de duracin del estudio se
consideraron comunes en las 4 categoras de FOD, pero el ltimo
fue modificado respecto de los criterios de 1961. Los avances en
los procedimientos diagnsticos y teraputicos desarrollados en los
30 aos posteriores dieron lugar a una redefinicin de este criterio,
considerando suficientes 3 das de estudio hospitalario (o 3 das de
estudio ambulatorio en el caso de la FOD clsica) para incluir una
fiebre prolongada en el grupo de las fiebres de origen desconocido.
Algunos autores consideran que 3 visitas extrahospitalarias no se
pueden considerar equivalentes a 3 das de investigacin hospitala44

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ria, sobre todo por el largo intervalo que frecuentemente transcurre entre una visita y otra5.
El propio Petersdorf en 1992 propuso un criterio ms general:
1 semana de estudio, ambulatorio o no, pero inteligente, debido
a que el tiempo necesario para la aproximacin diagnstica inicial
depende mucho de las zonas, el tipo de hospital y los medios de los
que se disponga, pero en general suele superar los 3 das6.
Recientemente el grupo de Vanderschueren7 public un trabajo
en el que se proporciona la primera validacin de la modificacin
del criterio de Petersdorf y Beeson. Estos autores concluyeron que
establecer un determinado nmero de das para completar el estudio puede resultar arbitrario, dado que esto depende en gran medida de los medios disponibles y de la pericia del mdico. Sugirieron adherirse a criterios cualitativos en lugar de cuantitativos, que
especifiquen qu exmenes es necesario realizar antes de definir
como FOD una fiebre prolongada no resuelta. Ya se han propuesto protocolos estandarizados para el diagnstico inicial, que deben
estar adaptados a la epidemiologa de cada regin8-10.
El resto de los criterios tambin ha sido motivo de anlisis. Algunos autores han propuesto reducir el tiempo de duracin de la
fiebre a 2 semanas, considerando este intervalo suficiente para
descartar procesos vricos6,11. Sin embargo, en el caso de pacientes
inmunodeprimidos o con infeccin nosocomial, en los que se da
un mayor nmero de infecciones, tumores y de casos relacionados
con la drogadiccin, no se recomienda demorar el inicio del tratamiento debido a la gravedad de la situacin clnica12-14.
En cuanto a la temperatura, se ha sugerido mantener el criterio
de temperatura oral > 38,3 C, excepto en el caso de pacientes inmunodeprimidos, que frecuentemente no pueden desarrollar respuestas febriles muy intensas, o pacientes con claros signos de inflamacin, en los que sera suficiente una menor graduacin de la
fiebre (propuesta por algunos autores en torno a 37,5 C)5,6.
ltimamente, incluso se ha discutido el trmino FOD. Bryan15
considera que este trmino se utiliza muy libremente en la prctica diaria, con escasa consideracin hacia la primera definicin formulada por Petersdorf y Beeson en 1961. A pesar de que durante
aos se ha insistido en que sea restringido a las fiebres prolongadas, los argumentos en contra de la FOD aguda han cado en odos sordos. Por lo tanto, sugiere cambiar la terminologa por
FOD prolongada, especialmente desde que invariablemente se requieren extensos estudios para evaluar estas fiebres. Tambin
plantea modificar la nocin de subtipos de FOD por clases de pacientes, porque del mismo modo que los pacientes inmunodeprimidos, con VIH o en enfermos hospitalizados se consideran grupos especiales, tambin lo son los viajeros, los ancianos, los neonatos, los cazadores, los campesinos...
Los criterios determinados por Durack y Street son los que recogen los actuales tratados de medicina interna16,17. Sin embargo,
con los cambios habidos en los ltimos aos, resulta difcil establecer cules son en la actualidad los criterios ms ampliamente aceptados. Barbado y Pea Snchez de Rivera18 consideran que no deben tomarse los criterios de FOD de forma literal, puesto que stos dependen, en muchas ocasiones, de la disponibilidad
tecnolgica de cada hospital, de las caractersticas del enfermo y
de otras muchas circunstancias.
FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO CLSICA
Etiologa

La FOD es una entidad clnica que puede ser causada por ms de

200 enfermedades (tabla II) y, por lo tanto, supone uno de los ms
grandes retos diagnsticos de la medicina8,19. Sin embargo, la ma(442)

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yora de las causas siguen siendo enfermedades comunes que se

presentan de forma poco habitual3.
Clsicamente, las posibles etiologas se han dividido en los siguientes 4 grandes grupos: infecciones, neoplasias, conectivopatas-vasculitis y miscelnea.
En una revisin de las series de pacientes con FOD clsica publicadas entre 1961 y 1990 se observ que cada uno de los grupos
anteriores se presentaba en el 34, el 22,1, el 12,5 y el 15% de los
casos, respectivamente. Un 15% permaneci sin diagnosticar19.
Hirschmann20 no encuentra modificaciones en la distribucin etiolgica: a pesar de haber pasado dcadas, de los cambios en los
procedimientos diagnsticos y las diferencias en los trastornos individuales, la distribucin de las causas se ha mantenido prcticamente constante. Sin embargo, muchos autores sugieren que en
los ltimos aos parece haberse observado de forma generalizada
un descenso en el porcentaje de infecciones (sobre todo de abscesos abdominales) y tumores7,21-24. Esto se debe a que las tcnicas y
los procedimientos diagnsticos, tales como la tomografa computarizada, la resonancia magntica y la ecocardiografa transesofgica, hacen posible diagnosticar con rapidez problemas que antes
eran considerados causas de FOD.
En cuanto al grupo de conectivopatas-vasculitis, De Kleijn et
al9 sugirieron sustituir esta denominacin por la de enfermedades
inflamatorias no infecciosas (NIID, en terminologa anglosajona)
por ser ms general y definir mejor el conjunto de enfermedades
al que representa. Este grupo, junto con el de casos sin diagnosticar, parece haber aumentado la incidencia en los ltimos
aos7,22,24. El nmero de casos que en la actualidad cumplen criterios de FOD son menores y en muchas ocasiones escapan a los
procedimientos diagnsticos por ser los ms complicados9. Parece
haberse observado un mayor nmero de casos sin diagnosticar en
los pacientes con fiebre episdica prolongada (el 47,6%) frente a
los que presentan un aumento continuo de la temperatura (el
25,9%)7.
Pese a estas modificaciones, las infecciones continan siendo la
causa de FOD ms importante, por lo que es necesario remarcar
que la bsqueda inteligente de infecciones en pacientes con fiebre
prolongada es una prioridad5,23. Adems, hay que tener en cuenta
que determinadas circunstancias, como los viajes internacionales o
las migraciones, han aumentado la proporcin de algunas infecciones en los ltimos aos.
En Espaa, la tuberculosis contina siendo la entidad ms frecuente; predominan las formas extrapulmonares y diseminadas,
debido a la dificultad diagnstica que plantean25,26. La brucelosis,
que hasta hace poco constituy una de las causas de FOD ms importantes, es en la actualidad una etiologa poco frecuente debido
a que los hemocultivos y las seroaglutinaciones permiten diagnosticarla de forma mucho ms rpida y sencilla27,28. Lo mismo ocurre
con los abscesos intraabdominales, que aunque continan siendo
una causa muy importante de FOD, en los ltimos aos han disminuido su incidencia debido a los nuevos procedimientos diagnsticos empleados9,26. Por otra parte, hay que tener en cuenta la
distribucin geogrfica de las enfermedades, como la leptospirosis
en Valencia o la fiebre Q en el Pas Vasco, que puede ser causa de
endocarditis.
Los linfomas constituyen el grupo de neoplasias que ms frecuentemente son causa de FOD. El tumor slido ms frecuente es
el hipernefroma o carcinoma de clulas renales28.
Otras causas importantes son la enfermedad de Still en menores
de 50 aos o la arteritis de la temporal en ancianos, dentro del grupo de NIID20,23,26,29,30. El lupus eritemotoso sistmico raramente
es considerado como causa de FOD en los trabajos ms recientes,
debido a la mayor facilidad para su diagnstico mediante tcnicas
(445)

inmunolgicas26. La enfermedad granulomatosa, la fiebre facticia o

la tromboembolia pulmonar constituyen, junto con un gran grupo
de entidades, una miscelnea en el complejo mundo de la FOD.
Estrategia diagnstica

No existen recomendaciones basadas en la evidencia para el diagnstico de la FOD. El espectro de enfermedades y las caractersticas de los distintos tipos de pruebas son las nicas evidencias disponibles en la actualidad31,32. En los ltimos aos se han publicado
numerosos protocolos diagnsticos, todos ellos basados en la experiencia pero no en la evidencia, por lo que algunos autores estn
de acuerdo en que no es posible construir un algoritmo diagnstico til20.
En general, la opinin de numerosos especialistas es que tras
una buena historia y exploracin fsica, acompaada de las pruebas
bsicas obligatorias, hay que analizar lo que en los ltimos aos se
han denominado pistas potencialmente diagnsticas. En presencia de estas pistas se debe llevar a cabo una investigacin especfica
basada en el diagnstico diferencial14. El problema ms importante surge cuando no existen estas pistas. Knockaert et al5 proponen
una aproximacin diagnstica en esta situacin basada en los siguientes puntos: a) esperar y ver, b) rastreo gammagrfico completo con marcador de inflamacin, c) aproximacin escalonada, y
d) ensayos teraputicos.
Las 2 razones fundamentales que sustentan el primer punto de
la estrategia son la baja probabilidad de llegar a un diagnstico final, incluso despus de extensas y caras investigaciones10,14, y el
buen pronstico a largo plazo de los casos sin diagnosticar33. Sin
embargo, hay situaciones en las que es necesario continuar con la
investigacin, bien por la gravedad clnica o porque en algunas
ocasiones ni el paciente ni el mdico estn preparados para aceptar esta propuesta. En este caso aconsejan la utilizacin de la gammagrafa para localizar la causa de la fiebre. Aunque hay muchos
mtodos, ellos muestran su preferencia por trazadores no especficos que puedan sealar tanto infecciones como tumores o inflamaciones. Entre ellos, la tomografa por emisin de positrones con
fluordeoxiglucosa es objeto de estudio en los ltimos aos debido a
que se ha observado que posee una mayor sensibilidad que el galio, sin prdida de especificidad34,35. En el caso de la FOD nosocomial o en neutropnicos, aconsejan un trazador ms especfico para infecciones como la gammagrafa con leucocitos marcados.
Cuando este estudio no contribuya a establecer el diagnstico y
sea necesario continuar con la investigacin, la aproximacin escalonada es el siguiente punto. Sin embargo, destacan que esta fase
es diferente de unos especialistas a otros dada la gran multitud de
pruebas y procedimientos existentes para elegir. Esta eleccin se
debe basar siempre en el conocimiento del espectro de las posibles
causas, en el riesgo, las molestias y los costes de las pruebas y en la
actitud del paciente.
Por ltimo, los ensayos teraputicos nicamente estn indicados en los casos de importante deterioro clnico del enfermo5, ya
que pueden causar efectos txicos, producir confusin y favorecer sobreinfecciones. Si se opta por instaurar un tratamiento,
siempre hay que tener en cuenta la tuberculosis y utilizar antibiticos lo ms especficos posible. Cuando no se identifica la
causa de la fiebre el pronstico suele ser bueno, por lo que nicamente se aconseja tratamiento sintomtico y vigilar la evolucin del cuadro7,36.
En resumen, la FOD clsica es en verdad un reto diagnstico
que no est sujeto a un estricto protocolo. El hallazgo de la patologa causante es un largo camino basado en el conocimiento y la experiencia del investigador en lo referente a las pruebas diagnsticas y a las patologas, su incidencia y su distribucin geogrfica.
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Subgrupos especiales dentro de la fiebre de origen desconocido

clsica
La FOD en el anciano tiene unas caractersticas especiales que se
deben tener en cuenta. Las personas de edad avanzada a menudo
manifiestan las enfermedades comunes de forma atpica37. Por
otra parte, las bajas reservas corporales, la mayor tasa de hospitalizacin y el riesgo de infecciones nosocomiales, la multimedicacin
y los efectos adversos aumentan la morbimortalidad38. Las causas
ms frecuentes de FOD en el anciano son las enfermedades multisistmicas, entre ellas, la arteritis de la temporal, la entidad ms
importante (28%). Por otra parte, destaca el cncer de colon entre
las neoplasias; la tuberculosis sigue siendo la infeccin ms frecuente en este grupo de poblacin con FOD20,25,39.
Diversos autores proponen que la fiebre episdica (proceso febril prolongado, con perodos de al menos 2 semanas de ausencia
de fiebre) debe considerarse como un grupo especial de FOD debido a sus importantes implicaciones diagnsticas y teraputicas.
Se ha observado una menor probabilidad de establecer un diagnstico final en este grupo, pero en muchas ocasiones evolucionan
favorablemente sin necesidad de tratamiento5,8,40.
OTROS TIPOS DE FIEBRE DE ORIGEN
DESCONOCIDO
En los otros grupos de FOD definidos por Durack y Street (nosocomial, neutropnica y asociada al VIH) destacan las infecciones
como etiologa fundamental; el resto de las causas es mucho menos frecuente41,42. En estos casos, contrariamente a la FOD clsica, muchas veces es necesario instaurar rpidamente un tratamiento emprico debido a la gravedad de la situacin clnica y a la importancia de la enfermedad de base5,43.
En la FOD nosocomial hay que pensar siempre en los mtodos
invasivos que puedan ser causa de infeccin, tales como sondas,
catteres, vas venosas, y en patgenos hospitalarios como Clostridium difficile, Pseudomonas aeruginosa... En el 25% de los casos la
fiebre no es de origen infeccioso y se relaciona con otras etiologas
como la tromboembolia venosa pulmonar, la tromboembolia pulmonar, la colecistitis alitisica16...
En cuanto a los pacientes neutropnicos, hay que sospechar infecciones por Candida, Aspergillus, citomegalovirus y virus del
herpes simple, y siempre se debe tener en cuenta que el tipo de
cncer diagnosticado est en relacin con la infeccin por determinados microorganismos16.
En el caso de los pacientes con infeccin por el VIH, la fiebre es
uno de los motivos ms frecuentes de ingreso hospitalario: la FOD
constituye entre un 5-21% de todos los ingresos44,45. Ms del 50%
de las infecciones estn causadas por micobacterias (el 35,5% Mycoplasma tuberculosis, el 11,5% Micobacterium avium complex, y
el 4,5% otras micobacterias). Los linfomas representan un 4% de
los casos, mientras las enfermedades autoinmunitarias estn prcticamente ausentes. La mayor parte de las infecciones se desarrollan
con un nmero de CD4 < 100, excepto la tuberculosis, que puede
aparecer en fases de enfermedad menos avanzadas43. Se han descrito diferencias importantes entre los tipos de infecciones ms
prevalentes en Europa y Estados Unidos. En Estado Unidos las infecciones ms frecuentes son las causadas por micobacterias tipo
Mycobacterium avium, seguidas por Pseudomonas carinii, Histoplasma y citomegalovirus. Es menos frecuente la tuberculosis y
prcticamente no se dan casos de leishmaniasis, primera y segunda
causas ms frecuentes en Europa, respectivamente. Es importante
destacar que existen variaciones regionales en ambos continentes.
As, en algunas regiones de los Estados Unidos la tuberculosis es
(449)

un proceso frecuente, y en Espaa y Francia tanto la tuberculosis

como la leishmaniasis se presentan en un mayor nmero de ocasiones que en el resto de Europa41.
CONCLUSIONES
Los cambios que ha experimentado la sociedad en los ltimos
aos, junto con los avances de las tcnicas diagnsticas y teraputicas, han hecho analizar los procesos febriles prolongados de forma
diferente. La FOD, a pesar de esta evolucin cientfica, contina
siendo una entidad frecuente que puede ser causada por mltiples
enfermedades. Llegar a determinar el diagnstico y decidir el tratamiento ms adecuado supone, en muchas ocasiones, un inmenso
reto, tanto para el mdico de atencin primaria como para el especialista hospitalario. El abordaje adecuado debera realizarse analizando las caractersticas del enfermo, de la enfermedad y de los diversos procedimientos disponibles: un abordaje generalizado, que
en definitiva requiere un profundo y entusiasta conocimiento de la
medicina.

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