QUMICA FARMACUTICA

HISTAMINA E AGENTES ANTI-HISTAMNICOS

Introduo
- Histamina: Importante mensageiro qumico que leva informaes de uma clula a outra e est envolvida em uma
variedade de aes complexas, tais como reaes antgeno-anticorpo, estmulo da secreo gstrica das clulas
parietais, e tambm presente no SNC (papel parecido com o de um neurotransmissor ou neuromodulador: estado
de alerta, liberao hormonal, glicogenlise cerebral, fome, sede, caractersticas sexuais, funes autonmicas,
analgesia).
- Presente no ergot (Claviceps purpurea), plantas, venenos, bactrias, todos os rgos e tecidos humanos.
Biossntese: descarboxilao do aminocido histidina.

Estocagem: mastcitos e basfilos, na forma inativada, ligada aos complexos heparina-protena, em grnulos de
armazenamento.
- Liberao: resulta de uma reao antgeno-anticorpo inicializada por diferentes estimulantes. Ex: venenos, toxinas,
enzimas proteolticas, detergentes, alimentos, agentes qumicos diversos. Cascata: 1 exposio ao agente
alergnico: produo de IgE, que se liga na parede celular de mastcitos e basfilos; 2 exposio: IgE + antgeno
ativao da fosfolipase C gerao de fosfato de inositol-1,4,5-tris(diidrogenio) (ITP) e diacilgliceris (DAG)
aumento do Ca2+ intracelular liberao do contedo dos grnulos de secreo por exocitose.
Receptores:
H1 (1966): estimula a contrao do msculo liso, tais como intestino, tero e brnquios; relaxamento de capilares,
resultando no aumento da permeabilidade (edema). Ligado protena G/fosfolipase C aumento de trifosfato de
inositol (ITP) e diacilgliceris (DAG), segundos mensageiros celulares
H2 (1972): aumento da secreo gstrica. Ligado protena Gs/adenilato ciclase aumento do AMPc, segundo
mensageiro.

Prof. MSc. Jorge Eduardo de Menezes

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H1 + H2: hipotenso, resultante da dilatao vascular.
H3 (1987): SNC e rgos perifricos. proposto funcionar como um auto-receptor neural, servindo para modular a
sntese e liberao de histamina no SNC.
H4 : Alta expresso na medula ssea e clulas hematopoiticas perifricas, eosinfilo, neutrfilos, dendrcitos, LT,
basfilos, mastcitos; baixa expresso em tecidos perifricos, hepatcitos, bao, timo, pulmes, intestino e corao.
Estimula quimiotaxia de eosinfilos e mastcitos.
Histamina no tem aplicao teraputica (usada principalmente como agente de diagnstico para teste de ao
secretria do estmago, no diagnstico do feocromocitoma e como controle positivo no teste de alergia drmica).

Agentes antialrgicos (antagonistas H1)

- 1933: Fourneau e Bovet (Instituto Pasteur) verificaram que o piperoxam protegia animais de sofrerem espasmos
bronquiais provocados por histamina vaporizada. Incio da pesquisa de anti-histamnicos H1.
Relao estrutura-atividade dos anti-histamnicos H1:

Grupo farmacofrico:

X = N (etilenodiaminas), C (propilaminas), C-O (etanolaminas)

1. Quanto maior o efeito dos fatores que favorecem a conformao anti, maior o efeito anti-histamnico H1
2. N tercirio (pKa entre 8,5 e 10)
3. R = CH3, normalmente
4. N de C = 2 ou 3 (5 a 6 )
5. R= grupos volumosos e eletronegativos (aromticos, piridina). Essencial para atividade em H 1. Os dois arilas no
podem ser coplanares.
6. Cl ou Br na posio para no anel aumenta o efeito
7. Ismero onde X = C-O, S mais ativo que R
Antagonistas H1 de primeira gerao
1. Derivados etanolamnicos (aminoalquilteres)
Estrutura geral (X = C-O):

Exemplos:
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Usos: casos de nuseas, insnia, reaes anafilticas

Efeitos colaterais: sedao e sono
2. Derivados etilenodiamnicos
Estrutura geral (X = N):

Exemplos:

Usos: distrbios alrgicos, antiemticos, adjuvante anestesia geral.

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3. Derivados piperaznicos (ciclizinas)
Estrutura geral (X = N):

Exemplos:

Usos: nuseas e vmitos.

4. Derivados propilamnicos
Estrutura geral (X = C):

Exemplos:

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Usos: processos alrgicos
Efeitos colaterais: sedao e sono (em menor proporo)
5. Derivados tricclicos

Y = S e X = N -> fenotiazinas (Halpern, 1945) Estrutura geral:

Exemplos:

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Antagonistas H1 de segunda gerao

Agentes antilceras (antagonistas H2)

Mecanismo de Ao: Diagrama simplificado da clula parietal gstrica ilustrando a secreo de cido e seus
hormnios regulatrios (Spencer, C. M. e Faulds, F. Drugs, 48:405, 1994).

Estrutura geral:
Anel heteroaromtico
substitudo bsico

Cadeia Flexvel ou
Sistema aromtico
(metil-tio-etil)

Grupo Polar
Anlogos da uria
neutros

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Outros agentes anti-lcera

Inibidores da bomba de prtons

Prostaglandinas

Ligantes de receptores H3

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