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El efecto del etanol en el metabolismo de las bases de purina

(hiponxantina, xantina, y cido rico)


Abstracto
Hay muchos factores que contribuyen a hiperuricemia, incluyendo la obesidad, la
resistencia a la insulina, el consumo de alcohol, el uso diurtico, hipertensin,
insuficiencia renal, composicin gentica, etc. De estos, el alcohol (etanol) es el
ms importante. Aumenta la degradacin de adenina nucleoide y aumenta el cido
lctico en los niveles de sangre, dando lugar a la hiperuricemia. En la cerveza, las
purinas tambin contribuyen a incrementar el cido de plasma rico. Aunque sea
raro, la deshidratacin y cetoacidosis (debido a la ingestin de etanol) son
asociados con el etanol-inducido incrementando la plasma de cido rico. El
etanol tambin incrementa la concentracin de plasma y la excrecin de
hipoxantina y xantina por la aceleracin de adenina y la degradacin de
nucletido y una posible dbil inhibicin de actividad de xantina deshidrogenasa.
Ya que hay muchos factores como el gen ALDH2*1 y el gen ADH2*2, los hbitos
diarios de alcohol, el ejercicio, y la deshidratacin mejoran el incremento de la
concentracin de plasma del cido rico inducido por el etanol, es importante
poner atencin a estos factores, al igual que al volumen de ingesta de etanol, lo
tipos de bebidas alcohlicas y la administracin de agentes anti-hiperuricemicos
sirven para prevenir y tratar la hiperuricemia de etanol inducido.

1. Introduccin
Mientras el consumo fuerte de alcohol por parte de los pacientes que sufren de
gota ha sido observado en muchos estudios. La asociacin entre en consumo
fuerte de alcohol y el incremento del riesgo de gota ha sido sugerido por hallazgos
epidemiolgicos. Una relacin directa entre el incremento de niveles cidos de
suero rico y el consumo de alcohol fue demostrado por Lieber. Lieber administr
alcohol a tomadores (fuertes) que no padecan gota y encontr un aumento en la
en el cido lctico en la sangre, acompaado de una reduccin en la excrecin del
cido rico concomitante. Basado en estos hallazgos, Lieber propuso que cido
lctico formado durante el metabolismo del alcohol interfiriera con la excrecin
urinaria de cido rico, lo que conduce al incremento de la concentracin de
plasma. Despus de eso, el incremento en el consumo abrupto de etanol ATP fue
tambin propuesto como un mecanismo involucrado en el aumento de las bases
de purina (hipoxantina, xantina y el cido rico). Durante el curso del metabolismo
del alcohol, ATP es abruptamente consumido, seguido por la degradacin del
cido rico (ATP-ADP-AMP-IMP-inosina-hipoxantina-xantina-cido rico). Muchas

otras sustancias, como la fructuosa y el xilitol, al igual que el ejercicio tambin


consumen abruptamente ATP y causa un aumento en los niveles base de purina
en el plasma. Estos hechos fuertemente sugieren que hay un aumento en el nivel
de suero en el cido rico debido al etanol es debido al consumo abrupto de ATP.
Adems, ya que las bebidas alcohlicas contienen varias concentraciones de
contenido de purina que afecta los niveles de suero en el cido rico, ha sido
sugerido que el contenido de purina en las bebidas alcohlicas pueden tambin
contribuir al afecto de hiperuricemia de etanol y un incremento en el riesgo de
contraer gota, sin embargo esa informacin solo ha estado disponible
recientemente.
Desde hace 30 aos, los estudios has demostrado que el incremento de etanol
inducido en los niveles de suero en el cido rico esta relacionado no solo al
volumen de ingesta de etanol sino tambin al tipo de bebida alcohlica.
Diariamente, los hbitos en el consumo de alcohol y la composicin gentica como
el gen ALDH2. Adems, la ingestin de cerveza despus del ejercicio vigoroso
aumenta los niveles sricos de cido rico de forma sinrgica, como la cantidad se
inform a ser mayor que la suma de los incrementos por ingestin cerveza y
ejercicio. En los fundamentos de estos resultados, las decisiones en el estilo de
vida deben ser tambin usadas para prevenir la condicin de etanol inducido
hiperuricemia la cul causa la gota.
En este resumen, nos enfocamos en la actual epidemiologico, bases, y evidencia
clnica ligando los efectos de etanol en las bases de purina, al igual que en los
factores de incremento del etanol que induce hiperuricemia, y a la prevencin y
tratamiento para el etanol inducido de hiperuricemia.

2. Antecedentes epidemiolgicos
De acuerdo a la US ENCUESTA NACIONAL DE SALUD (NHIS) llevada a cabo en
1996, el dominio general de gota es 4.6% en hombres y 2% en mujeres, esto en
un ndice de aproximadamente 2:1 de hombres a mujeres. Sin embargo,
resultados de 1983 a 1985, que indican que la tasa de prevalencia de auto-reporte
para todas las edades fue de 1,35% en los hombres y 0,4% en mujeres. Los casos
de gota son conocidos por un aumento paralelo en los niveles de cido rico y en
sujetos con una concentracin de cido rico en suero mayor a 9.0 mg/d, en los 5
aos acumulativos la frecuencia fue de casi 25%. Estos datos fuertemente
sugieren que la hiperuricemia es la mayor cause de gota.
Sin embargo, a la hiperuricemia tambin se le atribuye a la composicin gentica
al igual que otros factores. Hasta ahora, la mutacin gentica es responsable de
las enfermedades hereditarias que causan hiperuricemia, como la deficiencia de

tranferencia hipoxantina-guanina fosforribosil, 5-fosofribosil-1-pirofosfate sintetasa


sobre-actividad, deficiencia aldolasa-beta, y uromodulina anormal, han sido
reportadas. Es comn, sin embargo, que muchas otras mutaciones responsables
de la hiperuricemia siguen sin estar identificados. Otros factores que contribuyen a
la hiperuricemia incluyen alto ndice de masa corporal (IMC), la obesidad grasa
visceral, resistencia de insulina, hipertensin, consumo de alcohol, uso diurtico e
insuficiencia renal. De estos, el consumo de alcohol es probablemente el ms
conocido. Anteriormente, Garrot afirm que el uso de licores fermentados es la
ms poderosa de todas las causas predisponente de gota. Adems, Drum et al.
propus que la hiperuricemia es un seal para la ingestin de etanol. Otros
estudios observaron que el consumo de alcohol incrementaba en pacientes con
gota comparados con controles. En contraste, estudios prospectivos reportaron
que el consumo de alcohol no estaba significativamente asociado a la gota. Estos
estudios, sin embargo, estaban limitados por una pequea tamao de muestra y la
falta de un comprensivo y relevante ajuste de variables. Recientemente, Choi et al,
demostraron que el consumo de alcohol estaba significantemente asociado con
los niveles de cido rico (47). Este estudio prospectivo incluy a 47,150 hombres
sin historia/antecedente de gota, mostr que el consume de alcohol estaba
fuertemente asociado con el incremente del riesgo de gota (tabla 1) (47). Adems,
ellos encontraron que el riesgo de gota variaba dependiendo del tipo de bebida
alcohlica. Por ejemplo, la cerveza incrementa doblemente el riesgo de gota al
igual que spirits, aun cuando el contenido de alcohol era menor en la cerveza que
en spirits (12.8 g vs. 14.0g). Curiosamente, dos vasos de vino de 4 onzas o ms
por da no fueron asociados al riesgo de contraer gota. Estos estudios sugieren
que la gran cantidad de purina presente en la cerveza puede jugar un rol
contributivamente importante en la incidencia de gota. A pesar de estos estudios,
otros factores de riesgo no- alcoholicos en cerveza y factores protectivos en vino
continan siendo caractersticos.
3. Mecanismo del incremento del etanol-inducido en niveles de

plasma en la base de las purinas.


La ingestin de etanol incrementa los niveles de cido en el suero rico
incrementando la produccin de cido rico y la disminucin de su aclaramiento
renal. Incrementando la produccin de oxipurinas, el etanol tambin incrementa la
plasma hipoxantina, los niveles de xantina y la excrecin urinario (9-10). Sin
embargo, el etanol-inducido aumenta en la concentracin de plasma de las bases
de purina es sugerido que ocurre a travs de varios mecanismos, los cuales son
descritos abajo.
3.1 degradacin de adenina nucleotida

La ingesta oral de etanol conduce a la absorcin por difusin en el intestino


Delgado. Siguiendo la absorcin, el etanol se distribuye totalmente en el cuerpo
como agua y subsecuentemente metabolizado por el hgado. El etanol es oxidado
a acetaldehdo por el alcohol deshidrogenado (ADH), el sistema microsomal de
etanol-oxidado (MEOS), y catalasa, y es subsecuentemente oxidado para acetato
por aldehdo deshidrogenado (ALDH) (48) (fig.2). El acetato formado del etanol en
el hgado es mayormente transportado a los tejidos perifricos y luego
metabolizados con CO2 y H2O (49). Muchos estudios han sugerido que la
degradacin de nucletido de adenina ocurre durante este proceso metablico.
3.1.1 sobreproduccin de acetil (acetilo) CoA
Faller y Fox mostraron que el remplazo diario de cido rico a largo plazo durante
la ingesta oral de etanol (1.8 g/kg/da) incrementado de un valor de referencia de
10 mg/Dl a 170% del valor de referencia en pacientes con gota (9). Adems, el
nivel de suero de cido rico incrementa de una media basal de 8.4 a 10.1 mg/dL,
con un incremento en la porcin de margen de cido rico a creatinina con un
margen de 145%. La porcin de oxipurinas rinarias de creatinina tambin
incrementa un 641% del valor basal. Los resultados obtenidos en este estudio
indican que la produccin de cido rico fue incrementada por la ingesta de etanol,
de este modo principal a un incremento en el nivel de cido rico. Sin embargo, no
queda claro si la produccin de cido rico debido al etanol es incrementado por
una elevacin de una sntesis de novo de purinas o por la aceleracin de
degradacin de nucletido de purina. A fin de que abordas esta pregunta, ellos
hicieron un estudio de infusin de 2-h de infusin de etanol intravenosa (0.25 a
0.35 g/kg/h) despus de administracin isotpica de adenina y encontraron que
hay un incremento de radioactividad urinaria de 129% y 149% del valor basal
durante horas sucesivas de administracin de etanol. Adems, la porcin de cido
rico urinario del incremento de creatinina de 114% y 123%, mientras que las
oxipurinas de orina incremento de creatinina incrementa de 341% a 415% (9).
Esos resultados fuertemente sugieren que la produccin de cido rico y sus
precursores es incrementado por una aceleracin de la degradacin de
nucletidos de adenina. Sin embargo, una contribucin a la sntesis de cido rico
aumentado en la sntesis de novo de purinas no se puede descartar. En efecto,
una activacin secundaria de novo de purinas, seria esperado ser remplazado el
proceso de trifosfato de adenosina siendo convertido finalmente a productos de
purina porque los incrementos de etanol fosforribosil pirofosfato, un rango-limitado
sustrado por la sntesis de novo de purinas (53). Por lo tanto, para determinar el
mecanismo de la degradacin de etanol-inducido de los nucletidos de adenina,
Puig y Fox infunden etanol en una solucin de 5-10% a un rango de 100 ml/h y
acetato en una solucin de 8-10% a un rango de 100 ml/h (0.1 mmol/kg/min) en

sujetos normales seguidos de una administracin de adenina isotpica (10).


Infusin de acetato de sodio a un rango de 0.1 mmol/kg/min por 1 h incrementa el
acetato de plasma del valor basal medio de 0.04 mM a 0.35 Mm. La infusin de
etanol equimolar tambin incrementado de un valor basal medio de 0.04 Mm,
mientras las creatinina oxipurinas incrementa a los valores mximos de 223% del
valor basal y 316% del valor basal despus de acetato y las infusiones de etanol,
respectivamente. Adems, la radiactividad urinaria incrementa un 171% y 128%
del valor basal despus del acetato y las infusiones de etanol, respectivamente.
En contraste, la relacin de cido rico urinario para la creatinina y la de
aclaramiento de cido rico al aclaramiento de creatinina no estaban
disminuyendo despus de etanol e infusiones de acetato. Juntos, estos resultados
indican que ambos, acetato y etanol, incrementan la excrecin del cido rico
precursor y productos de degradacin nivelada derivada de la piscina adenina de
nucletidos. El etanol es oxidado para acetato a travs de acetaldehdo en el
hgado y despus es mayormente transportado a los tejidos perifrico (49) (fig. 2).
En consecuencia, es posible que el acetato formado a partir de etanol pueda jugar
un papel en la degradacin de nucletidos de adenina inducida por etanol en los
tejidos perifricos y el hgado . Los niveles de acetato plasmtica mxima seguido
de infusin de acetato fueron aproximadamente 4 veces ms altos que los de
etanol despus de la infusin. La cantidad exacta cuantitativa responsables de las
oxipurinas urinarias y la radioactividad urinaria despus de acetato y
administracin de etanol fueron, sin embargo, diferente en el estudio de Puig y Fox
(10).
Acetato es principalmente metabolizado a acetil-CoA va acetil-AMP. Durante esta
conversin (acetato
acetil-AMP ACETIL CoA), ATP es desfosforilado a AMP.
Porque ATP es convertido a AMP en este camino, 2 mol de fosfato de alta energa
son consumida por cada mol de etanol metabolizado. Aunque, la mayora de las
AMP formadas es resynthesized a ATP, una pequea cantidad de AMP puede
entrar al camino de la degradacin de nucletido de adenina (AMPIMP
Inosina--- hipoxantina--- xantina--- cido rico), de esta manera liderando la
produccin de cido rico (fig.3). Esta propuesta de mecanismo es muy atractiva y
ha sido frecuentemente citada en muchos artculos relacionados a la hiperuricemia
de etanol-inducido.
3.1.2 Reduccin en los potenciales de redox de los nucletidos de adenina
nicotinamida.
Como se describe anteriormente, el etanol es oxidado a acetaldehdo
principalmente por ADH en el citoplasma de las clulas de hgado, acoplado a la
reduccin de NAD a NADH, y parcialmente por MEOS en los microsomas de las
clulas del hgado, junto con una oxidacin de NADPH a NADP.

Subsecuentemente la oxidacin de acetato (principalmente por ALDH en la


mitocondria y parcialmente por ALDH en el citoplasma) es acoplado a la reduccin
de NAD a NADH (fig.2). Durante estos procesos de oxidacin, los potenciales
redox de NAD, ambos en el citoplasma y mitocondria de hepatocitos, son
reducidos. La interferencia del metabolismo heptico por el etanol es en gran
medida al NADH+H* producido en estos procesos. En la mitocondria, el sistema
de transparencia de electrones permite la re-oxidacin de NADH+H* a NAD+. En
el citosol, la re-oxidacin de NADH involucra el ir y venir de malato/aspartato
dihidroxiacetona fosfato/sn-glicerol-3-fosfato irreversible debido a que la
membrana mitocondrial es impermeable al NADH. Adems, la re-oxidacin de
citoslica NADH, sin la transferencia de equivalentes de reduccin a la
mitocondria, es, en parte, debido a la reduccin de cido pirvico a cido lctico.
Sin embargo, el etanol aumenta la relacin de cido lctico / pirvico en la sangre
(52,54-56), el cual refleja el incremento en la proporcin de NADH/NAD en el
citosol del hgado. Este aumento de la relacin tambin indica una reduccin en
los potenciales redox de NADH en el citosol. En un estudio de hgado de rata
perfundido donde se utiliz espectroscopia NMR (57), la gluclisis fue inhibida
durante la reduccin inducida por etanol en los potenciales de redox NAD en
citosol (fig. 4), como se evidencia por una disminucin en la liberacin de cido
pirvico + lctico, incrementado sn-glicerol-3fosfato, y la disminucin de Pi.
Consecuentemente, el contenido total heptico de nuclesido 5-trifosfato, el cal
indica un catabolismo de adenina nucletidos, fue disminuyendo (tabla 2) (57). En
otro estudio perfundido de hgado de rata (58), la produccin de ATP glicoltica
tambin fue disminuida (58). Esos resultados fuertemente sugieren que la
produccin de ATP en la mitocondria en la presencia de etanol no es suficiente
para aliviar la inhibicin de la produccin de ATP glicoltica en el citosol, aunque la
sntesis de ATP mitocondrial se demostr que aumenta en los hgados enteros de
etanol-perfundido (59).
El consumo abrupto de ATP refleja mejorar el catabolismo de nucletidos de
adenina (ATP-ADP-AMP-IMP-inosina-hiposantina-xantina-cido rico) (fig.1). La
enzima limitante de la velocidad de la va de catabolismo de nucletidos adenina
es AMP es deaminasa, la cual es inhibida por fosfato inorgnico (60). El etanol
incrementa sn-glicerol-3-fosfato, que atrapa fosfatos inorgnicos (Pi) durante una
reduccin de en los potenciales redox de NAD en citosol (fig.4). Una disminucin
en la concentracin de fosfato inorgnico en el citosol alivio la inhibicin por
fosfato inorgnico hacia deaminasa AMP que conduce a acelerar el catabolismo
de nucletidos de adenina.
En estudios previos in vitro (6.1), acetaldehdo, un metabolito de etanol,
incrementa el nivel de hipoxantina en eritrocitos que no poseen mitocondrias, pero

que contienen acetaldehdos deshidrogenados (tabla 3). Sin embargo, en los


eritrocitos que carecen de actividad deshidrogenasa de aldehdo, el acetaldehdo
no tiene ningn efecto en gluclisis o produccin de nucletidos de adenina (tabla
3). Tampoco hubo efecto en eritrocitos normales por el acetato (61). Adems, en
otro estudio (52) encontraron que la adicin de piruvato al medio de incubacin de
eritrocitos impidi los cambios de acetaldehdo inducido descritos arriba, indicando
que el piruvato aadido fue convertido a cido lctico por lactato deshidrogenasa
junto con la conversin de NADH a NAD en eritrocitos. Estos resultados sugieren
que la conversin de NAD a NADH juega un rol importante en gluclisis y
produccin glicoltica ATP (fig. 5). Porque el acetaldehdo se metaboliza a acetato,
junto con la conversin de NAD a NADH en eritrocitos, es fuertemente sugerido
que una inhibicin en la reduccin de potenciales de redox de NAD por piruvato
previene la disminucin de acetaldehdo inducido de glicolisis, la produccin de
glicoltico ATP, y la degradacin de adenina nucletido. Actualmente, siguiendo la
exposicin de etanol, las concentraciones de AMP, ADP, e incremento
gliceraldehdo 3-fosfato+dihidroxiacetona fosfato en eritrocitos y que el cido de
piruvato en la sangre disminuye significativamente, con un crecimiento
concomitante en la concentracin de plasma y excrecin urinaria de oxipurinas en
los sujetos de la salud (52). Estos resultados sugieren que la degradacin de
nucletidos de adenina acetaldehdo inducida en los eritrocitos puede contribuir al
incremento en la concentracin de plasma de oxipurinas por etanol, sin embargo
el efecto parece ser leve. Basado en los resultados descritos antes, es sugerido
que en el hgado el citosol, as como en los eritrocitos, una disminucin en la
concentracin de NAD durante la oxidacin de etanol a acetato va acetaldehdo
inhibe la glicolisis a la etapa de conversin de gliceraldehdo 3-fosfato a 1, 3difosfoglicerato, y acumula ambos gliceraldehdos-3fosfato y fosfato
dihidroxiacetona, mientras un incremento en la concentracin de citosol de NADH
acelera la conversin de fosfato dihidroxiacetona a sn-glicerol-3-fosfato. Este
mecanismo efectivamente atrapa fosfato inorgnico (Pi) lo que conduce a una
disminucin de fosfato inorgnico. Sin embargo, tambin es considerado que la
inhibicin de glicolisis reduce la sntesis de glicoltico ATP y una disminucin en la
concentracin de fosfato inorgnico en el citosol mejora la degradacin de
nucletidos de adenina (fig.4).
3.1.3 NADH-induced inhibition of xantine dehydrogenase activity
En muchos estudios (9, 10, 19, 22, 52, 54-56) el etanol ha demostrado que
incrementa la concentracin de plasma y excrecin urinaria de oxipurinas. Un
incremento en la concentracin de plasma y excrecin urinaria de oxipurinas, el
cual se piensa es por etanol inducido por la degradacin de nucletidos de
adenina, como inducido por ejercicio. Durante el ejercicio riguroso, la degradacin

de nucletido de adenina ocurre en los tejidos del musculo que raramente posee
xantina deshidrogenada. Esta limitacin conlleva a un marcado incremento en la
concentracin de plasma de hipoxantina (el producto final de la degradacin de
nucletido de adenina en el musculo) y un pequeo incremento en la
concentracin de plasma xantina (17,22, 62). Siguiendo la ingestin de etanol, la
degradacin de nucletido de adenina aparece ocurrir principalmente en el hgado,
el cual posee xantina deshidrogenada. Esto da lugar a un incremento considerable
en la concentracin de plasma de hipoxantina y xantina. Adems, el incremento en
la concentracin de plasma y la excrecin urinaria de xantina son mayores que
esos de hipoxantina (10, 20, 22, 52, 54-56), y lo mismo se produce por la
administracin de pequeas cantidades de allopurinol (inhibidor de xantina
oxidasa).
En un estudio previo (63), el etanol disminuye la conversin de allopurinol a
oxipurinol en humanos por un mecanismo desconocido (fig. 6). El allopurinol es
una xantina deshidrogenasa (xantina oxidasa) inhibidor, y est a su vez oxida a
oxipurinol por el mismo a xantina deshidrogenada y aldehdo oxidasa (64-67).
Estos resultados sugieren que el etanol puede inhibir la actividad de xantina
deshidrogenada, pirazinamida fue administrada junto con etanol en nuestro
estudio previo (54). Aunque, pirazinamida (una droga anti tuberculosis) es
metabolizada a cido pirazinoico por microsomal deaminadase y
subsecuentemente a cido 5-hydroxypyrazinoic por xantina deshidrogenada
(camino clsico), el metabolismo tambin puede ocurrir por un camino o va
alterna a 5-hydroxypyrazinamide por xantina deshidrogenada y aldehdo oxidasa
(54, 68-72) (fig.7). En los sujetos que reciben pirazinamida, la ingestin de etanol
disminuye la concentracin de plasma y la excrecin de 5-hydroxypyrazinamide y
cido 5-hydroxypyrazinoic (fig.8). Pirazinamida y el cido pirazinoico no
cambiaron. Estos resultados tambin sugirieron fuertemente que la actividad de
xantina deshidrogenada fue inhibida en relacin al metabolismo de etanol.
Adems, el etanol-inducido incrementa la excrecin urinaria de oxipurinas puede
ser debido a la combinacin de un inhibicin modesta de etanol inducido de
xantina deshidrogenada e incrementa la degradacin de adenina, sin embargo, el
etanol inducido incrementa la concentracin de plasma y la excrecin urinaria de
oxipurinas ha sido considerado como evidencia en el incremento de la
degradacin de purina. Por otro lado, el efecto primario de etanol en el cido rico
se piensa que incrementa la concentracin de plasma de cido rico, ya que la
degradacin de nucletidos de adenina inducida por etanol y el incremento de
concentracin en la sangre de cido lcteo juega un mayor rol que el de la
inhibicin inducida por etanol de xantina deshidrogenasa.

Tambin es importante dilucidar la actividad del mecanismo de inhibicin de


xantina deshidrogena. Muchos estudios previos (73,74) han mostrado que NADH
inhibe la actividad de xantina deshidrogenada (fig.9) el NADH es producido por la
reduccin de NAD, el cual es acoplado con la conversin de etanol a acetaldehdo
y sucesivamente el de acetaldehdo al acetato. Durante estas reacciones, la
concentracin de citosolico de NAD disminuye, los de NADH incrementa, y,
consecuentemente, el radio de NADH/NAD incrementa en los tejidos del hgado
poseyendo xantina deshidrogenada. Sin embargo, el incremento de citosol NADH
puede inhibir directamente la actividad de xantina deshidrogenada presente en el
citosol (fig.9). Adems, la disminucin de citosol NAD (un substrato de xantina
deshidrogenada) puede inhibir la oxidacin de oxipurinas por xantina
deshidrogenada, especialmente las xantina a cido rico, porque la xantina
deshidrogenada tiene un valor de Km xantina que de hipoxantina. De hecho, en
sujetos que recibieron pirazinamida, la concentracin de plasma y la excrecin
urinaria de cido 5-hidroxipirazinamida y 5-hydroxypytrazinoic fue disminuyendo
por infusin de xilitol la cual incrementa el radio de NADH/NAD, tambin fue visto
despus de la ingestin de etanol.
3.2 Aumento del cido lctico en la sangre
Previamente, Lieber demostr que la ingestin de etanol incrementa la
concentracin de cido lctico en la sangre y la del cido rico en el suero, y
tambin disminuye la excrecin urinaria de cido rico, sugiriendo que el aumento
en la concentracin de suero del cido rico es debido al incremento en la
concentracin de la sangre de cido lctico (8) (fig.10). El cido lctico es un cido
orgnico que es segregado por medio del sistema de transporte de cido orgnico
en el rin. En estudios previos usando la forma racmica del lactato (76) fue
demostrado que su infusin disminuye clearance en cido rico en humanos.
Despus de eso, tambin fue demostrado que el L-lactante disminuye cido rico
clearance (77).
El cido rico es libremente filtrado a travs de glomrulo y aproximadamente
90%-95% de cido rico filtrado es reabsorbido (78). Adems de su reabsorcin, el
cido rico es tambin activamente segregado en the proximal tubuar lumen
(79.80). Estudios recientes han sugerido que la secrecin de cido rico
contribuye mnimamente a cido rico excretado y ese cido rico excretado en
gran parte representa cido rico filtrado que ha escapado a la reabsorcin (81).
En muchos estudios (1,45, 46,76), se ha sugerido que cido lctico reduce la
excrecin renal de cido rico por inhibicin competitiva de su secrecin por el
tbulo proximal. Sin embargo, recientemente tambin fue sugerido que el cido
lctico puede acelerar la reabsorcin de cido rico por el tbulo proximal (82,83).
Los resultados de los estudios de vescula de membrana (82,84-93) han sugerido

que el cido rico exchanger (cido rico electroneutral/ anion exchanger) y el


camino de voltaje-sensitivo (electrgeno uniporter cido rico) son localizados en
ambos las membranas apical and basolateral de las clulas tbulo proximal. Sin
embargo, no transporters han encontrado que el suero que regula los niveles de
cido rico y la excrecin urinaria.
Recientemente, cuatro protenas fueron identificadas a un nivel molecular que
transporta cido rico (83,93-95), uno de los cuales fue clonado y temed como
transportador 1 de urato (URAT1 codificado por SLC22A12) por Enomoto et al.
(83). Ellos demostraron que URAT1 est localizado en la membrana apical en el
tbulo proximal y its defect caused hipouricemia renal, indicando que URAT1
regula el suero en el cido rico. Adems, se mostr que cido lctico en las
clulas tbulo proximal fueron trasportadas dentro del proximal tubular lumen por
URAT1 en coordinacin con el trasporte cido rico en the proximal tubular lumen
en proximal tubular clulas in vitro. Estos estudios fuertemente sugieren que la
excrecin de cido lctico acelera la reabsorcin de cido rico in the proximal
tubule via URAT1 es un contribuidor principal de una disminucin de cido lcticoinducida en la excrecin cido rico, aunque otros trasportadores no identificados
puedan estar involucrados.
La ingestin excesiva de etanol, ejercicio riguroso, y la enfermedad de von
Gierkes (deficiencia de glucosa-6-fosfatasa) incrementan la concentracin de
cido lctico en la sangre dando lugar a un incremento en la concentracin de
suero en el cido rico (8,16, 17, 96, 97). Sin embargo es muy bien sabido que el
ejercicio y la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa enhance glycolysis, resultando en
hiperlactatemia (96, 97), todava no queda claro porque el etanol incrementa la
concentracin de cido lctico en la sangre. El etanol se oxida a acetaldehdo y la
oxidacin consiguiente a acetato. Durante esta oxidacin, NAD es reducido a
NADH+H+ en el citosol de las clulas del hgado. El aumento de la relacin de
NADH/NAD acelera la reduccin de cido pirvico a cido lctico junto con la
oxidacin de NADH+H+ a NAD. Por lo tanto, se sugieres que un aumento de la
proporcin de etanol inducida de NADH/NAD aumenta la produccin de cido
lctico en el hgado. Sin embargo, como se describe previamente en la seccin
3.1.2 (la reduccin de los potenciales redox de NAD), un estudio de hgado de
rata perfundido demostr que cido lctico+pirvico liberado del hgado se redujo
por etanol (fig., 12). Sugiriendo que la produccin de lactato se redujo por la
inhibicin inducida por etanol glicoltico (57). Bajo la condicin de una mezcla de
etanol inducida por el aumento en la proporcin de NADH/NAD, es posible que la
oxidacin de cido lctico a cido pirvico disminuya por lactato deshidrogenasa
en el hgado. En un estudio en vivo a gatos (98), se demostr que la absorcin de
cidos lctico heptica fue suprimida con el incremento de los niveles de etanol en

la sangre, sugiriendo que la disminucin de la absorcin de cido lctico en el


hgado puede causar un incremento de etanol-inducido en la concentracin de
cido lctico. Sin embargo, ms examinaciones son necesarias, ya que el
mecanismo del cual hay un incremento de etanol inducido en la concentracin de
cido lctico en la sangre continua indeterminado. En cualquier caso, una fuerte
ingestin de etanol aumenta la concentracin de cido lctico en la sangre, dando
lugar a una disminucin de excrecin urinaria de cido rico.
En un estudio de ingestin de etanol de Lieber et al, (8), la excrecin urinaria de
cido rico disminuy junto con un incremento en su concentracin de sangre a
20mg/Dl (2.22 mmol/L). Por lo tanto, examinamos el efecto de cido lctico en la
excrecin rica de cido rico y encontramos que disminuy aproximadamente
0.37- y 0.12-fold en los niveles de cido lctico de 2.40 y 3.09 mM
respectivamente (77). Estos resultados indicaron que un aumento inducido por
etanol en la concentracin de la sangre de cido lctico es un factor que
contribuye al incremento inducido por etanol en la concentracin plasmtica de
cido rico. Por otra parte, el efecto de cido lctico en el cido rico, es posible
que la xantina sea transportada por URAT1, como muchos estudios han sugerido
que el cido rico y la xantina en parte comparten el sistema de transporte (99102). Sin embargo, tambin se demostr que L-infusin lactante no afecto la
excrecin urinaria de xantina e hipoxantina (77). Por consiguiente, otro
transportador (es) puede ser compartido por el cido rico y la xantina.
3.3 deshidratacin y cetosis
Si una cantidad suficiente de alcohol es ingerida, la diuresis es seguida por la
deshidratacin. La explicacin ms atractiva para la diuresis inducida por etanol es
que la ingestin de etanol inhibe la liberacin de la hormona antidiurtica (103).
Previamente, fue reportado que la diuresis y la deplecin de volumen inducida por
el consumo de alcohol es resultado de la deplecin de volumen inducido por el
consumo de alcohol result en la disminucin de la filtracin glomerular y la
disminucin de la reabsorcin tubular de cido rico, mientras la cetosis
dependiente de grasa que se produjo con la ingestin a largo plazo podra
disminuir la excrecin urinaria de cido rico (1).
La ingestin fuerte de bebidas alcohlicas puede conducir al desarrollo de la
cetoacidosis. Dillon et al. Report que alcohlicos graves tienen resultados
similares (cetonuria pesada y suero bajo CO2) como los pacientes con diabetes
cetoacidtica (104) y la mayora de estos alcohlicos eran hper-utilizadores
etanol, quienes a veces sentan hambre extrema debido a la falta de ingesta de
alimentos debido a la intolerancia gstrica o a una enfermedad aguda intercurrente
(105). Los mecanismos precisos de la cetoacidosis alcohlica, especialmente la

de aumento de la liplisis, continan indeterminados. Sin embargo, muchos


factores son conocidos por promover citognesis en pacientes que muestran
signos de inanicin (hambre) y que han consumido etanol recientemente (105).
Los cetocidos son dbiles cidos orgnicos que presumiblemente comparten el
sistema de transporte renal con cido rico. Por ende, ha sido sugerido que la
secrecin tubular de cido rico es inhibida por 3- hidroxibutirato y acetoacetato
(105). En un reciente estudio in vitro, se demostr que lactato y acetoacetato
fueron secretados por URAT1, en combinacin con la reabsorcin de cido rico
(83). Por lo tanto, un aumento de (cetocidos plasma) pueden aumentar la
reabsorcin de cido rico por el tbulo proximal, dando como resultado una
disminucin de la excrecin urinaria de cido rico. Sin embargo, la hiperuricemia
inducida por deshidratacin o cetocidosis debido a la ingestin de etanol parece
ser rara, ya que el consumo de bebidas alcohlicas incrementa la concentracin
plasmtica de cido rico sin evidencia de deshidratacin y cetocidosis en la
mayora de los casos.
3.4 purinas presentes en bebidas alcohlicas
La ingestin de cerveza u otro tipo de bebidas alcohlicas es conocido que
aumenta la concentracin plasmtica de cido rico (56, 106). Sin embargo el
etanol por s mismo aumenta la concentracin plasmtica de cido rico, las
purinas presentes en las bebidas alcohlicas puede aumentar la concentracin
plasmtica de bases de purina (cido rico, hipoxantina, xantina). La cerveza
contiene una cantidad relativamente alta de purinas comparada con otras bebidas
alcohlicas (tabla 4) (18). En un estudio previo (46), Gibson et al. encontr que
pacientes con gota ingirieron mayores cantidades de bebidas alcohlicas que los
sujetos controlados. Aunque la ingesta diaria de la mayora de los nutrientes,
incluyendo total nitrgeno de purina, fue similar, 41% de los sujetos con gota
consumi ms de 60 g de alcohol diario. Adems se demostr que la ingesta de
nitrgeno de purina, la mitad de la cual se deriva de la cerveza, fue mayor en
aquellos con gota quienes consuman ms de 60g de alcohol diario. De estos
resultados, se sugiri que el efecto de ingesta de purina, la mitad de los cuales se
derivan de la cerveza, tiene un efecto clnico de cido rico en suero aumentando
el efecto hipouricmico. En otro estudio (18), Gibson et al. demostr que la ingesta
de cerveza contiene 53 g de etanol y 70.6 mg de nitrgeno de purina sobre 4 h
aumenta la concentracin plasmtica de cido rico, aunque un volumen igual de
zumo de fruta artificial endulzado con glucosa no lo hizo, lo cual sugiri que las
purinas contenidas en la cerveza junto con el etanol causa un aumento en los
niveles de plasma y cido rico urinario. Adems, Gibson et al. Que las cantidades
relativamente grandes de guanina presente en la cerveza pueden ser
reabsorbidas ms rpidamente y rpidamente convertida a cido rico en

humanos, ya que la guanina es ms fcilmente absorbida que otros nuclecidos,


nucletidos, o bases en animales (46). En un estudio reciente (56), regularmente
la cerveza (10 ml/kg de peso corporal) aumentan la concentracin plasmtica de
cido rico por aproximadamente 30 umol/L, mientras la cerveza liofilizada (0.34
g/kg de peso corporal) tambin aumentado por aproximadamente 20 umol/L. Ya
que 10 ml de cerveza regular contiene 0.34 g del contenido cuando es liofilizado,
la cantidad de purinas en la cerveza liofilizada son los mismos que en la cerveza
regular. Estos resultados fuertemente sugieren que las purinas en la cerveza
tienen un efecto en los niveles plasmticos de cido rico. En otro estudio (19), fue
demostrado que las cerveza (0.8 ml equivalente de etanol/kg peso corporal)
aument la concentracin en suero de cido rico por 13.6%. Por otra parte, el
whiskey o shouchu (un licor destilado japons) (0.8 ml equivalente a etanol/kg de
peso corporal) el cual contiene muy bajos niveles de purina, y no afecta la
concentracin en suero de cido rico (19).
Recientemente, se ha desarrollado en Japn el bajo licor de malta (happo-shu) y
el happo-shu libre de purina. El primero contiene cantidades ms bajas de malta y
una cantidad considerable de purinas, mientras que el segundo contiene las
mismas cantidades ms bajas de malta y muy bajo nivel de purinas (106). En
nuestro estudio de estos dos tipos de happo-shu, el happo-shu regular (10 ml/kg
de peso corporal) aumenta la concentracin plasmtica de cido rico y mientras
que el happo-shu libre de purinas no lo hizo, claramente indicando que las purinas
presentes en el happo-shu regular causo un incremento en la concentracin
plasmtica de cido rico. Ese estudio tambin demostr los efectos de las
purinas en el happo-shu regular en la concentracin plasmtica y la excrecin
urinaria de oxipurinas (hipoxantinas y xantinas). La excrecin urinaria de
hipoxantina y xantina, al igual que el cido rico, despus aumenta ingestin
regular de happo-shu. Adems, la concentracin plasmtica de la xantina despus
de la ingestin de happo-shu regular, comparado con la ingestin de happo-shu
libre de purina. Estos resultados indican que las purinas en happo-shu regular
aumenta la produccin de oxipurinas.
Por otro lado, la cerveza liofilizada no tiene un efecto las concentraciones
plasmticas y en la excrecin urinaria de hipoxantina y xantina, lo que sugiere que
las purinas en la cerveza liofilizada se convirtieron a cido rico a travs de
hipoxantina y xantina en el hgado y el intestino delgado en la ausencia de etanol
(56). Como se describe en la seccin 3.1.3, estos resultados sugieren que la
actividad de xantina deshidrogenada es ligeramente inhibida durante el
metabolismo del etanol.
3.5 consumo de bebidas alcoholicas contaminadas con plomo

El envenenamiento clnico por plomo da lugar a reconocer, pero sndromes no


especficos (107-109), los cuales incluyen musculoesqueltico (gota), renal
(nefritis intersticial) y sndromes hematopoyticas (109). La ingesta de plomo
conduce a riones de pequeo tamao, y la fibrosis intersticial periadventicia, y a
insuficiencia renal lentamente progresiva. Adems, el envenenamiento de plomo
reduce la excrecin renal de cido rico, dando lugar a hiperuricemia. Se report
que las bebidas alcohlicas caseras son una fuente de plomo en los Estados
Unidos, como radiadores de autos, los cuales tienen muchas conexiones soldadas
con plomo, son comnmente usados, ya que son fcilmente disponibles y no son
caros (109). Adems, para mejorar el sabor de vinos fermentados en Francia,
algunas veces se agregan placas de plomo. El consumo de este tipo de bebidas
alcohlicas puede causar envenenamiento clnico de plomo, dando lugar a la
hiperuricemia.
4. Relacin de aldehdo deshidrogenasa (ALDH) gen 2 y alcohol
deshidrogenasa (ADH) gen 2 y aumento inducido por etanol en la
concentracin plasmtica de oxipurinas
Los genotipos ALDH2 son conocidos por regular la sensibilidad de un individuo a
etanol. El alelo comn ALDH2*1 codifica para una actividad normal ALDH2,
mientras que el alelo menos comn ALDH2 codifica para una actividad menor de
ALDH2 y es ampliamente distribuido en poblaciones Mongoloides incluyendo
tambin Japonesas, en contraste con poblaciones caucsicas (110-113).
Individuos homocigotos por ALDH2*2 (ALDH2*2/ALDH2*2) rpidamente
responden a la ingesta de etanol, y muestran sntomas como enrojecimiento de la
cara y palpitaciones, porque ellos no pueden oxidar acetaldhdo a acetato, dando
como resultado a la rpida acumulacin de acetaldehdo (110). Por lo tanto, tales
individuos raramente beben bebidas alcohlicas debido a los efectos adversos.
Por otro lado, individuos homocigotos por ALDH2*1 (ALDH2*1/ ALDH2*1) son
capaces de oxidizar acetaldhido a acetato debido a su actividad normal de ALDH,
dando lugar a un rpido metabolismo de etanol. Este efectivamente incrementa la
proporcin de NADH/NAD y acelera la degradacin de nucletido de adenina. Un
estudio encontr que la ingesta de 60 ml de whiskey aumenta la concetracin
plasmtica de hipoxantina e incrementa los niveles en sujetos con
ALDH2*1/ALDH1*1 que esos con ALDH2*1/ ALDH2*2. , mientras que la
concentracin de no aument en sujetos con ALDH2*2/ ALDH2*2 (21). Estos
estudios sugieren que el gen ALDH2 es un factor que contribuye al aumento de
etanol inducido en la concentracin plasmtica de hipoxantina. Adems tambin
se sugiri el rpido metabolismo de etanol es un factor clave para el metabolismo
de las purinas (mejora la degradacin de adenina nucletida y la actividad de la
xantina deshidrogenasa altamente inhibida). Homocigotos con ALDH2*2

comprenden aproximadamente el 10% de los Japoneses y otras poblaciones


Asiticas (113). En Japn, los homocigotos con el genotipo ALDH2*1 son
encontrados ms frecuentemente entre pacientes con gota que en sujetos
normales, mientras que esos con el genotipo ALDH2*2 se encuentran con menos
frecuencia en las poblaciones de pacientes de gota en comparacin a pacientes
normales (21). Adems, pacientes Japoneses con gota fcilmente pueden
desarrollar un hbito de ingesta de alcohol debido a que generalmente son
capaces de consumir grandes cantidades sin efectos de enfermedad.
En contraste, Hashimoto et al. Demostr que la frecuencia de individuos con un
ndice de cido rico en el grupo ms alto fue significativamente mayor en los
pacientes con genotipo ADH2*2/ ADH2*2 que en esos con el genotipo ADH2*1/
ADH2*1 (114). Ninguna diferencia se observ entre los sujetos con genotipos
ALDH2*1/ ALDH2*1 y esos con genotipos ALDH2*1/ ALDH2*2 o ALDH2*2/
ALDH2*2 con respecto a la frecuencia de individuos con cido rico en suero en el
grupo ms alto. ADH es un importante enzima que oxidiza el etanol a acetaldehdo
y seis genes ADH han sido caracterizados. Entre ellos, el ADH2 y ADH3 loci son
polimrficos. El gen ADH2 polimorfismo juega un rol muy importante en
variaciones individuales respecto a la eliminacin de etanol, como ADH2*1
codificado por B1 subunidad con baja actividad, ADH2*2 codificada por B2
subunidad con una alta actividad, y ADH2*3, el cual es raramente detectado en
Japoneses, codificado por la B3 subunidad. Adems, los resultados de Hashimoto
sugieren que el genotipo ALDH2 no se relaciona a un incremento en la
concentracin de suero de cido rico debido a la ingesta de etanol. En contraste,
el genotipo ADH2, el cual juega un rol importante en el metabolismo de etanol,
aparece tener tal relacin.
La hiperuricemia es una enfermedad poli-gnica y su fenotipo es influenciado por
muchos factores. Sin embargo, la ingestin de alcohol es uno de esos factores
que sustancialmente contribuye a la hiperuricemia, los hbitos de consumo de
alcohol son controlados por una variedad de genes.
5. Relacin entre etanol plasmtico y niveles de cido rico
La relacin entre la concentracin de etanol en la sangre y la actividad
psicomotora ha sido estudiada y es bien conocida. A pesar de estos estudios bien
documentados, la relacin precisa entre el etanol en la sangre y las
concentraciones de cido rico en el suero siguen sin ser claros (8-10, 18, 19, 52,
56). De acuerdo a los resultados de esos estudios de la ingesta de etanol, la
concentracin de etanol en la sangre es correlacionada en gran parte a un
aumento en la concentracin de suero en cido rico. Cuando el etanol en la
sangre es menor a 6.5 mmol/L (30 mg/dL), la concentracin de suero en el cido

rico es inalterada aunque la excrecin urinaria de oxipurinas se incrementa (9,


10). Cuando la concentracin de etanol en la sangre se eleva de 6.5 a 10 mmol/L
(30 a 50 mg/dL), la concentracin de suero de cido rico escasamente cambia
aunque la excrecin urinaria de cido rico y oxipurinas incrementa (19). Sin
embargo, con la misma concentracin de etanol seguido de una ingesta de
cerveza (la cual contiene a gran cantidad de purinas), la concentracin plasmtica
de cido rico aumenta por menos de 30 uml/ L (0.5 mg/ dL) (56). Cuando la
concentracin de etanol en la sangre tiene un rango de 10 a 20 mmol/ L (50 a 100
mg/ dL), la concentracin de suero de cido rico no cambia (9). Sin embargo, en
el rango de 20 a 45 mmol/L, el cido rico en el suero aumenta de 13% a 24%
siguiendo a la ingesta de cerveza y la excrecin urinaria de cido rico se
incrementa de 7% a 20% (18). Adems cuando la concentracin de etanol en la
sangre se convierte en mayor que 45 mmol/L (200 mg/ dL), la concentracin de
suero en el cido rico aumenta por lo menos en 20% (8), como se resume en la
tabla 5.
6. Factores distintos de la gentica que tienen un efecto sobre el
aumento inducido por etanol en bases de purina plasmticas.
6.1 Hbitos de consumo diario (de alcohol)
Habitualmente el beber alcohol acelera el metabolismo de etanol y de este modo
aumenta la degradacin de nucletidos de adenina inducida por etanol. En un
estudio previo (20), Nishimura et al, demostr que los bebedores regulares, que
consumen ms de 60g de etanol cada da, con un consumo de 0.5g de etanol/ kg
aumenta los niveles sricos de cido rico por 52.6 umol/ L (0.8 mg/dL). Este
estudio no fue, sin embargo, visto en no bebedores/ bebedores ocasionales que
consumen menos de 20g de etanol. Ellos tambin demostraron que la hipoxantina
y la xantina en ambos plasma y orina y acetato de suero incrementaron ms en
bebedores regulares que en no bebedores/ bebedores ocasionales. Esos
resultados pueden explicar porque un rpido metabolismo de etanol acelera la
degradacin de nucletido de adenina a travs de mejorar la oxidacin del etanol
y ligeramente inhibe la actividad deshidrogenasa, debido a la ingesta de etanol.
Curiosamente, estos estudios sugieren que la degradacin de nucletidos de
adenina acelerada secundaria a la oxidacin mejorada de etanol puede causar
hiperuricemia inducida por etanol en los bebedores regulares.
6.2 Ejercicio
Muchos pacientes con gota han experimentado un ataque de gota despus del
ejercicio muscular, como el tenis o el futbol, al igual que despus de la ingesta de
etanol. El ejercicio riguroso acelera la degradacin de nucletido adenina en

msculos activos junto con la produccin de cido lctico, causando un


incremento en la concentracin plasmtica de las bases de purina (16, 17). En un
estudio previo (96), Yamanaka et al, mostr que la degradacin de nucletido
adenina y la produccin de cido lctico aumentaron cuando el ejercicio era mayor
a umbral anaerbico, el cual indica que el tiempo de incremento de produccin de
hipoxantina debido al aumento en la degradacin de nucletido adenina en
msculos activos fue consistente con la produccin de cido lctico. Estos
resultados sugieren que ambos juegan un papel importante en el aumento la
concentracin plasmtica de cido rico.
En Japn, es muy comn que la gente beba bebidas alcohlicas, especialmente
cerveza, despus del ejercicio. Aunque estos aparentemente aumentan la
concentracin plasmtica de las bases de purina a un grado mayor que la ingesta
normal de alcohol o al ejercicio solo, la cantidad de aumento queda determinado
con precisin. Recientemente demostramos que la ingesta de combinacin de
cerveza (10ml/ kg de peso corporal) y el ejercicio durante 30 minutos a 70% de
consumo de oxgeno mximo sinrgicamente aumentar la concentracin
plasmtica de cido rico por 87 umol/ L (1.46 mg/ dL), y la cantidad fue mayor
que la suma (58 umol/ L 0.97 mg/ dL) de aumento por la ingestin de cerveza y
ejercicio (22). Adems, se demostr que la concentracin de sangre de cido
lctico que aumenta por el ejercicio disminuye lentamente durante el metabolismo
de etanol en nuestro experimento de conminacin, en comparacin con el
experimento de ejercicio solo, mientras que el aclaramiento de creatinina
disminuy tanto en el experimento de combinacin y el de ejercicio solo. Esos
resultados sugieren que la degradacin de nucletido adenina mejora mejorar
ambos la ingestin de cerveza y el ejercicio muscular, una lento disminucin en la
concentracin de cido lctico durante el metabolismo de etanol, y la disminucin
del aclaramiento de creatinina del ejercicio en conjunto producen un aumento
sinrgico de la concentracin plasmtica de cido rico. Por lo tanto, el ejercicio es
un favor involucrado con la aceleracin del aumento inducido por etanol en la
concentracin plasmtica de cido rico.
Como para las oxipurinas, fue demostrado que un aumento de la concentracin en
plasma y la excrecin urinaria de la xantina en nuestro experimento combinacin
fue menor que en el experimento de ingestin de cerveza, sin embargo el aumento
en la concentracin plasmtica de hipoxantina no fue diferente entre los
experimentos de combinacin e ingesta de cerveza. Adems, encontramos que la
concentracin de sangre de cido pirvico no cambi en el experimento de
combinacin. Estos resultados sugieren que el pequeo incremento en la
concentracin plasmtica y la excrecin urinaria de xantina en el experimento de
combinacin fue debido a un alivio de la inhibicin inducida por el etanol de la

actividad de la xantina deshidrogenasa, ya que cido pirvico producido por el


ejercitar msculos puede ser parcialmente transportado del hgado puede ser
transportado hasta el hgado y se metaboliza en cido lctico, junto con una
conversin de NADH a NAD, disminuyendo de este modo la racin de
NADH/NAD. Adems, encontramos que NH3 producido por la desanimacin de
AMP en msculos activos (ejercitados) fue incrementada en los experimentos de
ejercicio y combinacin, sugiriendo as que la actividad de la inhibicin de etanol
inducido de la de xantina deshidrogenada fue aliviada por el aumento de NH3, ya
producido NAH3, es transportado al hgado y se elimina a travs de la mediacin
de la glutamato deshidrogenasa para formar glutamato y NAD de 2-oxoglutarato,
NH3, y NADH.
6.3 deshidratacin (disminucin del volumen extracelular)
Siguiendo la sudoracin excesiva, la deshidratacin puede resultar del aumento de
concentracin plasmtica (1). El resultado de la disminucin del volumen
extracelular tambin contribuye a la disminucin en la excrecin fraccional de
cido rico. La ingesta de etanol induce la diuresis, dando como resultado la
deshidratacin, el cual es un factor para el aumento en los niveles de cido rico
plasmtico, como se describe arriba. Sin embargo, el efecto en la combinacin de
transpiracin excesiva e ingestin de etanol en la concentracin plasmtica de
cido rico no ha sido examinada, sin embargo se piensa que es clnicamente
importante. Recientemente, examinamos el efecto de la deshidratacin causadas
por los baos saunas en el aumento inducido por la cerveza en la concentracin
plasmtica de cido rico (115). Los baos saunas llevan a reducir el peso
corporal de aproximadamente 800g y un pequeo aumento en la concentracin
plasmtica de cido rico por 19 umol/ L (0.3 mg/dL) junto con una disminucin de
la excrecin urinaria de cido rico por 39 %, mientras una combinacin de
ingestin de cerveza (10 ml / mg peso corporal) y los baos sauna llevan a
incrementar la concentracin plasmtica de cido rico por 0.64 umo/ Dl (1.1 mg/
d L). Sin embargo, la combinacin no afecta severamente la excrecin urinaria de
cido rico, ya que la cerveza contiene suficientes fluidos para transitoriamente
aliviar la deshidratacin. Esos resultados sugieren que el efecto de la ingesta de
cerveza justo despus del bao sauna es de alguna manera aditivo, ya que la
ingesta de cerveza incrementa la concentracin plasmtica de cido rico por 0.34
umol /L (0.57 mg/dL). Mediante el alivio de la disminucin de la deshidratacin
inducida en la excrecin urinaria de cido rico, el efecto de una combinacin de
cerveza y el bao sauna en la concentracin plasmtica de cido rico fue
reducido. Sin embargo, ya que el etanol disminuye la secrecin de ADH,
deshidratacin, como esa causada por el bao sauna, puede mejorar el aumento
inducido por etanol en la concentracin plasmtica de cido rico.

6.4 Drogas ( pirazinamida, furosemida)


Pirazinamida es un agente antituberculoso que es frecuentemente usado para el
tratamiento de tuberculosis y es metabolito, pirazinoico, notablemente disminuye
la excrecin urinaria de cido rico, el cual ha sido atribuido a una inhibicin de
del componente secretor de transporte de cido rico bidireccional en el tbulo
proximal (116). Previamente, Guggino et al. Mostr que dosis bajas de pirazinoico
estimulan la reabsorcin de cido rico travs de la membrana luminal de las
clulas tubulares proximales (117). Adems, Enomoto et al. Recientemente
demostr que pirazinoico fue transportado de clulas tubulares en el lumen tubular
por URAT1 in vitro, en combinacin con el transporte de cido rico del lumen
tubular a clulas tubulares, como en el caso de cido lctico (fig. 11) (83). Esos
resultados fuertemente sugieren que el pirazinoico estimula la reabsorcin de
cido rico via URAT1. En cualquier caso, la hiperuricemia marcada a menudo se
desarrolla en los sujetos que recibieron pirazinamida. Por lo tanto, se sugiere que
la ingestin de bebidas alcohlicas puede
sinrgicamente aumentar la
concentracin plasmtica de cido rico.
Furosemida es un diurtico utilizado para el tratamiento de la insuficiencia
cardaca, la hipertensin y el edema. Este inhibe la absorcin de cloruro y sodio al
asa de Henle, dando como resultado un incremento en la formacin de orina junto
con natriuresis (118). Tiazida tambin es un diurtico que se utiliza para el
tratamiento de la hipertensin, el cul inhibe la absorcin de cloruro y sodio en los
tbulos distales, dando como resultado un incremento en la formacin de orina
junto con natriuresis (119). Estos efectos conducen a una disminucin en el
volumen de fluido extracelular, el cul causa una disminucin en el aclaramiento
de cido rico. Como resultado, la hiperuricemia se desarrolla. De estos
resultados, se sugiere que estos diurticos pueden agravar la hiperuricemia
inducida por el etanol.
6.5 Otros
Muchos otros factores, como la obesidad, hiperinsulinemia, comidas y bebidas
ricas en purina, pueden indirectamente contribuir a la aceleracin del aumento
inducido por etanol en la concentracin plasmtica de cido rico, a pesar de que
parecen jugar un papel menor.
6.5.1 Obesidad
La obesidad es un factor conocido por aumentar la concentracin plasmtica de
cido rico (31).