Quimioterapia de las Neoplasias

Introduccin

El cncer es la segunda causa de muerte por enfermedad en USA (500,000 en 2008).

Se caracteriza por la prdida de mecanismos normales de control de los procesos de supervivencia, proliferacin y
diferenciacin celular. Tambin suelen expresar antgenos de superficie anormales (usualmente fetales) y tener
alteraciones cromosmicas que delatan su inestabilidad gentica.
Clulas precursoras tumorales: Inician la neoplasia, residen dentro del tumor y retienen la capacidad de proliferar. Su
inestabilidad gentica permite que su descendencia pueda adaptarse ms fcil al medio multicelular donde viven
(hospedador) e incluso les permiten desarrollar resistencia a frmacos anti neoplsicos en ciertos casos.

Causas del cncer

Edad, raza, gentica, sexo y exposicin a carcingenos ambientales.

Exposicin a carcingenos ambientales es probablemente la ms importante.
o Radiacin ionizante es factor de riesgo para leucemias agudas, cncer tiroideo, cncer de mama, cncer
pulmonar y sarcoma de tejidos blandos.
o Tabaco (humo), colorantes azoicos, aflatoxinas, asbesto, benceno y radn son factores de riesgo para
muchos otros tipos de neoplasias malignas.
o Virus asociados a neoplasias malignas
VHB / VHC: Carcinoma hepatocelular.
VIH: Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin.
VPH: Cncer cervicouterino y de cabeza/cuello.
Epstein Barr (VEB): Cncer nasofarngeo.
Oncogenes amplificados o mutados.
o Ejemplo: Bcl-2, gen de prosupervivencia que inhibe la apoptosis neoplsica.
Genes supresores de tumores eliminados o mutados.
o Ejemplo: p53 est mutado en hasta un 50% de todos los tumores slidos.

Modalidades teraputicas del cncer

Actualmente se cura al 33% de los pacientes con cncer mediante tratamiento local (ciruga o radioterapia), usualmente
en casos de deteccin oportuna.
El resto de los casos suele tener cierto grado de metstasis o micrometstasis y requiere adems de quimioterapia.
Terapia combinada (quimio + ciruga + radio) puede curar hasta 50% de pacientes, mientras que la quimioterapia por s
sola cura solamente al 10% de los casos en etapas avanzadas.
Hay 3 tipos de quimioterapia: Primaria de induccin, neoadyuvante y adyuvante.
Quimioterapia primaria de induccin:
o Para metstasis avanzada en donde los tratamientos locales son intiles.
o Paliativa: La mayora de las veces solo busca mejorar su calidad de vida el tiempo que les quede con vida.
o Curativa: Para los siguientes pequeos grupo de cnceres avanzados.
Adultos: Linfoma Hodgkin y no Hodgkin, Leucemia Mielgena Aguda, cncer de clulas germinativas y
coriocarcinoma.
Nios: Leucemia linfoblstica aguda, Burkitt, tumor de Wilms y rabdomiosarcoma embrionario.
Quimioterapia neoadyuvante: Cncer circunscrito para el que hay tratamientos locales alternativos (como ciruga) pero
que no son del todo eficaces.
o Actualmente se usa para cnceres anal, vesical, de mama, esofgico, larngeo, pulmonar no microcitico
localmente avanzado y sarcoma ostegeno.
Quimioterapia adyuvante: Se usa para complementar modalidades de tratamiento local como ciruga o radioterapia. El
objetivo es reducir la frecuencia de recidiva local y sistmica, mejorando la supervivencia global.
o Prolonga supervivencia sin enfermedad y supervivencia global de cncer de mama, coln, gstrico, pulmonar no
microctico, Wilms, astrocitoma anaplasico y sarcoma.
o Melanoma maligno primario es muy recurrente y metastsico, se beneficia mucho del uso de interfern alfa
durante 1 ao.
o Frmacos anti-hormonales (tamoxifeno, anastrozol y letrozol) para mujeres posmenopusicas con cncer de
mama en etapa inicial que expresa receptores de estrgenos. Son citoestticos ms que citocidas, deben
usarse durante 5 aos.

Importancia de la cintica en el ciclo celular y el efecto antineoplsico

Hiptesis de la citlisis logartmica

o
o
o
o
o
o
o
o

Declara que un determinado frmaco antineoplsico siempre va a matar una fraccin constante de clulas en
lugar de un nmero absoluto constante.
Si esto se aplica al crecimiento logartmico de las clulas tumorales, se deduce que un frmaco disminuir
siempre la misma proporcin logartmica de clulas. En otras palabras, si tienes 10 10, el frmaco lo disminuir a
107 en la primera dosis. Esa misma dosis aplicada a 105 disminuir a 102.
De esta manera se establece la regla fundamental de la quimioterapia
El nmero de clulas tumorales es invariable e inversamente proporcional a la curabilidad.
Sin embargo, en humanos el crecimiento tumoral no es perfectamente exponencial, sino que sigue un patrn de
crecimiento denominado gompertziano.
La diferencia principal entre el crecimiento exponencial y el gompterziano es que en el segundo la fraccin de
crecimiento del tumor no es constante, sino que disminuye exponencialmente con el tiempo.
La tasa de crecimiento llega al mximo cuando el tumor alcanza el 33% de su tamao mximo.
Tumores solidos avanzados sern muy grandes y tendrn una fraccin de crecimiento muy pequea.
Por tanto, la eficacia de muchos tratamientos antineoplsicos depende del punto en la curva del crecimiento en
el que se encuentre dicho tumor en particular.

Tratamiento
infrecuente

Terapia
neoadyuvan
te

Terapia
adyuvante

Hiptesis Log Kill

Notese que en la terapia
neoadyuvante se debe seguir
administrando mucho tiempo
despus de que desaparecen los
sntomas.
La finalidad de la terapia
adyuvante (post quirrgica) es
eliminar las clulas tumorales
restantes que pueden provocar
micrometstasis.

Importancia de las combinaciones farmacolgicas

o
o

Rara vez puedes curar un cncer con un frmaco individual (excepciones son coriocarcinoma y linfoma de
Burkitt, ver seccin clnica).
Beneficios de la multiquimioterapia incluyen:
1. Mxima citlisis dentro del margen no txico de cada medicamento.
2. Ofrece una gama ms amplia de interacciones entre frmaco y clula tumoral en poblaciones
genticamente heterogneas (o sea es ms probable que le atines a todas tirando varios frmacos).
3. Previene o ralentiza la aparicin de resistencia a frmacos (aplica tambin para infecciones crnicas
como VIH).
Principios que guan la seleccin de frmacos para combinar:
Eficacia: Usar frmacos que tengan eficacia contra el mismo tumor, preferentemente los que
produzcan remisin completa y no parcial.
Efectos secundarios: Cuando tienes 2 frmacos de la misma clase y misma eficacia, se debe
seleccionar el que tenga efectos txicos ms distintos a los del resto del coctel (resulta en una gama
ms amplia de efectos secundarios pero es mejor que correr el riesgo de potenciar unos pocos efectos
que pudieran llegar a ser letales). As pueden llevar al mximo las dosis de todos los frmacos.

Esquemas ptimos: Deben administrarse en dosis y esquemas ptimos, a intervalos constantes. Se

usan los intervalos mas cortos posibles, solo lo suficiente para que el tejido sano ms sensible se
recupere (usualmente es la mdula sea). Esto para maximizar la citlisis y dejar el menor tiempo
posible a la neoplasia para proliferar.
Mecanismos de interaccin: Deben conocerse bien los mecanismos de cada medicamento para
saber cules combinar, pues si omites hay un grupo de clulas tumorales que solo es sensible a un tipo
de frmaco y omites ese grupo, fcilmente habr recada.
Evitar cambios arbitrarios en la dosis: Reducir dosis de un frmaco eficaz para meter uno menos
eficaz puede traer ms mal que bien.

Factores relacionados a la dosis

o
o
o
o
o

La curva dosis-respuesta en sistemas biolgicos es de forma sigmoidea (S), con un umbral, una fase lineal y
una fase de meseta.
En quimioterapia, la fase lineal es muy pronunciada, por lo que disminuir la dosis durante dicha fase casi
siempre resulta en prdida de la capacidad de curar el tumor.
Muchos mdicos caen en la tentacin de bajar la dosis o aumentar los intervalos para disminuir el golpe de
efectos secundarios al paciente.
Sin embargo, se sabe que hay una fuerte relacin entre la intensidad de la dosis y la eficacia clnica de la
quimioterapia, por lo que hacer el bullet anterior es mala idea.
Los 3 mtodos principales para administrar quimioterapia en dosis intensa:
Aumento gradual de la dosis.
Reduccin de intervalos entre dosis.
Programacin secuencia de frmacos individuales o combinados.

Resistencia a los frmacos

Resistencia primaria: Falta de respuesta del tumor en la primera exposicin.

o Ejemplos: Melanoma maligno, adenocarcinoma renal y cncer cerebral.
Resistencia secundaria: Falta de respuesta despus de ser expuesto el tumor a determinado frmaco (es una
resistencia especfica y adaptativa, resultado de un cambio en la expresin gentica de la clula tumoral).
o Fenotipo resistente a mltiples frmacos: Tienen la protena resistente a mltiples frmacos (MDR1)
expresada anormalmente alta, lo que le permite al tumor sacar del su citoplasma una gran cantidad de
quimioteraputicos.

Nota: Los frmacos subrayados con amarillo en las siguientes tablas son los que el texto menciona, todos los
dems solamente venan en las tablas originales respectivas.

Compuestos Alquilantes (generalidades, los frmacos estn en tabla siguiente 54-2)

Tienen una fraccin bis(cloroetil)-amina, etilenimina o nitrosourea.

Mecanismo de
accin

Transfieren sus grupos alquilo a diversos componentes celulares (principalmente al ADN nuclear
para causar citlisis). Principal sitio de alquilacin de ADN: Posicin N7 de la guanina.
Otros sitios son N1 y N3 de adenina, N3 de citosina, O6 de guanina, tomos de fosfato y protenas
relacionadas al ADN.
Estas interacciones se presentan en 1 o 2 cadenas de ADN por enlaces cruzados, ya que la mayora de los
alquilantes son bifuncionales (tienen 2 grupos reactivos).
Alquilacin de guanina puede producir codificacin errnea por apareamiento anormal de las bases con
timina o bien una despurinacin por la escisin de residuos guanina (despurinacin causa rotura de
ADN por escisin de enlace glcido-fosfato).
Clulas en fase de replicacin (G1 tada y S) son muy susceptibles a los alquilantes (an y cuando los
alquilantes no se consideren especficos del ciclo celular).

Resistencia

Mecanismos de resistencia incluyen mayores capacidades de reparar ADN daado, disminucin del
transporte del frmaco hacia las clulas, una mayor expresin o actividad del glutatin necesario para
conjugar el frmaco alquilante o bien mayor expresin en glutatin-S-transferasa que cataliza dicha
conjugacin.

Efectos
adversos

Dependen de la dosis y suelen aparecer en tejidos rpidamente proliferativos como la mdula sea,
aparato digestivo y sistema reproductor.
Vmito, nuseas y citotoxicidad general en los mencionados tejidos, adems de que (irnicamente) son
carcingenos, especialmente para leucemia mielgena aguda.

Cuadro 54-2. Frmacos alquilantes y anlogos platino: Actividad clnica y efectos secundarios.
Frmaco
alquilante

Mecanismo de accin
(y notas del texto para algunos)

Mecloretamina
Clorambucilo
Ciclofosfamida

Bendamustina
(Alquilante no
convencional)
Melfaln
Tiotepa
Busulfn

Carmustina
Lomustina

Altretamina

Alquilan (transfieren grupo alquilo)

el ADN para inhibir su sntesis,
funcin y causar roturas.
Nitrosoureas adems tienen
mecanismo secundario para
carbamoilar el ADN mediante la
formacin de isocianatos.
Nitrosoureas (que son todas menos
bendamustina) lo hacen en N7 de
guanina la mayora de las veces, pero
la alquilacin ms importante para su
citotoxicidad es en O6 de guanina
(permite la formacin de enlaces
cruzados C-G de ADN = citotoxicidad).
Notas texto:
Ciclofosfamida es popular por su
alta biodisponibilidad que le permite
administrarse oral o intravenosa.
Enzimas microsomales hepticas la
convierten a 4-hidroxiciclofosfamida
(parece ser la nica nitrosourea que se
convierte enzimticamente, el texto
dice que el resto tiene una conversin
no enzimtica a metabolitos alquilantes
y carbamoilantes citotoxicos).

Aplicaciones clnicas

Efectos secundarios agudos y

crnicos

Linfomas (Hodgkin y no
Hodgkin)
CLL y no Hodgkin

Agudos: Nuseas y vmito

Cnceres de mama, ovrico,

no Hodgkin, sarcoma de
tejidos blandos, tumor de
Wilms, neuroblastoma y
rabdomiosarcoma
CLL y linfoma no Hodgkin

Mieloma mltiple, cncer de

mama y cncer ovrico
Cncer de mama, ovrico y
vesical superficial
CML

Crnicos:
Depresin moderada del anlisis de
sangre perifrica;
Las dosis excesivas producen
depresin grave de mdula sea
con leucopenia, trombocitopenia y
hemorragia.
Algunas presentan alopecia y cistitis
hemorrgica con la ciclocfosfamida.
Cistitis se previene con hidratacin
adecuada.
Busulfan se relaciona adems con
pigmentacin cutnea, fibrosis
pulmonar e insuficiencia
suprarrenal.

Cncer cerebral, linfomas de

Hodgkin y no Hodgkin
Cncer cerebral

Agudos: Nuseas y vmito.

Cncer ovrico

Agudos: Nuseas y vmito

Crnicos: Mielosupresin.
Raras veces neumopata intersticial
y nefritis intersticial.

Niveles de 4-hidroxiciclofosfamida
estn equilibrados con aldofosfamida.
Estreptozocina

Bendamustina consta de un anillo

de benzimidazol de purina y una
fraccin de mostaza nitrogenada.
Adems de su alquilacin, puede
inhibir checkpoints en la mitosis,
causando alteraciones graves que
llevan a la muerte celular.

Temozolomida

Procarbazina
(alquilante no
convencional)

Metila DNA, inhibiendo su sntesis y

funcin.
Notas del texto:
Procarbazina se activa a
azoprocarbazina por enzimas
microsmicas que adems generan
perxido de hidrogeno H2O2 en el
proceso, lo que puede contribuir con
dao oxidativo al DNA.

Crnico:
Mielosupresin, neuropata
perifrica y sndrome pseudogripal.
Carcinoma pancretico
secretor de insulina

Tiene mnimos efectos txicos en

mdula sea.

Cncer cerebral y
melanoma

Agudos:
Nuseas, vmito, cefalea y fatiga.
Crnicas:
Mielosupresin, alteracin de las
pruebas de funcin hepticas y
fotosensibilidad.

Linfomas Hodgkin y no
Hodgkin, tumores cerebrales

Crnicas:
Mielosupresin y reacciones de
hipersensibilidad, as como el
mayor riesgo de neoplasias
malignas secundarias entre los
alquilantes (como la leucemia
aguda).

Dacarbazina se activa en hgado por

una N-desmetilacin oxidativa (se
convierte en un derivado monometlico
que se descompone espontneamente
en diazometano, el cual genera un ion
metilcarbonio citotoxico.
Dacarbazina
(alquilante no
convencional)

Agudas: Depresin del SNC

(porque inhibe la MAO, evitar
combinar con otros inhibidores de
MAO y depresores como alcohol,
antidiabticos, alimentos con
tiramina, antidepresivos tricclicos y
simpaticomimticos.

Linfomas Hodgkin,
melanoma y sarcoma de
tejidos blandos

Agudos: Nuseas y vmito.

Crnicos: Mielosupresin, efectos
secundarios en SNC como ataxia,
neuropata, letargo y confusin.

Cisplatino
(anlogo del
platino)

Forma enlaces cruzados

inttracatenarios en intercatenarios
en el ADN durante todas las fases
del ciclo celular.
Adems se unen a protenas
nucleares y citoplasmticas.

Cncer pulmonar, de mama,

vesical, colangiocarcinoma,
gastroesofgico,
cabeza/cuello, ovrico y de
clulas no germinales

Agudos: Nuseas y vmito

Carboplatino
(anlogo del
platino)

Sitio principal de unin es N7 de

guanina pero tambin pueden en N3
adenina y O6 de citosina.

Cncer pulmonar, de mama,

vesical, ovrico y
cabeza/cuello

Agudos: Nuseas y vmito

Cncer colorrectal (en el

rgimen FOLFOX)
gastroesofgico y
pancretico

Agudos: Nuseas y vmito,

disestesias laringofarngeas y
neurotoxicidad por exposicin al frio

Oxaliplatino
(anlogo del
platino)

Carboplatino ha reemplazado a
cisplatino en multiquimioterapia porque
no requiere hidratacin intravenosa
enrgica para usarse, lo que lo hace
ms fcil de administrar.
Neurotoxicidad de oxaliplatino es
reversible, a diferencia de la de
cisplatino.

Crnicos:
Nefrotoxicidad, neuropata sensorial
perifrica, ototoxicidad y disfuncin
nerviosa.

Crnicos:
Mielosupresin; rara vez neuropata
perifrica, efectos secundarios
renales y disfuncin heptica.

Crnicos: Mielosupresin,
neuropata sensorial perifrica

dependiente de dosis y diarrea.

Antimetabolitos
Frmaco y su
subgrupo
Metotrexato
(antifolato)

Mecanismo de accin

Aplicaciones clnicas

Efectos secundarios

Inhibe Dihidrofolato Reductasa (DHFR) y la

Timidina Sintasa (TS). El resultado es inhibir la
sntesis de nucletidos de purina de novo.

Cncer de mama,
cabeza/cuello, sarcoma
ostegeno, linfoma
primario de SNC,
linfomas no Hodgkin,
cncer cervical y
coriocarcinoma.

Mucositis, diarrea,
mielosupresin con
neutropenia y
trombocitopenia.

Mesotelio y cncer
pulmonar no microctico.

Mielosupresin,
exantema, mucositis,
diarrea, fatiga y sndrome
de mano y pie (eritema
doloroso y recidivante en
mano y pie).

Mecanismo especfico:
DHFR sintetiza tetrahidrofolato (THF), un
transportador de un carbono para sntesis de
purinas, de timidilato y de Aa serina y metionina.
As interfiere con sntesis de DNA y protenas.
Adems, provoca que la enzima folipoliglutamato
sintasa (FPGS) sintetice los metabolitos de
poliglutamato que interfieren ms en la sntesis de
purinas y timidilato.
Mecanismos de resistencia al MTX:
1. Disminucin de transporte de frmacos por el
transportador de folato reducido.
2. Menor formacin de poliglutamatos.
3. Mayores concentraciones de DHFR.
4. Menor afinidad de DHFR por MTX.
Pemetrexed
(antifolato)

Inhibe timidina sintasa (TS), DHFR y sntesis de

nucletidos de purina.
A diferencia de MTX, el Pemetrexed acta
principalmente en la TS.
Pertenece al grupo pirrilopirimidina con actividad
en fase S del ciclo celular.
Similar a MTX, entra al citoplasma por el
transportador de folato reducido y tambin requiere
de FPGS para activarse.

Pralatrexato
(antifolato)

Anlogo de 10-desaza-aminopterina diseado

para ser un sustrato ms potente para RFC-1 y
un mejor sustrato para FPGS.
Tambin inhibe DHFR y TS.

Para disminuir sus

efectos secundarios se
puede administrar cido
flico y vitamina B12
concurrentes sin afectar
la eficacia clnica.

Cncer pulmonar no
microctico, linfoma de
clulas T recidivante o
resistente.

5-FU se convierte en 5-fluorouridina-5-fosfato

(FUTP) y se incorpora en el RNA, produciendo
una alteracin del procesamiento del RNA.

5-fluorouracilo
(fluoropirimidina
)

5-FU tambin se convierte en 5fluorodesoxiuridina-5-trifosfato (FdUTP) y se

incorpora en DNA, produciendo inhibicin de la
sntesis y la funcin del DNA.

Abreviacin 5-FU

5-FU se convierte en 5-fluoro-2-desoxiuridina

(FdUMP) que inhibe la timidilato sintasa (TS) y
provoca una muerte celular sin timina al

Mielosupresin,
dermatosis, mucositis,
diarrea y fatiga.
Tambin se beneficia de
vitamina B12 y cido
flico para bajar efectos
secundarios con misma
eficacia clnica.

Similar a MTX, entra al citoplasma por el

transportador de folato reducido y tambin requiere
de FPGS para activarse.
Capecitabina
(fluoropirimidina
)

Para Sx de mano y pie se

puede dar dexametasona.

Cncer de mama,
colorrectal,
gastroesofgico,
hepatocelular y
pancretico.
Cnceres anal, de
mama, gastroesofgico,
cabeza/cuello y
hepatocelular.
Principal para cncer
colorrectal hasta ahora.

Diarrea, sndrome de
mano y pie,
mielosupresin, nuseas
y vmito.
Nuseas, nucositis,
diarrea, depresin de
mdula sea y
neurotoxicidad.

inhibir sntesis de ADN.

Capecitabina se transforma en varios
metabolitos hasta llegar eventualmente a
convertirse en 5-FU por la timidina fosforilasa
(que esta especialmente presente en tumores).
Citarabina
(anlogo de la
desoxicitidina)

Inhibe elongacin de cadena de ADN, sntesis y

reparacin de ADN; inhibe reductasa de
ribonucleotido con formacin reducida de
dNTP; incorpora el triofosfato de citarabina en
el ADN.
Citarabina (ara-C) es antimetabolito especfico de
fase S que se convierte por desoxicitidina cinasa
en 5-mononucleotido (ara-CMP), y eventualmente
llega a ara-CTP (no dice por qu enzima) que se
cree es el metabolito citotoxico.

AML, ALL
CML en crisis blstica.
No tiene ninguna
actividad en absoluto
sobre tumores slidos.

Nuseas, vmito,
mielosupresin con
neutropenia y
trombocitopenia, ataxia
cerebelosa

Debe darse en goteo

continuo porque se
degrada rpidamente.

Ara-CTP inhibe competitivamente las polimerasas

alfa de ADN (bloquea sntesis) y beta de ADN
(bloquea reparacin).
Tambin puede incorporarse a ADN y ARN para
contribuir a su citotoxicidad.
Gemcitabina
(anlogo de la
desoxicitidina)

Inhibe sntesis y reparacin de ADN; inhibe

reductasa de ribonucleotido con menor
formacin de dNTP,; incorporacin de trifosfato
de gemcitabina en ADN produciendo inhibicin
de sntesis/reparacin de ADN.

Cnceres pancretico,
vesicula, de mama,
pulmonar no microcitico,
ovrico, linfoma no
Hodgkin y Sarcoma de
tejidos blandos.

Nuseas, vomito, diarrea

y mielosupresin.

6-mercaptopurina: AML

Ambas:
Mielosupresin,
inmunodepresin y
hepatotoxicidad.

Inicialmente es fosforilado por desoxicitidina cinasa

a una forma monofosfato, y luego por otras cinasas
se vuelve a forma difosfato y trifosfato.
Forma difosfato inhibe ribonucleotido reductasa,
disminuyendo sntesis de ADN.
Forma trifosfato se une a polimerasa alfa y beta
(inhibiendo sntesis y reparacin de ADN, respect.)
6-tiopurinas
(antagonista de
la purina)

Incluye:
6-mercaptopurina y 6-tioguanina.

6-tioguanina: ALL y AML

Mecanismo de ambas:
Inhibe sntesis de novo de nucleosidos de
purina; incorporacin de triofosfato en el RNA y
en el DNA.
6-mercaptopurina se debe activar por la enzima
hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa,
transformndose en cido 6-tioinosnico para
inhibir enzimas para sntesis de novo de purinas.
Su forma trifosfato se incorpora en ADN y ARN.

Fludarabina
(antagonista de
la purina)
Cladribina
(antagonista de
la purina)

Inhibe sntesis y reparacin de ADN;

Inhibe ribonucleotido reductasa;
Incorpora sus formas trifosfatadas en ADN;
Induccin de la apoptosis.

Linfomas no Hodgkin y
CLL
Leucemia de clulas
vellosas, CLL y linfoma
no Hodgkin.

Mielosupresin,
inmunosupresin, fiebre,
mialgias y artralgias.
Mielosupresin, nusea,
vmito e
inmunosupresin.

Antineoplsicos derivados de productos naturales

Frmaco y su
subgrupo
Antraciclinas
(antibiticos
antitumorales)

Mecanismo de accin

Aplicaciones clnicas

En general, todos los antibiticos anti

tumorales derivan de Streptomyces.
Antraciclina se aisl de S. peucetius
caesius, y de ella derivan los frmacos
listados en Aplicaciones Clnicas.

Aplicaciones clnicas antraciclinas

Doxorrubicina suele darse en combinacin con otros
quimioteraputicos; sirve para cnceres de mama, endometrio,
ovarios, testculos, tiroides, estomago, vejiga, hgado, pulmn,
sarcoma de tejido blando, neuroblastoma, sarcoma de Ewing,
osteosarcoma, rabdomiosarcoma, ALL, mieloma mltiple,
linfoma de Hodgkin y no Hodgkin.

Antraciclinas tienen 4 mecanismos:

1. Inhibicin de topoisomerasa II
2. Intercalacin con ADN por alta afinidad.
3. Produccin de ROS.
4. Fijacin a membranas plasmticas para
modificar su fluidez y transporte de iones.

Efectos secundarios

Daunorrubicina para AML.

Idarrubicina para Tx de induccin en AML.
Epirrubicina para cncer mama metastsico y gastroesofgico

Dexrazoxano es un quelante de hierro

para prevenir o reducir la cardiotoxicidad
producida por antraciclinas.

Mitoxantrona para cncer de prstata avanzado resistente a

hormonas y linfoma de Hodgkin.
Efectos secundarios antraciclinas:
Todas: Cardiotoxicidad (ROS es el mediador ms probable) y
mielosupresin (principal efecto secundario limitante de dosis).
Mitoxantrona: Pinta color azul uas de los dedos, esclertica y
orina 2 das despus de administrado.

Bleomicina
(antibitico
antitumoral)

Se une a ADN y producen roturas en el

ADN monocatenario y bicatenario,
adems de que produce ROS que igual
causa roturas en el ADN.
Especfico para acumular tumores en G2.

Linfoma Hodgkin y no
Hodgkin, cncer de clulas
germinales, epidermoide, de
cuello uterino y de
cabeza/cuello.

Agudos: Alergias, fiebre e

hipotensin. Neumonitis con
tos, disnea, estertores e
infiltrados en radiografa trax.
Crnico: Fibrosis pulmonar,
mucositis y alopecia.

Mitomicina
(antibitico
antitumoral)

Acta como alquilante, formando

enlaces cruzados con ADN.
Tambin forma ROS que van vs ADN.
El mejor para combinarse con radioterapia
y tratar tumores hipxicos.

Paclitaxel
(taxanos y
relacionados)

Docetaxel
(taxanos y
relacionados)

Cabazitaxel
(taxanos y
relacionados)
Ixabepilona
(taxanos y

Inhiben mitosis
Se unen fuertemente a los microtbulos,
intensificando la polimerizacin de tubulina
(resultando txico para el huso mittico).
Cabazitaxel difiere en que es mal sustrato
para la bomba de saluda para la
glucoprotena P que confiere resistencia a
mltiples frmacos, por lo que es til para
tumores resistentes a mltiples frmacos.

Inhibe mitosis en fase M

Se une a tubulina beta de micrtubulos,

Cnceres vesical superficial,

gstrico, de mama, pulmonar
no microcitico y de cabeza y
cuello (junto a radioterapia).
Cncer epidermoide de ano.

Agudos: Nusea y vmito.

Cnceres de mama, pulmonar

no microctico y microctico,
ovrico, gastroesofgico,
prosttico, vesical y de
cabeza/cuello.

Agudos: Nuseas, vmito,

hipotensin, arritmias e
hipersensibilidad.

Cnceres de mama, pulmonar

no microctico, prosttico,
gstrico, de cabeza/cuello,
ovrico y vesical.

Agudos: Hipersensibilidad.

Tx de segunda lnea para

cncer prosttico metastsico
resistente a hormones.
Cncer de mama metastsico,
al combinarse con

Crnicos: Mielosupresin,
neurotoxicidad y alergias.

Crnico: Mielosupresin,
mucositis, anorexia, fatiga y
sndrome hemoltico urmico.

Crnico: Mielosupresin y
neuropata sensorial perifrica

Crnico: Neurotoxicidad,
retencin de lquidos,
mielosupresin con
neutropenia.

Crnico: Mielosupresin,
neurotoxicidad (neuropata

relacionados)
Etopsido
(epipodofilotoxinas)

Topotecn
(camptotecinas)
Irinotecn
(camptotecinas)

inhibiendo todo el microtbulo.

Inhibe topoisomerasa II

fluoropirimidina.
Cncer pulmonar, linfomas no
Hodgkin y cncer gstrico.

Deriva de la podofilotoxina, extrada de la

raz del podfilo.

Inhiben topoisomerasa I
(la cual interviene en escisin y reenlace
de cadenas simples de ADN).
Irinotecn se convierte en SN-38 por la
carboxilesterasa. SN38 es 1000 veces
mejor inhibidor de topoisomerasa I.

Vinblastina

Crnico: Alopecia y
mielosupresin.
Cnceres pulmonar
microctico y ovrico.

Mecanismo: Inhibicin de polimerizacin

de tubulina, alterando ensamblaje de
microtbulos (por tanto, altera el
citoesqueleto y huso mittico).
Mitsis se detiene en metafase y luego le
sigue la citlisis.

Vinorrelbina

Agudos: Nuseas y vmito.

Crnico: Mielosupresin.

Cnceres colorrectal (2da

opcin, cuando 5-FU falla),
gastroesofgico y pulmonar.

Agudos: Nuseas, vmito y

diarrea colinrgica Tx atropina
Crnico: Nuseas, vmito,
mielosupresin y diarrea.

Linfoma de Hodgkin y no
Hodgkin, cncer de clulas
germinales, cncer de mama
y sarcoma de Kaposi.

Agudos: Nuseas y vmito.

ALL (Tx principal al

combinarse con prednisona),
linfoma Hodgkin y no Hodgkin,
rabdomiosarcoma,
neuroblastoma y tumor de
Wilms.

Agudos: Ninguno.

Cnceres de mama, de ovario

y pulmonar no microctico.

Agudos: Nuseas y vmito.

Inhiben mitosis.
Vincristina

sensorial perifrica) y alergias.

Agudos: Nuseas, vmito e
hipotensin.

Crnico: Mielosupresin,
mucositis, alopecia, SIADH y
complicaciones vasculares.

Crnico: Neurotoxicidad con

neuropata perifrica, leo
paraltico, mielosupresin,
alopecia y SIADH.

Crnico: Mielosupresin,
estreimiento y SIAD.

Antineoplsicos diversos
Frmaco y su
subgrupo
Asparaginasa

Mecanismo de accin

Aplicaciones clnicas

Efectos secundarios

Hidroliza la L-aspargina circulante

(formando cido asprtico y amoniaco),
produciendo inhibicin rpida de
sntesis de protenas.

ALL

Agudos:
Nuseas, fiebre y alergias.

Verdadero nombre:
L-aspargina amidohidrolasa

til porque clulas tumorales no tienen

aspargina sintasa, por lo que depletar la
aspargina con asparaginasa inhibe
sntesis de protenas y afecta poco a
clula normal.
Erlotinib
Geftinib

Inhibe tirosina cinasa de EGFR,

desencadenando inhibicin de
sealizacin de EGFR.

Ambos: Cncer pulmonar no

microctico.

Crnicos: Hepatotoxicidad,
aumento de hemorragia y
coagulacin, depresin,
pancreatitis y nefrotoxicidad.

Ambos con diarrea,

exantemas, anorexia y
neumopata intersticial.

Erlotinib: Cncer pancretico.

Ambos son inhibidores del receptor de
factor de crecimiento.

Geftinib adems tiene

hipotensin arterial.

Imatinib

Inhibe dominio tirosina cinasa de la

oncoprotena Bcr-Abl y otras tirosinas
cinasas de receptores, tales como
PDGFR, factor citoblstico y c-kit.

Primera eleccin para CML en

su fase crnica o crisis
blstica (CML caracterizada
por presencia de c. Filadelfia).

Bcr-Abl es la protena resultante de la

translocacin del crom. Filadelfia t(9:22).

Tambin para tumor estroma

gastrointestinal y ALL positiva
a cromosoma Filadelfia.

Inhibidor oral de tirosinas cinasas:

Bcr-Abl, Src, c-kit y PDGFR-alfa.
Diferencia con Imatinib es que se une a
configuraciones activas e inactivas del
dominio de cinasa de Abl, superando as la
resistencia a Imatinib resultante de
mutaciones en cinasa Brl-Abl.

AML y ALL positiva a

cromosoma Filadelfia
resistentes a Imatinib.

No dice.

Nilotibin

Inhibidor de tirosinas cinasas Bcr-Abl,

c-kit y PDGFR-beta. Es 20-50 ms afin a
Bcr-Abl que las otras y presenta menor
resistencia (o sea, es mejor que las otras).

Dice que es Tx de primera

lnea para CML en fase
crnica, aunque dice que
Imatinib es primera eleccin
para CML crnica tambin

Evitar derivados de torona y

Hierba de San Juan.

Cetuximab
(inhibidor de
receptor de
factor de
crecimiento)
Panitumumab
(inhibidor de
receptor de
factor de
crecimiento)

Se une a EGFR e inhibe su sealizacin

corriente abajo; intensifica la respuesta
a la quimioterapia y la radioterapia.
Ambos funcionan solamente para tumores
que expresan KRAS tipo natural.

Cnceres colorrectal,
pulmonar no microcrtico y
cabeza/cuello (combinado con
radioterapia).

Bevacizumab
(inhibidor de
receptor de
factor de
crecimiento)

Inhibe la unin de VEGF a su receptor

VEGF-A, inhibiendo su sealizacin.
Inhibe permeabilidad vascular del
tumor, pero intesifica el flujo sanguneo
del tumor y la distribucin del frmaco.

Cnceres colorrectal, mama,

pulmonar no microctico y
adenocarcinoma renal.

Sorafenib
(inhibidor de
receptor de
factor de
crecimiento)

Inhibe muchas RTK, incluyendo raf

cinasa, VEGF-R2, VEGF-R3 y PDGFR-B.
Esto da lugar a inhibicin de
angiognesis, invasin y metstasis.

Adenocarcinoma renal y
cncer hepatocelular.

Sunitinib
(inhibidor de
receptor de
factor de
crecimiento)

Inhibe muchas RTK: VEGF-R1, R2 y R3,

as como PDGFR Alfa y Beta,
originando la inhibicin de
angiognesis, invasin y metstasis.

Adenocarcinoma renal y GIST

Dasatinib

Cetuximab es anticuerpo monoclonal

quimrico. Es del isotipo G1.

Cncer colorrectal.

Agudos: Nuseas y vmito.

Crnicos:
Retencin de lquidos con
edema tobillo y periorbitario,
diarrea, mialgia e insuficiencia
cardaca congestiva.
Evitar derivados de torona y
Hierba de San Juan.

Evitar derivados de torona y

Hierba de San Juan.

Agudos: Reaccin a la
administracin intravenosa en
goteo (ms cetuximab).
Crnicos: Exantema,
hipomagnesemia, fatiga y
neumopata intersticial.

Panitumumab es anticuerpo monoclonal

humano. Es del isotipo G2.

Agudas: HTA y reaccin a la

administracin IV en goteo.
Crnicas: Complicaciones
tromboembolicas arteriales,
perforacin del tubo digestivo,
complicaciones de
cicatrizacin y proteinuria.
Agudas: Nuseas e HTA.
Crnicas: Exantema, fatiga y
astenia, hemorragia e
hipofosfatemia.
Agudas: HTA.
Crnicas: Exantema, fatiga,
astenia, hemorragia e ICC.

Farmacologa clnica
Enfermedad
Leucemia
linfoblstica aguda
(de la infancia)
Leucemia mielgena
aguda (de la adultez)
Leucemia mielgena
crnica

Tratamiento primera opcin o principal

Vincristina + prednisona como tratamiento principal.
Metotrexato intratecal profilctico.

Leucemia
linfoblstica crnica

- Clorambucilo (alquilante).
- Ciclofosfamida + vincristina + prednisona.
- Doxorrubicina + vincristina + prednisona
- Bendamustina + prednisona.
- Fludarabina.
- Rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20).
- Alemtuzumab (anticuerpo monoclonal anti-CD52).

No dice cul de todas esas es la mejor, las

pus en orden de aparicin en el texto.

Linfoma Hodgkin

Administrar 4 ciclos de ABVD (doxorrubicina,

bleomicina, vinblastina y dacarbazina).

Neoplasia de clulas linfocitos B con

reordenamiento de genes VH en clulas
malignas de Reed-Sternberg.

Citarabina (principal) + antraciclina

(es mejor usar la combinacin).
Imatinib para fase crnica como primera opcin.
Tambin de primera lnea son dasatinib y nilotinib,
especialmente tumores resistentes a Imatinib.

Notas random del texto

MTX es para evitar que clulas tumorales
circulantes formen santuarios de leucemia en
cerebro y testculos.
Luego de esta terapia inicial de remisin se
requiere quimio a largo plazo anti-recadas.
Se origina por la translocacin t(9:22), que
produce el cromosoma Filadelfia, el cual a su
vez expresa la oncoprotena Bcr-Abl.

Genoma de Epstein Barr esta presente hasta

en 80% de los tumores Linfoma de Hodgkin.
Linfoma No Hodgkin

LNH Difuso: Esquema CHOP (ciclofosfamida,

doxorrubicina, vincristina y prednisona).

Linfomas nodulares tienen ms supervivencia

(7 aos) que los difusos (1-2 aos).

LNH Folicular: Incurable, tratamiento paliativo hasta

que empiecen los sntomas. No dice especfico.
Mieloma mltiple

- Lenalidomida + dexametasona
- Bortezomib + Mlefaln (alquilante) + prednisona
- Talidoma (enfermedad resistente o con recadas)

Cncer de mama
etapa1
Cncer de mama
etapa 2

Tratamiento quirrgico solamente (cura 80%).

Cncer de mama
etapa 3
Cncer de mama
etapa 4
Cncer de prstata

Anastrozol y letrozol (Inhibidores de aromatasa) para tumores positivos para receptores hormonales.

Neoplasia de tubo
digestivo

Cncer colorrectal: 40-45% se cura con ciruga inicialmente, el resto tiene etapas ms avanzadas que
requieren ciruga ms quimio adyuvante a base de oxaliplatino + 5-FU + leucovorina.

Tratamiento quirrgico + protocolo CMF o FAC

CMF = Ciclofosfamida, metotrexato y 5-FU
FAC = 5-FU, doxorrubicina y ciclofosfamida.

Los primeros 2 esquemas son primera opcin

segn el libro.

Tamoxifeno (tratamiento hormonal) se da por 5

aos post ciruga.

Si tienen Her2/Neu puedes usar su anticuerpo monoclonal llamado trastuzumab.

Eliminacin de produccin de testosterona ya sea por castracin qumica o quirrgica.
Tambin agregar agonistas de hormona liberadora de LH leuprolido y goserelina, ya sea solo o
combinado con antiandrogenos como flutamida.

Cncer gstrico se usan terapias a base de 5-FU.

Cncer pancretico bsicamente no le sirve de nada la quimioterapia, lo mejorsito que hay es
regmenes basados en gemcitabina (tambin erlotinib sirve).

Cncer pulmonar

Cncer no microctico es el ms comn (75-80% de casos) y es bsicamente todos los cnceres

(adenocarcinoma, de clulas escamosas y de clulas gigantes). En etapas avanzadas es prcticamente
incurable y se usan quimioteraputicos basados en platino (platinum doublets ya sea cisplatino o
carboplatino combinado con paclitaxel.
Cncer microctico es muy sensible a cisplatino + irinotecan / cisplatino + etopsidos.

Cncer ovrico

Para cuando lo diagnosticas ya esta en metstasis peritoneal, debe darse radioterapia y la

quimioterapia es bsicamente adyuvante (cisplatino + ciclofosfamida).
En etapas III y IV se usa carboplatino + paclitaxel.

Cncer testicular

Cisplatino + Etoposido + Otro frmaco dependiendo de la etapa del cncer.

Melanoma maligno

Tratamiento quirrgico tiene buenos resultados, pero si se metastatiza es de los mas difciles de curar
porque es muy resistente.
Mejores frmacos: Decarbazina, temozolomida y cisplatino.

Cabeza y Cuello

5-FU + Cisplatino.

Cncer cerebral

Principalmente las nitrosoureas porque atraviesan la barrera hematoenceflica.

Ejemplos: Carmustina o lomustina combinadas con procarbazina y vincristina.

Quimioterapia de
neoplasias malignas
secundarias

Neoplasias malignas secundarias pueden ser una complicacin de alquilantes y del etopsido.
La neoplasia maligna secundaria (derivada del uso de quimioterapia) ms comn es la AML.