Trafico de cidos Grasos en el Adipocito

Dr. Jorge Tllez Mendoza e-mail:dr_jorgetellez@yahoo.com.mx

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La aterosclerosis es la principal causa de muerte en los estados unidos de Norteamrica
(USA) (1-4). Y en el ncleo de este sndrome esta la desregulacin del metabolismo de
los lpidos y una aberrante respuesta inflamatoria (5). Aunque los papeles mecanisticos de
los cidos grasos han sido propuestos en la formacin de la obesidad y la diabetes por
modificar el metabolismo de la glucosa y de los lpidos, as como la cascada inflamatoria,
poco es conocido acerca de los mecanismos que vinculan a los cidos grasos o a otras
seales lpidicas a las respuestas inflamatorias y a la formacin de lesiones
ateroscleroticas (6-8). Esta revisin se enfocara en la biologa de las protenas de unin
de los cidos grasos FABPs (fatty acid binding protein) en varios modelos de roedores
con mutaciones en los adipocitos/macrfagos de estas protenas. Aunque los niveles de
cidos grasos en suero no son reducidos en este modelo deficiente de FABP, ellos son
llamativa y paradjicamente protegidos de la obesidad, resistencia a la insulina, diabetes
tipo 2, enfermedad del hgado graso, y aterosclerosis (9). Este fenotipo enfatiza el hecho
de que los cidos grasos totales pueden NO ser el indicador patognico primario,
y que los cidos grasos individualmente o a travs de su accin metablica a nivel
intracelular y las respuestas especificas provocadas por estas seales, son ms relevantes
en la fisiopatologa y en los resultados de la enfermedad aterosclerosa, que la simple
medicin de los parmetros clsicos de lpidos.
La resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular, Hipertensin y la Dislipidemia
son todas cercanamente unidas con la obesidad, en el grupo de patologas conocidas
como Sndrome Metablico. El tejido adiposo secreta mltiples citocinas, hormonas y
lpidos que tienen un amplio rango de efectos metablicos. La obesidad puede ser
considerada como un estado inflamatorio crnico (7). Los niveles de cidos grasos en
suero, estn elevados en el estado de resistencia a la insulina y pensamos que contribuyen
a la formacin de la obesidad y la diabetes por modificar a la glucosa y el metabolismo
de los lpidos as como a la cascada inflamatoria. Nosotros ahora sabemos mucho mas
acerca de las seales en cascada mediadas por protenas y de la comunicacin cruzada
entre la membrana celular, el citoplasma y la membrana nuclear. Durante el clsico
entendimiento del papel de los cidos grasos en el mantenimiento de la estructura bsica
celular y el metabolismo de la energa, investigaciones recientes demostraron que los
ACIDOS GRASOS SON TAMBIEN CRUCIALES EN LA CASCADA DE
SEALIZACION CELULAR (10). Comparando las cascadas de sealizacin mediadas
por protenas, la comprensin de las sealizaciones mediadas por lpidos parecen cosa de
nios (aunque no lo son). Los cidos grasos y sus metabolitos pueden modular la accin
y la localizacin de protenas parecidas a las protenas-G y acoplar sus receptores, activar
o inhibir cinasas y servir como ligandos para factores de trascripcin.
Los cidos grasos pueden transmitir respuestas de estrs a travs de la activacin de
mltiples cinasas inflamatorias tales como el inhibidor de la cinasa Kappa (IKK), la
cinasa de la protena C subgrupo y c-jun NH2-cinasa Terminal (JNK), todas las
cinasas que han sido ntimamente vinculadas a la resistencia a la insulina y a
otros aspectos del sndrome metablico. Muchos factores de trascripcin son
regulados por lpidos incluyendo las familias de los activadores de los receptores

de proliferacin de los peroxisomas (PPARs), receptores X Hepticos (LXRs), y

la protena de unin del elemento regulador de esteroles (SREBP), que juegan
un papel central en el metabolismo de los lpidos, diferenciacin celular y
respuesta inflamatoria (11).
El estudio de la sealizacin mediada por lpidos en las rutas metablicas e
inflamatorias, y subsecuentes consecuencias biolgicas es esencial para
entender las respuestas celulares crticas as como el papel fundamental que
estos lpidos tienen en la patognesis de un rango de enfermedades asociadas
con el sndrome metablico. Actualmente la importancia de los lpidos dentro de
la clula a travs de los transportadores tales como la translocasa de cidos
grasos/CD36 y la protena transportadora de cidos grasos ha sido bien
caracterizada, pero la modulacin intracelular de los mediadores de lpidos es
pobremente entendida. Y esto probablemente es debido a que son requeridas
protenas chaperonas para ayudar en la solubilizacion de los cidos grasos
intracelulares en otros bioactivos lpidos. Pero que protena es capaz de
conducir esta sinfona de seales no convencionales?
Las protenas intracelulares que unen los lpidos, llamadas protenas de unin de
cidos grasos (FABPs), parecen servir de timbre despertador o lder en la
cascada de sealizacin de los lpidos. Las FABPs son pequeas y son
expresadas abundantemente como protenas citoplasmticas que reversamente
unen ligandos hidrofobicos tales como cidos grasos de cadena larga saturados
y no saturados, eicosanoides, y otros lpidos. Las FABPs, son encontradas por
otro lado, en todas las especies de DROSOPHILA MELANOGASTER y
CAENORHABDITIS ELEGANS hasta ratones y humanos demostrando una
fuerte conservacin en la evolucin, pero todava poco es conocido acerca de su
funcin biolgica. Cada FABP tiene una afinidad para unirse en un bajo rango
micromolar y son promiscuas a unirse con una multitud de molculas lpidicas, y
quizs esto indique una ms pasiva y no especfica funcin en la clula. Pero
algunos tejidos como el adiposo y clulas parecidas como los macrfagos
expresan abundantes niveles de una FABPs, aP2, sugiriendo una especificad
funcional por ciertos miembros individuales en las familias. Las FABPs pueden
mantener la integridad de las membranas por proteger a las clulas de los
efectos detergentes de las no protenas unidas a cidos grasos. Ellas pueden
tambin facilitar el transporte de cidos grasos y de otros mediadores lpidos a
travs de las clulas. Dentro de esta capacidad, las FABPs posiblemente
pueden capturar y/o distribuir ligandos para regular los procesos de sealizacin.
Los estudios hechos con sobreexpresin y nulificacion (anti-sense) en cultivos
de clulas han sugerido el papel potencial en la importacin, almacenamiento y
exportacin de los cidos grasos, as como colesterol y metabolismo fosfolpido.
La evidencia clara de cmo las FABPs afectan especficamente la biologa
celular y el metabolismo lipidico, genero en un sistema complejo. Que careci de
explicaciones hasta la creacin del modelo roedor aP2 deficiente (aP2-/-). Para
estudiar los efectos de la capacidad de alteracin en la unin de los cidos
grasos en vivo, Varios modelos de ratones transgnicos han sido creados, de
acuerdo al tipo de FABP que se les ha sido eliminada, y se conocen hasta el
momento 5 tipos de FABPs

Las FAPBs Hepticas o FABP1

Las FABPs Intestinales o FABP2
Las FABPs Cardiacas o FABP3
Las FABPs de Macrfagos/Adipocitos o FABP4 tambin conocidas como aP2
Las FABPs de Epidermis o FABP5 tambin conocidas como mal1.
Cuando se eliminan estas FABPs en modelos roedores, todos muestran
alteraciones en el metabolismo de los lpidos, pero solamente los modelos
deficientes de aP2 y mal1 han sido caracterizados extensamente por desarrollar
sndrome metablico.
El primer modelo roedor deficiente de FABP creado fue el aP2-/-, cuyo fenotipo
no mostr ninguna anomala. Los ratones fueron saludables, sin defectos en su
tejido adiposo, reproduccin o crecimiento. Y esto fue sorprendente que la
eliminacin de una protena que comprende arriba del 5% de las protenas
totales que produce el adipocito, no tuviera efectos en el desarrollo del tejido
graso. Para provocar sobrecarga en las rutas lipidicas de estos ratones aP2-/- o
deficientes, se indujo obesidad con una dieta alta en grasas (DIO), y entonces
apareci de forma dramtica el fenotipo de obesidad. Y a pesar de haber
alcanzado un peso ligeramente superior que sus controles aP2+/+ (normales o
tipo silvestre), los ratones aP2-/- fueron significativamente protegidos de
desarrollar resistencia a la insulina, aunque tuvieron niveles de cidos grasos
libres ligeramente arriba de sus controles. En cuanto a sus niveles de colesterol
y los triglicridos estuvieron moderadamente abajo que sus controles. Los aP2-/tambin tuvieron alteracin en la liplisis inducida a travs de receptores Betaadrenergicos, indicando que las FABPs tambin podran jugar un papel en
defectos sistmicos como la lpotoxicidad.
Para determinar si este modelo aP2-/-, protegido de desarrollar resistencia a la
insulina, persiste en otros modelos mas marcados de obesidad e involucrados
en la accin de la leptina. Los aP2 deficientes fueron cruzados con el fenotipo
ob/ob que son aleptinmicos y as se consigui el fenotipo aP2-/-, ob/ob. Y este
Fenotipo alcanzo 15% mas de obesidad que sus controles aP2+/+, ob/ob. Pero
sus niveles de glucosa e insulina permanecieron significativamente mas bajos
que sus controles, indicando que la proteccin no fue mediada por sealizacin
de Leptina. De estos 2 modelos de obesidad se ha vuelto claro que la deficiencia
de aP2, altera la biologa del adipocito y el metabolismo de los cidos grasos de
tal modo que estos animales estn parcialmente protegidos de desarrollar
resistencia a la insulina sistmica, dislpidemia, y defectos resultantes de la
lipotoxicidad (12).
El mejoramiento de la sensibilidad a la insulina y las alteraciones en el
metabolismo de los lpidos en el modelo aP2 deficiente estimula a estudios que
examinen el potencial impacto de este modelo en el desarrollo de las
enfermedades cardiovasculares, que es el componente clave del sndrome
metablico. Esta posibilidad fue probada por la generacin de deficiencia de aP2
en el modelo roedor de aterosclerosis conocido como (apo) E-/-. Estos estudios
demostraron que el modelo aP2-/- (apo) E-/- desarrollo 88% menos
aterosclerosis en la aorta, comparada contra el modelo aP2+/+, (apo)E-/-, bajo
dieta normal de laboratorio (chow diet), y 91% menos aterosclerosis cuando

fueron sometidos a una dieta alta en grasa (DIO). Esta sorprendente proteccin
ocurre independientemente de las alteraciones en las concentraciones de los
lpidos sericos y la sensibilidad a la insulina sistmica.
Este gran impacto de la deficiencia de aP2 sobre la aterosclerosis, hizo que se
investigara si las aP2 pueden actuar localmente en la formacin de lesiones. Y
se encontr que tambin se expresan en macrfagos, que son las clulas clave
para la iniciacin y promocin de la aterosclerosis. Hasta este punto se pensaba
que las aP2, eran especificas de los adipocitos. Y se pudo comprobar que los
macrfagos tambin expresaban la FABP aP2. Fu y col. Demostraron que la
sobre expresin de las aP2 conduce a la acumulacin de colesterol en los
macrfagos. Estos datos sugieren que los efectos locales de las aP2 en los
macrfagos son crticos en la formacin de las lesiones ateroscleroticas, mas
que los efectos potenciales sistmicos mediados a travs de las aP2 de los
adipocitos, al menos en el contexto de los modelos estudiados (13).
Trabajos recientes demuestran que las aP2 juegan un importante papel en el
macrfago en la generacin de la repuesta inflamatoria y el trfico de colesterol.
Muchas de las observaciones descritas nos ilustran, las similares funciones de
los adipocitos y los macrfagos, y que ambos acumulan lpidos, secretan
citocinas, y expresan muchos de los mismos genes involucrados en el
metabolismo de los lpidos y la inflamacin. Estos resultados subrayan la
importancia de las aP2 en el desarrollo de los componentes del sndrome
metablico a travs de sus acciones en distintos tipos de clulas involucradas en
la respuesta inmune, homeostasis de la energa y equilibrio metablico.
Observaciones obtenidas de roedores FABP deficientes elevan el concepto de
un interesante papel biolgico de las FABPs, a un potencial regulador central de
caminos comunes que controlan la inflamacin y la sealizacin metablica. Los
roedores bajo condiciones fisiolgicas no tienen comprometido su fenotipo
cuando les fueron eliminadas sus FABPs, pero ellos se benefician enormemente
cuando aparecen sobrecargas patolgicas, particularmente metablicas e
inflamatorias. Porque existe esta protena, que su expresin causa tal
disfuncin? La seleccin en la evolucin ha preservado claramente las FABPs
desde los gusanos hasta los humanos, indicando un cercano vnculo entre las
respuestas inflamatoria y metablica bajo la funcin de las FABPs. Para
sobrevivir la mayora de los organismos exitosos, tienen eficientes respuestas en
los momentos cruciales para resistir la infeccin as como la hambruna.
Para muchos sistemas de sealizacin que son rigurosamente activados, como
durante la inflamacin, los mecanismos regulatorios han evolucionado para
amplificar y/o atenuar la respuesta. Por ejemplo, las FABPs aparecen para
amplificar una respuesta inflamatoria, pero con la desventaja de que es tan
fuerte, que causa dao, como en el caso de la infiltracin de macrfagos en las
lesiones ateroscleroticas. Las FABPs pueden ser muy necesarias para el fino
balance entre la disponibilidad de fuentes metablicas, a una robusta respuesta
inflamatoria y su resolucin. La evidencia obtenida, indica que las FABPs
podran servir de control maestro de las vitales respuestas celulares a travs de
las protenas lpido-sensitivas, tales como JNK y PPAR.

Primero, las aP2 podran coordinar a travs de los lpidos la activacin de

cinasas de sobrecarga como JNK o IKK bajo un estimulo inmune o metablico,
que directamente vincula las seales lipidicas a establecer un papel en esas
cinasas como pro-inflamatorias y como anti-insulinicas.
Segundo, considerar que la estimulacin de los ligandos de lpidos que activan
el receptor nuclear PPAR en los adipocitos y en los macrfagos induce la
expresin de aP2. y esto puede servir de un mecanismo regulatorio negativo, en
donde las aP2 actan secuestrando lpidos que son ligandos para los PPAR y
as atenuar la seal una vez que ha sido activada. Por lo tanto, el modelo
exhibido en donde las aP2 no existen, no existe un pequeo freno del circuito,
dando como resultado una hiperactivacion del estado transcripcional de los
PPAR. Es un hecho que los ratones deficientes de aP2 despliegan un fenotipo
similar a ratones y humanos que han sido tratados con drogas que activan los
PPAR, como son las tiazolidinedionas y que incluyen mejora en el metabolismo
de la glucosa y de los lpidos, disminuyendo la resistencia a la insulina, la
aterosclerosis y la respuesta inflamatoria. Cuando se dicto la vida para los
humanos, por festines o hambrunas, la presencia de las aP2 pudo ser benfica
hacia una fuerte respuesta inmune de los macrfagos y al mantenimiento del
tejido adiposo como parte del fenotipo ahorrador para poder sobrevivir.
As lo molecular y lo funcional esta sobrepuesto entre los adipocitos y los
macrfagos y es un llamativo ejemplo de los vnculos entre las seales comunes
y los caminos que operan en las clulas metablicas e inmunes .. Es un
hecho, que en la fundacin de este vinculo, visto en organismos simples como la
mosca de la fruta, en donde la grasa corporal aloja a los homlogos del hgado,
sistema hematopoyetico e inmune, y as el tejido adiposo es una nica unidad
funcional o multiorgano.
Las FABPs pueden regular:
1.- La generacin, distribucin, y acoplamiento de los lpidos como mensajeros
de sealizacin a sus blancos biolgicos a travs de la directa interaccin con
enzimas como (HSL).
2.- El reparto de ligandos al ncleo.
3.- El secuestro o captura de mediadores lpidicos como los cidos grasos,
eicosanoides, y Oxiesteroles.
Los potenciales blancos lpido-sensibles vinculados a la inflamacin y a la
sealizacin de insulina, incluye a las cinasas activadas por la sobrecarga
(stress), tales como JNK, IKK/NFB y receptores hormonales nucleares como
PPAR y LXR.
Hoy en da, bajo la no natural excesiva ingesta calrica, el disminuido gasto
energtico, y el estilo de vida moderna con altsimo estrs, las FABPs no pueden
mantener la homeostasis inflamatoria y metablica. La presencia de las FABPs
puede asistir o ayudar en la formacin de la obesidad, dislipidemia,
aterosclerosis y sobre todo, las respuestas inmunes. Es necesario un mayor
entendimiento de los mecanismos de accin y eventualmente modulacin de la
actividad de las FABPs, y as crear oportunidades para regular las rutas lpidosensibles. Interferir con la habilidad de las FABPs para orquestar las seales
lipidicas nos puede proveer a los clnicos de una herramienta farmacolgica
5

altamente especifica para restringir sus acciones, basados en los limitados

patrones de expresin de las FABPs. Idealmente las opciones teraputicas
pueden ser desarrolladas para un amplio rango de patologas que incluyen a la
obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, aterosclerosis, y
posiblemente otras condiciones inflamatorias tales como la artritis, asma, o la
enfermedad de alzheimer. Las investigaciones que se estn llevando a cabo en
varios laboratorios del mundo, para determinar la verdadera naturaleza de las
FABPs como regulador maestro, nos podrn aclarar en un futuro prximo,
muchas de nuestras dudas, y probablemente elaborar inhibidores de las aP2,
como una excelente opcin teraputica.
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