El bloqueo inmunolgico Checkpoint en la terapia del cncer

Michael A. Postow, Margaret K. Callahan, y Jedd D. Wolchok

Todos los autores: Sloan Kettering Memorial
Centro de Cncer y el Weill Cornell Medical
College, Nueva York, Nueva York.
RESUMEN:
Con anticuerpos inmunolgicos que asociado a linfocito citotxico objetivo
bloqueo punto de control T antgeno 4 (CTLA-4) y la va de la muerte celular
programada protena 1 (PD-1 / PD-L1) Tener promesa demostrada en una
variedad de tumores malignos. Ipilimumab (CTLA-4) y pembrolizumab (PD-1)
estn aprobados por la Administracin de Alimentos y Frmacos de Estados
Unidos para el tratamiento de avanzada
Se espera que el melanoma y aprobaciones reguladoras adicionales en todo
el espectro oncolgico para una Esa variedad de otros agentes se dirigen a
estas vas. Tanto el tratamiento con CTLA-4 y PD-1 / PD-L1 El bloqueo se
asocia con un patrn nico de inmunitaria adversa relacionada con eventos
adversos llamada eventos, y en ocasiones, se observan cinticas inusuales
de la respuesta del tumor. Enfoques de combinacin Que implican CTLA-4 y
el bloqueo de PD-1 / PD-L1 estn siendo investigados para determinar si
Mejorar la eficacia de enfoque sea solo. Principios aprendidas durante el
desarrollo de Enfoques CTLA-4 y PD-1 / PD-L1 es probable que se utilizan
como nuevo punto de control de bloqueo inmunolgica anticuerpos
comienzan la investigacin clnica.
INTRODUCCIN
El sistema inmunolgico juega un papel importante en el control y la
erradicacin del cncer. Sin embargo, en el ajuste de malignidad, mltiples
mecanismos de inmuno supresin pueden existir que impiden la inmunidad
antitumoral efectiva. La terapia de anticuerpos dirigida contra varios
reguladores inmunolgicos negativos (Puestos de control) est demostrando
un xito significativo
y es probable que sea un componente principal de tratamiento
para los pacientes con una variedad de tumores malignos.
Esta revisin se centra en los anticuerpos que se
T antgeno asociado al linfocito citotxico 4 bloques
(CTLA-4) y la muerte celular programada protena 1
va (PD-1 / PD-L1). Se discute la preclnica
lgica y la experiencia clnica con estos anticuerpos
y luego revisar las nicas consideraciones relevantes
para el tratamiento de pacientes con estos agentes.

CTLA-4 FUNDAMENTOS preclnicos y

EFICACIA CLNICA
CTLA-4 fue la primera receptor puesto de control inmunolgico
para ser clnicamente dirigida (Fig 1) Normalmente, despus de clulas T
activacin, CTLA-4 est regulada positivamente en el plasma
membrana en el que funciona para regular a la baja
funcin de las clulas T a travs de una variedad de mecanismos,
incluyendo la prevencin de la coestimulacin por outcompeting
CD28 por su ligando, B7, y tambin mediante la induccin
ciclo de las clulas T arrest.1-5 travs de estos mecanismos
y otros, CTLA-4 tiene un papel esencial en el mantenimiento
homeostasis inmunolgica normal, revelada
por el hecho de que los ratones deficientes en CTLA-4 troquel
de lymphoproliferation.6,7 fatales Reconociendo la
papel de CTLA-4 como un regulador negativo de la inmunidad,
los investigadores llevaron a estudios que demuestran que el anticuerpo
bloqueo de CTLA-4 podra resultar en antitumoral
inmunidad en models.8,9 preclnica
Sobre la base de esta lgica preclnica, dos
anticuerpos dirigidos a CTLA-4, ipilimumab (BristolMyers Squibb, Princeton, NJ) y tremelimumab
(Anteriormente Pfizer, actualmente MedImmune / AstraZeneca,
Wilmington, DE), entr en desarrollo clnico.
Los primeros informes de ambos agentes mostraron duradera clnica
respuestas en algunos patients.10-12 Desafortunadamente, a pesar de
una proporcin de pacientes que experimentan una respuesta duradera,
tremelimumabdidnotstatisticallysignificantly
mejorar la supervivencia global, lo que llev a una fase negativa
III estudio comparando tremelimumab a la dacarbazina /
temozolomida en pacientes con advancedmelanoma.13
Es posible que la falta de un beneficio de supervivencia global
era un resultado de la cruce de los pacientes tratados con

quimioterapia para un programa de acceso expandido ipilimumab

o un resultado de las consideraciones de dosificacin o de programacin
de tremelimumab.
Ipilimumab, sin embargo, tuvo xito en la mejora
la supervivencia global en dos estudios de fase III que involucra
pacientes con melanoma.14,15 avanzada
Aunque la mediana de supervivencia global fue mejorado solamente
por varios meses en cada uno de estos estudios,
la supervivencia hito despus de iniciar el tratamiento favorecida
ipilimumab; en el primer estudio de fase III, el 18% de los pacientes
estaban vivos despus de 2 aos en comparacin con el 5% de los
pacientes que recibieron el tratamiento de control vaccination.14 gp100
Ms recientemente publicados de datos de ensayos clnicos conjuntos de
ipilimumab
Que aproximadamente el 20% confirma los pacientes de la supervivencia a
largo plazo han
de al menos 3 aos despus de la terapia ipilimumab, con la ms larga
la supervivencia reportado hasta alcanzar el 10 years.16-18
Para los pacientes con otros tumores malignos, la terapia con anticuerpos
CTLA-4
Tambin se ha mostrado algunos beneficios. Ipilimumab, en combinacin
con carboplatino
y el tratamiento con paclitaxel en un horario escalonado, se observ una
mejora
Supervivencia libre de progresin en comparacin con carboplatino y
paclitaxel solo para pacientes con cncer de pulmn de clulas no pequeas
cancer.19 Varios
Los pacientes con cadas en el cncer de pncreas CA 19-9 tena cuando
ipilimumab
Con GVAX se Given (Aduro, Berkeley, CA), 20 y ipilimumab
Tambin se han dado lugar a respuestas en pacientes con cncer de
prstata
cancer.21 Por desgracia, un estudio de fase III en pacientes con
castrateresistant
Que experimentaron la progresin del cncer de prstata en docetaxel
Demostrado que la quimioterapia despus de la radioterapia,

ipilimumab no mejor la supervivencia global aumento en comparacin con

placebo.
22, this Aunque el estudio se considera que ha sido un estudio negativo,
Puede tener ipilimumab otorg un beneficio a los pacientes con Pro
caractersticas de pronstico, la ausencia de tales como: metstasis
viscerales, pero
this requiere un mayor estudio. Otra CTLA-4-anticuerpo de bloqueo,
tremelimumab, que ha mostrado respuestas en pacientes con mesotelioma,
y los ensayos en curso estn bajo way.23
PD-1 FUNDAMENTO Y EFICACIA CLNICA preclnica
El xito de orientacin CTLA-4 ha creado entusiasmo por los enfoques
clnicos
focalizacin otros puestos de control inmunolgicas, a saber: PD-1 /
PD-L1 (Fig 2). PD-1 es un regulador negativo de la actividad de las clulas T
que limita
la actividad de las clulas T en una variedad de etapas de la respuesta
inmune
cuando interacta con sus dos ligandos PD-L1 y PD-L2.24-26 Cuando
contratado por ligando, a travs de la actividad de la fosfatasa, PD-1 inhibe
la quinasa
Que las vas de sealizacin conducen normalmente a ratones de clulas T
activation.25
deficientes en PD-1 tienen un fenotipo distinto de autoinmune
Los ratones deficientes en CTLA-4.27,28 hallazgo es sorprendente Quizs
this
Debido a que, a diferencia de CTLA-4, que se cree que regulan inmunolgico
Principalmente
respuestas tempranas en la activacin de las clulas T, PD-1 se cree
Principalmente
para inhibir la actividad efectora de clulas T en la fase efectora Dentro de
tejido y
tumors.29 PD-1 se expresa en muchas clulas inmunolgicas, including B
Las clulas y las clulas asesinas naturales, y el bloqueo teraputico del PD1
Pueden va influencia la funcin de estas clulas como well.29,30
Una serie de anticuerpos que interrumpen el eje PD-1 hayan entrado

desarrollo clnico. , A pesar de los diversos anticuerpos difieren en su

estructura
(Tabla 1) Se puede desglosarse en gran parte los dos siguientes
categoras principales: los que se dirigen PD-1 (nivolumab, Bristol-Myers
Squibb; pembrolizumab, Merck, Whitehouse Station, Nueva Jersey;
pidilizumab,
CureTech, Yavne, Israel) y los que se dirigen PD-L1
(MPDL3280A, Genentech, South San Francisco, CA; MEDI4736,
MedImmune / AstraZeneca; BMS-936559, Bristol-Myers Squibb;
MSB0010718C, EMD Serono, Rockland, MA). AMP-224 (Amplimmune,
Gaithersburg, MD / GlaxoSmithKline, Filadelfia, PA) es una
protena de fusin PD-L2 no reproduce directamente Eso PD-1 o PD-L1
objetivo, pero
En lugar de ello opina que agotan es PD-1-positivo T cells.31
Tanto nivolumab y pembrolizumab han demostrado altamente
Con tasas de respuesta duraderos mnimos en gran fase I Estudios de
toxicidad
Los pacientes con melanoma avanzado que implican, de pulmn no
microctico
cncer, carcinoma de clulas renales, y otra slida, aunque tumors.32-34
entusiasmo inicial por PD-1 bloqueo se genera a partir de la fase I grande
estudios, los datos aleatorizado de fase III en pacientes con melanoma
arenow
emergente. En un estudio de pacientes con melanoma que haban
experimentado
la progresin en el ipilimumab, nivolumab dio lugar a un 32% en general
En comparacin con la tasa de respuesta del 11% para la quimioterapia
(dacarbazina
o carboplatino / paclitaxel) Con menos frecuentes de alto grado
treatmentrelated
Un events.35 adversos separada de fase III de pruebas estudio nivolumab
Contra la quimioterapia dacarbazina en pacientes con melanoma avanzado
fue detenido por una temprana Independiente de Monitorizacin de Datos
Los pacientes tratados con la comisin porque haba mejorado nivolumab
supervivencia global en comparacin con los pacientes tratados con
dacarbazina.

clulas T
CD28
B7
B7
ganglio linftico
ramificado
celda
Con antgeno MHC receptor de clulas T
CTLA-4
Fig 1. El linfocito T citotxico asociado
antgeno 4 (CTLA-4) inmunolgica
control. la activacin de clulas T requiere antgeno
presentacin en el contexto de una importante
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) molcula en
Adems de la seal coestimuladora Conseguido
Cuando B7 en una clula presentadora de antgenos (dendrticas
celda mostrada) interacta con CD28 en T
celda. Poco despus de la activacin, para mantener inmunolgica
homeostasis, CTLA-4 se transloca
a la membrana plasmtica donde se regula a la baja
la funcin de las clulas T.
Postow, Callahan, y Wolchok
2 2015 por la Sociedad Americana de Oncologa Clnica Journal of Clinical
Oncology
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reservados.
Been Pembrolizumab han mostrado de manera similar a resultar en
impresionante
respuestas tumorales y ha sido recientemente aprobado por la Food and
EE.UU.
Administracin de Drogas para pacientes con melanoma Anteriormente
Tratados con ipilimumab y, en su caso, a BRAF, Aunque inhibitor.36

Predominantemente nivolumab y pembrolizumab han demostrado

la actividad en los tumores slidos, sobre todo pidilizumab've Estuviste
Evaluados en neoplasias hematolgicas clnicamente, con respuestas
visto como monoterapia y en combinacin con regmenes
rituximab.37-39
Orientacin de PD-L1 es un enfoque prometedor para la orientacin de
manera similar
PD-1. Orientacin de PD-L1, sin embargo, puede dar lugar a diferentes
biolgica
efectos que la orientacin PD-1. Adems de unirse PD-1, PD-L1 es Presente
Cree que ejerce seales negativas sobre las clulas T mediante la
interaccin con B7.40
PD-L1-anticuerpos bloqueantes evitar la interaccin esta, pero PD-1anticuerpos de bloqueo no lo hacen. Otra ligera diferencia es que PD-L1
Los anticuerpos no previenen el PD-1 a partir de la interaccin con PD-L2,
Aunque
el efecto de la interaccin sigue siendo this desconocido.
BMS-956559 es el primer anticuerpo PD-L1 para mostrar objetivo
respuestas tumorales en pacientes con una variedad de tumors.41 slida
MPDL3280A, MEDI4736, y MSB0010718C Tambin se ha demostrado
para dar lugar a respuestas de la enfermedad en los ensayos clnicos de
fase temprana en un nmero
Incluyendo los tipos de tumores de los tumores malignos tales como: cncer
de vejiga, cabeza
y el cncer de cuello y malignancies.42-45 GI
CONSIDERACIONES CLNICAS DE INMUNE
BLOQUEO PUNTO DE CONTROL
Comenzando con el desarrollo de anticuerpos CTLA-4-bloqueo, Varios
Se convirti en consideraciones clnicas nicas aparentes. La experiencia
Con PD-1 / PD-L1 puesto de control de bloqueo es menos maduro, pero al
igual
temas siguen apareciendo.
Los patrones de respuesta de la enfermedad: La inmune-relacionados
Criterios de respuesta
Varios estudios anteriores en pacientes tratados con bloqueo de CTLA-4

Y se observ que las primeras evidencias de progresin de la enfermedad,

pero en ltima instancia de
response.46 enfermedad Conseguido En un informe de algunos de los
primeros pacientes
Tratados con CTLA-4 bloqueo, la mediana de tiempo que se tard en lograr
la
patientswhoachieved respuesta para una respuesta completa final era
30 meses.17 En un anlisis a largo plazo de los pacientes con melanoma
Que vivi por lo menos 4 aos despus de ipilimumab, aproximadamente el
25% tenan
Nunca logrado un resultado mejor que la progresin de la enfermedad, ya
que tradicionalmente
byWHOcriteria.16 definidos
En un esfuerzo para capturar posibles efectos beneficiosos de la CTLA-4
Los capturados por la terapia estndar ms all de la respuesta radiogrfica
criterios RECIST: como por ejemplo, investigadores propusieron respuesta
alternativa
criterios para el bloqueo puesto de control inmunolgico llamado el
immunerelated
los criterios de respuesta (IRRC) 47.48 En concepto, el RICR posibilitar que
los nuevos
lesiones que se incluirn en la evaluacin global de la carga tumoral sin
Inmediatamente enfermedad progresiva y siendo considerado requieren
confirmacin
la progresin de la enfermedad en la aparente inicial para la posterior
radiogrfica
evaluacin (Tabla 2). En un estudio retrospectivo de pacientes
Tratados con ipilimumab en fase II estudios combinados, la RICR Were
Con que se correlaciona mejor supervivencia global que los tradicionales
Tumor
CD28
B7
microambiente tumoral
ramificado
clulas T de clulas
ganglio linftico

T-cell
receptor
con MHC
antgeno
PD-L1 / PD-L2
PD-1
PD-1
PD-1
PD-L1
PD-L1
PD-L1
Fig 2. La protena programado muerte celular
1 puesto de control inmunolgico (PD-1).
PD-1 se expresa en clulas T activadas.
Interacciones entre PD-1 y sus ligandos,
PD-L1 y PD-L2, son complejas y se dan
en mltiples etapas de una respuesta inmune.
A ttulo de ejemplo, hemos demostrado una interaccin
poco despus de la activacin de la linfa
Donde nodo PD-L1 / PD-L2 en una antigenpresenting
de clulas (clulas dendrticas se muestra) negativamente
Regula la actividad de las clulas T a travs de
PD-1 y por medio de una interaccin entre
B7 y PD-L1. La va PD-1 est presente
Importante microambiente tumoral probable en el
Donde PD-L1 expresadas por tumores
Con interacta PD-1 en las clulas T para suprimir
la funcin efectora de clulas T. MHC, mayor de histocompatibilidad
complejo.
Tabla 1. PD-1 y PD-L1 anticuerpos en desarrollo clnico
Objetivo y Clase Agente
PD-1

Nivolumab (MDX1106, BMS-936558) completamente humano IgG4 Ab

Pembrolizumab (MK-3475) IgG4 Ab humanizado diseado
Pidilizumab (CT-011) humanizado IgG1 Ab
PD-L1
BMS935559 (MDX-1105) IgG4 humana Ab totalmente
MPDL3280A totalmente ingeniera humana IgG1 Ab
MEDI4736 totalmente ingeniera humana IgG1 Ab
MSB0010718C plenamente humana IgG1 Ab
Las clulas T PD-1-positivo
AMP-224 humano IgG Fc de PD-L2-fusion
Abreviaturas: Ab, anticuerpo; IgG, inmunoglobulina G; PD-1, celular
programada
protena de la muerte 1; PD-L1, programado protena muerte celular 1
ligando.
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Respuesta de la OMS criteria.47 El RICR desarrollado a partir de la
experiencia con
CTLA-4 terapia, pero algunos pacientes tratados con DP-1 que tienen los
agentes
Del mismo modo que se muestran los patrones relacionados con la
inmunidad de response.32,33
, Aunque atpica Estas respuestas pueden verse tarde, Ellos son el
excepcin. En un estudio de 192 pacientes tratados con pembrolizumab,
aproximadamente el 10% de los pacientes con enfermedad progresiva por
RICR en
la semana 12, posteriormente se benefician de alguna pembrolizumab
Conseguido
De cualquier terapia como una respuesta o disease.49 estable en un
recientemente presentado
estudio de fase III de quimioterapia versus nivolumab, de 120 pacientes
nivolumab recibi la OMS, 10 (8%) Este responses.35 emergente ADH IRRC

La experiencia con PD-1 atpica o menos similares a las respuestas parece

la experiencia ipilimumab. En la fase II los datos reunidos a partir de 123
pacientes
Con la progresin de ipilimumab en la ecografa de 12 semanas, cinco
pacientes
(4%) tuvieron una respuesta parcial ltima instancia relacionada con el
sistema inmune, y 17 pacientes
(14%) alcanzaron disease.47 En ltima instancia estables
El RICR continan siendo refinado. Debido a la eficacia de PD-1 / PD-L1
puesto de control de bloqueo de anticuerpos se realiza mediante el
unidimensional Tpicamente
criterios RECIST, RICR unidimensional ha sido la de-Propuesto.
50 En ltima instancia, el papel de la IRRC como punto final sustituto para
eficacia del bloqueo puesto de control inmunolgico depender de
eventuales ITS
validacin en curso en los ensayos controlados aleatorios prospectivos. Si
esto
validacin prospectiva se alcanza, que ayudar a consolidar como un RICR
clnica
punto final aceptable para las autoridades reguladoras.
Inmune-eventos adversos relacionados
, Aunque el bloqueo puede inducir puesto de control inmune significativa
beneficios antitumorales, hace porque no solo puesto de control de bloqueo
Enhance
respuestas inmunes especficas de tumores, efectos adversos nico puede
Ocurrir a travs de la activacin inmunolgica no especfica. efectos
adversos
A partir de estos agentes se han denominado los eventos adversos
relacionados con el sistema inmune
(ndice REST) o, en ocasiones, los eventos adversos de inters especial. para
mayor claridad
Esta revisin en todo momento y simplicidad, todos ellos denotan como
ndice REST.
, A pesar de que el ndice de descanso son diferentes en carcter de
acontecimientos adversos causados
por la quimioterapia tradicional o terapia dirigida, la tasa de grado 3 o

Con 4 toxicidad bloqueo puesto de control inmunolgico (aproximadamente

10% a
20%) no es mayor que visto que, con muchas quimioterapia estndar
o regimens.51,52 terapia dirigida
ndice resto incluye dermatolgica, gastrointestinal, heptica, endocrina, y
otra
eventos inflamatorios menos comunes. Debido a que el ndice REST
probabilidades de Arise
mejora inmunolgica general, la inmunosupresin temporal
Con corticosteroides, factor de necrosis tumoral? antagonistas, micofenolato
micofenolato, u otros agentes a menudo es necesario y se deben seguir
Recomendaciones para el tratamiento establecieron algorithms.53 comer
ndice REST
El consenso general de los ensayos clnicos prospectivos han Debido a que
ningn
En concreto llevado a cabo para probar si una estrategia de gestin
es superior. deteccin y tratamiento precoces son considerados de
importancia crtica
en la mitigacin de la gravedad.
El Irae ms comn para Tanto la terapia CTLA-4 y PD-1
Involucra toxicidad dermatolgica, que es tambin Normalmente, el Irae
Con el
inicio ms temprano, dentro de varias semanas (tal como fue revisado por
CTLA-4 por Weber
et al54). hallazgos del examen fsico pueden consistir en un reticular,
maculopapular,
erupcin eritematosa en las extremidades o trunk.55 Tal vez
ms singular de la experiencia PD-1, mucositis y / o quejas por va oral
desembocadura seca han sido reportados en un pequeo porcentaje de
La mayora de tratamientos patients.34 Erupciones con corticosteroides
tpicos es exitosa
y antipruriginosos (por ejemplo, hidroxicina, difenhidramina), y
enjuagues con corticosteroides orales y lidocana Have Been
anecdticamente efectiva
En los pacientes con mucositis. Ms raramente, erupciones cutneas
severas tales como: Stevens

sndrome de Johnson y necrlisis epidrmica txica Han Sido

Informado, y si sospecha, la hospitalizacin por corticosteroides por va
intravenosa,
se requiere fluido, y el seguimiento de electrolito.
Tal vez la mayor relevancia clnica Irae Consta de diarrea /
colitis, que no presenta tpicamente aproximadamente seis semanas hasta
Varios despus del tratamiento en grupos de dos de CTLA-4 blockade.56 La
incidencia
de grado 3 o 4 Diarrea con ipilimumab 3 mg / kg-ha sido
Se inform que aproximadamente el 10%, pero, por desgracia, this adversa
Tambin result en caso tiene deaths.14 relacionada con el tratamiento El
tratamiento de
Debe moderar sntomas de corticosteroides orales consisten. hospitalizacin
Debe ser considerado para corticosteroides por va intravenosa si los
sntomas
son severos o refractarios a los corticosteroides orales. Infliximab (5
mg / kg cada 2 semanas once) puede ser til en el corticosteroide
refractario
patients.57,58 La incidencia de grado 3 o 4 diarrea / colitis Con PD-1
agentes (aproximadamente el 1% a 2%) se cree 32,33 a ser mucho menor
Con que CTLA-4 agentes. Clostridium difficile y otra infecciosa
En caso de ser excluidos etiologas.
Las elevaciones en los niveles sricos de enzimas hepticas (AST) pueden
andALT
Ambos pueden ver con CTLA-4 y PD-1 bloqueo, y en casi todos los casos,
Estas son las nicas anomalas de laboratorio asintomticos. Con CTLA-4
bloqueo, de grado 3 o 4 de las transaminasas se cree que se produce menos
del 10%
de las veces, 13.14 y de grado 3 o 4 de las transaminasas Con PD-1 bloqueo
es
rare.32,33 pacientes deben ser tratados con corticosteroides orales o, en su
refractario, micofenolato mofetil (500 mg dos veces al da). infliximab
No se debe utilizar, ya que puede contribuir a la hepatotoxicidad.
Tabla 2. Diferencias entre RECIST (versin 1.1) y RICR
Factor RECIST RICR

Medicin de la carga tumoral Unidimensional Bidimensional

Desaparicin de respuesta completa de todo objetivo y no objetivo lesiones;
ganglios linfticos
debe retroceder a? 10 mm eje corto; no hay nuevas lesiones;
requiere confirmacin
Igual que para RECIST
La respuesta parcial? 30% de disminucin en la carga tumoral en
comparacin con la lnea base;
requiere confirmacin
? 50% de disminucin en la carga tumoral en comparacin con la lnea base;
requiere confirmacin
Enfermedad progresiva? veinte% ? 5 mm de aumento en la carga tumoral
en comparacin absoluta
Con el nadir; progresin de las lesiones no diana y / o
aparicin de nuevas lesiones (en cualquier punto temporal individual)
? aumento del 25% de la carga tumoral en comparacin con la mayora
evaluacin previa reciente; nuevas lesiones aadido a tumor
carga; requiere confirmacin
Cualquier respuesta de la enfermedad estable que el patrn no cumple los
criterios para la completa
respuesta, respuesta parcial o enfermedad progresiva
Igual que para RECIST
Abreviatura: RICR, criterios de respuesta inmune relacionados.
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Tambin inmune bloqueo puesto de control Puede resultar en
endocrinopatas
Que afecta a las glndulas hipfisis, suprarrenales y tiroides. Clnico
Los sntomas pueden variar, pero a menudo implican sntomas no
especficos: por ejemplo,

fatiga, dolor de cabeza y nuseas. Por lo general, el diagnstico se hace por

la caracterstica
hallazgos de laboratorio y / o cambios radiogrficos ,: como la ampliacin
de la pituitaria gland.59,60 Debido a que la glndula pituitaria presente
Regula los ovarios / testculos, disfuncin de la hipfisis puede contribuir a
La disfuncin gonadal en mujeres y hombres de cualquier edad. Lo
requerido
incidencia de la patologa endocrina es difcil determinar Debido a
endocrinopatas
De verificacin y de forma variable ha sido diagnosticado en
ensayos clnicos. El tratamiento, al igual que con otros vales ndice REST,
Constante de los corticosteroides
y, si es necesario, la suplementacin hormonal a largo plazo
Con: como el reemplazo de levotiroxina o hidrocortisona. Otro
ndice RESTO raras, como la uvetis, 61 efectos adversos neurolgicos, 62
pancreatitis, 63
efectos adversos hematolgicos, 64,65 nefritis, neumonitis 66 y 32 tienen
beendescribedwithcheckpointblockade.Pneumonitisisnotablebecause
rara deathshave relacionada con el tratamiento Has estado en los primeros
estudios clnicos experimentaron
de PD-1 blockade.32
inmunosupresin prolongada, a menudo se requiere para tratar ndice REST,
Conlleva el riesgo de desgracia que predisponen a los pacientes
oportunistas
infecciones. En un informe del caso, un paciente tratado con ipilimumab
OMS
corticosteroides necesarios e infliximab para ulcerosa En ltima instancia
desarrollados
Teniendo en cuenta el riesgo de Aspergillus pneumonia.67 this, en pacientes
que reciben
inmunosupresin prolongada para tratar una Irae: como la prednisona
? 20 mg por da durante 4 semanas por lo menos, se recomienda Teniendo
en cuenta
Profilaxis contra organismos infecciosos tales como: Pneumocystis jirovecii
siguiendo las directrices establecidas por la National Comprehensive
El cncer Network.68

Si el ndice REST u otros exacerbaciones de la autoinmunidad se producen

en
una tasa ms alta entre los pacientes con trastornos autoinmunes
subyacentes
Debido a que es desconocido Los pacientes con trastornos autoinmunes No
eran
incluidos en los ensayos clnicos de agentes PD-1 / PD-L1 CTLA-4 y. Sin
embargo,
Varios casos se han publicado recientemente de pacientes con
Los trastornos autoinmunes ser tratados con xito con ipilimumab
sin exacerbacin de la subyacente autoinmune Su disorder.69,70
Otro estudio, sin embargo, indic que un paciente con esclerosis mltiple
HABA empeoramiento de los sntomas clnicos despus de contemplar
ipilimumab.71
Esta Esta tratamiento en la poblacin de pacientes deben sopesar
potenciales beneficios de CTLA-4 y la terapia / PD-L1 en el tratamiento de
PD-1
neoplasia maligna que amenaza la vida contra el riesgo terico de
exacerbar
un trastorno autoinmune subyacente.
PREGUNTAS EN CURSO
La optimizacin de dosis y la pauta
Quedan muchas preguntas about la dosis ptima y el calendario
Administracin del bloqueo puesto de control inmunolgico. En una fase de
II de bsqueda de dosis estudio de ipilimumab, ipilimumab a 10 mg / kg
En comparacin con 3 mg / kg se asoci con una pequea numricamente
pero estadsticamente significativa mayor tasa de respuesta (11,1% v 4.2%
respectivamente; PAG? .0015) Pero mismos ndices de control de la
enfermedad. Un
estudio aleatorio en curso impulsado por la supervivencia global Evaluar
ipilimumab 10 mg / kg en comparacin con ipilimumab 3 mg / kg ser ms
definitiva
Esta respuesta se trate.
A travs de todos los agentes de PD-1, varios estudios han demostrado que
los doses de

PD-1 mayor que los agentes de 1 mg / kg no aumentan la eficacia. El ms

largo
La evaluacin de la experiencia de dosificacin de un anticuerpo de PD-1 fue
un estudio de 173
Los pacientes con melanoma que fueron asignados al azar a pembrolizumab
10 mg / kg o 2 mg / kg administrado cada 3 weeks.36 Eficacia
Tanto el tratamiento y la seguridad en los brazos eran los mismos. fase III en
curso
pembrolizumab y otros estudios de PD-1 agentes continuarn
Si se ha de aclarar la relacin dosis-respuesta con agentes PD-1.
La programacin ptima de CTLA-4 y anticuerpos PD-1 tambin this
an no se conoce. De acuerdo con la aprobacin de la US Food and Drug
Administration,
ipilimumab se entrega cada 3 semanas durante cuatro tratamientos
completos, llama
induccin. En el gran estudio registrational ipilimumab, los pacientes que
INICIALMENTE enfermedad estable consigue con una respuesta o toxicidad
aceptable
pero posteriormente experimentado progresin de los que se ofreci a
reinduccin
curso de cuatro dosis adicionales de ipilimumab, con cada dosis
administradas 3 semanas apart.14Amongthe 31 patientswhowere
Impregnados
Con reinduccin ipilimumab en este estudio, seis pacientes (19%)
Alcanzado una respuesta completa o parcial posterior sin nuevos tipos
Toxicities.72 retirada de los pacientes con ipilimumab con experiencia que
Su beneficio de algunos ipilimumab curso inicial con efectos adversos
mnimos
efectos se justifica.
anticuerpos PD-1 / PD-L1 se administran de forma continua
horario, sin embargo, no est claro en cuanto a si la dosificacin continua es
this
Necesario. Muchos pacientes ensayos publicados han demostrado que
pueden tener
respuestas persistente que dura ms all del cese de PD-1 therapy.34

Un paciente que tena el beneficio de la OMS, pero ms tarde

experimentado nivolumab
nivolumab iniciado de nuevo la progresin y posteriormente recuperado una
respuesta,
73 similar a los beneficios observados en algunos pacientes que han
reinduccin recibi ipilimumab.
Resultado biomarcadores asociados con la enfermedad
El tratamiento con el bloqueo puesto de control inmunolgico lo ideal sera
establecer una correspondencia con pacientes que tienen ms
probabilidades de beneficiarse y al menos
propensos a experimentar efectos adversos. La eficacia de la CTLA-4 y PD-1
Tambin bloqueo algo diferentes tipos de tumores Entre vara, y
Estas diferencias seran una mejor comprensin de aumentar la eficacia de
modalidad de tratamiento ESTA. En este momento, no solo inmunolgica o
tumor
caracterstica en un paciente ha-ha encontrado para determinar solamente
una respuesta agente inmunoteraputico para.
Ambos factores inmunolgicos y de acogida intratumoral se han examinado
CTLA-4 bloqueo Con. En la sangre perifrica, CTLA-4
bloqueo ha sido-demostrado que resulta en la activacin y proliferacin de
clulas T
y un aumento de antgeno-especfica immunity.74-76 La absoluta
recuento de linfocitos ha-ha encontrado que es una farmacodinmica
especfica
biomarcador de ipilimumab, 77 y el grado de aumento en el absoluto
recuento de linfocitos se ha asociado con la supervivencia global en
pacientes
Con melanoma.77-79 El marcador de activacin, coestimulador inducible,
Also've ha encontrado para aumentar Durante el ipilimumab y se
correlacionan con
Es posible benefit.80,81 que estos biomarcadores farmacodinmicos
ltima instancia, puede ayudar a refinar las evaluaciones de principios de
CTLA-4 sustituta
eficacia y distinguir paciente para las Poblaciones clnicos posteriores
ensayos. Por va intratumoral, a las clulas highnumberofTregulatory, la
presencia

del inmunosupresor indoleamine enzima 2,3-dioxigenasa, y

perfil gentico inmune activa se han asociado con el beneficio de
ipilimumab.82,83 Ms recientemente, todo el exoma secuenciacin de
tumores
de los pacientes tratados con CTLA-4 bloqueo ha revelado mutaciones
Que conducen a neoantgenos, que puede ser inmunolgicamente relevante
en
la respuesta inmune del Checkpoint blockade.84,85
, Aunque PD-1 / PD-L1 juega un papel en la inhibicin de mltiples etapas
de la respuesta inmune, PD-1 / PD-L1 bloqueo se estiman tienen mayor
Relevante en las etapas finales de la respuesta inmune a las clulas T Entre
El bloqueo inmunolgico Checkpoint en la terapia del cncer
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mayo
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exclusivo del personal. Ningn otro uso sin permiso.
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reservados.
y tumor. As, la mayora de las investigaciones biomarcador PD-1 / PD-L1
Haga que los agentes se centraron en el microambiente del tumor y, en
concreto,
expresin inmunohistoqumica de uno de los ligandos para PD-1,
PD-L1. En todos los estudios en mltiples tipos de tumores, al parecer, que
los pacientes
Cuyos tumores expresan PD-L1, como se detecta por inmunohistoqumica
Los ensayos, tienen mayores tasas de respuesta numrica a PD-1 /
PD-L1 bloqueo que los pacientes que no expresan PD-L1.32,86,87
NO OBSTANTE, patientswhodonot expressPD-L1can impresionante todava
tienen
respuestas a PD-1 bloqueo y deben ser considerados elegibles para
Enfoques PD-1-bloqueo. Se mantiene la expresin diferencial Ya sea claro
niveles de PD-L1 entre los diversos tipos de tumores representan la
Observado algo diferentes tasas de respuesta. Sin embargo, la explicacin
de la
variando las tasas de respuesta a PD-1 bloqueo Entre los diferentes tipos de
tumores es

probablemente ms complejo. PD-L1 es inducible y se puede upregulated en

respuesta
a la infiltracin de clulas inmunes y, posiblemente, cambios genticos
dentro de
tumor.88-90 las consideraciones tcnicas de evaluaciones PD-L1 como ,:
el grado de tincin requiere que sea positivo y tanto si se consideran
thetumorcells manchas o infiltratingimmunecells es relevante, son reas de
la investigacin en curso. Hasta que se obtenga un conocimiento adicional,
no apoyamos
utilizando PD-L1 para seleccionar pacientes para el PD-1 bloqueo.
Enfoques de combinacin
Para mejorar en el nmero de pacientes que se benefician de ser inmune
bloqueo puesto de control, anticuerpos CTLA-4 y PD-1 / PD-L1 son
Con ser combinados juntos y otros agentes contra el cncer: por ejemplo,
quimioterapia, terapia dirigida, radioterapia, y otra inmunoterapia.
Muchos de estos enfoques estn construidos en combinacin robusta
formacin cientfica, pero los datos de los estudios aleatorios no son todava
a disposicin de cualquier combinacin especfica sugieren que el enfoque
es ms
eficaz que un solo agente CTLA-4 o PD-1 / PD-L1 bloqueo.
Inmunosupresor, Aunque tradicionalmente se ha considerado, Varios
Los estudios preclnicos indican que pueden tener la quimioterapia
inmunoestimulante
propiedades, tal como fue revisado por Zitvogel et al.91 Algunos ensayos en
Los pacientes con cncer de pulmn de clulas no pequeas y el melanoma
mostr que
Con combinaciones de quimioterapia eran generalmente ipilimumab
seguros, 19,92 pero otros han informado de un aumento en los efectos
adversos especficos
Tal como transaminitis.15 Dosis y schedulemaybe importante en el futuro
ensayos para minimizar la toxicidad y determinar Mejora de quimioterapia
Tanto si

para

CONCLUSIN