Fecha actualizacin: 10/08/16

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Nefropatas intersticiales
ESTER GONZLEZ MONTE
Mdico Adjunto del Servicio de Nefrologa, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Madrid, Espaa

INTRODUCCIN
Con el trmino de nefropatas intersticiales se incluyen aquellas enfermedades que afectan de forma predominante al intersticio renal
aunque tambin se pueden encontrar afectos en mayor o menor medida todos los integrantes del parnquima renal (glomrulos,
tbulos, intersticio y vasos). Dado que las clulas del tbulo renal presentan anomalas histolgicas y funcionales en todas las
nefropatas intersticiales, algunos autores prefieren el trmino de nefropatas tbulo intersticiales.
Las nefropatas intersticiales se dividen en dos grandes grupos, las formas agudas y las crnicas. Las causas etiolgicas de ambas
formas son muy diversas como se refleja en la (Tabla 1) y (Tabla 2). La insuficiencia renal aguda es la manifestacin ms destacada de
las formas agudas, mientras que las crnicas presentan un cuadro clnico generalmente poco expresivo.

NEFROPATAS INTERSTICIALES AGUDAS Definicin

La nefritis intersticial aguda (NIA) se caracteriza por la presencia de infiltrados inflamatorios y edema en el intersticio, generalmente
asociada a un deterioro agudo de la funcin renal. La NIA representa el 1-3% [1] de todas las biopsias renales realizadas durante el
estudio de hematuria o proteinuria. Sin embargo, cuando el anlisis se restringe a pacientes con insuficiencia renal aguda, la NIA
representa el 15-27% [2] [3] de las lesiones. Estos estudios sugieren que la NIA es una causa frecuente de insuficiencia renal aguda,
pero su verdadera incidencia podra incluso ser subestimada por varias razones. En primer lugar, un nmero significativo de pacientes
en los que se sospecha NIA por motivos clnicos, no se someten a una biopsia renal de confirmacin porque se prefiere el tratamiento
emprico, en particular en pacientes de edad avanzada por su patologa de base y en pacientes antiagregados o anticoagulados. En
segundo lugar, las formas ms leves de NIA pueden pasar desapercibidas, ya sea por la ausencia o imprecisin de sntomas clnicos o
porque la insuficiencia renal aguda es atribuible a otras causas de lesin renal.
Como se muestra en la (Tabla 1), las principales causas de NIA pueden agruparse en NIA inducida por frmacos, la ms frecuente, NIA
relacionada con infecciones, formas idiopticas (sndrome de nefritis tubulointersticial y uvetis -TINU- y nefropatas por anticuerpos
antimembrana basal tubular), NIA asociada con sarcoidosis y otras enfermedades sistmicas (lupus eritematoso sistmico, Sndrome de
Sjgren, granulomaosis de Wegener, nefritis tubulointersticial asociada a IgG4 con pancreatitis autoinmune y tumores malignos). En
cuanto a la frecuencia de estas diferentes etiologas, la NIA inducida por frmacos actualmente representa ms de dos tercios de los
casos, la NIA relacionada con las infecciones el 15%, las formas idiopticas el 10% y el TINU el 4%, el resto de las formas se asocia a
desordenes sistmicos [4] [5]. Sin embargo, la prevalencia de la NIA por frmacos podra incluso aumentar en los ltimos aos, sobre
todo en pacientes mayores de 65 aos, que estn polimedicados con un uso frecuente de antibiticos y antiinflamatorios no esteroideos

(AINE), medicacin que representa el grueso de los frmacos responsables de esta etiologa.

Patogenia
Es generalmente aceptado que el evento inicial que desencadena un episodio de NIA es la expresin de antgenos endgenos
nefritogenos o antgenos exgenos procesados por las clulas tubulares. La inmunizacin de conejos o ratas con la protena de TammHorsfall, o megalin (una protena localizada en el borde en cepillo de las clulas tubulares proximales) da lugar a una NIA [6], lo que
sugiere un papel patognico posible de estas protenas como antgenos endgenos en el desarrollo de algunas NIA en humanos. Otros
antgenos endgenos implicados en NIA han sido identificados como componentes de la membrana basal tubular (MBT), como el
antgeno TIN, una glicoprotena importante para la integridad de la MBT [7]. El antgeno TIN es probable que sea el objetivo de la
mayora de los casos en humanos de la nefropata por anticuerpos antimembrana basal tubular, una entidad en la que circulan los
anticuerpos anti-MBT que reaccionan especficamente con la MBT proximal [8].
Los antgenos antes mencionadas puedan ser responsables de la mayora de los tipos de NIA idioptica (Tabla 1). La patogenia de la NIA
ms comn la inducida por frmacos tambin se cree que tiene una base inmunolgica, como indica la aparicin relativamente
frecuente de manifestaciones extrarrenales de hipersensibilidad, su carcter independiente de la dosis y la recurrencia de NIA despus
de la reexposicin al frmaco responsable. Los frmacos y antgenos microbianos especficos podran provocar una reaccin inmunitaria
despus de su depsito intersticial (antgenos plantados). Por otra parte, las clulas tubulares tienen la capacidad de hidrolizar y el
procesar las protenas exgenas. En este sentido, los medicamentos pueden unirse a un componente normal de la MBT, actuando como
hapteno, o puede simular un antgeno que normalmente se encuentran dentro de la MBT, induciendo una respuesta inmune contra este
antgeno. Aunque la evidencia no es tan fuerte, algunos antgenos microbianos tambin podran inducir una NIA a travs de estos
mecanismos [9].
El hecho de que slo una minora de los pacientes tratados con un medicamento en particular o que sufren un proceso infeccioso
desarrollan una NIA indica que la expresin de antgenos nefritogenos en el tbulo e intersticio renal es probablemente compensada
por complejos mecanismos de proteccin, principalmente con las clulas T supresoras. Cuando se superan estos mecanismos de
proteccin (probablemente sobre la base de una susceptibilidad determinada genticamente) se produce la NIA, tanto los estudios
experimentales y la evidencia acumulada en los seres humanos indican que la inmunidad celular desempea un papel patognico
importante [10]. El propio antgeno, o una reaccin cruzada con l, se presenta a las clulas T. Las clulas T activadas inducen la
diferenciacin de las clulas T efectoras, como los mediadores de hipersensibilidad retardada y la citotoxicidad.
El infiltrado inflamatorio celular que caracteriza a la NIA, compuesta principalmente de los linfocitos T y macrfagos, son una poderosa
fuente de citoquinas que aumentan la produccin de la matriz extracelular y el nmero de fibroblastos intersticiales, e induce un
proceso de amplificacin reclutando ms clulas inflamatorias y eosinfilos en el intersticio [10]. Especialmente es decisiva para la
evolucin final de la funcin renal la rpida transformacin de las lesiones inflamatorias en la fibrognesis destructiva, un proceso que
puede ser detectado despus de tan slo 7 das de la aparicin de la inflamacin intersticial. La fibrosis intersticial se caracteriza por la
prdida de los tbulos renales y la acumulacin de fibroblastos y protenas de matriz extracelular (colgeno, fibronectina, laminina).
Hay un nmero de citoquinas y factores de crecimiento profibrticos activamente sintetizados por las clulas inflamatorias que juegan
un papel crucial en la progresin de la fibrosis intersticial, como el factor transformador del crecimiento (TGF)-, el factor de

crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)-BB, la endotelina -1, factor de crecimiento epidrmico (EGF) y factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF) -2. Estos mediadores son tambin un importante estmulo para la transicin epitelio-mesenquimal locales (TEM) que
afecta el epitelio tubular despus de la lesin. Los fibroblastos derivados de la TME desempear un papel crucial en la fibrosis
tubulointersticial [11].

Patologa
Los infiltrados de clulas inflamatorias de la NIA pueden disponerse de forma difusa o parcheada e implican ms a la corteza que a la
medula (Figura 1). El edema intersticial es un hallazgo tpico, mientras que los glomrulos y vasos son claramente normales. Los
infiltrados intersticiales se componen principalmente de linfocitos (clulas T CD4 + es el tipo ms abundante), los macrfagos, los
eosinfilos y clulas plasmticas. Los granulomas intersticiales se pueden observar en algunos casos de NIA por frmacos, pero hay que
tener en cuenta la posibilidad de sarcoidosis, tuberculosis y otras infecciones cuando se encuentran.
Los estudios de inmunofluerescencia son negativos en la mayora de los pacientes. El hallazgo raro de depsitos homogneos lineales
de IgG a lo largo de la MBT es indicativo de anticuerpos dirigidos contra antgenos de la MBT, como en la nefropata por anticuerpos
anti-MBT, pero tambin ha sido descrita en la nefritis tbulointersticial y uvetis (TINU) y en algunos casos de NIA por frmacos. La
microscopa electrnica muestra lesiones inespecficas. En los pacientes con NIA inducida por AINEs acompaada por sndrome
nefrtico secundario a lesiones de cambios mnimos, se observa borramiento difuso de los procesos de los podocitos [12]. Los cambios
fibrticos pueden verse en 7-10 das despus del inicio de un proceso inflamatorio y progresan hacia la fibrosis intersticial avanzada
acompaada de atrofia tubular (Figura 2) a menos que se inicie la retirada rpida del frmaco responsable y/o el inicio precoz del
tratamiento con esteroides [13].

Clnica
La presentacin clnica ms frecuente de la enfermedad tubulointersticial aguda es la de una disminucin de la funcin renal que en
muchas ocasiones se presenta con escasos sntomas. En ocasiones la nefritis es lo suficientemente grave como para producir un
fracaso renal severo que requiere la realizacin de dilisis. Por tanto resulta importante tener en cuenta este diagnstico en todo
paciente con una insuficiencia renal aguda. Suele existir oliguria aunque no es excepcional el mantenimiento de un ritmo de diuresis
adecuado. Se puede obtener informacin muy valiosa del anlisis de orina, porque varios hallazgos nos pueden orientar hacia el
diagnstico de la NIA. La hematuria macroscpica es rara aunque la hematuria moderada es frecuente, la presencia de cilindros
hemticos aunque se pueden dar son infrecuentes. La cuanta de la proteinuria, si existe, es moderada y la mayora de las veces en
rango inferior al nefrtico (< 3.5 g/24h) salvo en algunos casos de NIA por AINE. Es muy frecuente la presencia de leucocituria estril,
observndose en ocasiones cilindros leucocitarios. La clnica tubular como el sndrome de Fanconi y la acidosis tubular se observa con
poca frecuencia. En las pruebas de imagen los riones son de tamao normal o ligeramente aumentados de tamao. Muchas
caractersticas de una historia clnica detallada del paciente (toma de nuevos frmacos, la aparicin de un rash cutneo, antecedentes
de infecciones o de tumores) y la presencia de datos analticos orientativos (eosinofilia en el caso de nefritis por frmacos,
hiperuricemia, hipercalcemia) son claves para la sospecha diagnstica. No obstante el diagnstico de certeza se establece con la
realizacin de una biopsia renal, donde la presencia de edema e infiltrado intersticial linfoplasmocitario son datos histolgicos
indicativos de NIA.

Etiologa Frmacos
Un importante y creciente nmero de medicamentos se han implicado en la etiologa de la NIA inducida por frmacos (NIAF) y se puede
afirmar que cualquier droga, tericamente, puede provocar un episodio de NIAF. Sin embargo, la mayora de los casos son provocados
por los antibiticos y AINES. La (Tabla 1) muestra los frmacos ms frecuentemente implicados en esta entidad.
En los pacientes con NIAF el retraso medio entre el inicio del agente causal y la aparicin de manifestaciones renales es de diez das [9],
aunque el perodo de latencia puede ser tan corto como un da despus de la administracin de algunos antibiticos o tan largo como
varios meses con los AINE. La (Tabla 3) muestra las caractersticas de la presentacin clnica y de laboratorio publicadas recientemente
en dos grandes series de pacientes con NIA, que incluy un total de 121 casos [13] [14]. Las NIAF representaron la mayora (91%) de
los casos (de los cuales, el 44% correspondieron a la NIA inducida por AINE). Todos los pacientes presentaron un empeoramiento agudo
de la funcin renal, cuya gravedad dio lugar a requerimiento de dilisis en un porcentaje significativo de los casos. El fracaso renal
asociado a la NIAF puede ser asintomtico o acompaarse de algunos hallazgos clnicos o de laboratorio que, cuando estn presentes,
son muy valiosas para orientar el diagnstico. Los hallazgos clnicos especficos de la NIAF estn relacionados con una reaccin de tipo
alrgico y su incidencia se muestra en la (Tabla 3): fiebre de bajo grado en el 36% y erupcin cutnea maculopapular en el 22%,
mientras que las artralgias son ms frecuentes (45%) en algunas series. La presencia de eosinofilia, > de 500 esosinfilos/l (35% de
los pacientes) se considera como una expresin ms de esta reaccin de tipo alrgico. Una caracterstica es que esta eosinofilia es
significativamente menos frecuente en las NIA por AINE que en otros tipos de NIA inducida por frmacos. Otro cuadro clnico
caracterizado por insuficiencia renal aguda o subaguda, eosinofilia y lesiones de la piel es la enfermedad renal ateroemblica, que debe
considerarse en el diagnstico diferencial de la NIA, especialmente en los ancianos con importante arterioesclerosis [15]. En las
primeras publicaciones de NIAF se hizo hincapi en la importancia en el diagnstico de la triada clsica de fiebre, erupcin cutnea y
eosinofilia. Sin embargo, slo una minora de los pacientes (<10-15%) mostraron estas tres caractersticas juntas en las ltima series
[4] [13] [14] [16].
Otra caracterstica del diagnstico como la hematuria microscpica se encuentra en casi dos tercios de los pacientes, aunque la
presencia de cilindros de hematies son raros. Un hallazgo muy frecuente (ms del 80% de los casos) es la leucocituria, con frecuencia
acompaadas de cilindros leucocitarios. Por otro lado, a pesar de hacer hincapi las series anteriores en la bsqueda de eosinfilos en
la orina este dato no ha confirmado de manera concluyente su utilidad diagnstica.
Una gran mayora de los pacientes presenta una moderada proteinuria y el hallazgo de proteinuria en rango nefrtico o sndrome
nefrtico completo con hipoalbuminemia parece ser poco frecuente, incluso en aquellos pacientes con NIA inducida por AINE (Tabla 3)
[13] [14].
Tratamiento de NIAF: En las series iniciales la mayora de ellas basadas en casos de NIA inducida por meticilina, presentan a las NIAF
como una entidad benigna, con una mejora rpida de la funcin renal despus de la eliminacin del agente inductor. Sin embargo,
estudios posteriores con un mayor nmero de pacientes y un mayor tiempo de seguimiento revelaron que en una proporcin
significativa de pacientes, que van desde 30% a 70%, no se recuper totalmente su funcin renal basal [9] [17] [18] [19] [20]. La
duracin del tratamiento con el frmaco causal o la duracin y la gravedad de la insuficiencia renal inicial no han mostrado una clara
correlacin con el grado de insuficiencia renal crnica al final del seguimiento. Mientras que algunos estudios han encontrado un papel

predictivo de los infiltrados intersticiales difusos en oposicin a los parcheados, los dems no han corroborado estos hallazgos. Por otro
lado en algunos estudios, el grado de fibrosis intersticial ha mostrado un claro impacto en el riesgo de insuficiencia renal crnica
despus de una NIAF [13] [16] [20].
En cuanto a la retirada del agente causal que es el pilar del tratamiento, es importante sealar que en algunos pacientes con NIA
diagnosticados por biopsia y en los que los hallazgos clnicos y patolgicos apuntan claramente a una NIAF, el agente causal no se
puede identificar, incluso despus de investigaciones meticulosas. Entre las razones de no poder esclarecer la identidad del frmaco se
cuentan los tratamientos con mezclas de antibiticos, polimedicacin, y el enorme y en gran medida consumo incontrolado de los AINE
en la poblacin general y que muchos enfermos son reticentes a reconocer.
Aunque en la mayora de los casos muestran una mejora de la funcin renal tras la retirada del frmaco responsable, en muchos
pacientes se observa una recuperacin incompleta, persistiendo una insuficiencia renal crnica en grado variable con consecuencias
graves (progresin lenta a la insuficiencia renal terminal, mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, etc).
Varios estudios han mostrado que la recuperacin de la funcin renal es ms rpida y completa con glucocorticoides sobre todo si se
administran rpidamente tras el diagnstico [17]. En estudios recientes se recomienda iniciar tratamiento con esteroides precozmente,
antes de 7 das tras la suspensin del frmaco responsable, para evitar el desarrollo de insuficiencia renal crnica como secuela
irreversible [13].
El fundamento fisiopatolgico para explicar los beneficios del tratamiento precoz con esteroides en la NIAF podra estar relacionado con
la rpida transformacin del infiltrado intersticial celular (que se puede yugular con altas dosis de esteroides) en las zonas de fibrosis
intersticial irreversible, un proceso que se inicia tan solo despus de 7 das del inicio de la inflamacin intersticial aguda como se ha
sealado anteriormente. El inicio temprano de la administracin de esteroides probablemente reducira el nmero y la extensin de los
infiltrados inflamatorios, lo que disminuye el riesgo de fibrosis posterior.
Si la eficacia de los esteroides se basa en la rpida desaparicin de los infiltrados intersticiales, una recomendacin lgica es iniciar el
tratamiento con dosis altas de esteroides seguido de una rpida disminucin. Por este motivo se recomienda un esquema teraputico
de pulsos intravenosos de metilprednisolona (250 mg al da durante 3 das consecutivos), seguido de prednisona oral (0,5-1 mg / kg /
da), disminuyendo durante 4-6 semanas. Con este esquema de tratamiento existen muy pocos efectos secundarios atribuibles a los
esteroides debido probablemente a la corta duracin de los mismos.

Infecciones
En los pacientes con NIA secundaria a enfermedades infecciosas (Tabla 1) las manifestaciones extrarrenales son caractersticas de la
propia infeccin subyacente. En la pielonefritis aguda puede existir infiltrados inflamatorios extensos con predominio de leucocitos
polimorfonucleares. Pero tambin en las infecciones bacterianas sistmicas se puede desarrollar una NIA cuya base patognica no
depende de la invasin directa del intersticio por el agente patgeno infeccioso, sino ms bien de fenmenos de hipersensibilidad
celular ante antgenos microbianos. As mismo determinadas infecciones virales (CMV, virus de Epstein-Barr) pueden dar lugar a casos
similares, observndose inclusiones virales en el tbulo y en el intersticio. En estas formas de NIA el tratamiento radica en los
antibiticos o los agentes antivirales adecuados para cada infeccin.

Procesos neoplsicos

En las leucemias, linfomas, sobre todos en los linfomas no hodgkin y los linfomas asociados a HIV puede observarse insuficiencia renal
aguda por infiltracin masiva en el intersticio de las clulas tumorales. En estos casos los riones se encuentran muy aumentados de
tamao. El tratamiento quimioterpico de la enfermedad primaria suele ir seguido por una rpida recuperacin de la funcin renal.
Un porcentaje importante de pacientes con mieloma mltiple presenta episodios de insuficiencia renal aguda, que puede ser la primera
manifestacin de la enfermedad. Las cadenas ligeras producidas por las clulas plasmticas tumorales se filtran en el glomrulo
(proteinuria de Bences-Jones) y ejercen un efecto txico directo sobre las clulas tubulares.
Tanto en las leucemias y linfomas, como en el mieloma, el rin puede verse afectado por complicaciones metablicas (hipercalcemia,
hiperuricemia, hiperfoforemia) causadas directamente por el tumor o por el tratamiento del mismo.

Alteraciones metablicas
La hipercalcemia aguda, de cualquier etiologa, puede provocar insuficiencia renal aguda a travs de toxicidad directa tubular. Adems
del tratamiento especfico del proceso primario se debe expandir el volumen circulante con salino fisiolgico y administrar furosemida
que aumenta la eliminacin urinaria de calcio. En los casos graves se debe administrar glucocorticoides, bifosfonatos, calcitonina y
valorar la hemodilisis.
La hiperuricemia grave, como la que se observa en la lisis tumorales de tumores hematolgicos, puede causar un depsito masivo de
cido rico en los tbulos y en el intersticio renal al igual que en las hiperuricemias por alteraciones enzimticas, como el sndrome de
Lesch-Nyhan. La prevencin y tratamiento de estos cuadros se basa en la expansin del volumen circulante, la alcalinizacin de la orina
con bicarbonato intravenoso, la administracin de alopurinol para reducir la sntesis de cido rico y la uricasa recombiante
(rasburicasa) agente uricoltico que transforma el cido rico a alantona, producto hidrosoluble, que se excreta fcilmente por va
renal.

Enfermedades sistmicas y procesos de base inmunolgica

Sarcoidosis: Entre un 5-40 % de los pacientes con sarcoidosis, segn diferentes series presentan afectacin renal. Pueden presentar
hipercalcemia, hipercalciuria y menos frecuentemente glomerulonefritis (10-50%). Algunos pacientes desarrollan una insuficiencia renal
rpidamente progresiva en el seno de una nefritis intersticial granulomatosa, presentando en la biopsia granulomas sarcoideos y un
infiltrado intersticial difuso. El diagnstico diferencial se debe establecer entre la granulomatosis de wegener, infeccin por tuberculosis,
histoplasmosis o algunos casos de nefritis intersticial por frmacos. El tratamiento est basado en la administracin prolongada
esteroides que en la mayora de las veces ofrece una recuperacin rpida de funcin renal. En los casos de recurrencia,
corticodependencia o corticorresistencia se ha descrito la utilidad de la cloroquina, azatioprina, ciclofosmamida y ms recientemente el
micofenolato mofetil.
Nefropata tubulointersticial lpica: En el lupus eritematoso sistmico la nefritis tbulointersticial como lesin histolgica aislada es poco
frecuente. La intensa presencia de inflamacin tbulo-intersticial en ausencia de dao glomerular significativo promueve la teora de la
formacin in situ de complejos inmunes ligados a uno o ms autoantgenos tbulo-intersticiales que no se expresan en el glomrulo. El
tratamiento de esta nefritis lpica no est bien establecido pero puede responder a dosis moderadas de esteroides orales.
Nefropatas por anticuerpos antimembrana basal tubular: Es una nefritis intersticial provocada por anticuerpos circulantes frente a una

glucoproteina de la MBT (antigeno TIN), que se encuentra sobre todo a nivel del tbulo proximal pero tambin a nivel de la capsula de
Bowman, tbulo distal, capilares peritubulares e intersticio. En la inmunofluerescencia se observa un depsito lineal de los anticuerpos
a lo largo de la MBT. El tratamiento son los glucocorticoides o inmunodepresores (azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina)
y en algunos casos se ha ensayado la plasmaferesis [22].
Nefritis tbulointersticial con uvetis (TINU): Se postula que se trata de una reaccin inmunolgica de hipersensibilidad frente a un
antgeno comn en la regin ocular y el rin que da lugar a una uvetis anterior que suele ser crnica y recurrente y a una NIA de buen
pronstico. Se ha descrito sobre todo en mujeres jvenes y puede aparecer asociada clnica de afectacin del estado general y
granulomas en la mdula sea. El diagnstico diferencial se debe establecer con el lupus, Sndrome de Sjgren y Sarcoidosis. La
respuesta a glucocorticoides es similar a las NIA por frmacos con rpida recuperacin de funcin renal [23].
Nefritis tubulointersticial asociada a IgG4: Est relacionada con una enfermedad sistmica por IgG4 que se caracteriza por depsito de
IgG4 e infiltracin de clulas plasmticas IgG4 positivas en diferentes rganos. Con frecuencia existe hipergammaglobulinemia y
aumento de la subclase IgG4 (135mg/dl). Las manifestaciones clnicas incluyen dacrioadenitis, sialoadenitis, adenopatas, tiroiditis,
neumonitis, pancreatitis, nefritis tubulointersticial, colangitis esclerosante, fibrosis retroperitoneal, prostatitis e hipofisitis.
Independientemente del rgano afectado, el diagnstico se establece con biopsia y la tincin inmunohistoqumica para la IgG4. Esta
enfermedad sistmica a menudo puede ser tratada con xito con corticoides sistmicos [24].

Tratamiento de las NIA

En resumen en la NIA por infecciones el tratamiento radica en los antibiticos o los agentes antivirales adecuados para cada infeccin.
Los esteroides son la base del tratamiento en NIA por frmacos, idiopticas (enfermedad de MBT, TINU) y NIA asociada con
enfermedades sistmicas. La plasmafresis y citotxicos se han utilizado en la lucha contra la enfermedad de MBT. En los pacientes con
NIA idioptica resistente a los esteroides, los casos anecdticos sugieren un beneficio de la ciclofosfamida y ciclosporina. En los casos
de NIA corticodependiente o recurrente se ha documentado un interesante efecto beneficiosos del micofenolato mofetil [25].

NEFROPATAS INTERSTICIALES CRNICAS Patologa

En las biopsias renales predominan las lesiones de atrofia tubular y fibrosis intersticial, siendo los focos de infiltrados celulares
intersticiales muchos ms aislados que en las formas agudas. Segn va progresando la severidad de las lesiones tubulointersticiales,
son ms frecuentes las alteraciones glomerulares: fibrosis periglomerular y glomeruloesclerosis global. Los vasos presentan un
engrosamiento fibrointimal progresivo.

Clnica
Las nefropatas intersticiales crnicas (NIC) suelen presentar una evolucin lenta y poco expresiva clnicamente. Los sntomas suelen
ser inespecficos y propios de los sntomas sistmicos de la enfermedad de base, o bien sntomas inespecficos derivados de la
insuficiencia renal (astenia, anorexia, nauseas) y slo la deteccin de determinados datos analticos orientan al diagnstico. Un aspecto
constante y relativamente precoz es la prdida de la concentracin de la orina, lo que se manifiesta por poliuria, polidipsia y nicturia. La
reabsoricin tubular del sodio se altera tambin cuando el trastorno es muy acusado se habla de nefropatas pierde-sal y puede
conducir a la hipotensin arterial, astenia, hiponatremia y una marcada predisposicin a los episodios de insuficiencia renal aguda

funcional ante cualquier evento precipitante (diarrea, vmitos, dietas hiposdicas estrictas, toma de AINES). La capacidad de
acidificacin est tambin afecta y pueden darse todos los tipos de acidosis tubular renal, siendo la ms frecuente la acidosis tubular
tipo IV. Algunos pacientes presentan sndrome de Fanconi, que expresa una alteracin global de las funciones reabsortivas del tbulo
proximal y es frecuente la aparicin de glucosuria (en el 25 % de los casos). La anemia es ms grave y de aparicin ms precoz que en
otras nefropatas, probablemente por estar ms afecta la produccin de eritropoyetina en las clulas tubulares e intersticiales. Los
niveles sricos de cido rico suelen ser ms bajos de lo esperado para el grado de insuficiencia renal, probablemente por los defectos
tubulares en la reabsorcin de cido rico. El volumen de diuresis suele ser normal, o incluso estar aumentado por la incapacidad de
concentrar la orina, hasta estadios avanzados del proceso. La mayora de casos tienen presin arterial normal hasta que la insuficiencia
renal es grave. La proteinuria es casi siempre moderada, inferior al rango nefrtico y en el sedimento urinario es habitual la
leucocituria. La progresin de la insuficiencia renal es generalmente lenta, aunque vara de unas etiologas a otras.

Etiologa
Aunque la etiologa es multifactorial (Tabla 2), al igual que las agudas, los frmacos son la causa ms frecuente de la NIC, destacando,
especialmente, la relacionada al consumo crnico de analgsicos. A continuacin se describen las casusas ms frecuentes que pueden
aparecer asociadas la NIC.

Nefropata por analgsicos

El consumo de analgsicos en grandes cantidades y durante perodos de tiempo prolongados (generalmente ms de 5 aos y con
cantidades acumuladas de ms de 3 Kg) pueden dar lugar a una NIC. La mayor evidencia apunta como frmacos responsables a las
mezclas de analgsicos que contienen fenacetina, acetaminofn, paracetamol, cafena y codeina, y en especial los dos primeros. La
patogenia parece depender del efecto txico de algunos metabolitos de los analgsicos, que generan radicales de oxgeno e inducen
isquemia y toxicidad celular directa. La mayor concentracin de estos metabolitos en la mdula renal explica que el dao isqumico
inicial se localice en la mdula ms profunda y que la afeccin de las papilas sea frecuente.
La enfermedad se diagnostica con ms frecuencia (de 5 a 7 veces ms) en mujeres y en el momento del diagnstico es frecuente que
los pacientes presenten nicturia (incapacidad en concentrar la orina), poliuria, piuria estril, anemia desproporcionada al grado de
insuficiencia renal e hipertensin. La progresin de la insuficiencia renal es muy lenta y el pronstico es favorable si se erradica el
consumo de analgsicos en las fases iniciales del proceso.
Los episodios de necrosis papilar cursan con hematuria y clico renoureteral al expulsar la papila necrosada, o con insuficiencia renal
aguda y grave afectacin general cuando se necrosan varias papilas o hay sobreinfeccin bacteriana. El riesgo de tumores uroteriales
est significativamente aumentado a largo plazo [26].

Nefropata intersticial por plomo

La intoxicacin crnica por plomo produce una nefropata intersticial, con deterioro lentamente progresivo de funcin renal. La clnica
consiste en insuficiencia renal lentamente progresiva, hipertensin e hiperuricemia, debida a una reabsorcin aumentada de cido rico
en el tbulo prximal. Ms de la mitad de los casos presenta crisis recurrente de gota. El diagnstico se establece por la movilizacin de
las reservas de plomo de los huesos mediante el quelante EDTA disdico: una excrecin urinaria de plomo superior a 600 g/da tras la
administracin de EDTA suele ser un indicador de intoxicacin crnica. El tratamiento debe procurar la suspensin o reduccin de la

exposicin al plomo, lo que puede evitar la progresin del dao renal en los casos no muy avanzados.

Otros frmacos y txicos

El tratamiento crnico por litio, utilizado en trastornos psiquitricos, puede producir una nefropata intersticial que se expresa por
poliuria, polidipsia y desarrollo de insuficiencia renal lentamente progresiva si no se suspende el frmaco. Es frecuente la asociacin de
diabetes inspida nefrgena. Los frmacos inmunosupresores ciclosporina A y tacrolimus, ampliamente utilizados en los trasplantes de
rganos y en procesos con base inmunolgica, pueden producir si se mantienen niveles sanguneos elevados nefrotoxicidad crnica,
que tiene como base una fibrosis intersticial parcheada, atrofia tubular y lesiones vasculares que afectan a las arteriolas aferentes de
manera preferente. Si no se revierten a tiempo, estas lesiones pueden llegar a causar insuficiencia renal terminal. Metales pesados
como el cadmio y el mercurio pueden causar nefropatas intersticiales crnicas en trabajadores expuestos a estos agentes
(fundiciones). La llamada nefropata por hierbas chinas se trata de una nefropata intersticial inducida por hierbas adelgazantes de
curso ilegal, procedentes de China y predomina en las mujeres. El cido aristolquico es el componente de estos productos responsable
del dao renal y da lugar a una insuficiencia renal que progresa de forma ms rpida que otras nefropatas intersticiales crnicas
llevando al paciente a dilisis en pocos meses o aos si no se interrumpe la toma del producto. En estos pacientes existe un riesgo
elevado de desarrollar posteriormente carcinomas uroteliales. El cisplatino es un agente quimioterpico que puede dar lugar a una
disfuncin tubular y un deterioro progresivo de la funcin renal. La lesin est mediada por toxicidad directa en las clulas epiteliales
tubulares y efectos proinflamatorios directos. Clnicamente puede aparecer hipomagnesemia sintomtica, sndrome de Fanconi y un
sndrome pierde sal. En pacientes con insuficiencia renal se puede valorar la administracin de otros anlogos (carboplatino,
oxaliplatino) de menor poder nefrotxico [21].

Nefropatas intersticiales crnicas de base inmunolgica

En la sarcoidosis pueden observarse casos de presentacin insidiosa, con insuficiencia renal lentamente progresiva, acompaada en
ocasiones de defectos de concentracin urinaria, acidosis tubulares y glucosuria. En el intersticio renal se observan granulomas no
caseificantes. La frecuente hipercalciuria es la responsable de la elevada incidencia de litiasis renal recurrente. La respuesta a
glucocorticoides es menos evidente en estos casos de presentacin crnica, sobre todo si existe fibrosis intersticial avanzada. El
micofenolato pude mejorar la respuesta y disminuir los efectos secundarios de una administracin prolongada de glucocorticoides.
En el sndrome de Sjgren pueden observarse defectos en la concentracin de orina, con poliuria, nicturia y polidipsia, sndrome de
Fanconi, acidosis tubular renal, leucocituria estril y proteinuria moderada. La causa es una infiltracin intersticial por linfocitos muy
similar a la observada en las glndulas salivares y lacrimales y que produce el caracterstico sndrome seco de esa entidad.
En algunos pacientes con nefritis lpica la afectacin tubulointersticial es muy llamativa, aunque en la mayora de los casos es
secundaria a brotes repetidos de afectacin glomerular grave y a la presencia de proteinuria sostenida.

Alteraciones metablicas
La hipercalcemia crnica mantenida, de la cusa que sea (hiperparatiroidismo primario, sarcoidosis, mieloma mltiple, metstasis seas,
intoxicacin por vitamina D), produce un dao intersticial crnico con infiltrados celulares focales, fibrosis tubulointersticial y depsito
de calcio en intersticio, tbulos y vasos. Clnicamente el aspecto ms relevante es la incapacidad de concentrar la orina que se
manifiesta por poliuria y nicturia.

La hiperuricemia se ha asociado a una enfermedad intersticial crnica e insuficiencia renal progresiva por depsitos cristalinos de cido
rico y de sales de urato monosdico en los tbulos e intersticio. Estos depsitos provocan obstruccin tubular y desencadenan una
inflamacin linfocitaria y reaccin de clulas gigantes por cuerpo extrao y, a la larga, fibrosis interstcial. An queda por demostrar si el
tratamiento con alopurinol, que es capaz de controlar los episodios de gota y las litiasis, ejerce un efecto beneficioso sobre la funcin
renal.
La hipopotasemia crnica (hiperaldosteronismo primario, sndrome de Bartter, el uso permanente de diurticos y laxantes) produce
lesiones de vacuolizacin en clulas tubulares y acidosis intracelular que provoca migracin de clulas inflamatorias y la produccin de
fibrosis tubulointersticial extensa. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son la poliuria, polidipsia y nicturia y, ms raramente, la
insuficiencia renal de lenta progresin.
La hiperoxaluria primaria y secundaria se caracteriza por una excrecin urinaria excesiva de oxalato, con el consiguiente depsito
intratubular del mismo, litiasis, nefrocalcinosis e insuficiencia renal progresiva.
La cistinosis es un defecto gentico autosmico recesivo que origina un acumulo intralisosomal de cistina y en la que se observa una
tubulopata consistente en un sndrome de Fanconi y en un defecto de la reabsorcin proximal de los aminocidos dibsicos cistina,
arginina, lisina y ornitina. La enfermedad se caracteriza por recurrencia de clculos de cistina y en el sedimento urinario hay unos
cristales tpicamente hexagonales. Esta entidad puede desarrollar una nefropata intersticial que puede evolucionar hacia insuficiencia
renal progresiva.

Uropata obstructiva
En las uropatas obstructivas crnicas de cualquier origen es muy frecuente el desarrollo de una nefropata intersticial grave, que en
muchos casos determina la evolucin hacia insuficiencia renal terminal. Las frecuentes infecciones del tracto urinario y las pielonefritis
agudas sobreaadidas pueden agravar el proceso.

Mieloma mltiple
Es frecuente observar una insuficiencia renal crnica de lenta progresin en los pacientes con mieloma, bien como secuela de los
episodios de insuficiencia renal aguda o bien por un efecto ms larvado de la paraprotena. En los tbulos se observan la presencia de
cilindros proteinceos (protena de Tamm-Horsfall y la cadena ligera patolgica), rodeados de clulas gigantes multinucleadas
probablemente de origen macrfago-monocitario. Otras anomalas son la infiltracin del intersticio por clulas plasmticas y
mononuclares, calcificaciones y amplias reas de fibrosis intersticial con atrofia tubular.

Nefropata intersticial por radiacin

Los pacientes que reciben una dosis acumulada alta de radiacin pueden desarrollar un cuadro de hipertensin arterial grave con
insuficiencia renal progresiva a partir del primer ao de radiacin. La radiacin por nefritis es dependiente de la dosis y afecta a los
expuestos a ms de 2.300 rad. Hoy en da esta patologa es muy raramente observada, debido a que las tcnicas modernas de la
radioterapia incluyen proteccin renal contra estos efectos adversos.

Nefropata de los Balcanes

Es una forma de nefropata intersticial crnica que se inicia entre os 30-50 aos de edad y puede conducir lentamente a la insuficiencia

renal terminal. Presenta una elevada incidencia en Serbia, Bosnia, Croacia, Bulgaria y Rumana. La causa sigue sin estar aclarada,
aunque se postul una base gentica, la mayora de los datos apuntan a un agente txico ambiental (nefrotoxina) que causara el dao
intersticial y la alta incidencia de tumores del tracto urinario que presentan estos enfermos.

Nefropata intersticial crnica de las enfermedades glomerulares

En la mayora de las ocasiones en cualquier nefropata glomerular crnica se observa un dao tubuloitersticial cuya gravedad tiene una
importancia pronostica decisiva. La proteinuria de los procesos glomerulares ejerce un efecto nocivo directo sobre las clulas tubulares,
estimulando la sntesis de numerosas sustancias proinflamatorias, profibrticas y quimiotcticas que atraen macrfagos y linfocitos al
intersticio renal y promueven la aparicin de fibrosis. Por este motivo, la cuanta de la proteinuria en cualquier tipo de enfermedad renal
es un factor de gran importancia pronostica y toda medida teraputica que la disminuya contrarresta la progresin de la insuficiencia
renal.

Evolucin y tratamiento
La mayora de las nefropatas intersticiales crnicas muestran un deterioro de funcin renal lento y progresivo. El tratamiento principal
se basa en abordar las enfermedades primarias, en identificar e eliminar cualquier frmaco o agente txico o en solucionar situaciones
de obstruccin de la va urinaria. Otras medidas son el control de la tensin arterial y el tratamiento de las alteraciones metablicas
asociadas (hiperuricemia, hipercalcemia). En los apartados anteriores ya se han comentado otros tratamientos ms especficos como
los quelantes en la nefropata por plomo o los esteroides en la sarcoidosis. Hay que tener en cuenta que en muchas ocasiones estas
entidades se presentan con una insuficiencia renal crnica moderada o avanzada y sin opciones a un tratamiento especfico en el
momento del diagnstico que se establece de forma tarda.

Tablas
Tabla 1.

Etiologa de las nefropatas intersticiales agudas

Tabla 2.

Etiologa de las nefropatas intersticiales crnicas

Tabla 3.

Caractersticas de laboratorio y presentacin clnica en pacientes con NIAF

Imgenes
Figura 1.

Nefritis intersticial aguda inducida por frmacos. Edema intersticial con infiltrado linfoplasmoctico
difuso. Los tbulos muestran desorientacin y aplanamiento segmentario del epitelio. HE 100x
Figura 2.

Nefritis intersticial crnica. El intersticio aparece ampliado por bandas de fibrosis, prcticamente sin
inflamacin; los tbulos aparecen atrficos. HE 20x
Referencias Bibliogrficas

1.
Cameron JS. Allergic interstitial nephritis: Clinical features and pathogenesis. Q J Med 1988;
66:97-115 [Pubmed]
2.
Farrington K, Levison DA, Greenwood RN, Cattell WR, Baker LR. Renal biopsy in patients with
unexplained renal impairment and normal kidney size. Q J Med 1989; 70:221-233 [Pubmed]
3.
Haas M, Spargo BH, Wit EJ, Meehan SM. Etiologies and outcome of acute renal insufficiency in
older adults: a renal biopsy study of 259 cases. Am J Kidney Dis 2000; 35:433-447 [Pubmed]
4.
Baker RJ, Pusey CD. The changing profile of acute tubulointerstitial nephritis. Nephrol Dial
Transplant 2004; 19:8-11. [Pubmed]
5.
Schwarz A, Krause PH, Kunzendorf U, Keller F, Distler A. The outcome of acute interstitial
nephritis: risk factors for the transition from acute to chronic interstitial nephritis. Clin Nephrol
2000; 54:179-190 [Pubmed]
6.
Serafini-Cessi F, Malagolini N, Cavallone D. Tamm-Horsfall glycoproteins: Biology and clinical
relevance. Am J Kidney Dis 2003; 46:658-676 [Pubmed]
7.
Ikeda M, Takemura T, Hino S et al. Molecular cloning, expression, and chromosomal localization
of a human tubulointerstitial nephritis antigen. Biochem Biophys Res Commun 2000; 268:225230. [Pubmed]
8.
Katz A, Fish AJ, Santamaria P et al. Role of antibodies to tubulointerstitial nephritis antigen in
human anti-tubular basement membrane nephritis associated with membranous nephropathy.
Am J Med 1992; 93:691-698. [Pubmed]
9.
Rossert J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2001; 60: 804-81. [Pubmed]
10.
Neilson EG. Pathogenesis and therapy of interstitial nephritis. Kidney Int 1989; 35: 1257-1270.
[Pubmed]
11.
Kalluri R, Neilson EG. Epythelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis. J Clin
Invest 2003; 112: 1176-1184. [Pubmed]
12.
Porile JL, Bakris GL, Garella S. Acute interstitial nephritis with glomerulopathy due to
Nonsteroidal Anti-inflammatory agents: A review if its clinical spectrum and effects of steroid
therapy. J Clin Pharmacol 1990; 30:468-475. [Pubmed]
13.
Gonzlez E, Gutirrez E, Galeano C. Early steroid treatment improves renal function recovery in
patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2008; 73:940-946. [Pubmed]
14.
Clarkson MR, Giblin L, O?Connell FP et al. Acute interstitial nephritis: clinical features and

response to corticosteroid therapy. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:2778-2783. [Pubmed]

15.
Espejo B, Herrero JC, Torres A et al. Immunoallergic interstitial nephritis vs. cholesterol
atheroembolism. Differentiating characteristics. Nefrologia 2003; 125-130. methicillin. Am J Med
1978; 65:756-65. [Pubmed]
16.
Praga M, Gonzlez E. Acute interstitial nephritis. Kidney Int 2010; 77:956-961. [Pubmed]
17.
Pusey CD, Saltissi D, Bloodworth L et al. Drug associated acute interstitial nephritis: clinical and
pathological features and the response to high dose steroid therapy. Q J Med 1983; 52:194-211.
[Pubmed]
18.
Kida H, Abe T, Tomosugi N et al. Prediction of the long-term outcome in acute interstitial
nephritis. Clin Nephrol 1984; 22:55-60. [Pubmed]
19.
Laberke HG, Bohle A. Acute interstitial nephritis: correlation between clinical and morphological
findings. Clin Nephrol 1980; 14:263-273. [Pubmed]
20.
Bhaumik SK, Kher V, Arora P et al. Evaluation of clinical and histological prognostic markers in
drug-induced acute interstitial nephritis. Ren Fail 1996; 18:97-104. [Pubmed]
21.
Praga M. Nefropatas intersticiales. En Farreras P y Rozman C, editores. Medicina Interna.
Madrid: Elsevier; 2009. p. 950-955.
22.
Gretchen C, Avi K, Alfred J. Role of a basement membrane glycoprotein in anti-tubular basement
membrane nephritis. Kidney Int 1993; 43:140-146. [Pubmed]
23.
Abed L, Merouani A, Haddad E. Presence of autoantibodies against tubular and uveal cells in a
patient with tubulointerstitial nephritis and uveitis (TINU) syndrome. Nephrol Dial Transplant
2008; 23:1452-1455. [Pubmed]
24.
Cornell L. IgG4-related tubulointerstitial nephritis. Kidney Int 2010; 78:951-953. [Pubmed]
25.
Preddie DC, Markowitz GS, Radhakrishnan J et al. Mycophenolate Mofetil for the treatment of
interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:718-722. [Pubmed]
26.
De Broe ME, Elseviers MM. Analgesic nephropathy. N Engl J Med; 1998; 338:446-452. [Pubmed]