0021-7557/07/84-04-Supl/S52

Jornal de Pediatria
Copyright 2008 by Sociedade Brasileira de Pediatria

ARTIGO DE REVISO

Leukemia: genetics and prognostic factors

Leucemia: fatores prognsticos e gentica
Nelson Hamerschlak*
Resumo

Abstract

Objetivo: Apresentar as implicaes da gentica,

particularmente das tcnicas de citogentica, no diagnstico e
prognstico das leucemias.

Objective: To present the implications of genetics, particularly

of cytogenetic techniques, for the diagnosis and prognosis of
leukemia.

Fontes dos dados: Levantamento de artigos selecionados no

MEDLINE, atravs dos programas educacionais da American Society
of Hematology, Portal de Peridicos da CAPES, National
Comprehensive Cancer Network e captulos de livros.

Sources: A survey of articles selected from MEDLINE, American

Society of Hematology educational programs, the CAPES web portal,
the National Comprehensive Cancer Network and textbook chapters.
Summary of the findings: Since the discovery in 1960 by Peter
C. Nowel and David Hungerford of the 9:22 translocation (the
Philadelphia chromosome), genetics has come to play an important
role in hematology, in this case making it possible to diagnose chronic
myeloid leukemia and opening doors to research avenues for the
whole field of oncology. One point of great interest refers to the
implications of these findings for the prognosis of a range of types of
leukemia. In acute myeloid leukemia, the karyotype is of fundamental
importance to postremission treatment decisions, and molecular
factors determine the treatment of individuals with normal
karyotypes. In chronic myeloid leukemia, clonal evolution is
associated with progression to the blast crisis. Patients on imatinib
who cease responding may have mutations on their ABL gene. Finally,
in acute lymphoblastic leukemia, factors such as hyperdiploidy and t
12:21 are associated with good prognosis, whereas carriers of t 4:11
and t 9:22 are considered high risk patients.

Sntese dos dados: Desde a descoberta por Peter C. Nowel e

David Hungerford da translocao 9:22 (cromossomo Philadelphia)
em 1960, a gentica passou a ter importante papel na hematologia,
possibilitando, neste caso, o diagnstico da leucemia mielide crnica
e abrindo portas para a pesquisa nesta rea para toda a oncologia.
Um ponto de altssimo interesse a implicao destes achados no
prognstico de diversos tipos de leucemia. Na leucemia mielide
aguda, o caritipo fundamental na deciso da teraputica
ps-remisso, e fatores moleculares definem o tratamento em
indivduos de caritipo normal. Na leucemia mielide crnica, a
evoluo clonal est associada evoluo para a fase blstica.
Pacientes em uso de imatinibe com perda de resposta podem
apresentar mutaes do gene ABL. Finalmente, na leucemia linfide
aguda, fatores como hiperdiploidia, t 12:21, esto associados a bom
prognstico, ao passo que portadores da t 4:11 e t 9:22 so
considerados de alto risco.
Concluso: A gentica veio para ficar na hematologia e, em
particular, no manuseio da leucemia e seus fatores prognsticos. Para
a melhor evoluo do paciente, estes estudos devem ser sempre
realizados, e a conduta teraputica adequada deve ser tomada.

Conclusions: Genetics has come to stay as far as hematology

and, in particular, the management of leukemia and its prognostic
factors are concerned. These tests should always be carried out and
the appropriate treatment adopted in the light of their results, so that
optimal patient outcomes can be achieved.

J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Supl):S52-57: Leucemia, citogentica,

gentica, fatores prognsticos.

J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Suppl):S52-57: Leukemia, cytogenetics,

genetics, prognostic factors.

Introduo

Desde ento, a gentica passou a ter importncia crescente

no diagnstico, prognstico e tratamento das leucemias.

Peter C. Nowell, da University of Pennsylvania School of

Praticamente todas as leucemias possuem fatores prog-

Medicine, e David Hungerford, da Fox Chase Cancer Centers

nsticos determinados por fatores citogenticos, mais pro-

Institute for Cancer Research, descreveram, em 1960, a

priamente mutaes adquiridas que, uma vez detectadas,

translocao entre o cromossomo 9 e 22 (cromossomo Phila-

possibilitam a abordagem adequada do paciente.

delphia, ou Ph). Este foi o primeiro gene descrito causando

cncer e, recentemente, foi importante no desenvolvimento

Este artigo no pretende esgotar o assunto, mas sim apon-

da droga imatinibe, primeira medicao com alvo gentico1-3.

tar as principais alteraes citogenticas mutacionais que

* Coordenador, Programa de Hematologia e Unidade de Transplantes de Medula ssea, Hospital Israelita Albert Einstein, So Paulo, SP. Mdico, Clnica de
Especialidades Peditricas, Hospital Israelita Albert Einstein, So Paulo, SP.
No foram declarados conflitos de interesse associados publicao deste artigo.
Como citar este artigo: Hamerschlak N. Leukemia: genetics and prognostic factors. J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Suppl):S52-57.
doi:10.2223/JPED.1785

S52

Leucemia - Hamerschlak N

Jornal de Pediatria - Vol. 84, N 4 (Supl), 2008

S53
53

Tabela 1 - Tabela de risco por citogentica em leucemia mielide aguda

Prognstico das leucemias mielides agudas baseado
na citogentica

Citogentica

Prognstico favorvel
Rearranjos estruturais balanceados

t (15;17) (q22;q 12-21)

t ( 8; 21) (q22; q22)
inv (16)(p13q22)/t (16;16)(p13 ;q22)

Prognstico intermedirio
Rearranjos estruturais balanceados
Rearranjos estruturais no balanceados

Caritipo normal
t (9 ;11)(p22 ;q23)
del (7q)
del (9q)
del (11q)
del (20q)

Aberraes numricas

-Y, +8, +11, +13, +21

Mal prognstico
Rearranjos estruturais balanceados

Inv (3)(q21q26)/t (3 ;3)(q21 ;26)

t (6 ;9)(p23 ;q34)
t (6 ;11)(q23 ;p13.1)

Rearranjos estruturais no balanceados

Aberraes numricas

ocorrem nos diversos tipos de leucemias. Para fins didticos,

as leucemias sero classificadas em leucemia mielide aguda
(LMA), leucemia linfide aguda (LLA), leucemia mielide crnica (LMC) e leucemia linfide crnica.

Leucemia mielide aguda

Caracteriza-se pelo crescimento descontrolado e exagerado das clulas indiferenciadas, chamadas blastos, de
caracterstica mielide. Na maioria dos casos desta doena,
no existe causa evidente. No entanto, em alguns pacientes,
consegue-se relacion-la exposio a benzeno, a irradiaes ionizantes, como a que ocorreu em Hiroshima, e exposio quimioterapia. A anemia de Fanconi e a sndrome de
Down podem estar associadas ao aparecimento de LMA. Sua
incidncia de 1/150.000 na infncia e adolescncia. A LMA
apresenta-se com uma variedade de tipos de clulas que
podem ser observados no sangue e medula ssea. Esta observao possibilitou a subclassificao em oito subtipos: M0 e
M1, mieloblsticas imaturas; M2, mieloblstica madura; M3,
promieloctica; M4, mielomonoctica; M5, monoctica; M6,
eritroleucemia; e M7, megacarioctica.
A classificao morfolgica e imunofenotpica tem implicaes prognsticas, assim como a idade, condies clnicas
e, principalmente, a citogentica. A maioria dos pacientes

del (5q)
-5, -7

no sangue e/ou medula ssea deve tambm ser submetido a

tcnica de imunofenotipagem e anlise do nmero e aspecto
dos cromossomos (citogentica). A anlise cromossmica
particularmente til na indicao do tipo de tratamento e na
anlise do prognstico de cada caso. Hoje, mutaes identificadas por tcnicas de hibridao in situ por fluorescncia
(FISH) e reao em cadeia da polimerase (PCR) tambm so
importantes neste sentido. To logo o diagnstico seja possvel, os pacientes devem ser submetidos ao tratamento quimioterpico inicial, a induo. O principal objetivo a
obteno da chamada remisso, desaparecimento das clulas blsticas na medula ssea. Quando a remisso atingida,
a produo normal dos glbulos vermelhos, brancos e plaquetas restabelecida. As drogas utilizadas nesta fase so a citarabina ou Aracytin por 7 a 10 dias e a idarrubicina ou
daunorrubicina. Geralmente, dois cursos de tratamento nesta
fase so utilizados. Nos casos de leucemia promieloctica ou
M3, uma droga chamada cido transretinico por via oral
acrescentada ao tratamento. Ela ajuda na maturao das
clulas leucmicas deste subtipo de LMA. O tratamento psremisso depende da idade do paciente, condies clnicas e,
principalmente, dos resultados da citogentica, podendo
variar desde a intensificao das doses de quimioterapia em
um ou mais ciclos at o uso das diversas modalidades de
transplantes de medula ssea (autlogo ou alognico)4.

de sangramento como manchas na pele, sangramento nas

Recentemente, um sistema de classificao de risco citogentico foi definido, classificando os pacientes em grupos

mucosas, nariz e outros locais. Alm disso, febre e infeces

prognsticos favorvel, intermedirio e adverso em funo

refere cansao e dispnia s atividades fsicas, palidez, sinais

so achados freqentes, assim como dores sseas.O diagns-

dos achados citogenticos ao diagnstico (Tabela 1)5.

tico da LMA feito atravs da anlise do aspecto das clulas

Pacientes com a t (15:17) possuem excelente progns-

em microscpio e a identificao dos blastos. O material obtido

tico com esquemas utilizando cido transretinico ou trixido

54
S54

Jornal de Pediatria - Vol. 84, N 4 (Supl), 2008

Leucemia - Hamerschlak N

de arsnico com quimioterapia6,7. Os demais casos de bom

A maioria dos casos de LMC ocorre em adultos. A freqn-

prognstico tambm no so eletivos para transplante de

cia deste tipo de leucemia de 1 em 1 milho de crianas at

medula ssea. No entanto, casos de prognstico desfavor-

os 10 anos. Em adultos, a freqncia fica em torno de 1 em

vel devem ser submetidos a transplante8,9.

100.000 indivduos15.

Pacientes com o caritipo normal constituem a maioria dos

O aparecimento de sinais e sintomas na LMC geral-

pacientes, classificados de prognstico intermedirio. Entre

mente insidioso. Muitos pacientes so diagnosticados por

eles, no h uma uniformidade de resposta ao tratamento qui-

acaso em exames clnicos ou de sangue realizados por moti-

mioterpico, mesmo quando mais intensivos. A provvel

vos diversos ou at para check-up.

razo da diversidade de resposta a heterogeneidade molecular entre esses pacientes com LMA e citogentica normal.

Os pacientes podem referir cansao, palidez, sudorese,

Durante a ltima dcada, vrios estudos demonstraram que

perda de peso e desconforto do lado esquerdo do abdome

a presena ou ausncia de mutaes genticas especficas ou

devido ao aumento do bao.

mudanas na expresso gnica tem efeito direto no progns-

A LMC evolui, na maioria dos pacientes, para uma fase

tico dos pacientes10,11. Apesar de a maioria dos estudos neste

mais turbulenta e com maior dificuldade de controle, cha-

sentido ter sido desenvolvida em adultos jovens, algumas das

mada fase acelerada. Nesta fase, h um aumento ainda maior

caractersticas descritas tambm foram demonstradas em

do bao e aumento das clulas imaturas, ou seja, dos blastos.

crianas12-14.
No presente momento, o fator prognstico mais importante encontrado em pacientes com citogentica normal a
duplicao interna em tandem do gene FLT3. A presena da
mutao confere pior prognstico em relao sua ausncia.
Outros marcadores moleculares tambm influenciam a evo-

Finalmente, a doena evolui para a chamada fase blstica

ou aguda, na qual predominam as clulas blsticas na medula
ssea e no sangue. Em aproximadamente 25% dos pacientes, esta etapa manifesta-se como uma LLA, ao passo que,
em 75%, a manifestao de LMA16.

luo da LMA com citogentica normal. So favorveis as

O diagnstico desta doena pode ser feito no exame de

seguintes alteraes genticas: mutaes do NPM1 e CEBPA;

sangue e pode ser confirmado pelo estudo da medula ssea.

e as desfavorveis, alm do FLT3, so a MLL-PTD e a superex-

O aspecto das clulas mostra uma grande proporo de gl-

presso do BAALC e ERG11,13,14.

bulos brancos maduros em comparao com os imaturos

Outro importante fato a se considerar, particularmente

frente aos casos com t (8:21) e inverso do cromossomo 16,
que outras anormalidades cromossmicas freqentemente
encontradas em conjunto com estas alteraes no parecem
modificar o prognstico. Por outro lado, esses pacientes
podem expressar com freqncia mutaes no gene KIT. Estudos atuais buscam estabelecer o real papel dessas alteraes

(blastos).
Alm disso, geralmente podem-se determinar as anormalidades dos cromossomos no material obtido na medula ssea.
Tcnicas como o teste de FISH ou PCR so mais sensveis,
sendo importantes no s para o diagnstico e avaliao da
resposta ao tratamento, como para diferenciao com outras
doenas mieloproliferativas de apresentao semelhante16.

no prognstico. Estes estudos demonstraram, sobretudo em

adultos, que a presena de mutaes no c-kit est associada

Nos ltimos anos, houve uma revoluo no tratamento da

probabilidade maior de recidiva. Em crianas, estes resul-

LMC. Surgiram os chamados inibidores de tirosino-quinase.

tados ainda carecem de maior validao.

O imatinibe foi o primeiro deles a ser aprovado pelo Food and

Drug Administration (FDA), nos EUA, e pela Agncia Nacional

Leucemia mielide crnica

de Vigilncia Sanitria (ANVISA), no Brasil. Apresentou res-

Conforme mencionado na introduo deste artigo, a LMC

postas hematolgicas e citogenticas surpreendentes,

caracteriza-se pela presena de uma anormalidade gentica

somente demonstradas anteriormente com o transplante de

adquirida, a qual foi chamada de cromossomo Ph. O cromos-

medula ssea. Esta medicao tornou-se hoje o padro de

somo Ph uma anormalidade que envolve os cromossomos

tratamento. Funciona melhor nas fases mais precoces da

de nmeros 9 e 22. Esta fuso de pedaos de cromossomos

doena, diminuindo sua eficincia medida que a leucemia

chamada, em nvel de gene, de BCR-ABL1,2.

progride para as fases acelerada e blstica17,18.

As causas que levam a essa alterao so geralmente desconhecidas. Uma pequena proporo de pacientes pode ter a
sua doena relacionada irradiao. Isso ficou relativamente
claro em estudos no Japo com sobreviventes da bomba atmica. Verificou-se, nessa populao, um maior risco de leu15

cemia, assim como de outros tipos de cncer .

Hoje, particularmente em crianas, o processo de deciso sobre tratamento com imatinibe ou transplante de medula
ssea neste tipo de leucemia deve ser compartilhado entre o
mdico e a famlia do paciente e realizado aps instruo adequada do paciente, disponibilidade e compatibilidade do doador e anlise de fatores de risco.

As clulas alteradas na LMC, ao contrrio do que descrevemos nos casos de LMA, geralmente funcionam adequada-

Descrevem-se mecanismos de resistncia primria e

mente, permitindo um curso inicial da doena mais brando

secundria ao uso do imatinibe, como superexpresso do

do que nos casos agudos.

BCR/ABL, evoluo clonal e mutaes do ABL.

Leucemia - Hamerschlak N

Jornal de Pediatria - Vol. 84, N 4 (Supl), 2008

S55
55

Novos medicamentos, como o dasatinibe e o nilotinibe,

A LLA desenvolve-se a partir dos linfcitos primitivos, que

aprovados pelo FDA, so usados para superar a refratarie-

podem se encontrar em diferentes estgios de desenvolvi-

dade ou a intolerncia de pacientes ao imatinibe, porm sua

mento. O principal mtodo de classificao a imunofenoti-

utilizao em crianas ainda incipiente e est sendo testada

pagem. Tambm aqui a citogentica uma metodologia

em estudos clnicos. A utilizao deles em primeira linha tam-

importante26,27.

bm est reservada, pelo menos no momento, a estudos clnicos em desenvolvimento19,20.

Os aspectos genticos relevantes no prognstico da LMC
baseiam-se a evoluo clonal, isto , possibilidade de aparecimento de novos clones, o que geralmente determina a evoluo para fase blstica e s mutaes determinantes da
resistncia ao imatinibe. Destas, a T315I destaca-se por no
possibilitar resposta dos pacientes aos novos medicamentos
disponveis21,22.
Os pacientes com LMC devem ser seguidos com realizao do caritipo at desaparecimento do cromossomo Ph, e
ento por testes quantitativos moleculares para BCR-ABL por
PCR. Recomenda-se a realizao do caritipo, mesmo aps
sua negativao, pelo menos uma vez ao ano, no sentido de

O tratamento completo da LLA deve considerar a imunofenotipagem, a citogentica, a contagem inicial de glbulos,
as condies clnicas e o envolvimento ou no do sistema nervoso, testculos e gnglios.
Os sinais e sintomas da LLA so muito parecidos aos da
LMA, como cansao, falta de ar, sinais de sangramento, infeces e febre. Alm disso, podem ocorrer aumento de gnglios, inflamao dos testculos, vmitos e dor de cabea
sugestivos de envolvimento do sistema nervoso.
Tambm neste tipo de leucemia, o diagnstico feito atravs da anlise microscpica do sangue e medula ssea, imunofenotipagem e citogentica. O envolvimento do sistema
nervoso deve ser avaliado atravs do estudo do lquido cefalorraquidiano (liquor)26,27.

detectar precocemente evolues clonais que podem representar a iminncia de uma crise blstica. Estes pacientes

O tratamento realizado com quimioterapia. Os pacien-

devem ser encaminhados ao transplante de medula ssea,

tes necessitam ser tratados assim que o diagnstico confir-

apesar de no ser clara a evoluo obrigatria para a crise

mado, e o objetivo inicial tambm a remisso com

blstica.

restaurao da produo normal de glbulos vermelhos, brancos e plaquetas.

A presena do isocromossomo i (17q) a ocorrncia mais

comum (20% das crises blsticas), causando perda do p53

No tratamento da LLA, a combinao de vrias drogas

(gene supressor de tumores). Acredita-se que outros genes

utilizada para controle da doena. importante a escolha ade-

possam estar envolvidos neste mecanismo ainda pouco

quada do melhor esquema de tratamento e sua seqncia

conhecido. A trissomia do cromossomo 8 tambm descrita,

para garantirmos as melhores chances de cura aos pacien-

relacionando-se superexpresso do gene Myc. Transloca-

tes. Hoje, mais de 70% das crianas com este tipo de doena

es so raras, mas descrevem-se t (3:21) e t (7:11). Ainda

so curveis, assim como cerca de 50% dos adultos jovens.

observam-se anormalidades do cromossomo Ph. Duplici-

No entanto, para melhores resultados, deve-se escolher ade-

dade do Ph ocorre em mais de 30% das crises blsticas, e

quadamente o esquema quimioterpico com base na idade,

perda do cromossomo 9 (der 9) ocorre em 5 a 10% dos casos.

quadro clnico, resultados laboratoriais e resposta ao trata-

No est claro se a anormalidade do der 9 afeta o prognstico

mento inicial26,27.

em pacientes tratados com imatinibe ou que foram submetidos a transplante de medula ssea21-23.
Frente ao seguimento por PCR quantitativo e/ou cari-

A presena de fatores prognsticos desfavorveis ou recidiva da doena deve dirigir a abordagem do paciente para tratamentos mais agressivos, considerando-se aqui o

tipo, demonstrando perda de resposta citogentica em

transplante

paciente em uso de imatinibe, necessria a utilizao do

modalidades28.

de

medula

ssea

nas

suas

diversas

seqenciamento do gene ABL com a finalidade de determinar

Uma das causas de prognstico desfavorvel e que ocorre

mutaes. Entre elas, a mutao T315I no responde aos

em 5% das LLA da infncia e 25% das LLA do adulto a pre-

novos inibidores de tirosino-quinase. Neste caso, este fator

sena do cromossomo Ph. Nestes casos, o uso de inibidores

prognstico torna-se importante na indicao precoce do

da tirosino-quinase junto com a quimioterapia e transplantes

transplante de medula ssea, uma vez que medicamentos

pode ser til, uma vez que seu uso isolado mostrou resulta-

especficos ainda so objeto de estudos clnicos24,25.

dos pobres.

Leucemia linfide aguda

A LLA resulta na produo descontrolada de blastos de
caractersticas linfides e no bloqueio da produo normal de

A fase inicial de tratamento chamada de induo e deve

incluir o tratamento ou preveno da doena no sistema nervoso central que inclui a quimioterapia no intratecal.

glbulos vermelhos, brancos e plaquetas. Na maioria das

Uma vez obtida a remisso, os pacientes so submetidos

vezes, a causa da LLA no evidente. Tambm nestes casos,

a ciclos de quimioterapia ps-remisso e posteriormente pas-

acredita-se que haja alguma relao com radiao devido ao

sam a usar medicamentos quimioterpicos, geralmente via

aumento de casos no Japo ps-guerra.

oral, como manuteno por 2 a 3 anos.

56
S56

Jornal de Pediatria - Vol. 84, N 4 (Supl), 2008

Leucemia - Hamerschlak N

Para se ter uma idia da complexidade do tratamento da

A superexpresso do oncogene HDM2, mutaes e alte-

LLA, citamos exemplos de drogas e tratamentos utilizados na

raes do p53 so associadas a pssimo prognstico, tanto

induo e ps-induo: doxorrubicina endovenosa, aspara-

nas LLA B como T29,30.

ginase intramuscular, vincristina endovenosa, predinisona via

oral, hidrocortisona intratecal, metotrexato via oral, no canal

Concluses e recomendaes

espinhal e endovenoso ou intramuscular, citarabina endove-

A citogentica uma ferramenta fundamental no diagns-

nosa e no canal espinhal, 6 mercaptopurina via oral, irradia-

tico e no estabelecimento de fatores prognsticos nas leuce-

o de sistema nervoso e inibidores de tirosino-quinase nos

mias agudas e na LMC. Hoje, no manuseio destes pacientes,

casos com presena do cromossomo Ph.

inaceitvel que estas determinaes no sejam realizadas

rotineiramente. Pacientes ps-tratamento perdem as carac-

A diversidade na evoluo de crianas portadoras de LLA

pode ser atribuda primariamente resistncia s drogas uti-

tersticas iniciais de sua doena, tornando impossvel a reviso de seus achados iniciais.

lizadas ou resistncia de determinadas clulas blsticas que

possuem anormalidades genticas especficas28.

Referncias
Anormalidades genticas favorveis associadas com precursores B envolvem a hiperdiploidia (mais de 50 cromossomos) e a fuso TEL-AML1 ou t (12:21). A hiperdiploidia
provoca maior sensibilidade dos blastos quimioterapia.
Acredita-se que este fato esteja relacionado a achados in vitro
de apoptose espontnea destas clulas e sua sensibilidade
em acumular altas doses de metotrexato. Pacientes hiperdiplides possuem trs a quatro cpias do cromossomo 21, o
qual carreia um gene que codifica a reduo do transporte de
folato. Pacientes com a fuso TEL-AML1 so altamente sensveis asparaginase por razes que ainda no so claras. Estudos do US Childrens Oncology Group mostraram que as
trissomias dos cromossomos 4, 10 e 17 podem ser associadas tambm a um bom prognstico. O grupo UK Medical Research Council, por outro lado, encontrou esta associao com
bom prognstico com as trissomias dos cromossomos 4 e 18.
Outro fato interessante diz respeito t(1;19)/ fuso E2APBX1, que est associada a prognstico ruim com dose convencional de quimioterapia, porm com excelentes resultados
quando utilizados esquemas agressivos (sobrevida livre de
eventos > 90%).
Pacientes com cromossomo Ph ou t (4:11) / fuso MLLAF4 possuem doena de altssimo risco. Existe, no entanto,
uma marcante influncia da idade. No caso do cromossomo
Ph, o prognstico pssimo em adolescentes e adultos jovens
no tratados com associao de quimioterapia e inibidores de
tirosino-quinase, mas relativamente mais brando em crianas entre 1 e 9 anos de idade com baixas contagens de leuccitos ao diagnstico. A fuso MLL-AF4 indicativo de muito
pior diagnstico em crianas abaixo de 1 ano, comparando
com as acima de 1 ano de idade.
Recentemente, estudos de perfil de expresso gnica
mostraram que quase todos os casos de LLA do tipo T podem
ser agrupados com base no envolvimento de um ou mais
oncogenes: LYL1 com LMO2, HOX11, TAL1 com LMO1 ou
LMO2, HOX11L2 e MLL-ENL. O prognstico favorvel est
associado aos subtipos HOX11 ou MLL-ENL. O subtipo
HOX11L2 tem implicaes prognsticas dependendo do
esquema quimioterpico escolhido29,30.

1. Nowell P, Hungerford D. A minute chromosome in human chronic

granulocytic leukemia [abstract].Science. 1960;132:1497.
2. Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies in human
leukemia. II. Chronic granulocytic leukemia. J Natl Cancer Inst.
1961;27:1013-35.
3. Thiesing JT, Ohno-Jones S, Kolibaba AS, Druker BJ. Efficacy of
STI571, an abl tyrosine kinase inhibitor, in conjunction with other
antileukemic agents against bcr-abl-positive cells. Blood. 2000;
96:3195-9.
4. Mrozek K, Heerema NA, Bloomfield CD. Cytogenetics in acute
leukemia. Blood Rev. 2004;18:115-36.
5. Tallman MS, Gilliland DG, Rowe JM. Drug therapy for acute
myeloid leukemia. Blood. 2005;106:1154-63.
6. Sanz MA, Martn G, Gonzlez M, Len A, Rayn C, Rivas C, et al;
Programa de Estudio y Traitmiento de las Hemopatas Malignas.
Risk adapted treatment of acute promyelocitic leukemia with all
trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a
multicenter study by PETHEMA group. Blood. 2004;
103:1237-43.
7. Beaumont M, Sanz M, Carli PM, Maloisel F, Thomas X,
Detourmignies L, et al. Therapy-related acute promyelocytic
leukemia. J Clin Oncol. 2003;21:2123-37.
8. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, Bchner T, Willman CL,
Estey EH, et al; International Working Group for Diagnosis,
Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and
Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid
Leukemia. Revised recommendations of the International
Working Group for Diagnosis, Standardization of Response
Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for
Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2003;
21:4642-9.
9. Farag SS, Ruppert AS, Mrzek K, Mayer RJ, Stone RM, Carroll AJ,
et al. Outcome of induction and postremission therapy in younger
adults with acute myeloid leukemia with normal karyotype: a
cancer and leukemia group B study. Blood. 2005;23:482-93.
10. Mrozek K, Marcucci G, Paschka P, Whitman SP, Bloomfield CD.
Clinical relevance of mutations and gene-expression changes in
acute myeloid leukemia with normal cytogenetics: are we ready
for a prognostically prioritized molecular classification? Blood.
2007;109:431-48.
11. Mrozek K, Bloomfield C. Chromosome aberrations, gene
mutations and expression changes, and prognosis in adult acute
myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
2006:169-77.

Leucemia - Hamerschlak N

12. Shih LY, Liang DC, Huang CF, Chang YT, Lai CL, Lin TH, et al.
Cooperating mutations of receptor tyrosine kinases and Ras
genes in childhood core-binding factor acute myeloid leukemia
and a comparative analysis on paired diagnosis and relapse
samples. Leukemia. 2008;22:303-7.
13. Andersson A, Paulsson K, Lilljebjrn H, Lassen C, Strmbeck B,
Heldrup J, et al. FLT3 mutations in a 10 year consecutive series
of 177 childhood acute leukemias and their impact on global gene
expression patterns. Genes Chromosomes Cancer. 2008;
47:64-70.
14. Shimada A, Taki T, Tabuchi K, Taketani T, Hanada R, Tawa A, et
al. Tandem duplications of MLL and FLT3 are correlated with poor
prognoses in pediatric acute myeloid leukemia: a study of the
Japanese childhood AML Cooperative Study Group. Pediatr Blood
Cancer. 2008;50:264-9.
15. OBrien S, Berman E, Bhalla K, Copelan EA, Devetten MP, Emanuel
PD; National Comprehensive Cancer Network, et al. Chronic
myelogenous leukemia. J Natl Compr Canc Netw. 2007;
5:474-96.

Jornal de Pediatria - Vol. 84, N 4 (Supl), 2008

S57
57

21. Calabretta B, Perrotti D. The biology of CML blast crisis. Blood.

2004;103:4010-22.
22. Shet AS, Jahagirdar BN, Verfaillie CM. Chronic myelogenous
leukemia: mechanisms underlying disease progression.
Leukemia. 2002;16:1402-11.
23. Radich JP. The biology of CML blast crisis. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2007;2007:384-91.
24. Branford S, Rudzki Z, Parkinson I, Grigg A, Taylor K,
Seymour JF, et al. Real-time quantitative PCR analysis can be
used as a primary screen to identify patients with CML treated
with imatinib who have BCR-ABL kinase domain mutations.
Blood. 2004;104:2926-32.
25. Skaggs BJ, Gorre ME, Ryvkin A, Burgess MR, Xie Y, Han Y, et al.
Phosphorylation of the ATP-binding loop directs oncogenicity of
drug-resistant BCR-ABL mutants. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;
103:19466-71.
26. Hamerschlak N. Leucemias. In: Coates V, Beznos GW, Franoso
LA. Medicina do adolescente. 2 ed. So Paulo: Sarvier; 2003.
p. 274-9.

16. National Comprehensive Cancer Network. Chronic myelogenous

leukemia clinical practice guidelines in oncology (version
1.2008). http://www.nccn.org.

27. Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med.
1998;339:605-15.

17. Druker BJ, Guilhot F, OBrien SG, Gathmann I, Kantarjian H,

Gattermann N, et al; IRIS Investigators. Five-year follow-up of
patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl
J Med. 2006;355:2408-17.

28. Pullen J, Shuster JJ, Link M, Borowitz M, Amylon M, Carroll AJ, et

al. Significance of commonly used prognostic factors differs for
children with T cell acute lymphocytic leukemia (ALL), as
compared to those with B-precursor ALL. A Pediatric Oncology
Group (POG) study. Leukemia. 1999;13:1696-707.

18. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B,

Appelbaum F, et al;European LeukemiaNet. Evolving concepts
in the management of chronic myeloid leukemia:
recommendations from an expert panel on behalf of the European
LeukemiaNet. Blood. 2006;108:1809-20.

29. Ramakers-van Woerden NL, Pieters R, Loonen AH, Hubeek I,

van Drunen E, Beverloo HB, et al. TEL/AML1 gene fusion is
related to in vitro drug sensitivity for L-asparaginase in childhood
acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2000;96:1094-6.

19. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, Rousselot P,

Holowiecki J, Jootar S, et al. Dasatinib or high-dose imatinib for
chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line
imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood. 2007;109:5143-50.
20. Cortes J, Rousselot P, Kim DW, Ritchie E, Hamerschlak N,
Coutre S, et al. Dasatinib induces complete hematologic and
cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or
-intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;
109:3207-13.

30. Pui CH, Schrappe M, Ribeiro RC, Niemeyer CM. Childhood and
adolescent lymphoid and myeloid leukemias. Hematology Am
Soc Hematol Educ Program. 2004:118-45.

Correspondncia:
Nelson Hamerschlak
Hospital Israelita Albert Einstein
Av. Albert Einstein, 627
CEP 05652-900 - So Paulo, SP
E-mail: hamer@einstein.br