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LAS
LA
Marcos M. Lima-Martnez.
Escuela de Ciencias de la Salud. Universidad de Oriente. Ncleo Bolvar. Ciudad Bolvar, Venezuela. Unidad de Endocrinologa,
Diabetes, Metabolismo y Nutricin. Anexo A. Centro Mdico Orinoco. Ciudad Bolvar, Venezuela.
Rev Venez Endocrinol Metab 2016;14(1): 16-28
RESUMEN
La metreleptina es un anlogo de leptina que ha sido probado en pacientes con patologas derivadas del dficit de
leptina. Las lipodistrofias representan un grupo de enfermedades caracterizadas por deficiencia de leptina, y se
asocian con formas severas de sndrome metablico que incluyen hiperglucemia, hipertrigliceridemia y esteatosis
heptica. Estas complicaciones metablicas pueden posteriormente progresar a diabetes mellitus, pancreatitis
aguda y cirrosis heptica. Para el manejo de estas anormalidades, usualmente se requieren diversos tratamientos,
pero en estados avanzados tienden a ser de difcil manejo. La metreleptina es el producto farmacutico aprobado
por la Administracin de Alimentos y Frmacos de los Estados Unidos (FDA) para tratar las complicaciones
metablicas de las lipodistrofias generalizadas. En este artculo, se revisa el perfil farmaclogico de metreleptina
y los aspectos clnicos de las lipodistrofias generalizadas. Adems, se describen algunos estudios que evaluaron
la eficacia y seguridad de metreleptina en pacientes con lipodistrofias generalizadas.
Palabras clave: Metreleptina, lipodistrofia, Berardinelli-Seip, leptina.
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INTRODUCCIN
La leptina fue descubierta en el ao 1994 en la
Universidad Rockefeller por el grupo del Dr.
Friedman, quienes demostraron en ratones obesos
que esta hormona induce saciedad, con la
consiguiente reduccin de peso y porcentaje de
grasa corporal 1. Su extraordinaria eficacia en
modelos experimentales y su potencial uso como
hormona anti-obesidad en humanos, condujo al
desarrollo de un anlogo sinttico de leptina
denominado metreleptina. Desde entonces, este
novedoso frmaco ha sido probado en diferentes
enfermedades que incluyen la deficiencia
congnita de leptina, sndromes lipodistrficos y
obesidad. En base a su eficacia y seguridad,
metreleptina fue aprobada desde el ao 2014 por
la Administracin de Drogas y Alimentos de los
Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de
lipodistrofia generalizada no relacionada al Virus
de Inmunodeficiencia Humana (VIH) 2.
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Metreleptina
FARMACOCINTICA DE LA
METRELEPTINA
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FARMACODINMICA DE LA
METRELEPTINA
A nivel molecular, la metreleptina comparte
homologa estructural con la interleuquina 6
(IL-6), IL-11, IL-12 y la oncostatina M, las cuales
son miembros de la familia de citoquinas
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APROBACIONES Y MERCADEO
RELACIONADOS CON
METRELEPTINA
La metreleptina recibi la designacin de droga
hurfana en el ao 2001 y fue desarrollada por
Amylin Pharmaceuticals. Globalmente, fue
aprobada primero en Japn el 25 de Marzo del
2013 para el tratamiento de la lipodistrofia 16.
Posteriormente, el 25 de Febrero del 2014 la FDA
la aprob para el tratamiento de la lipodistrofia
generalizada y sus complicaciones (Tabla III) 2.
Finalmente, en Noviembre del 2014, Aegerion
Pharmaceuticals adquiri los derechos de
desarrollo, manufactura y comercializacin del
frmaco 17.
SNDROMES LIPODISTRFICOS
Los sndromes lipodistrficos son un grupo
heterogneo de desrdenes hereditarios o
adquiridos que se caracterizan por una prdida
total o parcial de tejido adiposo y una elevada
predisposicin a desarrollar resistencia a la
insulina y sus complicaciones asociadas, tales
como diabetes mellitus, hipertrigliceridemia,
Revista Venezolana de Endocrinologa y Metabolismo - Volumen 14, Nmero 1 (Febrero); 2016
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adquirida
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Fig. 3: Formacin de la gota lipdica y mutaciones responsables de lipodistrofia congnita generalizada (LCG). Las gotas lipdicas son
organelas intracelulares que almacenan triglicridos y fosfolpidos. Se forman en el retculo endoplsmico (RE) como una serie de vesculas
de gemacin que se fusionan y forman una gran gota lipdica. Diversas protenas como el activador de muerte celular (CIDEC), la seipina y
la perilipina se encuentran en la membrana de la gota lipdica. El CIDEC y la seipina se encargan de promover la fusin de las vesculas para
formar la gota lipdica, mientras que la perilipina es esencial para la liplisis mediada por la lipasa sensible a hormona. Las caveolas se
localizan en la superficie celular y su endocitosis forma las vesculas de caveolina que se encargan de translocar cidos grasos a la gota
lipdica. La LCG tipo 1 ocurre por la mutacin del gen AGPAT2, cuya enzima homnima es esencial para la sntesis de fosfolpidos y
triglicridos. La LCG tipo 2 se asocia a mutacin del gen BSCL2 que codifica la seipina. La LCG tipo 3 es causada por la mutacin de CAV1
que codifica a la caveolina 1. La LCG tipo 4 se asocia a la mutacin del gen PTRF implicado en la biognesis de las caveolas.
COMPLICACIONES METABLICAS
ASOCIADAS A LAS LIPODISTROFIAS
GENERALIZADAS
Las complicaciones metablicas ocurren por
ausencia de tejido adiposo para el almacenamiento
eficiente de triglicridos tanto de la dieta como
provenientes de la sntesis endgena en el hgado
29
. Este fenmeno conlleva a un mayor flujo de
cidos grasos libres a otros rganos tales como el
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ENSAYOS CLNICOS DE
METRELEPTINA EN SNDROMES
LIPODISTRFICOS
Eficacia
Las lipodistrofias generalizadas tanto congnitas
como adquiridas se caracterizan por bajas
concentraciones plasmticas de leptina y estudios
previos en modelos experimentales demostraron
que la terapia de reemplazo con leptina
recombinante revierte las alteraciones metablicas
asociadas con estos sndromes 36,37.
Oral y col 38, fueron los primeros en realizar un
estudio prospectivo, de diseo abierto (open
label) que incluy 9 mujeres entre 17-42 aos de
edad con lipodistrofia y al menos una alteracin
metablica
(diabetes
mellitus,
hipertrigliceridemia). Cinco de estas mujeres
tenan lipodistrofia congnita generalizada, una
lipodistrofia familiar parcial y tres lipodistrofia
generalizada adquirida no relacionada con VIH.
Despus de 4 meses de tratamiento, se observ
una reduccin significativa de la hemoglobina
glucosilada A1c (HbA1c) de 1,9% (95% CI,
1,1-2,7; p=0,001) con la consiguiente disminucin
de la terapia hipoglucemiante. Adems, los
triglicridos disminuyeron 60% (95% CI,
43-77%; p 0,001). Metreleptina tambin redujo
el volumen heptico en 28% (95% CI, 20-36%;
p= 0,0002), lo cual se acompa de una mejora
significativa en las pruebas de funcin heptica.
La ingesta calrica diaria disminuy de una media
de 2680 250 Kcal/da a 1600 150 Kcal/da
(p=0,005). La prdida de peso fue de 3,6 0,9 Kg
38
.
Una vez otorgada la aprobacin de la FDA,
Bristol-Myers Squibb y AstraZeneca publicaron
un documento que contiene los hallazgos
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Seguridad
En general, metreleptina tiene un perfil de
seguridad favorable. En los ensayos clnicos
dirigidos por el NIH se presentaron un total de
308 eventos adversos, de los cuales 51 fueron
asociados al tratamiento 8. Se destaca que solo 3
de estos eventos fueron mortales y apenas 2
pacientes descontinuaron el tratamiento.
Los eventos adversos ms frecuentes observados
con metreleptina son cefalea, hipoglucemia,
prdida de peso y dolor abdominal 7. La
hipoglucemia ha sido observada en pacientes que
concomitantemente utilizaban insulina o
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CONCLUSIONES
Metreleptina es eficaz en el tratamiento de las
complicaciones metablicas asociadas a las
formas generalizadas de lipodistrofia y posee un
perfil de seguridad aceptable. Actualmente, se
encuentran en desarrollo numerosos estudios que
podran expandir el uso de este frmaco a otras
patologas tales como el sndrome de deficiencia
congnita de leptina, amenorrea hipotalmica y
formas severas de resistencia a la insulina como
el Sndrome de Rabson Mendenhall.
DECLARACIN DE CONFLICTO DE
INTERS
El Dr. Marcos Lima Martnez mantiene relacin
contractual con Aegerion Pharmaceuticals y
recibe financiamiento para actividades dirigidas a
educacin mdica continua.
AGRADECIMIENTOS
El autor desea agradecer a Aegerion
Pharmaceuticals y en especial a Rita Teixeira por
su asistencia en la adquisicin de bibliografa
necesaria para la presente revisin, as como a
Mara Fernanda De Amorin, delegada de AELIP
en Venezuela, por su colaboracin y lectura crtica
del manuscrito.
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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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47. Javor ED, Moran SA, Young JR, Cochran EK, DePaoli
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ORahilly S, Balow JE, Gorden P. Proteinuric
nephropathy in acquired and congenital generalized
lipodystrophy: baseline characteristics and course
during recombinant leptin therapy. J Clin Endocrinol
Metab 2004;89:3199-3207.
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