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Anlogos de GLP-1 en el Tratamiento de la

Diabetes mellitus
Sandro Corigliano
Clnica Anglo Americana
Sociedad Peruana de Endocrinologa

ADA/EASD position statement 2012


Healthy eating, weight control, increased physical activity
Initial
monotherapy

Metformin

Not at target HbA1c


after ~3 months

Two-drug
combinations

SU

TZD

TZD
DPP-4i

SU
DPP-4i

GLP-1RA

GLP-1RA

Insulin

Insulin

DPP-4i

GLP-1RA

Insulin

SU
TZD
Insulin

SU
TZD
Insulin

TZD
DPP-4i

Not at target HbA1c


after ~3 months

Three-drug
combinations
Not at target HbA1c
after 36 months
combination therapy
with insulin

More complex
strategies

GLP-1RA

Insulin (MDI)

ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1
receptor agonists; MDI, multiple daily injections; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione.
Inzucchi et al. Diabetologia 2012;55:157796.

GLP-1 RA

GLP-1 RA
GLP-1 RA

un poco de Historia (1)


Bayliss, WM, Starling EH. The Mecanism of Pancreatic Secretion.
J Physiol. 28: 325-53 (1902)
Edie ES. Further

Observations on the Treatment of Diabetes


mellitus By Acid Extract of Duodenal Mucous Membrane.
Biochem J 1: 446-54 (1906)
Le Barre J. introduce el trmino Incretina (IncretIn): factor
Intestinal que estimula la disminucin de glucosa (1932).
Creutzfeldt W. The (Pre) History of the Incretin Concept. Regul Pept 2005; 128:
87-91

En los 60s se puede dosar la Insulina con mayor facilidad:


Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ, Arai Y. Plasma Insulin Response to Oral
and Intravenous Glucose Administration.
J Clin Endocrinol Metab 24: 1076-82 (1964)

Diabticos (
) vs. Normales (
)
Respuesta Distinta de Insulina y Glucagon tras Comida

Cortesa Dr. F Garmendia

Secrecin Insulina y Glucagon Post-Ingesta en


Personas Sin y Con Diabetes tipo 2

Glucemia
(mg%)

Insulina
(U/ml)

Glucagon
(pg/ml)

360
330
300
270
240
110
80

Alimento

Diabetes tipo 2 (n = 12)


Personas normales (n = 11)

120
90
60
30
0

Respuesta de la insulina
tarda y disminuida

Glucagon no suprimido
incremento paradjico

140
130
120
110
100
90
-60

60

120 180 240 Tiempo (min)

Adaptado de Mller WA y cols. N Engl J Med 283:109,1970

Motivos
para
estas diferencias?

Respuesta a la Ingestin PO vs. Infusin IV de Glucosa


Diabetes tipo 2 (n=14)

2
0
1
5

1
0

1
0

0
10 5
80

Insulina IR (mU/L)

mlisoglucmica

2
0
1
5

Glucosa Intravenosa

Glucosa plasmtica venosa


(mmol/L)

Glucosa oral (50 g/400

60

120

180

80

Efecto incretina normal

60
4
0
2
0
0
105

* * * * * *
*
60

120

Tiempo (minutos)

0
105

Insulina IR (mU/L)

Glucosa plasmtica venosa


(mmol/L)

Controles sanos (n=8)

180

60

120

180

Efecto incretina disminuido

60

p0,05 vs. valor


4
0
2
0
0
105

* *

respectivo luego
de carga oral

60

120

180

Tiempo (minutos)

*IR = immunoreactive
Adapted from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.

un poco de Historia (2)


Bell, G. I., Sanchez-Pescador, R., Laybourn, P. J. & Najarian, R. C. Exon duplication and
divergence in the

human preproglucagon gene.

1983).

Nature 304, 368371 (

Gutniak, M., rskov, C., Holst, J. J., hren, B. & Efendic, S. Antidiabetogenic

effect of glucagon-like peptide-1 amide in normal subjects and


patients with diabetes mellitus.

1992).

N. Engl. J. Med. 326, 13161322 (

Nauck, M. A., Bartels, E., rskov, C., Ebert, R. & Creutzfeldt, W. Additive insulinotropic

effects of exogenous synthetic human gastric inhibitory polypeptide and


glucagon-like peptide-1-amide infused at near-physiological insulinotropic
hormone and glucose concentrations.

J. Clin. Endocrinol. Metab. 76, 912917

(1993).

SNTESIS Y SECRECIN DE GLP-1 y GIP

Clulas L
(ileon y colon)

Clulas K
(yeyuno)

Proglucagon
ProGIP

GLP-1 [7-37]

GIP [1-42]
GLP-1 [7-36NH2]

Efectos de la Infusin de GLIP o Salino en el Promedio de las Concentraciones


Post Prandiales de Glucosa, Insulina y Glucagon en 8 Sujetos Normales

Gutniak M et al. N Engl J Med 1992;326:1316-1322.

Efecto de la Supresin de Glucagon sobre la Glicemia, el Hidroxibutirato y el Glucagon en pacientes con Dm1
*Abstinencia de Insulina e Infusin de Somastostatina vs. Salino

Dunning, B. E. et al. Endocr Rev 2007;28:253-283


Copyright 2007 The Endocrine Society

Los niveles de Glucagon estn Aumentados en


Pacientes con Diabetes tipo 2
Glucagon en Ayunas

25

Sujetos Normales

Glucagon Postprandial
25
Pacientes con Dm tipo 2

20
P<0.001

15
10
5

Plasma Glucagon (pmol/L)

Plasma Glucagon (pmol/L)

Sujetos con Dm 2

Sujetos Normales

20

15
10

0
0

n: T2DM patients=54; Normal subjects=33


T2DM, type 2 diabetes mellitus
Toft-Nielson MB et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:37173723

60

120
Minutos

180

240

un poco de Historia (3)


Nauck, M. A. et al. Preserved

incretin activity of GLP-1


amide but not of synthetic human GIP in patients
with type-2 diabetes mellitus.
J. Clin. Invest. 91, 301307 (

1993).

Nauck, M. A. et al. Normalization

of fasting
hyperglycaemia by exogenous glucagon-like
peptide 1 amide in type 2 (non-insulin-dependent)
diabetic patients.
Diabetologia 36, 741744 (

1993).

En la Diabetes tipo 2 disminuyen los niveles de GLP-1

GLP-1 (pmol/l)

20

15

TNG (n = 33)

* * * *

Diabetes tipo 2 (n = 54)

* *

10
*p < 0,05; diabetes tipo 2 vs. TNG

5
0

60

120

180

240

Tiempo (min)
Test de comida de 240 minutos

Adaptado de Toft-Nielsen MB y cols J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717-23.

Inicio de comida en 0 y fin de comida


entre minuto 10 y 15

El deterioro de la secrecin de GLP-1


en la Dm tipo 2 no es anterior a la Diabetes
Vaag y cols. 1996: En gemelos discordantes en trminos de
diabetes tipo 2, GLP-1 disminuy solamente en el gemelo
diabtico
Nyholm y cols. 1999: Los perfiles plasmticos de 24 horas de
GLP-1 eran normales en los hijos sanos de padres con
diabetes tipo 2

Efecto de GLP-1 es Dependiente de Niveles de


Glucosa
Efecto de infusin de GLP-1 (1.2 pmol/kg/min) durante 4 horas en pacientes con
Diabetes tipo 2
Glucosa (mmol/L)

300

Insulina (pmol/L)

20

15

*
10

200

* *
*

10
100

* *

0
-30 0

60

120

Glucagon
(pmol/L)

180

240

0
-30 0

Placebo

GLP-1, glucagon-like peptide-1; SE, standard error


Nauck M et al. Diabetologia 1993;36:741744

* *

120

* *

* *
*
180

240

0
-30 0

Duracin (min)

Duracin (min)

Mean (SE); n=10


*p<0.05

60

GLP-1 humano

60

120

180

Duracin (min)

240

GLP-1 tiene Efecto Dosis-Dependiente sobre Glucosa e Insulina


en Ayunas y Post- Comida

Meier, J. J. et al. J. Clin. Endocrinol. 88, 27162725 (2003).

GLP-1:

Mltiples Efectos Fisiolgicos

Cerebro

Pancreas

Saciedad

Intestino

Sntesis de insulina

Secrecin de insulina
dependiente de glucosa

Secrecin de glucagn
dependiente de glucosa

Estmago

GLP-1

Vaciado
gstrico

Corazn
Cardioproteccin

Hgado
Produccin
de glucosa

Funcin cardaca
Clulas L secretan GLP-1
Degradado por DPP-4

Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;213157

Tasa de Vaciamiento Gstrico durante la administracin IV de 0.4, 0.8, or 1.2 pmolkg1min de


GLP-1 o Placebo en pacientes con Diabetes mellitus tipo 2 tras Ingesta de Comida

Contenido Gstrico (% del valor inicial)

Comida (250 cal)

Tiempo (min)

Acciones Fisiolgicas de la Incretina Nativa

Juris J. Meier. Nature Reviews Endocrinology 8, 728-742 (December 2012)


Vilsbll T & Garber AJ. Diabetes Obes Metab 2012;14(suppl 2):4149;
Baggio LL & Drucker DJ. Gastroenterology 2007;132:21312157

La Respuesta Insulnica a niveles Fisiolgicos de GLP-1 est disminuida


pero se restablece a dosis Farmacolgicas
Niveles Farmacolgicos de GLP-12

Niveles Fisiolgicos de GLP-11

(15 mM clamp hiperglicmico)

Infusin de GLP-1
(0.5 pmol/Kg/min)

6000

Infusin de GLP-1

Insulina (pmol/L)

Insulina (pmol/L)

(15 mM clamp hiperglicmico)

5000
Plasma GLP-1:
46 pmol/L
Normales

4000
3000
2000

Plasma GLP-1:
41 pmol/L
Diabetes tipo 2

1000
0

30

60

90

Duracin (min)

120

6000
5000
Plasma GLP-1:
126 pmol/L
Diabetes tipo 2

4000
3000
2000
1000
0

45

90

13
180
5
Duracin (min)

1. Hjberg et al. Diabetologia 2009;52:199-207; 2. Vilsbll et al. Diabetologia 2002;45:11119

Los niveles de GLP-1 con Anlogos de su receptor son


Farmacolgicos y con inhibidores de DPP-4 son Fisiolgicos
7 days liraglutide
6 g/kg OD* (n=13)

120
GLP-1 (pmol/L)

GLP-1 (pmol/L)

120
Liraglutide dose

28 days vildagliptin
100 mg BID (n=9)

90
60
30

90

60

Vildagliptin
dose

30
0

0
8

12

16
20 24
Time (hours)

12 16
20
Time (hours)

*GLP-1 levels for liraglutide calculated as 1.5% free liraglutide


Adapted from Degn et al. Diabetes 2004;53:118794;
Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:488894.

24

Beneficios fisiolgicos adicionales se observan a


niveles farmacolgicos de GLP-1

Incremento de GLP-1
Plasmmtico

GLP-1: Niveles
farmacolgicos
GLP-1RAs

Vaciado
gstrico

Apetito
Ingesta de comida
>Prdida de peso2

GLP-1: Niveles
fisiolgicos
Insulina
Glucagn
= Glucosa plasmtica2

Efectos de GLP-1
DPP-4is, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors; GLP-1, glucagon-like peptide 1; GLP-1RAs, glucagon-like peptide 1 receptor agonists
Adapted from Holst et al.1
1. Holst JJ et al. Trends Mol Med 2008;14:161168; 2. Flint A et al. Adv Ther 2011;28:213226

DPP-4is

Terapias
Incretnicas

Agonistas de
Receptor de GLP-1

Anlogos Humanos
de GLP-1
Liraglutida
Albiglutida
Dulaglutida
Taspoglutida
Semaglutida

Inhibidores de
DPP-4
Vildagliptina
Sitagliptina
Saxagliptina
Linagliptina

Estructura de GLP-1 Humano Nativo


Degradacin
Enzimtica
por DPP-4

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

T=1.52.1 min

Val
Ser

Glu

Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser

36
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

Exenatide

T= 2.4 h
53% de homologa con el GLP-1 humano
Saliva de Gila monster(Heloderma suspectum)

Liraglutida

T=13 h

Albmina

C-16 fatty acid


(palmitoyl)

97% de homologa con el GLP-1 humano

Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794

Estrategias para desarrollar Agonistas del Receptor de GLP-1 con Efecto Prolongado

Cambios en aminocidos confieren resistencia al clivage por DPP-4

Dilucin con adyuvantes qumicos


como Zinc retarda absorcin desde
el tejido subcutneo: TASPOGLUTIDE

Adjuntar cadena de cidos Grasos confiere


ligazn no covalente de Albmina:
LIRAGLUTIDA

Conjugacin covalente con molculas grandes


como Albmina o Ig G retarda la eliminacin
renal: ALBIGLUTIDE, DULAGLUTIDE

Inclusin en microesferas de polmero biodegradable


retarda liberacin desde el tejido subcutneo:
EXENATIDE LAR

Meier, J. J. (2012) GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2012.140

Incretinas Aprobadas por la (FDA) y la (EMA)

FDA: Food and Drug Administration


EMA: European Medicines Agency
Egan AG et al. N Engl J Med 2014;370:794-797. (Febrero 2014)

Incretinas
Dosis Inicial
(mcg/da)

Dosis
Mxima
(mg/da)

Duracin
de Efecto
(horas)

Compuesto

Nombre
comercial

Presentacin

Exenatida

Byetta

5 mg
10 mg

5 mcg/12 h 10 mgr/12 h

12

Liraglutida

Victoza

1.2 mg
1.8 mg

0.6mg/24h

1.8

24

Lixisenatida

Lyxumia

20 mcg

10 mcg/24h

20 mcg

24

Exenatide LAR

Bydureon

2 mg

2 mg/
semana

2mg/
semana

168

Comparacin de Anlogos del Receptor de GLP-1 de Corta vs Larga Duracin


PARMETRO

ANLOGO GLP-1
ACCIN CORTA

ANLOGO GLP-1
ACCIN LARGA

COMPUESTO

EXENATIDE
LIXISENATIDE

LIRAGLUTIDA
EXENATIDE LAR
ALBIGLUTIDA
DULAGLUTIDA

vida 1/2

2-5 horas

12 horas- varios das

Glicemia en ayunas

Leve Reduccin

Fuerte Reduccin

Hiperglicemia Post Prandial

Fuerte Reduccin

Leve Reduccin

Secrecin de Insulina en Ayunas

Leve Estimulacin

Fuerte Estimulacin

Secrecin de Insulina Post Prandial

Disminuida

Leve Estimulacin

Secrecin de Glucagon

Disminuida

Disminuida

Tasa de Vaciado Gstrico

Lenta

Sin Efecto

Presin Arterial

Disminuida

Disminuida

Frecuencia Cardiaca

Leve Incremento
(0-2 latidos/min)

Moderado Incremento
(2 a 5 latidos/min)

Reduccin de Peso

1-5 kg

2-5 kg

Nusea

20-50%
Mejora en meses

20-40%
Mejora en 4-8 semanas

Meier, J. J. (2012) GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2012.140

Efectos Fisiolgicos GLP-1 y Modelos Propuestos de Accin para GLP-1 Nativa,


Anlogos de Receptor de GLP-1 de Corta y Larga Accin en Estado Post-Prandial

Meier, J. J. (2012) GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus
Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2012.140

Variacin de HbA1c con Agonistas del Receptor de GLP-1

Change in A1C with long-acting GLP-1 receptor agonists across the clinical trials (24,32,36
39,41). *P < 0.01 vs. comparator; **P < 0.001; ***P < 0.0001; ###P < 0.0001 vs. placebo.
Garber A J Dia Care 2011;34:S279-S284
Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.

Variacin de Peso con Agonistas del Receptor de GLP-1

Change in body weight with long-acting GLP-1 receptor agonists across the clinical trials
(24,32,3639,41). **P < 0.001; ***P < 0.0001.
Garber A J Dia Care 2011;34:S279-S284
Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.

Programa LEAD: Efectos en HbA1c


LEAD-3
Monotherapy
Baseline
HbA1c (%) 8.4 8.6 8.6

LEAD-2
MET
combination

LEAD-1
SU
combination

LEAD-4
MET + TZD
combination

8.4 8.2 8.2

8.5 8.6 8.3

8.5 8.6 8.4

LEAD-5
LEAD-6
MET SU
MET + SU
combination combination
8.3 8.1

8.2 8.1

*
*
*

*
*

Lira vs. Sita


MET
combination
8.4 8.4 8.5

*
*

Liraglutide 1.2 mg

Liraglutide 1.8 mg

Glimepiride

Exenatide

Rosiglitazone

Glargine

Placebo

Sitagliptin

Significant *vs. comparator; change in HbA1c from baseline for overall population (LEAD-4,-5); add-on to diet
and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous oral anti-diabetic drug (OAD) monotherapy (LEAD-2,-1).
HbA1c, glycosylated haemoglobin; MET, metformin; Sita, sitagliptin; SU, sulphonylurea; TZD, thiazoladinedione.
Marre et al. Diabet Med. 2009;26;268278 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet.
2009;373:473481 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care. 2009;32:12241230 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia.
2009;52:20462055 (LEAD-5); Buse et al. Lancet. 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet. 2010:375;14471456 (lira
vs. sita).

Programa LEAD: Efectos en peso corporal


LEAD-3
Monotherapy

LEAD-2
MET
combination

LEAD-1
LEAD-4
SU
MET + TZD
combination combination

LEAD-5
MET + SU
combination

LEAD-6
MET SU
combination

Lira vs. Sita


MET
combination

Change in body weight (kg)

2,5
2,1

1,5

1,6
1,1

0,5

***

1,0

0,3

-0,5
-1,5
-2,5
-3,5

0,6
-0,2

-0,1

*** -2,5
***

***

-1,5

*
-2,0

-0,4

-1,0

***

-2,0
-2,6

***

***

-2,8

-1,0

-1,8

***

-3,2

***

-2,9

Liraglutide 1.2 mg

Liraglutide 1.8 mg

Glimepiride

Exenatide

Rosiglitazone

Glargine

Placebo

Sitagliptin

*p<0.01, ***p0.0001 vs. active comparator; p0.01,


Data from core trials.

p0.0001

-2,9

*** -3,4
***

vs. placebo. [Active comparators vs. placebo not shown.]

Marre et al. Diabet Med. 2009;26;268278 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet.
2009;373:473481 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care. 2009;32:12241230 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia.
2009;52:20462055 (LEAD-5); Buse et al. Lancet. 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet. 2010;375:14471456 (lira vs.
sita).

Eficacia y Tolerabilidad de Anlogos de GLP-1

Garber Alan J. Diabetes Care May 2011 vol. 34 no. Supplement 2 S279-S284

El Reto en el Control de la Glucosa


Hipoglucemia/
Ganancia de Peso

HbA1c

Variable Compuesta:
HbA1c<7.0%, sin ganancia de peso, sin hipoglicemia

1.4**

2.0*

3.7***
5.2***
3.7

(n=1,513)

(n=1,077)

(n=186)

(n=210)

7.4***
5.2

(n=447)

7.4***
5.2

10.5***
7.4

(n=226)

(n=225)

(n=505)

HbA1c, glycosylated haemoglobin; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione.


Odds ratio of achieving composite endpoint with liraglutide 1.8 mg is superior, with *p<0.01; **p<0.001, ***p<0.0001.
Odds ratio of achieving composite endpoint with liraglutide 1.2 mg is superior, with p<0.0001.
Zinman et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:7782.

Riesgo de Carcinoma Medular de Tiroides

Promedio de Valores de Calcitonina en 1079 Pacientes en un Estudio de 2 aos donde se agreg Liraglutide,
Glimepiride o Placebo a personas con Terapia Inicial con Metformina

Parks M, Rosebraugh C. N Engl J Med 2010;362:774-777.

Incretinas

Riesgo de Pancreatitis

Butler PC, Elashoff M, Elashoff R, Gale EA (2013) A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies:
are the GLP-1 therapies safe? Diabetes Care 36:21182125

Nauck MA (2013) A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: the benefits by far outweigh
the potential risks. Diabetes Care 36:21262132
Singh S, Chang HY, Richards TM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB (2013) Glucagonlike peptide 1-based therapies and
risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population-based matched casecontrol study. JAMA Intern Med 173:534539
Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC (2011) Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with
glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology 141:150156
Egan AG, Blind E, Dunder K et al (2014) Pancreatic safety of incretin-based drugsFDA and EMA assessment. N
Engl J Med 370:794797
Monami M, Dicembrini I, Nardini C, Fiordelli I, Mannucci E (2014) Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and
pancreatitis: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Res Clin Pract 102:269275
White WB, Cannon CP, Heller SR et al (2013) Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2
diabetes. N Engl J Med 369:13271335
Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al (2013) Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2
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distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody. Endocrinology 155:12801290

La eficacia de los Anlogos del Receptor de GLP-1 en


el Tratamiento de Diabetes tipo 2 se refleja en:
Reducciones significativas de la HbA1c

Prdida de peso significativa en la mayora de los


pacientes
Bajo riesgo de Hipoglucemia
Disminucin leve en la Presin Arterial Sistlica
Mejorara modestamente el Perfil lipdico y Marcadores
de riesgo cardiovascular
Otros probables Efectos Pleiotrpicos

Anlogos de GLP-1 en el Tratamiento


de la Diabetes