Universidad de Morn

Facultad de Ciencias Exactas, Qumicas y

Naturales

(711) QUMICA GENERAL E INORGNICA II

Seminario N 22
Qumica Bioinorgnica del Litio

TURNO NOCHE COMISIN B

Ao Lectivo 2016

Introduccin
En el siguiente trabajo presentaremos una breve sntesis de la aplicacin de
preparados a base de litio en el tratamiento de psicosis manaco-depresivas.
Asimismo, expondremos los aspectos esenciales de la qumica y bioqumica del
litio, los requerimientos de un preparado ideal de litio, algunos aspectos prcticos
de las terapias basadas en estos compuestos y las caractersticas de los
preparados actualmente disponibles en el mercado. Tambin trataremos acerca de
la toxicidad y los efectos colaterales asociados a estos tratamientos, as como
acerca de los posibles mecanismos de accin de estos preparados.
Por ltimo, plasmamos el caso clnico propuesto en la consigna del trabajo,
detallando bsicamente en qu consta la enfermedad para comprender cmo es
su tratamiento.
Caractersticas del Litio como elemento Aspectos qumicos y bioqumicos
del Litio
El litio pertenece al grupo de los metales alcalinos (Grupo I) junto con el sodio,
potasio, rubidio y cesio. Es el elemento metlico ms liviano del sistema peridico.
En su forma pura es un metal blando, de color blanco plata, que se oxida
rpidamente en aire o agua. Al igual que los dems metales alcalinos es
univalente y muy reactivo (aunque menos reactivo que el Sodio), motivo por el
cual no se encuentra libre en la naturaleza. Puede encontrarse en pequea
proporcin en rocas volcnicas y en sales naturales.
Se emplea especialmente en aleaciones conductoras del calor, en bateras
elctricas y, sus sales, en el tratamiento de las psicosis manaco-depresivas.
El litio no cumple ningn papel biolgico, y se considera ligeramente txico.
En muchos aspectos, su qumica guarda bastante semejanza con la de algunos
elementos alcalinotrreos. Debido a su pequeo tamao y alto poder polarizante
(medido por la relacin carga/radio) presenta un carcter covalente mayor que el
resto de los metales alcalinos. En solucin, su alto poder polarizante genera una
esfera de hidratacin relativamente grande, cuyo tamao es incierto, como

consecuencia de lo cual las soluciones que lo contienen se apartan

frecuentemente y en forma marcada, del comportamiento ideal. Presenta una
qumica de coordinacin relativamente modesta aunque su alto poder polarizante
hace prever una mayor afinidad por ligandos con oxgeno que la que muestra el
resto de los metales alcalinos.
El ion Li+ permea rpidamente las membranas celulares y es por lo tanto
potencialmente apto para afectar un gran nmero de procesos bioqumicos a
diferentes niveles del organismo; puede afectar a un gran nmero de enzimas,
entre otras a las asociadas a las sntesis del ADN y ARN as como a las vinculadas
a neurotransmisores
Usos en medicina
Diversos compuestos de litio se han venido usando en medicina desde hace ms
de 120 aos. Se los comenz a utilizar en el tratamiento de gota y de ciertas
enfermedades reumticas, luego de haberse demostrado que el urato de litio era
la sal ms soluble del cido rico. Alrededor de 1930 se reconoci que era
beneficioso para pacientes con problemas cardacos o de hipertensin arterial
reducir drsticamente el consumo de cloruro de sodio (sal). La desventaja de esta
propuesta era el poco gusto de las comidas preparadas con exclusin de sal.
Debido a esto se iniciaron ensayos y pruebas en la bsqueda de sustitutos
apropiados para el sazonamiento de las comidas. Se encontr que soluciones de
cloruro de litio (LiCl), a veces con pequeos agregados de cido ctrico y/o ioduro
de potasio, cumplan muy bien con esta necesidad. Tras breves ensayos, varios
de estos preparados fueron lanzados al mercado en los EE.UU. de Norteamrica
hacia fines de la dcada de 1940. Su uso sin control ni restricciones provoc
numerosas muertes por intoxicacin con Litio. Se sabe actualmente que los
pacientes con problemas cardiovasculares constituyen un grupo de riesgo
particularmente propenso a la intoxicacin con litio. Este hecho gener pnico y
tuvo un efecto negativo en la historia subsecuente del litio y sus aplicaciones
farmacolgicas.

Por la misma poca, un psiquiatra australiano (J.F.J Cade), completaba sus

primeros estudios sobre el tratamiento de manas depresivas mediante el empleo
de sales de litio. Estos estudios tardaron en difundirse y en ser reconocidos en
todo su valor y trascendencia. No obstante, el trabajo fue conocido por un grupo
reducido de especialistas britnicos quienes comenzaron a encarar estudios
sistemticos en torno a este tipo de tratamientos, los que mostraron una notable
eficacia en relacin a diversos desrdenes psquicos. A partir de estos trabajos,
que alcanzaron difusin hacia fines de la dcada de 1950, estas terapias quedaron
definitivamente establecidas.
En la actualidad, los compuestos de litio no se utilizan ya en el tratamiento de
cuadros manacos agudos, dado que los tranquilizantes modernos basados en la
fenotiazina1, tienen una accin ms rpida y son menos txicos. De todas formas,
los tratamientos basados en sales de litio siguen ocupando un lugar preeminente
en la prctica psiquitrica, sobre todo en los tratamientos preventivos o
profilcticos de episodios recurrentes de manas depresivas. Se los considera
especialmente efectivos en el tratamiento del tipo de desorden bipolar. Se ha
sugerido tambin su uso en el tratamiento de desordenes emocionales en nios y
adolescentes, en patologas agresivas, en el llamado sndrome de tensin
premenstrual y en casos de alcoholismo y drogadiccin. Asimismo, han sido
reportados algunos usos en tratamientos no-psiquiatricos, entre otros: desrdenes
de movilidad, tortcolis-espasmoidea, hiperquinosis inducida en el Parkinsonismo,
cncer de tiroides e hipertiroidismo, problemas de secrecin de la hormona
antidiurtica, jaquecas, casos de vmitos cclicos, enfermedad de Manire 2, etc.
El litio se encuentra en una clase de medicamentos llamados agentes
antimanacos. Funciona al reducir la actividad anormal en el cerebro.

Sales de litio que se utilizan para los tratamientos psiquitricos

Requerimientos esenciales de los preparados de litio.

Con el nombre de eutimizantes se conocen a aquellos frmacos con utilidad para

mantener estable el estado de nimo.
El principal medicamento eutimizante es el carbonato de litio (Li2CO3), mientras
que el citrato de litio (Li3C6H5O7), el sulfato de litio (Li2SO4), y el acetato de litio
(CH3COOLi) son algunas alternativas. El cloruro de litio (LiCl) es muy poco
utilizado por ser sumamente higroscpico.
Cabe destacar el hecho de que no existen todava estudios experimentales
realmente exhaustivos y concluyentes que permitan comparar con exactitud la
eficacia relativa de diferentes compuestos de litio y se supone sin mayor
fundamento- que dado que el principio activo es en todos los casos el catin Li + los
efectos de todas sus sales deben ser, esencialmente equivalentes.
Actualmente, se considera que las sales de litio suponen una doble ventaja en el
tratamiento de los pacientes afectos de un trastorno bipolar. En primer lugar, el litio
ayuda a normalizar el estado de nimo cuando el paciente se encuentra en plena
crisis de mana; y en segundo lugar, el litio posee una importante accin
preventiva, de forma que, ayuda a reducir la inestabilidad del estado de nimo
entre dos crisis (reduce el nmero de crisis al ao, alarga el periodo de tiempo
entre crisis, y mitiga la intensidad de la crisis cuando esta se produce). Por ello, el
carbonato de litio es un tratamiento indicado durante todo el curso del trastorno, y
no nicamente durante las fases agudas.
Dosificacin
Los tratamientos con sales de litio son, por naturaleza, sumamente prolongados.
Debido a los peligros de intoxicacin, es usual iniciar las terapias con incrementos
muy

graduales

de

las

dosis

utilizadas,

acompaadas

por

frecuentes

determinaciones del nivel de litio en suero, hasta encontrar una dosis que
estabilice el estado de nimo del sujeto dentro de lmites normales.
En muchos pacientes, una dosis de carbonato de litio entre 1 y 2 g/dia permite
alcanzar un estado estacionario satisfactorio. Asimismo, existen variaciones
individuales muy importantes, asociadas con el peso y tamao del paciente, asi

como del funcionamiento del rin. Debido a que el litio se elimina totalmente en el
ultrafiltrado glomerular (el glomrulo es la unidad funcional del rion), personas
con funcin renal disminuda (por ejemplo las personas mayores) requieren dosis
diarias mucho ms bajas, del orden de los 400 mg/da, para mantener el nivel
teraputico, dado que en estas condiciones la vida media normal (de 18-20 horas)
aumenta hasta alcanzar 36 horas por disminucin del aclaramiento renal. Por otra
parte, es tambin usual que pacientes jvenes puedan requerir dosis mucho ms
elevadas.
La dosis inicial de litio ser de 400 mg al da, de forma que, en funcin de los
niveles plasmticos (litemia) se podr ir aumentando la toma hasta unas dosis de
800 a 1200 mg/da, repartidos en tres tomas. En la litemia, una concentracin del
frmaco en plasma por debajo de 0,4 mEq/l se considera ineficaz. Durante las
fases de mantenimiento de la enfermedad bipolar (es decir, en aquellos momentos
de normalidad entre dos crisis del estado de nimo) los niveles ptimos del
frmaco segn la litemia deberan oscilar entre 0,4 y 1,0 mEq/l; mientras que en
las fases agudas o de crisis la litemia deber mantenerse en valores de 0,8 a 1,2
mEq/l. En cuanto a su uso, no debemos olvidar que al ser el litio una sal, su
concentracin en sangre puede sufrir importantes variaciones ante situaciones
ms o menos cotidianas como pueden ser el uso de dietas sin sal (hiposdicas) o
el sufrir una deshidratacin como consecuencia de fiebres, vmitos, grandes
esfuerzos, olas de calor, o saunas.
De todas formas, el tratamiento requiere controles bastante continuados del nivel
de litio as como control peridico de la funcin renal y tiroidea, y de los niveles de
urea y creatinina. De esta manera se puede mantener la dosis mnima efectiva y
se reducen los riesgos de intoxicacin y efectos colaterales indeseables como ser:
nauseas, vmitos, diarrea, temblor en las manos, fatiga o debilidad muscular,
vrtigos, dificultad para la coordinacin motora e incremento en la necesidad de
orinar.
Se considera sobredosis, generalmente, con concentraciones superiores a 1,5
mEq/L.

Accin farmacolgica
El verdadero mecanismo de accin del litio es desconocido, sabindose de su
accin endocrina, electroltica, metablica necesaria y efectiva para prevenir las
crisis manaco-depresivas.
Su accin se verifica a nivel de la neurona, de las membranas y sinapsis, por
modificacin en la liberacin y utilizacin de los neurotransmisores.
Las teoras psiquitricas actuales incluyen la hiptesis de la catecolaminas
(dopamina y norepinefrina) y de las indolaminas (serotoninas).
Las catecolaminas estn aumentadas en centros sinpticos especficos del
sistema nervioso central, en las manas y disminuidas en la depresin.
Las hiptesis de las indolaminas refieren un dficit de serotonina en la mana y
tambin en la depresin.
Lo que sucede es que el litio bloquea el desarrollo de hipersensibilidad de los
receptores dopaminrgicos, adrenrgicos o colinrgicos.

RELACION CON EL SODIO ( LO VEMOS MS PROFUNDO)

El litio no se liga a las protenas sanguneas, ni es metabolizado, siendo excretado
como tal teniendo que competir con el sodio por la reabsorcin en los tbulos
renales proximales, en tal forma que, cuanto menos sodio hay presente, ms litio
se reabsorbe y viceversa, principio a tener presente en los pacientes que son muy
adeptos a comer salado, o en aquellos en dietas hiposdicas (cardacos y renales,
hipertensos).

Farmacocintica

Propiedades farmacocinticas, absorcin, distribucin y excrecin del litio.

El litio se absorbe bien por todas las vas de administracin; en su utilizacin
clnica se prefiere la via oral.
Debido a su alcalinidad, las sales de litio pueden ser irritantes para las mucosas
digestivas y neutralizar (en cierta medida) el cido clorhdrico del jugo gstrico,
pudiendo dificultar potencialmente los procesos digestivos y el equilibrio cidobsico. Sin embargo, estas acciones no ocasionan usualmente efectos colaterales
importantes, an en tratamientos prolongados durante aos.
La absorcin es prcticamente completa a las 8 hs de la ingestin. Solo el 1 % de
la dosis administrada no se absorbe y se elimina por las heces. Como la absorcin
es rpida y completa durante los primeros das del tratamiento pueden aparecer
algunos sntomas colaterales indeseables (mencionados anteriormente).

En la

mayora de los casos estos efectos colaterales desaparecen luego de varios das
o semanas de tratamiento.
Los picos de mxima concentracin plasmtica se alcanzan luego de 1 a 3 horas
con citrato de litio y de 2 a 4 horas con el carbonato de litio. Despus de 4-6 horas
la concentracin plasmtica cae rpidamente y luego de ese tiempo declina
lentamente.
La vida media de eliminacin es, en promedio, de 20 a 24 horas, aunque vara
considerablemente de paciente a paciente y puede variar en el mismo paciente en
el largo plazo, por lo que es necesario el monitoreo peridico de los niveles
plasmticos.
El Li+ circula libremente en el plasma sanguneo sin ligarse a protenas
plasmticas o tisulares y alcanza una concentracin equilibrada en diversos tejidos
y el lquido extracelular. La concentracin del litio en el cerebro es similar a la del
plasma, es menor en hgado y 2 o 3 veces mayor en el rion y tiroides.
La mxima concentracin de litio en el cerebro se alcanza 24 horas despus de la
del plasma.

El pasaje del litio a travs de la barrera hemato-enceflica es relativamente lento,

similar al Na y al K. En el LCR, el litio alcanza el 50 % de la concentracin
plasmtica, en tratamientos crnicos. Luego de varios das de tratamiento se
alcanza un equilibrio estable entre las concentraciones de litio del plasma y
diversos tejidos y rganos, aunque con algunas diferencias. Es ms rpido en
hgado, rion y piel y ms lento en msculo estriado, huesos y cerebro.
El Li+ no es metabolizado en el organismo y la terminacin de sus efectos depende
exclusivamente de los procesos de excrecin.
La principal va de excrecin del Li es el rin. El 95 % del litio administrado se
excreta por va renal en forma inalterada por filtracin glomerular. Cantidades muy
pequeas se excretan tambin con las heces y el sudor.
Se ha establecido que 4/5 partes del Li que pasa por filtracin glomerular se
reabsorbe en los tbulos proximales y 1/5 se excreta con la orina. Dicho proceso
de reabsorcin se lleva a cabo a travs de los mismos mecanismos de
reabsorcin activa de sodio, estableciendo aparentemente, una competencia entre
sodio y Li, por los sistemas enzimticos responsables de la reabsorcin tubular.
Mientras se administra Li como tratamiento, no debe modificarse el contenido
normal de sodio en la dieta habitual del paciente. Una brusca eliminacin del sodio
en la dieta, provocar una disminucin de este catin en la luz tubular y por lo
tanto la reabsorcin activa del litio se facilitar y ser ms completa, pudiendo
llegarse as fcilmente a niveles txicos en plasma. Por el contrario, en casos de
intoxicacin por sobredosis de litio, la administracin de altas dosis de sodio
facilitara marcadamente la eliminacin de litio dificultando (a travs de dicho
antagonismo competitivo por las enzimas responsables del transporte activo) la
reabsorcin tubular de este. Por esa razn una de las medidas a tomar, en casos
de intoxicacin con Li podra ser la administracin de altas dosis de sodio.
La excrecin de Li depender del clearence renal de este catin. El clearence de
Li puede variar considerablemente de un paciente a otro, pero tiene sin embargo
la caracterstica de ser muy fijo en un mismo paciente, a travs de das, meses y
an aos de tratamiento. En personas adultas normales el clearence de Li puede
variar entre 10 y 50 ml/min, disminuyendo con la edad. En tratamientos crnicos,

la dosis de mantenimiento debe representar aproximadamente la misma cantidad

que se excreta diariamente, lo que mantendr constante al contenido de Li del
organismo y consecuentemente su accin teraputica se cumplir normalmente.

Contraindicaciones (explayarnos ms)

Embarazo y lactancia
Insuficiencia renal grave
Enfermedad cardiovascular grave
Debilitacin, deshidratacin o deplecin de sodio severas.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Interaccin farmacolgica
Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin.
Diurticos: La administracin concomitante de diurticos y litio ejerce un efecto
antidiurtico paradjico, por lo que los diurticos se deben utilizar con precaucin
en estos pacientes. Los diurticos tiazdicos disminuyen el aclaramiento renal de
litio con lo que aumentan los niveles sricos y pueden causar intoxicacin por litio.
En pacientes tratados de forma concomitante con tiazidas y litio deber
disminuirse la dosis de este ltimo al objeto de mantener la litemia dentro de los
niveles teraputicos. Si bien, en caso de ser necesaria la administracin
concomitante de diurticos y litio se recomienda disminuir la dosis de litio y utilizar
preferentemente diurticos de asa como furosemida y bumetanida.
Psicofrmacos: Se ha descrito la aparicin de un sndrome encefaloptico seguido
de lesin cerebral irreversible en casos aislados con la utilizacin conjunta de litio

y haloperidol. El sndrome encefaloptico se caracteriza por debilidad, letargia,

fiebre, temblor y confusin, sntomas extrapiramidales, leucocitosis, aumento de
enzimas hepticos, BUN y glucosa. Aunque no se ha establecido una relacin
causal entre este sndrome y la administracin concomitante de litio y haloperidol y
la mayora de los pacientes reciben el tratamiento conjunto sin presentar efectos
adversos, se recomienda una estrecha monitorizacin con objeto de poder retirar
el tratamiento si aparecen signos de toxicidad neurolgica. Existe la posibilidad de
interacciones similares con otros frmacos antipsicticos.

El uso concomitante de litio y fluoxetina puede producir aumento o disminucin de

los niveles plasmticos de litio y efectos adversos neuromusculares.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) : La indometacina, el cido mefenmico,
la fenilbutazona, el piroxicam y el ibuprofeno se ha descrito que aumentan los
niveles plasmticos de litio dando lugar a toxicidad por litio en algunos casos. En
caso de que se deban asociar AINEs y litio se recomienda una monitorizacin ms
frecuente de los niveles sricos de litio.
Anticonvulsivantes Se ha descrito la aparicin de efectos adversos neurolgicos
en pacientes que reciben conjuntamente litio y carbamacepina o fenitona.
Inhibidores del enzima de conversin de la angiotensina
La administracin concomitante de litio y de un inhibidor del enzima de conversin
de la angiotensina tales como captopril y enalapril debe realizarse con precaucin
ya que la prdida de sodio puede disminuir el aclaramiento plasmtico de litio,
aumentar sus niveles plasmticos con riesgo de intoxicacin por litio. Su utilizacin
conjunta puede requerir un reajuste de la dosis de litio en funcin de sus niveles
sricos.
Antagonistas del calcio
Las concentraciones plasmticas de litio pueden disminuir tras iniciar tratamiento
con verapamil en pacientes estabilizados de tratamiento con litio. En caso de
requerirse la utilizacin conjunta, al introducir o al finalizar el tratamiento con

verapamil, se realizar una estrecha monitorizacin del paciente y el reajuste de

dosis de litio, si procede. Los agentes antagonistas del calcio pueden asimismo
potenciar los efectos txicos del litio (neurotxicos, gastrointestinales y
bradicardia).
Agentes bloqueantes neuromusculares
El litio prolonga el tiempo de bloqueo neuromuscular inducido por la succinilcolina
y el pancuronio. Se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento con litio
48-72 horas antes de la utilizacin de estos medicamentos.
Ioduros
El uso concomitante de litio y ioduros puede resultar en un efecto hipotiroideo
aditivo o sinrgico.
Sodio
El aclaramiento renal de litio puede aumentar o disminuir de un 30 a un 50% con
el aumento o la disminucin de la ingesta de sodio, respectivamente. Deber
advertirse a los pacientes que eviten cambios importantes en la ingesta de sodio.
Otros:
Los siguientes frmacos pueden disminuir los niveles sricos de litio por aumento
de su excrecin urinaria: acetazolamida, urea, xantinas, agentes alcalinizantes
tales como el bicarbonato sdico. Pueden necesitarse dosis superiores de litio en
pacientes que reciban estos frmacos concomitantemente.

Caso
Una mujer de 38 aos, presenta sntomas de depresin alternados con periodos
de excitacin, lo que denota trastorno bipolar. Se recomienda tratamiento con
sales de litio.
El trastorno Bipolar y su tratamiento con sales de Litio
El trastorno bipolar es una enfermedad que afecta el cerebro y el cuerpo. Los
factores son de ndole hereditaria, gentica, biolgica y ambiental, los cuales
influyen en las clulas del cerebro y provocan un desequilibrio en el sistema
nervioso lo que concluye en una alteracin anormal del metabolismo, emociones y
capacidad de atencin.
Una vez es ingerido, el litio se distribuye ampliamente en el sistema nervioso
central donde interacta con varios neurotransmisores y receptores celulares,
disminuyendo la liberacin de noradrenalina e incrementando la sntesis de
serotonina.
Para tratar el trastorno bipolar, lo que se persigue es alcanzar y mantener una
cierta concentracin de litio en la sangre, lo cual se logra tomando litio durante
largos periodos en la vida del paciente, en vez de tomarlo slo ocasionalmente o
durante breves periodos, como sucede con otros frmacos. Es por esto que los
psiquiatras aconsejan a sus pacientes que no dejen de tomarlo, aunque se sientan
mejor, hasta que ellos as lo indiquen.

Conclusin
Tras la investigacin llevada a cabo para la realizacin del presente trabajo,
concluimos que el litio no es un elemento con importancia biolgica. Slo son
tiles sus sales para el tratamiento de enfermedades maniaco-depresivas

(enfermedad bipolar) dado que el catin Li + es un estabilizador del estado anmico

y acta en el sistema nervioso modificando la liberacin y utilizacin de los
neurotransmisores.
Su uso debe ser estrictamente regulado por un profesional, dado que el rango
teraputico es muy estrecho y en muy pocas cantidades puede ser txico y en
algunos casos mortal.

Pginas:
http://med.unne.edu.ar/sitio/multimedia/imagenes/ckfinder/files/files/15_litio.pdf
http://www.saludmental.info/Secciones/psiquiatria/usodellitiofeb06.htm
http://www.latamjpharm.org/trabajos/7/3/LAJOP_7_3_2_1_N66DZUT4M3.pdf