BIOLOGIA TUMORAL E CARCINOGNESE

INTRODUO:
A histria natural da maioria dos tumores malignos pode ser dividida em 4 fases:
Transformao maligna,
Crescimento da clula transformada,
Invaso local
Metstase.
O processo de transformao maligna ocorre em vrios estgios e resulta do acmulo
de alteraes genticas. Essas alteraes genticas conhecidas como mutaes podem ocorrer por ao de agentes ambientais como substncias qumicas, radiao ou vrus. Evidncias
demonstram que a massa tumoral origina-se de uma nica clula que contraiu as alteraes
genticas, conhecidas como tumores monoclonais. A leucemia mielide crnica um tipo de
tumor que refora esta teoria, onde em quase todos os casos as clulas leucmicas tm o
mesmo tipo de translocao entre os cromossomos 9 e 22. O mesmo observado em
neoplasias de linfcitos B, em que todas as clulas do tumor possuem o mesmo tipo de rearranjo gnico no DNA que codifica as cadeias das imunoglobulinas.
ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE TUMOR
As alteraes genticas que promovem o desenvolvimento de cncer ocorrem em duas
classes de genes reguladores do crescimento, que esto presentes em clulas normais: os
proto-oncogenes (que promovem o crescimento) e os genes supressores de tumor (que inibem o crescimento celular). Alteraes nos proto-oncogenes e nos genes supressores de tumor podem provocar desenvolvimento de clulas com crescimento descontrolado.
Os oncogenes foram primeiramente descritos em genoma retroviral que induziam tumores em animais. Estes genes foram chamados de oncogenes virais (viral oncogenes, v-oncs).
Posteriormente, foi descoberto que os oncogenes apresentavam seqncias muito semelhantes ao DNA das clulas normais, chegando-se a concluso que os vrus provocam mudanas
na seqncia de DNA da clula normal que foram infectadas. A partir deste achado os genes
normais foram chamados de proto-oncogenes.
Os proto-oncogenes podem transformar-se em oncogenes atravs de 2 formas:
Mudanas na estrutura do gene: resultando na sntese de oncoprotenas (produtos
genticos anormais) tendo funo aberrante.
Mudanas na regulao da expresso do gene: resultando um aumento ou produo
inadequada de protenas promotoras de crescimento estruturalmente normais.
Mutao em ponto: o oncogene ras o melhor exemplo de mutao em ponto e
est associado a um grande nmero de tumores humanos. Por exemplo, 90% dos
adenocarcinomas pancreticos, 50% dos cnceres de clon, endomtrio e tireide e
30% dos adenocarcinomas pulmonares e leucemias mielides apresentam este tipo
de alterao.
Translocao cromossmica: o rearranjo do material gentico por translocao
cromossmica usualmente resulta em aumento da expresso do proto-oncogene.
O melhor exemplo de translocao provocando tumor ocorre no linfoma de Burkitt e
resulta no movimento do seguimento contendo c-myc do cromossomo 8 para o
cromossomo 14q na banda 32.

Amplificao gnica - a ativao do proto-oncogene associada com aumento da

expresso de seus produtos pode resultar da reduplicao do DNA, produzindo vrias cpias de proto-oncogene nas clulas tumorais. O caso mais interessante de
amplificao envolve N-myc em neuroblastoma ec-erb B2 em cncer de mama.
Os oncogenes codificam protenas chamadas oncoprotenas que participam na transduo de sinais durante vrias etapas do ciclo celular. Existem 4 categorias de oncogenes que
esto associados a diviso celular e desenvolvimento de cncer que so: fator de crescimento, receptor de fator de crescimento, protenas envolvidas na transduo de sinais e
protenas reguladoras nucleares.

Os genes supressores de tumor (anti-oncogenes) codificam protenas que inibem a

diviso celular. Por desempenharem esta funo e terem sido descobertos em estudo de tumores receberam esta denominao. O primeiro gene supressor de tumor descrito foi o Rb o qual
est localizado no cromossomo 13q14 e est associado ao desenvolvimento do retinoblastoma, que afeta aproximadamente 1 em 20.000 crianas. O p53 o gene supressor de tumor
mais comumente relacionado aos cnceres humanos. Alteraes nestes genes so encontradas em aproximadamente 70% dos cnceres de clon, em 30 a 50% dos cnceres de mama e
em 50% dos cnceres de pulmo. Alm dos tumores epiteliais, mutao no p53 tem sido
encontrada em leucemias, linfomas, sarcomas e tumores neurognicos. Vrios genes
supressores de tumor envolvidos no desenvolvimento de cnceres humanos esto listados na
tabela a seguir.
Os mecanismos pelos quais os genes supressores de tumor inibem a diviso celular so
pouco conhecidos. Entretanto, evidncias sugerem que os sinais que inibem a diviso celular
originam-se fora da clula e utilizam-se de receptores de membrana, protenas citoplasmticas e protenas nucleares para realizarem seus efeitos, como ocorre nos oncogenes.

MECANISMOS DE INVASO E METSTASE

A invaso e metstase so processos relacionados aos tumores malignos e se
desenvolvem em vrias etapas. Estudos revelaram que embora milhes de clulas do tumor
primrio sejam lanadas diariamente na circulao, somente algumas metstases so produzidas. Isto explicado pelo fato de clulas de um mesmo tumor serem heterogneas e apenas
algumas terem potencial metasttico. Para que uma clula neoplsica obtenha sucesso na
metastatizao ela deve inicialmente se destacar do tumor primrio, invadir e migrar nos
tecidos adjacentes, infiltrar e sobreviver na corrente circulatria, aderir e atravessar os
capilares sangneos e sobreviver em um tecido estranho ao de sua origem.
Cada uma destas etapas requer habilidades especiais, fazendo com que o processo de
metstase seja seletivo. As clulas normais expressam glicoprotenas transmembrnicas que
promovem adeso intercelular, desempenhando importante papel na manuteno da integridade estrutural. As caderinas so as de maior importncia. No tecido epitelial so chamadas
de E-caderina. Alteraes nestas protenas diminuem a adeso entre as clulas e facilitam o
desprendimento do tumor primrio e invaso dos tecidos vizinhos. Para invadir e migrar no tecido conjuntivo as clulas metastticas devem primeiramente se aderir aos componentes da
matriz extracelular. Esta adeso ocorre devido expresso de receptores para laminina e
fibronectina. As clulas tumorais podem tambm expressar integrinas que so uma famlia
de glicoprotenas de superfcie celular que mediam a adeso clula - clula ou de clula
com a matriz extracelular. Para migrar no tecido conjuntivo, as clulas metastticas devem
ser capazes de secretar colagenases e outras enzimas proteolticas que digerem a matriz
extracelular. Para entrar na corrente circulatria, as clulas devem atravessar a membrana basal (MB). A MB uma fina camada de matriz extracelular que envolve vasos sangneos, clulas musculares, adiposas, nervosas, alm de separar o tecido epitelial do conjuntivo. A MB
parece ser uma barreira particularmente importante disseminao de clulas metastticas.
Para atravessar esta barreira s clulas precisam inicialmente aderir laminina que um
dos principais componentes proticos das membranas basais. A interao dos receptores
celulares com a laminina parece estimular a sntese de colagenase IV. A degradao do colgeno IV faz com que a membrana basal se desintegre, abrindo o caminho da clula metasttica para a corrente circulatria. Ao entrar na corrente circulatria a maior parte das clulas
provavelmente destruda por linfcitos NK (natural killer) e fagcitos polimorfonucleares.
Algumas clulas tumorais aderem s plaquetas circulantes, sendo esta interao mediada por

integrinas. A interao das clulas metastticas com plaquetas parece ser um fator importante
na metastatizao, principalmente no desenvolvimento de metstase pulmonar. Alm de possvel camuflagem das clulas tumorais, que assim conseguem escapar dos leuccitos circulantes, a interao clula tumoral - plaquetas podem formar pequenos trombos que so
aprisionados nos pequenos vasos sangneos dando origem a novos focos metastticos.
Clulas tumorais isoladas tambm podem aderir a receptores de membrana nas clulas
endoteliais e atravessar os vasos sangneos, num fenmeno similar a leucopedese.
O local de desenvolvimento de metstase est relacionado, em parte, a localizao
anatmica do tumor primrio. Entretanto, algumas observaes sugerem que a via natural
de drenagem no explica inteiramente a distribuio das metstases. Por exemplo, cnceres
de prstata desenvolvem metstase ssea com relativa freqncia, carcinoma broncognico
tende envolver adrenal e crebro, e neuroblastomas irradiam para fgado e ossos. O tropismo
para determinados rgos pode estar relacionado a 3 mecanismos:
Clulas tumorais podem expressar molculas de adeso as quais se ligam preferencialmente s clulas endoteliais de rgo alvo.
Alguns rgos podem liberar agentes quimiotticos que recrutam clulas tumorais.
Em alguns casos o rgo alvo parece no ser favorvel para a proliferao das clulas
tumorais.
Apesar de existirem alguns fatores que indiquem a maior probabilidade de desenvolver
metstase em determinado local, a precisa localizao da metstase no pode ser revista em
nenhum tipo de cncer.
Carcinomas e locais preferencias de metstase:

CARCINOGNESE
Vrios so os agentes carcinognicos que promovem alteraes no DNA transformando
as clulas em malignas. Eles dividem-se em trs categorias:
Carcingenos qumicos,
Energia radiante
Vrus ontognicos
A carcinognese dividida em 2 estgios: iniciao e promoo.
Na iniciao as clulas so expostas a carcingenos que promovem alteraes
permanentes no DNA (mutao)
Na promoo ocorre proliferao das clulas transformadas.
O conceito de iniciao e promoo baseado em estudos experimentais envolvendo o
desenvolvimento de cncer em camundongos.

Carcinognese qumica
Uma grande quantidade de substncias qumicas (naturais ou sintticas) apresentam
potencial carcinognico. Algumas no necessitam de transformao qumica para promover
carcinognese e so chamadas de carcingenos de ao direta. Outras requerem converso metablica in vivo para que os produtos finais sejam capazes de transformar as clulas,
sendo neste caso conhecidas como carcingenos de ao indireta ou pr - carcingenos.
Radiao
A radiao sob a forma de raios ultravioleta da luz solar e as radiaes eletromagnticas
(raios-x, raios gama) e particuladas (partculas alfa, beta, prton e nutron) podem provocar
alteraes celulares e desenvolvimento de cncer. Os raio-ultravioleta esto relacionados ao
aumento da incidncia de carcinoma de clulas escamosas, carcinoma basocelular e melanoma de pele. As radiaes ionizantes de origem mdica (radioterapia), ocupacional (minrios
de elementos radioativos) e a bomba atmica (Hiroshima e Nagasaki) esto associadas a uma
grande variedade de tumores malignos.
Carcinognese viral
Vrios vrus (DNA ou RNA) tm mostrado potencial para induzir transformao maligna.
Os trs principais vrus DNA implicados na causa de cncer humano so:
Papiloma vrus (HPV) - foram identificados 65 tipos distintos de HPV, os quais esto
relacionados a origem de vrios tipos de cncer.
Vrus Epstein-Barr (EBV) - um membro da famlia herpes e est associado a patogenia de 4 tipos de cncer humano: linfoma de Burkitt, linfoma de clulas B em pessoas imunossuprimidas, alguns casos de doena de Hodgkin e carcinoma de
nasofaringe.
Vrus da hepatite B (HBV) - evidncias sugerem associao do HBV com cncer heptico.
Com relao ao vrus RNA (retrovrus), apenas o vrus tipo 1 da leucemia de clula T
humana (HTLV-1) est associado a uma forma de leucemia/linfoma de clula T.
CARACTERSTICAS GERAIS DAS NEOPLASIAS
1) INTRODUO
Neoplasia significa crescimento novo. O termo tumor usado como sinnimo e foi
originalmente usado para os aumentos de volume causados pela inflamao.
As neoplasias ou tumores so classificados em malignos ou benignos. Entretanto,
cncer a denominao genrica usada somente para tumores malignos, e originou-se devido
capacidade de invadirem os tecidos vizinhos. O estudo das neoplasias conhecido como
oncologia (onco= massa).
2) EPIDEMIOLOGIA
A epidemiologia alm de fornecer dados quantitativos, permite conhecer melhor a etiologia e definir estratgias de preveno. Esta metodologia foi utilizada, h mais de 2 sculos, por
Bernardino Ramazzini, na identificao do alto risco de cncer de mama entre freiras, e por
Percival Pott, 1775, analisando maior prevalncia de cncer de pele da regio escrotal em
limpadores de chamins.

A epidemiologia baseia-se em dois princpios:

As doenas no ocorrem ao acaso
As causas predisponentes podem ser identificadas
A freqncia de determinada doena em diferentes populaes ou grupos de indivduos,
pode estar associada a fatores predisponentes. Por exemplo, a ocorrncia de cncer bucal em
pacientes fumantes e alcolatras so maiores em relao aos pacientes que no possuem esses hbitos.
O cncer embora seja importante na mortalidade global, no tem sido bem avaliado em
pases em desenvolvimento ou subdesenvolvidos, visto que nesses pases a taxa de mortalidade por doenas infecciosas e perinatais maior. Esse ndice tem sido utilizado para planejamento de medidas levando-se em considerao custo e benefcio.
De acordo com a Fundao Oswaldo Cruz, as doenas transmissveis eram a maior
causa de bito at 1960 em todas as capitais dos estados brasileiros. No entanto, na dcada
de 1970, as doenas cardiovasculares predominaram em quase todas as regies do pas. A
mortalidade por neoplasias que era de 2,7% em 1930 aumentou para 11,2% em 1980. Atualmente as doenas cardiovasculares constituem a principal causa de morte na populao brasileira, exceto na regio Norte, onde predominam doenas infecciosas e perinatais.
A monitorizao contnua da incidncia regional o componente mais importante da
vigilncia epidemiolgica em oncologia, sendo feito atravs dos registros de cncer com base
populacional. H mais de uma centena de registros de cncer no mundo e muitos existem h
mais de 50 anos. Cerca de um tero deles foram estabelecidos a partir de 1970. No Brasil,
existem seis registros de cncer (Belm, Fortaleza, Goinia, Porto Alegre, Recife e So Paulo).
Seus principais objetivos so o estudo da incidncia e da mortalidade por cncer em
determinadas regies ou grupos de indivduos, para servir de base de estudos etiolgicos.

3) NOMENCLATURA
Os tumores benignos e malignos tm 2 componentes bsicos:
Parnquima: que constitudo por clulas neoplsicas
Estroma: que composto por tecido conjuntivo e vasos sangneos.
A nomenclatura dos tumores baseada na origem das clulas do parnquima.
Nas neoplasias benignas acrescenta-se o sufixo OMA clula de origem. Os tumores
benignos de clulas mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por exemplo: neoplasia
benigna de fibroblasto chamada de fibroma. Como toda regra h excees, linfoma,
melanoma e mieloma mltiplo referem-se a neoplasias malignas.

A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos baseada nas clulas de origem,

arquitetura microscpica ou padro macroscpico. As neoplasias benignas com estruturas
glandulares so chamadas de adenomas e, papilomas so tumores epiteliais benignos que
produzem projees epiteliais.
As neoplasias malignas de origem mesenquimal recebem o sufixo SARCOMA (sarco =
carne) s clulas de origem. Os tumores malignos de fibroblastos so chamados de
fibrossarcomas. As neoplasias malignas de origem epitelial recebem a denominao carcinomas. Os tumores malignos com padro glandular so chamados de adenocarcinomas.

4) CARACTERSTICAS:
Diferenciao e Anaplasia:
O termo diferenciao refere-se ao grau em que as clulas neoplsicas assemelhamse s clulas normais. As neoplasias benignas apresentam clulas bem diferenciadas, ou
seja, semelhante diferenciao. As clulas indiferenciadas so tambm chamadas de
anaplsicas. As clulas anaplsicas apresentam variao de tamanho e forma.
As principais caractersticas das clulas anaplsicas so:
Pleomorfismo
Ncleo hipercromtico
Relao ncleo-citoplasma aumentada
Aumento no tamanho e nmero dos nuclolos
Mitoses atpicas

Ritmo de crescimento:
Genericamente a maioria das neoplasias benignas cresce lentamente e as malignas
crescem rapidamente.
Entretanto, alguns tumores benignos podem apresentar crescimento mais rpido que
tumores malignos.
O ritmo de crescimento depende do tipo de tumor e de alguns fatores como suprimento sangneo e hormonal.
INVASO LOCAL:
As neoplasias benignas crescem por expanso, permanecendo no local de origem,
sem infiltrar ou invadir tecidos vizinhos ou provocar metstase para outros locais.
As neoplasias benignas so geralmente circunscritas por uma cpsula de tecido fibroso
que delimita as margens do tumor.
Devido cpsula, os tumores benignos formam massas isoladas, palpveis e mveis,
passveis de enucleao cirrgica, entretanto, alguns tumores benignos so localmente invasivos e recidivantes, como os ameloblastomas e mixomas.
As neoplasias malignas so invasivas provocando destruio dos tecidos adjacentes e
podendo desenvolver metstase regional e distncia. Devido a essa caracterstica invasiva, necessria a resseco cirrgica de considervel margem de tecido aparentemente
normal, conhecida como cirurgia radical.
preciso ressaltar que alguns tipos de cncer evoluem de uma leso inicial conhecida
como carcinoma in situ, neste estgio as clulas tumorais esto restritas ao epitlio e no
romperam a membrana basal com conseqente invaso do conjuntivo. As resseces cirrgicas nesta fase so menores com um maior ndice de cura.
METSTASE:
Metstase a presena de clulas ou massas tumorais em tecidos que no apresentam
continuidade com o tumor primrio. a principal caracterstica das neoplasias malignas e a
disseminao das clulas tumorais ocorre atravs dos vasos sangneos, linfticos ou
cavidades corporais. Todos os tipos de cncer podem provocar metstases, com poucas
excees como o carcinoma basocelular de pele e os gliomas (neoplasias de clulas gliais do
SNC). O desenvolvimento de metstase diminui de maneira acentuada a possibilidade de cura
dos pacientes.
AS PRINCIPAIS VIAS DE DISSEMINAO SO:
A) Disseminao atravs de cavidades e superfcies corporais:
Esse tipo de disseminao ocorre quando clulas neoplsicas penetram em uma
cavidade natural, como a peritonial.
Em casos de carcinomas de ovrio no raro que as superfcies peritoniais fiquem
revestidas por clulas neoplsicas.
Outras cavidades corporais podem estar envolvidas como a pleural, pericardial e
subaracnide.

B) Disseminao linftica:
As clulas tumorais so transportadas pelos vasos linfticos.
a via preferencial dos Carcinomas, e a menos freqente nos sarcomas.
Os gnglios linfticos regionais funcionam como barreiras contra a disseminao
generalizada do tumor, pelo menos por algum tempo.
C) Disseminao hematognica:
a via de disseminao mais utilizada pelos sarcomas, porm tambm pode ocorrer
nos Carcinomas.
As artrias so mais resistentes que as veias a invaso tumoral.
Os rgos mais acometidos por essa disseminao so o fgado e o pulmo.

5) ESTADIAMENTO (SISTEMA TNM)

O sistema TNM a classificao mais usada para os tumores malignos.
Este critrio foi estabelecido pela UICC (Unio Internacional Contra o Cncer) para
determinar a extenso do crescimento e disseminao das neoplasias malignas.
O sistema TNM est baseado em trs componentes:
T- tamanho do tumor primrio,
N- ndulo regional comprometido,
M- metstase.
A classificao no sistema TNM tem como objetivos:
Ajudar no planejamento do tratamento;
Dar alguma indicao no prognstico;
Ajudar na avaliao dos resultados do tratamento;
Facilitar a troca de informaes entre os centros de tratamento.
A associao dos trs fatores T, N e M permite classificar os tumores em 5 estdios
clnicos (0, I, II, III e IV).
Classificao TNM dos tumores malignos, segundo a UICC (1987).
T - Tumor primrio
Tx: tumor primrio no pode ser avaliado
T0: no h evidncia de tumor primrio
Tis: carcinoma in situ
T1: tumor com 2 cm ou menos em sua maior dimenso
T2: tumor com mais de 2 cm e at 4 cm em sua maior dimenso
T3: tumor com mais de 4 cm em sua maior dimenso
T4: tumor invade as estruturas adjacentes

N - Linfonodos
Nx: linfonodos regionais no podem ser avaliados
N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais
N1: metstase em um nico linfonodo homolateral, com 3 cm ou menos em sua maior
dimenso
N2a: metstase em um nico linfonodo homolateral, com mais de 3 cm e at 6 cm em
sua maior dimenso
N2b: metstases em linfonodos homolaterais mltiplos, onde nenhum tenha mais de 6
cm em sua maior dimenso
N2c: metstases em linfonodos bilaterais ou contralaterais, onde nenhum tenha mais de
6 cm em sua maior dimenso
N3: metstase em linfonodo com mais de 6 cm em sua maior dimenso
M - Metstase
Mx: presena de metstase distncia no pode ser avaliada
M0: ausncia de metstase distncia
M1: metstase distncia

GRUPAMENTOS POR ESTDIOS CLNICOS:

Estdio 0

Tis

NO

MO

Estdio I

T1

NO

MO

Estdio II

T2

NO

MO

T3
T1
T2
T3

NO
N1
N1
N1

MO
MO
MO
MO

T4
Qualquer T
Qualquer T

NO
N2,N3
Qualquer N

MO
MO
M1

Estdio III

Estdio IV