Professional Documents
Culture Documents
F AK U LTAS K E D O K T E R AN
Disusun Oleh :
LATIFAHNI
110.2009.156
ABSTRAK
MELATONIN SEBAGAI NEUROPROTEKTIF PADA
PENYAKIT ALZHEIMER DITINJAU DARI
KEDOKTERAN DAN ISLAM
Penyakit Alzheimer atau Demensia Alzheimer (AD) merupakan suatu sindroma penurunan
kemampuan intelektual progresif yang menyebabkan deteorisasi kognisi dan fungsional,
sehingga mengakibatkan gangguan fungsi sosial, pekerjaan dan aktivitas sehari-hari. Etiologi
pasti AD sampai saat ini belum diketahui. Berbagai studi menerangkan adanya keterlibatan
pengendapan plak amiloid yang menyebabkan kematian sel dengan induksi stres oksidatif
sebagai penyebab utama AD.
Tujuan dari penulisan skiripsi ini adalah untuk mengetahui penggunaan melatonin sebagai
neuroprotektif pada penyakit Alzheimer ditinjau dari kedokteran dan Islam.
Melatonin adalah adalah hormon derivat asam amino triptofan yang diproduksi oleh kelenjar
pineal dan bersifat sebagai antioksidan. Melatonin juga diketahui terlibat dalam mengontrol
berbagai fungsi fisiologis tubuh, seperti koordinasi ritme sirkadian, fungsi kekebalan tubuh,
fungsi antioksidan, kontrol reproduksi dan perilaku. Sebuah studi terbaru menerangkan efek
melatonin dalam menghambat deposit protein amiloid- dan meningkatkan kualitas tidur
pada pasien AD, sehingga menghambat neurodegenerasi.
Dalam pandangan Islam, penggunaan melatonin dalam pengobatan AD dibolehkan karena zat
ini dianggap halal baik dari segi zat pembentukannya, sifat dan cara pemakaiannya yang halal
serta manfaat yang diperoleh.
Skripsi ini diharapkan dapat memberi manfaat bagi ahli medis terutama bagi dokter umum
untuk dapat menjelaskan mekanisme biokimia penyebab AD, dan penggunaan melatonin
sebagai terapi alternatif. Bagi penderita, keluarga dan masyarakat dapat mengenali gejala dan
mencari pertolongan kepada ahlinya.
PERNYATAAN PERSETUJUAN
Skripsi ini telah disetujui untuk dipertahankan di hadapan Komisi Penguji
Skripsi Fakultas Kedokteran Universitas YARSI.
Pembimbing Medik,
Pembimbing Agama,
PERNYATAAN PERSETUJUAN
Skripsi ini telah disetujui dan telah dipertahankan di hadapan Komisi Penguji
Skripsi Fakultas Kedokteran Universitas YARSI.
Penguji Medik,
Penguji Agama,
KATA PEGANTAR
Adapun penulisan skripsi ini merupakan salah satu syarat untuk mencapai
gelar Dokter Muslim Fakultas Kedokteran Universitas YARSI. Terwujudnya
skripsi ini adalah berkat bantuan dan dorongan berbagai pihak. Dalam kesempatan
ini penulis ingin menyampaikan ucapan terima kasih kepada:
1. DR. Dr. Artha Budi Susila Duarsa, M.Kes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas YARSI.
2. Dr. Elita Donanti, M.Biomed, selaku Wakil Dekan I Fakultas Kedokteran
Universitas YARSI.
3. Dr. Yurika Sandra, M.Biomed, selaku Wakil Dekan II Fakultas Kedokteran
Universitas YARSI yang telah menyetujui judul skripsi penulis.
4. Harliansyah, M.Si., Ph.D, selaku Pembimbing Medik yang telah meluangkan
banyak waktunya untuk membimbing penulis di saat padatnya aktivitas beliau
dan memberikan pengarahan dalam penyusunan skripsi ini.
5. H. Irwandi M. Zen, Lc., M.A., selaku Pembimbing Agama yang telah
meluangkan banyak waktunya untuk membimbing penulis di saat padatnya
aktivitas beliau dan memberikan pengarahan dalam penyusunan skripsi ini.
6. Kedua orangtua tercinta, Ibunda (Dra. Setyowati, M.Si) dan Ayahanda (Drs.
Sunaryo, Ak, M.M, CA) berserta Kakak tersayang (Auditya Wiliarto Pradana,
S.E, S.Kom, M.Ak) yang tak henti-hentinya memberikan doa, kasih sayang,
dukungan dan perhatian kepada penulis.
7. Kepala dan Staf Perpustakaan Universitas YARSI, yang telah membantu
penulis mencari buku-buku untuk referensi penulis dalam menyelesaikan skripsi
ini.
8. Kepada Karina Dian Permata Sari, Edo Pramana Putra, Buyung Berli,
Briantara Bagus Hariyanto, Ardhial Dewantoro, Elfa Rizky, Fezza
Uktolseja, Cecep Saeful Huda, Imam Suleman, Faisal D. Brawijaya, Istiadi
Mukharam, Ananda Indrawan Prabowo, Isnan Wahyudi, Bahrun,
Baharudin
Wahyu
Usman,
Arie
Ramdhani,
Wahyu
Sholekhudin,
Ardyansyah, Deny Oktriana P., Irma Annisaa, Diaz Randanil, Norman Yuda
Mahendra, serta keluarga dan seluruh sahabat serta teman-teman penulis yang
tidak dapat penulis sebutkan satu persatu yang telah memberikan semangat,
dukungan dan inspirasi bagi penulis.
Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih banyak kekurangan dan jauh dari
sempurna, oleh karena itu penulis mengharapkan kritik dan saran yang bersifat
membangun sehingga penyusunan ini dapat lebih baik sesuai dengan hasil yang
diharapkan. Akhir kata, penulis berharap semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi
semua pihak yang membacanya.
Penulis
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL.
ABSTRAK...
ii
LEMBAR PENGESAHAN........
iii
KATA PENGANTAR...
ix
DAFTAR TABEL.
DAFTAR SINGKATAN...
xi
BAB I
PENDAHULUAN 1
1.2 Permasalahan.
1.3 Tujuan
13
16
22
29
BAB III
36
36
38
39
41
45
KAITAN
PANDANGAN
MELATONIN
SEBAGAI
KEDOKTERAN
DAN
ISLAM
MENGENAI
NEUROPROTEKTIF
PADA
PENYAKIT
47
ALZHEIMER............................................................................................
52
BAB V
5.1
Kesimpulan 56
5.2
Saran.. 57
DAFTAR PUSTAKA....
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1.
Gambar 2.2.
Struktur Melatonin.................................................................
17
Gambar 2.3.
Biosintesis Melatonin............................................................. 19
Gambar 2.4.
Gambar 2.5.
Gambar 2.6.
20
Penyakit Alzheimer................................................................
24
Gambar 2.7.
29
Gambar 2.8.
Gambar 2.9.
35
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1.
13
Tabel 2.2.
33
Tabel 2.3.
10
35
DAFTAR SINGKATAN
5-OHTRP
: 5-Hidroksi Triptofan
HIOMT
Dekarboksilase
: Hidroksindole-OMetiltransferase
6HMT
: 6-Hidroksimelatonin
HR.
: Hadits Riwayat
AAI
: Asosiasi Alzheimer
IGF-1
Indonesia
AA-NAT
Factor-1
: Arlakylamine-N-
iNOS
Asetiltransferase
A
: Agregat
Ach
-amyloid
MAO
: Monoamine Oksidase
: Asetilkolin
MDA
: Malondialdehyde
AChE
: Acetylcholinesterase
mtPTP
: Mitochondrial
AD
: Alzheimer Disease
ADI
: Alzheimer Disease
Permeability Transition
International
AFMK
: N1-Asetil-N2-Formyl5-Methoxykynuramine
NAS
: N-Asetilserotonin
NFkB
NFT
: Neurofibrillary Tangles
NMDA
: N-Methyl-D-Aspartat
aMT6S
: 6-Sulfatoxymelatonin
NO
: Nitrit Oxide
CSF
: Cerebrospinal Fluid
O2
: Oxygen
CypD
: Cyclophilin D
PI-3K
: Phosphoinositide-3
DNA
: Deoxyribose Nucleic
Kinase
Acid
Drp1
PIT
: Dynamin-Related
Tahunan
Peptide
FDA
: Pertemuan Ilmiah
PUFA
: Polyunsaturated Fatty
Acid
Administration
Q.S.
: Quran Surat
GLUT-1
: Glukosa Transporter-1
ROS
GSH
: Glutation
SNAT
: N-Asetil-Transferase
GSK-3
: Glicogen Syntase
SP
: Senile Plaque
Kinase3
GSSH
: Glutathione
Teroksidasi
H2O2
: Hidroperoksida
11
TRPH
: Triptofan Hidroksilase
Trk
: Tyrosine Kinase
DAFTAR PUSTAKA
Donnelly, P.S., Caragounis, A., Du, T., Laughton, K.M., Volitakis, I., Cherny,
R.A., Sharples, R.A., Hill, A.F., Li, Q.X., Masters, C.L. Selective
Intracellular Release of Copper and Zinc Ions from Bis (Thiosemicarbazonato) Complexes Reduces Levels of Alzheimer Disease
Amyloid- Peptide. J. Biol. Chem; 283: 4568-77.
Dragicevic, N., Copes, N., O'Neal-Moffitt, G., Jin, J., Buzzeo, R., Mamcarz,
M., Tan, J., Cao, C., Olcese, J.M., Arendash, G.W. (2011). Melatonin
Treatment Restores Mitochondrial Function in Alzheimer's Mice: A
Mitochondrial Protective Role of Melatonin Membrane Receptor
Signaling. J. Pineal Res; 51: 75-86.
Farris, W.,Mansourian, S.,Chang, Y.,Lindsley, L.,Eckman, E.A.,Frosch, M.P.,
Eckman, C.B., Tanzi, R.E., Selkoe, D.J., Guenette, S. (2003). InsulinDegrading Enzyme Regulates the Levels of Insulin, Amyloid protein, and the -amyloid Precursor Protein Intracellular Domain
in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci USA; 100: 4162-67.
Feng, Z., Zhang, J.T. (2004). Protective Effect of Melatonin on Beta-Amyloid
Induced Apoptosis in Rat Astroglioma C6 Cells and Its Mechanism.
Free Radic Biol Med; 37(11): 1790-801.
Genova, M.I., Pich, M.M., Bemacchia, A., Bianchi, C., Biondi, A., Bovina,
C., Falasca, A.I. (2004). The Mitochondrial Production of Reactive
Oxygen Species in Relation to Aging and Pathology. Ann NY Acad
Sci; 1011: 86-100.
Goldstein, L.S.B. (2001). Defective Cell Transport Suggested in Alzheimer
Disease. Howard Hughes Medical Institute; 6(3): 457-68.
Gracia, T., Esparza, J.L., Nogues, M.R., Romeu, M., Domingo, J.L., Gomez, M.
(2010). Oxidative Stress Status and RNA Expression in Hippocampus
of an Animal Model of Alzheimer's Disease After Chronic Exposure to
Aluminium. Hippocampus; 20(1): 218-225.
Hawari, D. (1998). Al-Quran Ilmu Kedokteran Jiwa dan Kesehatan Jiwa
(Cetakan ke-8). Jakarta : Bina Bhakti Prima Yasa.
Hsiao, K., Chapman, P., Nilsen, S., Eckman, C., Harigaya, Y., Younkin, S.,
Yang, F., Cole, G. (1996). Correlative Memory Deficits, A
elevation, and Amyloid Plaques in Transgenic Mice. Science; 274: 99102.
Iqbal, K., Alonso, A.C., Chen, S., Chohan, M.O., El-Akkad, E., Gong, C.X.,
Khatoon, S., Li, B., Liu, F., Rahman, A. (2005). Tau Pathology in
Alzheimer Disease and Other Taupathies. Biochim. Biophys. Acta;
1739: 198-210.
Jou, M.J., Peng, T.I., Reiter, R.J., Jou, S.B., Wu, H.Y., Wen, S.T. (2004).
Visualization of the Antioxidative Effect of Melatonin at the Mitochon
drial Level During Oxidative Stress Induced Apoptosis of Rat Brain
Astrocytes. J Pineal Res; 37(1): 55-70.
Jung, M., Drapier, J.C., Weidenbach, H., Renia, L., Oliveira L., Wang, A.,
Beger, H.G., Nussler, A.K. Mitochondria Catastrophe During Doxorubicin Induced Cardiotoxicity. J. Hepatol; 33:387-89.
Kaur, C., Sivakumar, V., Zhang, Y., Ling, E.A. (2008). Melatonin and Its
Therapeutic Potential in Neuroprotection. Central Nervous System
Agents in Medicinal Chemistry; 30: 260-6.
Kenyon, C.J. (2010). The Genetics of Ageing. Nature; 464: 504-12.
Lahiri, D.K., Chen, D., Ge, Y.W., Bondy, S.C., Sharman, E.H. (2004). Dietary
Supplementation With Melatonin Reduces Levels of Amyloid Peptides in the Murine Cerebral Cortex. J. Pineal Res; 36: 224-31.
Lau, W.W., Ng, J.K., Lee, M.M., Chan, A.S., Wong, Y.H. (2012). Interleukin
-6 Autocrine Signaling Mediates Melatonin MT1/2 Receptor-Induced
STAT3 Tyr705 Phosphorylation. J Pineal Res; 52: 477-89.
Lenaz, G. (2001). The Mitochondrial Production of Reactive Oxygen Species:
Mechanisms snd Implications in Human Pathology. IUBMB Life; 52
(3-5): 159-64.
Lin, L., Huang, Q.X., Yang, S.S., Chu, J., Wang, J.Z, Tian, Q. (2013). Melatonin
in Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci; 14(7): 14575-93.
Martin, M., Macias, M., Leon, J., Escames, G.,Khaldy, H.,Acuna-Castroviejo, D.
(2002). Melatonin Increases the Activity of the Oxidative Phosphorylation Enzymes and the Production of ATP in Rat Brain and Liver
Mitochondria . Int J Biochem Cell Biol; 34(4): 348-57.
Matsubara E., Bryan-Thomas, T., Pacheco-Quinto, J., Henry, T.L., Poeggeler,
B., Herbert, D., Cruz-Sanchez, F. (2003). Melatonin Increase Survival
and Inhibits Oxidative and Amyloid Pathology in a Transgenic Model
of Alzheimer's Disease. J Neurochem; 85(5): 1101-08.
Mistraletti, G., Sabbatini, G., Taverna, E. (2010). Pharmackinetics of Orally
Administered Melatonin in Critically II Patients. J Pineal Res; 20:156.
Montila-Lopez, P.,Munoz-Agueda, M.C.,Feijoo-Lopez, M.,Munoz-Castaneda,
J.R., Bujalance-Arenas, I., Tunez-Finana, I. (2002). Comparison of
Melatonin Versus Vitamin C on Oxidative Stress and Antioxidant
Enzyme Activity in Alzheimer's Disease Induced By Okadaic Acid in
Neuroblastoma Cells. Eur J Pharmacol; 451(3): 237-43.
Morera, A.L., Abreu-Gonzales, P., Henry, M. (2009). Melatonin as a Biologic
Marker in Schizophrenia. Springer Science; 12: 107-17.
Muller, W.E., Eckert, A., Kurz, C., Eckert, G.P., Leuner, K. (2010).
Mitochondrial Dysfunction: Common Final Pathway in Brain Aging
and Alzheimer's Disease-Therapeutic Aspect. Mol Neurobiol; 41(2-3):
159-71.
MUI Bogor (2011, 11 Juli). Obat dan Pengobatan dalam Perspektif Hukum
Islam. Diunduh dari http://www.mui-bogor.org, tanggal 10 September
2015.
Pappolla, M.A.,Sos, M.,Omar, R.A.,Bick, R.J.,Hickson-Bick, D.L.,Reiter, R.J.,
Efthimiopoulos, S. (1997). Melatonin Pevents Death of Neuroblastom
Cells Exposed to the Alzheimer Amyloid Peptide. J Neurosci; 17(5):
1683-90.
Poeggeler, B., Miravalle, L., Zagorski, M.G., Wisniewski, T., Chyan, Y.J.,
Zhang,Y., Shao, H., Bryant-Thomas, T., Vidal, R., Frangione, B.
(2001). Melatonin Reverses the Profibrillogenic Activity of Apolipoprotein E4 on the Alzheimer Amyloid A Peptide. Biochemistry;
40: 14995-15001.
Poeggeler, B., Pappolla, M.A., Hardeland, R., Rassoulpour, A., Hodgkins,
P.S., Guidetti, P., Schwarcz, R. (1999). Indole-3-Propionate: a Potent
Hydroxyl Radical Scavenger in Rat Brain. Brain Res; 815(2): 382-88.
Pohjasvaara, T., Erkinjutti, T., Vataja, R., Kaste, M. (1997). Dementia Three
Months After Stroke: Baseline Frequency and Effect of Different
Definitions of Dementia in the Helsinski Stroke Aging Memory Study
(SAM) Cohort. Journal Stroke; (28): 805-11.
Quinn, J., Kulhanek, D., Nowlin, J., Jones, R., Pratico, D., Rokach, J.,
Stackman, R. (2005). Chronic Melatonin Therapy Fails to Alter
Amyloid Burden or Oxidative Damage in Old Tg2576 mice:
Implications for Clinical Trials. Brain Res; 1037: 209-13.
Rahmawati, D. (2006). PIT Update Management of Neurological Disorders in
Elderly. Diagnosis dan Faktor Risiko Demensia Vaskular pada Usia
Lanjut. Salatiga : Badan Penerbit UNDIP; 129-45.
Reiter, R.J.,Tan, D.X.,Leon, J.,Kilic, U.,Kilic, E. (2005). Melatonin Feedback
on Clock Genes. Experiment Biology Medicine, Maywood; 23: 104-6.
Reiter, R.J., Tan, D.X., Manchester, L.C. (2004). Pharmacological Utility of
Melatonin in Reducing Oxidative Cellular and Molecular Damage.
Pol. J. Pharmacology; 56: 159-70.
Reiter, R.J., Tan, D.X., Manchester, L.C. (2002). Suppresses UVR-Induced
Inflammation in Human Skin ex vivo and Cultured Keratinocytes.
Advance Experiment Medicine Biology; (23): 527-39.
Reyes-Toso, C.F., Ricci, C.R., de Mignone, I.R., Reyes, P., Linares, L.M.,
Albornoz, L.E., Cardinali, D.P. (2003). In Vitro Effect of Melatonin on
Oxygen Consumption in Liver Mitochondria of Rats. Neuro
Endocrinol Lett; 24(5): 341-44.
Rosales-Corral, S.A., Acuna-Castroviejo, D., Coto-Montes, A., Krokmaz, A.,
Fuentes-Broto, L., Boga, J.A., Manchester, L.C. (2012). Alzheimer's
Disease: Pathological Mechanisms and Beneficial Role of Melatonin. J
Pineal Res; 52(2): 167-202.
Sjahrir, H., Nasution, D., Rambe, H.H. (1999). Pengenalan Demensia. Medan:
USU Press; 59-96.
Spencer, J.P., Middleton, L.J., Davies, C.H. (2010). Investigation Into the
Efficacy of the Acetylcholinesterase Inhibitor, Donepezil, and Novel
Procognitive Agents to Induce Oscillations in Rat Hippocampal
Slices. Neuropharmacology; 59: 437-43.
Spuch, C., Antequera, D., Fernandez-Bachiller, I.M., Rodriguez-Franco, I.M.,
Carro, E. (2010). A New Tacrine-Melatonin Hybrid Reduces Amyloid
Burden and Behavioral Deficits in a Mouse Model of Alzheimer's
Disease. Neurotox Res; 17: 421-31.
Srinivasan, V., Lauterbach, E.C., Ahmed, A.H., Prasad, A. (2012). Alzheimer's
Disease: Focus on the Neuroprotective Role of Melatonin. J Neurol
Res; 2 (3): 69-81.
Subramanian, P., Mirunalini, S., Pandi-Perumal, S.R. (2007). Expression of
MT2 not MT1 Melatonin Receptors. Europe Journal Pharmacology;
571: 116-20.
Viljoen, M., Steym, M.E., Von Rensburg, B.W. (1992). Melatonin in Chronic
Renal Failure. Nephrology; 60: 138-42.
Wang, J.Z. & Wang, Z.F. (2006). Role of Melatonin in Alzheimer-like
Neurodegeneration. Acta Pharmacol Sin; 27(1): 41-9.
Xiong, Y.F., Chen, Q., Chen, J., Zhou, J., Wang, H.X. Melatonin Reduces the
Impairment of Axonal Transport and Axonopathy Induced By Calyculin
A. J. Pineal Res; 50: 319-27.
Yahya, Harun (2003). Keajaiban Al-Quran. Diunduh dari http://www.harunyahya.com/indo/buku/keajaiban3.html, pada tanggal 25 Agustus 2015.
Yu, J.H., Lim, J.W., Namkung, W., Kim, H., Kim, K.H. (2002). Gene Expression in The Cerebral Cortex of Aluminum-Exposed. Lab. Invest; 82:
1359-62.
Zain, A. (2011). Mensyukuri Nikmat Malam. Bogor: Pusat Kajian Fikih dan
Ilmu-ilmu Keislaman.
Zhu, L.Q., Wang, S.H., Ling, Z.Q., Wang, D.L., Wang, J.Z. (2004). Effect of
Inhibiting Melatonin Biosynthesis on Spatial Memory Retention and
Tau Phosphorylation in Rat. J Pineal Res; 37: 71-7.
Zuhroni, Riani, Nazaruddin (2003). Islam untuk Disiplin Ilmu Kesehatan dan
Kedokteran 2. Jakarta : Departemen Agama RI.
Zuhroni (2010). Pandangan Islam Terhadap Masalah Kedokteran dan
Kesehatan. Jakarta : Bagian Agama Universitas YARSI.