Neuromoduladores y Transduccion Celular

Master en Neurociencia Experimental y Clnica
10. Neuromoduladores
y transduccin celular
M. Herrera-Marschitz
Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Santiago, Chile.
En el presente captulo se discute el concepto de neuromodulacin, que se contrasta con el de

neurotransmisin, especificando los criterios sobre los que existe consenso, que definen el que
una sustancia endgena sea considerada neurotransmisor.
Los neuromoduladores son sustancias endgenas, productos del metabolismo, que sin ser acumuladas y liberadas por terminales nerviosos actan (a) presinpticamente, modulando la sntesis o liberacin de un neurotransmisor; (b) postsinpticamente, modificando la unin del ligando
a su receptor; (c) influyendo en los mecanismos de transduccin del receptor involucrado o (d) a
travs de receptores propios, con afinidad y caractersticas equivalentes a las de los neurotransmisores clsicos.
Los receptores son entidades simples que permiten la unin selectiva, competitiva y reversible de
un ligando a una membrana celular, o son entidades complejas que amplifican y/o multiplican la
seal a travs de una cascada metablica intracelular que es la que define, finalmente, la consecuencia celular y/o sistmica desencadenada por la unin del ligando al receptor. As, se revisan
aqu los principales tipos de receptores, blancos para una misma seal, o para familias de ligandos, que amplifican, modulan o antagonizan sus efectos. Se sealan casos en los que una peculiar localizacin de un subtipo de receptor o protena integrante de un receptor define la selectividad de una molcula por un rgano, tejido y/o blanco celular.
2016, Viguera Editores SLU

III. Comunicacin interneuronal
10. Neuromoduladores y transduccin celular
El efecto de muchas sustancias neuroactivas exgenas depende de la existencia de estos receptores, parte de un mecanismo endgeno de neurotransmisin, o depende de receptores hurfanos, sin un ligando endgeno conocido, o resabios filogenticos, sin un rol durante condiciones
fisiolgicas normales. Estos receptores hurfanos o resabios filogenticos pueden constituir blancos putativos para sustancias exgenas naturales y/o sintticas, que desencadenan respuestas
inusitadas por su unin a un dominio extracelular, o por su capacidad de modificar una cascada
de transduccin intracelular.
Se describen algunos neuromoduladores, seleccionados por la peculiaridad de su mecanismo de
accin o por su relevancia farmacolgica o patofisiolgica. Se demuestra que la selectividad de
una sustancia activa se basa en su mecanismo de accin, pero tambin en la exclusividad celular
en la expresin de sus receptores, que los hacen blancos farmacolgicos atractivos para complementar o sobrepasar la accin de un frmaco establecido.

ndice
1. Neurotransmisin frente a neuromodulacin: un problema de semntica en

espera de evidencia experimental?............................................................................. 4
2. Receptores y mecanismos intracelulares de transduccin de seales .......................... 8

2.1. Receptores tipo I ............................................................................................. 8
2.2. Receptores tipo II . ........................................................................................... 9
2.2.1. Transduccin a travs de adenilato ciclasa ............................................. 10
2.2.2. Transduccin a travs de fosfolipasa C . ................................................. 12
2.2.3. Transduccin a travs de canales inicos . .............................................. 13
2.3. Receptores tipo III: asociados a proteincinasas ................................................. 13
2.4. Receptores tipo IV: nucleares ........................................................................... 15
3. Neuromoduladores.................................................................................................... 17

3.1. Transmisin purinrgica ................................................................................... 17
3.2. Adenosina . ..................................................................................................... 18
3.3. xido ntrico (NO) ........................................................................................... 20
3.4. Monxido de carbono (CO) ............................................................................. 22
3.5. Anandamida.................................................................................................... 22
4.
Conclusiones ............................................................................................................ 26
5.
Bibliografa recomendada ......................................................................................... 27
6.
Glosario . 30

1. Neurotransmisin frente a neuromodulacin:

un problema de semntica en espera de evidencia
experimental?
La denominacin neurotransmisor se reserva a sustancias qumicas sintetizadas por una neurona
particular, que participan como seales en la comunicacin con otras neuronas, otras clulas u
rganos blancos, tales como vasos sanguneos, fibras musculares y/o glndulas.
Esta definicin demanda varios criterios que deben ser satisfechos, entre otros:
La neurona debe poseer una maquinaria de sntesis del producto final que actuar como seal nerviosa.
Debe existir un depsito de almacenamiento, vesculas presinpticas, que acumule dicho producto final en altas concentraciones en un rea prxima, y/o anclada, a la zona de liberacin,
denominada zona activa.
Su liberacin debe estar controlada por la actividad neuronal, lo que implica que, a consecuencia de un fenmeno de despolarizacin, la vescula presinptica anclada debe liberar
entonces un quantum de su contenido al espacio extracelular por un mecanismo de exocitosis dependiente de calcio.
La seal liberada debe alcanzar concentraciones suficientes para unirse competitivamente
con receptores de membrana, localizados en la hendidura sinptica o en zonas adyacentes,
postsinpticas y presinpticas.
La unin de la seal qumica y el receptor debe establecer un complejo ligando-receptor, necesario para desencadenar una cascada de reacciones fisicoqumicas, transduccin, que culmina el efecto de la actividad nerviosa.
Debe existir adems un mecanismo de inactivacin de la sustancia liberada para garantizar la
especificidad y la oportunidad de su efecto.
La lista de sustancias que satisfacen estos criterios ha aumentado significativamente desde que
Loewi y Navratil propusieran el rol de neurotransmisor para la acetilcolina en 1926, y von Euler
para la noradrenalina en 1946, rol que ahora comparten monoaminas como la dopamina y la
5-hidroxitriptamina (serotonina, 5-HT), aminocidos como el glutamato y el -aminobutirato
(GABA), y un gran nmero de neuropptidos, como las encefalinas y las neurocininas. Sin embargo, es evidente que existe un conjunto de sustancias endgenas que, sin cumplir los criterios
de neurotransmisin arriba enumerados influyen pivotalmente en la actividad nerviosa, y sus
efectos pueden ser imitados o influidos por sustancias exgenas, dando a lugar a un trmino de
gran flexibilidad semntica, neuromodulador, referido a cualquier sustancia endgena que module un efecto neuronal.

El trmino neuromodulador constituye en muchas ocasiones un boleto de entrada para una

sustancia neuroactiva, hasta que sta alcanza finalmente el estatus de neurotransmisor. As, por
ejemplo, la principal fuente de energa del metabolismo, la adenosina trifosfato (ATP), participa
como cotransmisor en terminales adrenrgicas y colinrgicas de la periferia, y ha sido propuesto
como un neurotransmisor convencional en el sistema nervioso central y en ganglios del sistema
nervioso autnomo. Por su potente accin neuronal, el nuclesido adenosina tambin ha sido
propuesto para ser agregado a la lista de neurotransmisores, pero, probablemente, permanecer
en un rol de neuromodulador, ya que hasta la fecha no se ha demostrado un mecanismo de almacenamiento presinptico, ni se ha demostrado que se libere de una manera dependiente de
la actividad neuronal. En condiciones basales, la adenosina se forma continuamente en los compartimentos intra- y extracelular. La produccin intracelular depende de 5-nucleotidasa, que
desfosforila AMP, o de la hidrlisis de S-adenosyl-homocisteina. Esta adenosina intracelular se
trasporta, por difusin facilitada o dependiente de energa, al espacio extracelular para mantener el equilibrio de niveles intra- y extracelulares de adenosina. En el espacio extracelular, adenosina es el producto final del breakdown de niveles extracelulares de nucletidos de adenina (ATP,
ADP, AMP) por ecto-5-nucleotidasas. Se han clonado dos familias de transportadores para la
adenosina, ENT1/2, y CNT1/2. Estos transportadores se han considerado blancos teraputicos,
sobre la base de la observacin de que la glucosa inhibe, mientras que la insulina aumenta su
transporte. Adems, el transporte de adenosina es sensible a la biodisponibilidad de oxigeno y
temperatura. Cuando los niveles extracelulares de adenosina son altos, se transporta al compartimento intracelular, en el cual o bien la adenosina es sustrato para adenosincinasa, formando
AMP, o bien, la adenosina es sustrato para adenosina deaminasa, formando inosina. La adenosina deaminasa, pero no la adenosincinasa, se expresa tambin en el espacio extracelular. De esta
forma, la inosina puede formarse intra- y extracelularmente. Existe evidencia de que la inosina
puede activar receptores A1-3, lo que suguiere que, como adenosina, acta tambin como neuromodulador. En efecto, se ha reportado que la inosina puede ejercer efectos antiinflamatorios y
nociceptivos va receptor A1, con una potencia similar a la de la adenosina. Se ha reportado, adems, que la inosina induce la inhibicin de la liberacin de acetilcolina va el receptor A3. No
existe, sin embargo, consenso sobre el rol fisiolgico de la inosina (Chen et al, 2013).
La adenosina, sin embargo, ha adquirido gran relevancia farmacolgica y teraputica, porque
selecciona un importante nmero de drogas que tienen efecto agonista o antagonista en receptores adenosinrgicos, y por la peculiar localizacin de sus receptores en poblaciones neuronales
discretas del sistema nervioso central, que los hacen un blanco privilegiado para un gran nmero
de estrategias teraputicas. Destaca la colocalizacin de los receptores A2A con los receptores
de dopamina D2, restringida a los ganglios basales, blanco teraputico para la enfermedad de
Parkinson. Esta colocalizacin condujo al istradefylline, un anlogo de la cafena, aprobado recientemente (first global approval, 2013) para el tratamiento de pacientes con la enfermedad de
Parkinson.

El concepto de almacenamiento presinptico como criterio de neurotransmisin debe ser reevaluado, ya que la acumulacin vesicular y la liberacin exocittica de sustancias neuroactivas no
es exclusiva de las neuronas, dado que los astrocitos son tambin capaces de esta funcin, lo
que ha llevado al concepto de gliotransmisor. As, los astrocitos expresan transportadores vesiculares de glutamato (VGLUT1-3), lo que otorga la posibilidad de una liberacin exocittica. El
concepto de gliotransmisin conduce al de sinapsis tripartita, propuesto originalmente por Van
den Berg CJ & Garfinkel D (1971), pero desarrollado por Araque y colaboradores (1999). La sinapsis tripartita define un compartimento presinptico, un compartimento postsinptico y un
compartimento glial. La sntesis de glutamato implica esta sinapsis tripartita. La glutamina, el
precursor de glutamato, se sintetiza en la gla, con la participacin de la glutamina sintetasa, que
solo se expresa en la gla. La glutamina pasa al compartimento presinptico, como sustrato de
la glutaminasa, que solo se expresa en neuronas, y se transforma en glutamato para acumularse
luego en las vesculas presinpticas.
Adems, los astrocitos son capaces de acumular y liberar, de una manera dependiente de Ca2+,
D-serine y glycine, agonistas aleostricos del receptor N-methyl-D-aspartate (NMDA). Para aumentar la complejidad, el transportador VGLUT3 no se expresa primariamente en neuronas glutamatrgicas, sino en neuronas monoaminrgicas y acetilcolina, lo que otorga la posibilidad de
que el glutamato participe entonces como un co-transmisor de esas neuronas (El Mestikawy et
al, 2011).
El rol de la glicina y la D-serina como co-agonistas de los receptores NMDA es complejo. La activacin de NMDAR requiere de la participacin de glicina y D-serina como coagonistas aleostricos. Aun cuando tienen un rol menor en la sntesis de D-serina, los astrocitos tienen la capacidad
de su acumulacin vesicular, liberable de una forma dependiente de Ca2, lo que ha llevado al
concepto de serine-shuttle, en que la serina se sintetiza en las neuronas, va serina racimasa,
pero se acumula y se libera desde los astrocitos (Wolosker, 2011; Martineau et al, 2014). Los niveles extracelulares de D-serina se regulan por una anticompuerta de alta afinidad, independiente del sodio alanine-serine-cisteine-1 (Asc-1), cuya expresin est restringida a las neuronas (Rosenberg et al, 2013). El precursor de la D-serina es la L-serina, cuya sntesis ocurre en los
astrocitos (Wolosker et al, 2011).
La accin postsinaptica de la D-serina y la glicina parece estar compartida: la D-serina sera el
modulador aleostrico de NMDAR sinpticos, en tanto que la glicina tendra un rol en la activacin de NMDAR extrasinpticos. Se ha discutido la entidad molecular de los receptores sinpticos y extrasinpticos , en relacin a la presencia de las subunidades NR2A o NR2B, respectivamente, con diferentes roles fisiolgicos y neuropatolgicos, aunque aun no existe consenso
sobre esta compartimentacin (Gray & Nicoll, 2013). D-serina y glicina son ejemplos de sustan-

cias moduladoras de la actividad del CNS, cuyo rol como neurotransmisor o gliotransmisor est,
sin embargo, aun por establecerse.
La propuesta de que gases tales como xido ntrico (NO) y monxido de carbono (CO) actan
como neuromoduladores ha desafiado todos los intentos de establecer nomenclaturas que clasifiquen a las distintas sustancias neuroactivas endgenas, ya que aun cuando su sntesis est estrictamente modulada por enzimas de gran especificidad, su accin sinptica se diluye por sus
propiedades fsicoqumicas. Por otra parte, el descubrimiento de receptores cannabinoides en el
cerebro de los mamferos condujo a la bsqueda de ligandos endgenos, culminando en la propuesta de que N-araquidoniletanolamida (anandamida) y 2-arachidonilglicerol (2-AG), productos
de la cascada metablica en la formacin de acido araquidnico (AA) y sus metabolitos, funcionan como endocannabinoides.
La accin de neurotransmisores y neuromoduladores se complica, ya que la unin del agonista al
receptor establece complejos que desencadenan una cascada de efectos, a nivel de membrana,
citosol, organelos o ncleo de la clula blanco, que amplifican o prolongan la seal nerviosa
(transduccin de seal), haciendo difcil establecer relaciones uno a uno entre un ligando y un
efecto.

2. Receptores y mecanismos intracelulares de transduccin

de seales
La naturaleza de los receptores involucrados define la duracin y la amplificacin de la seal desencadenada por la unin de un agonista a su receptor. Se han descrito varios tipos de receptores, basados en:
La estructura del dominio ligando/receptor.
Las caractersticas moleculares del efector.
La transduccin de la seal desencadenada por el agonista.
La localizacin del receptor.
2.1. Receptores tipo I

Los receptores tipo I, o ionotrpicos, son canales inicos con compuerta, gatillados por un ligando (ligand-gated ion channels) (Fig. 1).
Los receptores ionotrpicos (por ejemplo, receptor nicotnico, AMPA, GABAA, 5-HT3) estn constituidos por protenas de membranas en torno a un poro que permite, cuando se activa, el paso
de iones, Na+, K+, Ca2+, y/o Cl. Estas protenas estn organizadas como subunidades independientes (, , ) (por ejemplo, receptor nicotnico, GABAA, 5-HT3 ), o como una sola protena (por
ejemplo, NMDA, P2X), en las que los poros estn constituidos por los loops, y no por las hlices
que atraviesan la membrana. La unin del agonista al receptor aumenta transitoriamente la permeabilidad para un in particular, y es la unin del ligando al receptor la que determina la duracin del efecto. La intensidad es siempre mxima, ya que depende del flujo de iones por el poro
que, cuantitativamente, es siempre el mismo para distintos agonistas. Los iones primariamente
involucrados en la accin de un agonista definen si sta seal produce despolarizacin (excitacin) (por ejemplo, Na+, Ca2+) o hiperpolarizacin (inhibicin) (por ejemplo, K+, Cl-) de la membrana post-sinptica.
Los receptores ionotrpicos son rpidos, lo que sustenta la idea de un acoplamiento directo entre el receptor y el canal inico. Sin embargo, la expresin, externalizacin y sensibilidad de los
receptores ionotrpicos esta delicadamente modulada por otras protenas y seales que no forman parte directa del receptor. As, por ejemplo, las proteincinasas inhiben (cAMP-dependent
protein kinase) o aumentan (Ca2+-calmodulin-dependent protein kinase II) la corriente desencadenada por el receptor glutamatrgico AMPA, un prototipo de receptor ionotrpico. Por otra
parte, existe un conjunto de protenas (NSF, PICK1) que escoltan a los receptores AMPA desde el

Figura 1. Receptores tipo I. A) Representacin esquemtica de localizacin y principales componentes de

receptores ionotrpicos. Estos receptores estn construidos por protenas en torno a un canal. Cuando el
ligando se une al sitio de unin (normalmente en una o mas de las protenas en torno al canal, R) el canal
se hace permeable a uno o ms iones que penetran en la clula u rgano blanco, provocando hiper o
despolarizacin de membrana, lo que produce el efecto final. La respuesta es rpida (milisegundos). B) Esquema de la estructura de un receptor ionotrpico, conformado por cuatro o cinco subunidades, idnticas
o parecidas, una de las cuales es representada en el esquema. (Modificado de Rang et al. Pharmacology. 5
ed. Edinburgh: Churchill-Livingstone; 2003.)
retculo endoplasmtico a las dendritas en donde se acoplan a protenas asociadas a la PDZ

(postsynaptic density zone). Adems, existe una dinmica regulacin del receptor AMPA a travs
de endocitosis y re-cycling a la membrana, va clathrin, una protena que modula la endocitosis
de otras familias de receptores acoplados a protenas G.
2.2. Receptores tipo II

Los receptores tipo II, o metabotrpicos, son canales acoplados a protenas G (Fig. 2). Las protenas G son las responsables del acoplamiento de los receptores a los sistemas enzimticos
efectores en la transduccin de seales intracelulares. Son cadenas de polipptidos de hasta mil
residuos, con siete dominios a travs de la membrana celular, unidos por grupos hidrofbicos.
La regin amino-terminal (N) est en el dominio extracelular, en tanto que la carboxlica (C) est

Figura 2. Receptores tipo II. A) Representacin esquemtica de localizacin y principales componentes de

receptores metabotrpicos. Estos receptores estn construidos por cadenas polipptidos con siete dominios
a travs de la membrana celular. La unin del ligando al receptor (R) acopla o desacopla una o varias protenas G, que a su vez abre o cierra un canal inico, o activa o desactiva una enzima en la membrana celular, la
que cataliza la formacin de un segundo mensajero. En el citosol, el segundo mensajero puede activar otras
proteincinasas que inducen fosforilacin de protenas, o estimulan la movilizacin de Ca2+ desde depsitos
intracelulares (retculo endoplasmtico). B) Esquema de la estructura de un receptor metabotrpico. El sitio
de unin del ligando puede estar en el terminal amino, o en el dominio transmembrana. Los sitios catalticos
y de fosforilacin se encuentran en los bucles (loops) intracelulares. (Modificado de Rang et al. Pharmacology. 5 ed. Edinburgh: Churchill-Livingstone; 2003.)
10

en el citosol. La unin del ligando al receptor acopla o desacopla a una o varias protenas G
(por ejemplo, receptores muscarnicos, adrenoceptores, dopaminrgicos, 5-HT1A-D, 5-HT2A-C,
5-HT4,7, mGluR1-8). Estas protenas, compuestas por subunidades , , , catalizan, a travs de la
subunidad , el reemplazo de un GDP por un GTP, liberando las subunidades -GTP y que
difunden en la membrana y se asocian a varias enzimas (adenilato ciclasa, fosfolipasa C) y/o
canales inicos, activando o desactivando un proceso de transduccin que involucra la participacin de segundos mensajeros, acoplados directamente (cyclic 3,5-adenosine monophosphate, cAMP; 1,4,5-trisphosphate, IP3; diacylglycerol, DAG) o indirectamente (cyclic guanosine monophosphate, cGMP; AA) a protenas G, amplificando el efecto final de la unin del ligando al
receptor.
Se han identificado varios grupos de protenas G:
Gs: aumenta la actividad de adenilato ciclasa, abre canales de Ca2+ y cierra los de Na+.
Golf : estimula adenilato ciclasa.
Gi : inhibe adenilato ciclasa, abre canales de K+, cierra los de Ca2+, promueve la actividad de
guanosina monofosfato fosfodiesterasa, y fosfolipasa A.
Go: activa y/o inhibe canales inicos.
Gt : transducina, activa la fosfodiesterasa de cGMP.
Gq: aumenta la actividad de fosfolipasa C.
G12: activa Rho, una protena de unin guanosina trifosfato (GTP).
La caracterizacin de estas protenas ha usufructuado del uso de dos toxinas, colera toxina, que
activa permanentemente las protenas Gs y Golf a travs de ribosilacin, en tanto que la toxina
pertussis ribosila slo a las protenas Gi, Go y Gt.
2.2.1. Transduccin a travs de adenilato ciclasa
La enzima adenilato ciclasa, anclada a la membrana celular, cataliza la formacin de cAMP a
partir de ATP. El cAMP es formado continuamente, e inactivado por hidrlisis a 5-AMP con la
participacin de una amplia familia de fosfodiesterasas.
El cAMP participa en una gran diversidad de procesos, incluyendo transporte axoplasmtico, diferenciacin neuronal, sntesis y liberacin de neurotransmisores, e incluso generacin de potenciales postsinpticos. Todos estos efectos se producen a travs de un mecanismo comn, activacin de proteincinasas que catalizan la fosforilacin de residuos de serina, treonina o tirosina.
Esta fosforilacin, a su vez, puede activar o inhibir enzimas y/o canales inicos.
Aunque en la mayora de los casos la actividad biolgica depende de la fosforilacin de los sustratos de proteincinasas, existen ejemplos en que la actividad biolgica depende de un proceso
11

de desfosforilacin, con la participacin de familias de fosfoprotenas fosfatasas, fosfoserina/

fosfotreonina fosfatasas, y fosfotirosina fosfatasas. Las proteinfosfatasas pueden ser inhibidas,
adems, por otras protenas, como es el caso de DARPP-32 (fosfoprotena regulada por dopamina y cAMP de 32 kDa), que se expresa en clulas que tambin expresan receptores dopaminrgicos. Por otra parte, la actividad de DARPP-32 depende de un proceso de fosforilacin que se inactiva, a su vez, con la participacin de la proteinfosfatasa 2B. La descripcin de cido okadaico,
una toxina sintetizada por dinoflagelados, que inhibe las fosfatasas, ha sido fundamental para
investigar el rol de estas enzimas.
El cAMP es el segundo mensajero de una gran cantidad de receptores, como muscarnicos del
subtipo M2 (); adrenoceptores, 2 (), 1-3 (); 5-HT1A-D (); dopaminrgicos, D1 () y D2 (), y
receptores glutamatrgicos, mGluR2-4 () y mGluR6-8 ().
2.2.2. Transduccin a travs de fosfolipasa C
Lpidos de la cara interna de la membrana celular, fosfatidil inositol (PI), y en particular, fosfatidil
inositol 4,5-bifosfato (PIP2) son los sustratos de fosfolipasa C, que es activada por protenas Gq.
Una vez activada, fosfolipasa C hidroliza PIP2, produciendo DAG e IP3.
DAG, que es liposoluble, permanece en la membrana, activando una proteincinasa C (PKC), que
migra desde el citosol. PKC, activado por DAG, cataliza la fosforilacin de una gran variedad de
protenas que elevan los niveles intracelulares de Ca2+. Se han descrito ms de una docena de
PKC. Uno de los subtipos es activado por AA, generado por la accin de fosfolipasa A2 sobre
fosfolpidos de membrana, participando de esta forma en el metabolismo de los eicosanoides.
Aparte de actuar como segundos mensajeros intracelulares, algunos metabolitos pueden dejar
la clula y actuar como primeros mensajeros en receptores localizados en clulas vecinas, como
es el caso de N-araquidoniletanolamida (anandamida) y 2-araquidonilglicerol (2-AG).
IP3 es soluble y difunde en el citosol, unindose a un canal de Ca2+ localizado en la membrana
del retculo endoplasmtico, liberando Ca2+ al citosol, que acta a su vez como mensajero. En
el citosol, IP3 se transforma en 1,3,4,5-tetrafosfato (IP4), que se cree que participa tambin en
el metabolismo de Ca2+. IP3 se incativa por desfosforilacin a inositol. DAG se inactiva a cido
fosfatdico, y se reutiliza para producir nuevamente PI y PIP2. Inositol pirofosfatos como IP5, IP7,
IP8 participan en una gran cantidad de procesos biolgicos, tales como endocitosis, quemotaxis y apoptosis, y recientemente se ha sugerido que pueden fosforilar directamente una gran
cantidad de protenas, independientemente de proteincinasas, actuando como seales de
transduccin.
12

IP3 y DAG participan como efectores de varios tipos de receptores, incluyendo los muscarnicos
del subtipo M1 () y M3 (); el adrenoceptor 1 (); 5-HT2A-C (); dopaminrgicos D2-4 (); y glutamatrgicos mGluR1 y mGluR5 ().
2.2.3. Transduccin a travs de canales inicos
Existe la posibilidad de una interaccin directa entre protenas G y canales inicos, sin la participacin de segundos mensajeros. Los receptores opiodeos constituyen un ejemplo, que aun
cuando estn acoplados negativamente a adenilato ciclasa, pueden abrir canales de K+ y/o cerrar
canales de Ca2+ sin la participacin de cAMP.
El acoplamiento de protenas G a los sistemas enzimticos efectores est regulado por protenas
reguladoras de sealizacin por protenas G (RGS), que actan como GTPasas, activando o desactivando la degradacin del trifosfato de guanina (GTP), modulando de esta forma la accin de
agonistas, y/o antagonistas. Los receptores dopaminrgicos estn asociados a isoformas especficas de estas protenas; la isoforma RGS2 co-localiza con receptores D1, en tanto que las isoformas RGS4 y RGS9 co-localizan con receptores D2. Esta co-localizacin implica, posiblemente, un
acoplamiento y/o desacoplamiento de distintas cascadas metablicas alternativas en la transduccin de las seales intracelulares gatilladas por las vas dopaminrgicas.
2.3. Receptores tipo III: asociados a proteincinasas

Las proteincinasas ancladas a la cara externa de la membrana celular constituyen el mayor grupo
de receptores con actividad enzimtica intrnseca, cuyo efecto se traduce en fosforilacin de
protenas blancos al interior de la clula. La mayora de los receptores asociados a proteincinasas
tienen como blanco residuos de tirosina (por ejemplo, receptores para insulina, factores de crecimiento, citocinas), aunque tambin pueden fosforilar residuos de serina o treonina (Fig. 3 y 4).
La unin del ligando al receptor genera una dimerizacin de pares de receptores, induciendo
una autofosforilacin de residuos de tirosina. Esta autofosforilacin aumenta la afinidad para
otras protenas intracelulares (protenas con dominio SH2), continuando con una cascada de
transduccin que, en la mayora de los casos de receptores asociados a proteincinasas, origina la
transcripcin de un gen particular.
El modelo de dimerizacin de pares homlogos de receptores se ha generalizado a hetermeros
formados por receptores heterogneos, entre los que destacan los formados por el receptor de
adenosina A2A y el receptor de dopamina D2. Esta idea se ha expandido a complejos trimricos,
formados por receptores A2A, D2 y el cannabinoide CB1.
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Figura 3. Receptores tipo III. A) Representacin esquemtica de localizacin y principales componentes de

receptores acoplados a proteincinasas. La unin del ligando al receptor genera una dimerizacin de pares
de receptores (Fig. 5), lo que induce una cadena de fosforilacin de protenas, que en la mayora de los
casos culmina en la transcripcin de un gen particular. B) Esquema de la estructura de un receptor acoplado
a proteincinasas. El sitio de unin del ligando puede estar en el terminal amino. El dominio cataltico se
encuentra en el bucle intracelular. (Modificado de Rang et al. Pharmacology. 5 ed. Edinburgh: ChurchillLivingstone; 2003.)
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Figura 4. Mecanismo de transduccin de receptores ligados a proteincinasas, receptor tipo III. La unin de
un ligando (por ejemplo, factor de crecimiento) induce la dimerizacin de un par de receptores y su autofosforilacion en el dominio intracelular de cada receptor. Esto permite la unin a una protena SH2, desencadenando una cascada de efectos, que en el caso de factores de crecimiento, involucra una protena RAS,
en la cara interna de la membrana celular, y otras protenas intracelulares que culminan con la induccin
de un mecanismo de trascripcin. (Modificado de Rang et al. Pharmacology. 5 ed. Edinburgh: ChurchillLivingstone; 2003.)
2.4. Receptores tipo IV: nucleares

Estos receptores estn localizados en el ncleo, y son estimulados por ligandos lipoflicos capaces de atravesar la membrana celular (por ejemplo, receptores para esteroides, hormonas tiroideas, vitamina D, cido retinoico). Al formar un complejo ligando-receptor, se estimula la transcripcin de genes que expresan protenas, que son las que producen el efecto celular final. Los
ligandos facilitan la formacin de dmeros de receptores que se unen a secuencias del ADN nuclear denominadas hormone-responsive elements (Fig. 5).
15

Figura 5. Receptores tipo IV. A) Representacin esquemtica de localizacin y principales componentes

de receptores nucleares. El receptor est localizado en el ncleo, y el ligando debe penetrar la membrana
celular para establecer un complejo ligando receptor con un dominio de unin en el ADN (dedos de cinc),
y as inducir la transcripcin de un ARN mensajero. B) Esquema de la estructura de un receptor nuclear.
(Modificado de Rang et al. Pharmacology. 5 ed. Edinburgh: Churchill-Livingstone; 2003.)
16

3. Neuromoduladores
Nuestra comprensin de los mecanismos moleculares de neurotransmisin, as como la identificacin de nuevas seales con actividad neurofarmacolgica, incrementar seguramente la lista
de neuromoduladores, que, como se seal anteriormente, es un concepto que refleja un conocimiento parcial de los fenmenos implicados. En esta seccin solo daremos ejemplos de sustancias que caracterizan mecanismos particulares de accin, pero tambin describen mecanismos
de sustancias neuroactivas de relevancia, por la amplitud de su uso (por ejemplo, cafena), o por
su significacin social (por ejemplo, marihuana).
3.1. Transmisin purinrgica

La sntesis aerbica de ATP a travs del ciclo de Krebs (TCA, tricarboxylic acid cycle) en las mitocondrias es prcticamente universal en los eucariticos, y ocurre en condiciones normales en
cada una de las clulas de los mamferos. La produccin anaerbica de ATP en el sistema nervioso central a partir de lactato ha adquirido, sin embargo, gran inters en neurobiologa, ya que
constituye una fuente real de energa para el sistema nervioso en condiciones de gran demanda
energtica, stress, anoxia e isquemia. Por otra parte, es posible encontrar altas concentraciones
de ATP en el citosol de neuronas y clulas gliales, pero tambin en vesculas presinpticas, junto
a acetilcolina, monoaminas o neuropptidos, susceptibles de ser liberados exocitticamente
como consecuencia de un fenmeno de despolarizacin de membrana. En contraste con lo que
ocurre con neurotransmisores establecidos, no se ha descrito un mecanismo de transporte de
ATP al interior de vesculas presinpticas. Sin embargo, se ha demostrado que a consecuencia de
estimulacin nerviosa se libera un quantum de ATP de una manera dependiente de calcio, que
es desfosforilado rpidamente por varias nucleotidasas, y que produce ADP y adenosina.
ATP es el principal ligando de la as llamada transmisin purinrgica, para la que se han descrito
dos subtipos de receptores, P1 y P2. Sin embargo, existe ahora consenso en que los P1 corresponden a receptores para adenosina (A1-3), en tanto que los receptores P2, P2X y P2Y, son blancos para
ATP, pero tambin para la pirimidina uridina trifosfato (UTP).
Los P2X son receptores inotrpicos que modulan la conductancia a Na+ y Ca2+, con un rol en procesos de transmisin rpida en el sistema nervioso perifrico. G. Burnstock (1978) sugiri que
ATP es un neurotransmisor en el sistema nervioso central, colocalizado con neurotransmisores
clsicos o neuropptidos. Los receptores P2Y son receptores metabotrpicos, acoplados a protenas G que modulan las enzimas adenilato ciclasa o fosfolipasa C (Fig. 6). Tambin se ha propues-
17

Figura 6. Representacin esquemtica del funcionamiento de protenas G. La protena G consiste en tres

subunidades (, , ), ancladas a la membrana celular a travs de residuos lpidos. La unin de un ligando
determina el cambio de un GDP por un GTP, formando un complejo -GTP, que se disocia del receptor y
del complejo . El complejo -GTP puede actuar sobre otra protena de membrana (adenilato ciclasa o un
canal inico) (target 1). El complejo puede activar otros blancos (target 2). A consecuencia de la unin de
la subunidad -GTP, se activa una GTPasa, que induce la hidrlisis del GTP a GDP, y la reunin de la subunidad con el complejo . (Modificado de Rang et al. Pharmacology. 5 ed. Edinburgh: Churchill-Livingstone;
2003.)
to un acoplamiento a proteincinasas, para explicar el rol trfico de ATP. En el sistema nervioso

central, la transmisin purinrgica, sin embargo, espera aun el desarrollo de antagonistas selectivos que confirmen su relevancia clnica, en particular en el rea de la neuropsicofarmacologa.
3.2. Adenosina
El origen de la adenosina es intra y extracelular, a partir de la hidrlisis de AMP, reaccin catalizada por la enzima ecto-5nucleotidasa y/o adenosilhomocistena hidroxilasa, ambas presentes en
neuronas y clulas gliales. Existe un equilibrio entre los niveles intra y extracelulares de adenosina, con la participacin de una familia especifica de transportadores sodio/nuclesidos. El transporte es bidireccional y posiblemente constituye el principal mecanismo para mantener concentraciones de adenosina en el rango de 30-300 nM en el espacio extracelular del cerebro,
suficientes para activar receptores de membranas acoplados a protenas G, denominados A1 y
A2. Intracelularmente, la adenosina se fosforila a AMP, con la participacin de adenosincinasa,
18

en tanto que extracelularmente adenosina se degrada a inosina, con la participacin de adenosina deaminasa.
No se ha demostrado, sin embargo, que adenosina se acumule en vesculas presinpticas, como
tampoco que se libere de una manera calcio-dependiente por un fenmeno de despolarizacin
de membrana presinptico. Sin embargo, su participacin en el metabolismo de ATP, y la naturaleza bidireccional de su transporte hace que sus niveles reflejen la actividad celular, sugiriendo
una pseudo-liberacin sinptica, y de hecho, las concentraciones extracelulares de adenosina
pueden elevarse en uno o dos rdenes de magnitud en condiciones de elevada demanda energtica, hipoxia y/o isquemia. Caracterizados como miembros de la superfamilia de receptores
acoplados a protena G, los receptores de adenosina han sido clasificados como A1, A2A, A2B y A3.
Los receptores A1 y A3 inhiben la adenilato ciclasa y la formacin de cAMP, en tanto que los receptores A2A y A2B producen el efecto opuesto.
Los receptores A1 tienen alta afinidad por adenosina (0.1-1.0 M), y una amplia distribucin en
el sistema nervioso central, localizados pre y post-sinpticamente en neuronas, pero tambin en
clulas gliales. Acoplados a protenas Gi y Go inhiben adenilato ciclasa y la formacin de cAMP, lo
que probablemente explica el efecto depresor de la adenosina. Adems, se ha reportado que
adenosina, a travs del receptor A1, inhibe la liberacin de un conjunto de neurotransmisores,
entre otros glutamato, explicando la sugerencia de que agonistas A1 ejerzan neuroproteccin en
condiciones de isquemia cerebral y crisis epilpticas. El efecto estimulante de teofilina y cafena,
se cree, se debe a la propiedad de estas metilxantinas de antagonizar a los receptores A1, aun
cuando estas drogas antagonizan tambin los receptores A2.
Los receptores A2 estn acoplados a protenas Gs y Golf , a travs de las cuales se estimula la enzima adenilato ciclasa y la formacin de cAMP. Basado en la habilidad de adenosina de estimular
adenilato ciclasa en cortes de neostriado de ratas, Daly et al (1986) describieron dos subtipos de
receptores A2, uno de alta afinidad, A2A (0.1-1.0 M), y otro de baja afinidad, A2B (> 10 M), lo
que se ha confirmado al identificar un gen que expresa una protena de 410 aminocidos y un
largo terminal carboxlico intracelular, idntico al receptor A2A, y otro que codifica una protena
de 328 aminocidos para los humanos, y 332 aminocidos para las ratas, con un terminal carboxlico ms corto, identificado como receptor A2B.
Como el A1, el receptor A2A se expresa en el sistema nervioso central, pero predominantemente
en los ganglios basales. La alta expresin de receptores A2A en los ganglios basales, y en particular en reas ricas en terminales dopaminrgicas, ha llamado la atencin a un gran nmero de
autores, sugiriendo una interaccin competitiva, ya que los antagonistas no selectivos de los receptores A1 y A2, como la teofilina y cafena, producen respuestas motoras similares a aquellas
19

desencadenadas por agonistas dopaminrgicos. La segregacin de los receptores A2A (estimulan

adenilato ciclasa) con una poblacin de neuronas que expresan los receptores dopaminrgicos
D2 (inhiben adenilato ciclasa), y no con los D1 (estimulan adenilato ciclasa), sugiere una gran organo-especificidad, utilizada como base de una estrategia farmacologa para desarrollar antagonistas A2A selectivos, tiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Casas et al (1989)
sugirieron el uso de cafena y otras metilxantinas para contrarrestar algunos de los efectos colaterales del tratamiento crnico con neurolpticos, tales como parkinsonismo y discinesias, aunque advirti sobre la posibilidad de agravar con estos frmacos algunos de los sntomas de la
esquizofrenia. En contraste, pero de acuerdo con esta lnea de pensamiento, se ha sugerido que
los agonistas A2A pueden ser tiles como agentes antipsicticos.
Utilizando tcnicas de transferencia energtica acopladas a fluorescencia y bioluminiscencia
(BRET), Rafael Franco et al, en Barcelona, Espaa, demostraron que los receptores D2 y A2A colocalizan en neuronas estriatales que expresan GABA y encefalinas, formando complejos macromoleculares, y una comunicacin directa, intramembrana y/o intracelular, entre receptores heterogneos, concepto sugerido como interaccin receptor-receptor por Kjell Fuxe et al en el
Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden, en los inicios de los aos ochenta (Agnati et al,
2010).
La falta de frmacos selectivos ha retardado el avance en la comprensin del rol fisiolgico de los
receptores A2B y A3. Ambos tienen baja afinidad para adenosina, por lo que se sugiere, son ocupados slo durante condiciones patolgicas y/o de metabolismo exacerbado, tales como hipoxia,
isquemia e inflamacin. Los receptores A2B estn acoplados a una protena Gs, que estimula adenilato ciclasa y formacin de cAMP, en tanto que los receptores A3, estn acoplados a protenas
Gi y Gq, e inhiben adenilato ciclasa.
3.3. xido ntrico (NO)

Salvador Moncada demostr que el factor relajador del endotelio (endothelium-derived relaxing
factor) es NO, que participa como modulador endgeno no slo en el sistema cardiovascular,
renal, pulmonar, endocrino e inmune, sino tambin en el sistema nervioso, como modulador sinptico (ver Moncada,1992).
NO se sintetiza a partir de L-arginina, con la participacin de NO sintasa (NOS), oxgeno molecular (O2), nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate (NADPH) como coenzima, y tetrahidrobiopterina como cofactor, generando, en una relacin 1 a 1, NO y L-citrulina. Se han identificado
tres isoformas de NOS: una forma inducible (iNOS), presente en macrfagos, y dos formas cons-
20

Figura 7. Sntesis de xido ntrico (NO). L-arginina es un aminocido esencial que, sin embargo, tambin
se genera en el ciclo de la urea. Es el precursor en la sntesis de NO, que se produce con la participacin
de NO sintasa (NOS), nicotinamida-adenina dinucletido fosfato (NADPH), O2, tetrahidrobiopterina y Ca2+calmodulina, para producir una molcula de NO, y otra de L-citrulina. (Modificado de Cooper et al. The
biochemical basis of neuropharmacology. New York: Oxford University Press; 2003.)
titutivas, una presente en endotelio y plaquetas (eNOS), y otra en el sistema nervioso (nNOS). Las
formas constitutivas, pero no la inducible, son activadas por Ca2+-calmodulina y reguladas por
mecanismos de fosforilacin. La activacin de la enzima es el factor limitante en la sntesis de
NO, y no la biodisponibilidad de L-arginina (Fig. 7).
La liberacin de NO depende de su sntesis local en neuronas y/o glas, y su difusin en reas
adyacentes, actuando directamente sobre enzimas y otros elementos. La selectividad del efecto
producido por NO depende de su corta vida media (t1/2, segundos), y la especificidad de las enzimas involucradas en su sntesis y transduccin. La principal accin de NO es estimular la enzima guanilil ciclasa, y sta la produccin de cGMP, que acta a su vez sobre proteincinasas dependientes de cGMP, que catalizan la fosforilacin de un gran nmero de protenas. En el
sistema nervioso central, NO est involucrado en desarrollo neuronal y mecanismos de plasticidad, pero tambin en procesos de neurotoxicidad y neurodegeneracin, directamente, o a travs de aniones de peroxinitritos, productos de su degradacin no enzimtica. El efecto de NO
21

sobre cGMP esta modulado por un conjunto de fosfodiesterasas, cuyas isoformas se expresan
con cierta selectividad en distintos tejidos. As, en tejido erctil y pulmones predomina la isoforma V, blanco del frmaco sildenafilo que, a consecuencia de inhibir la enzima, cGMP se acumula localmente, potenciando el efecto de NO. La sntesis y liberacin de NO puede ser exacerbada con donadores tales como nitroprusside, y nitrovasodilatadores orgnicos, o puede inhibirse
con anlogos de L-arginina que compiten por NOS. Ng-monometil-L-arginina (L-MMMA) y Ngnitro-L-arginina metil ster (L-NAME) son dos frmacos que han demostrado gran utilidad en la
caracterizacin de la neuromodulacin ejercida por NO, cuyo efecto neto es disminuir la biodisponibilidad de NO.
3.4. Monxido de carbono (CO)

El CO ha alcanzado el status de neuromodulador, generado localmente va hemeoxigenasa, que
cataliza la conversin de heme a biliverdina, y la produccin de CO, que difunde localmente y
activa una guanilil ciclasa. Como NO, la t1/2 de CO es corta. Se han descrito dos isoenzimas, una
inducible (hemeoxigenasa-1), expresada en vaso, hgado, clulas gliales y algunas neuronas, y
otra constitutiva (hemeoxigenasa-2), presente en altas concentraciones en cerebro, particularmente, cerebelo, bulbo olfatorio e hipocampo. Hemeoxigenasa-2 es activada por varias cinasas,
y se expresa predominantemente en neuronas. La localizacin de hemeoxigenasa-2 y guanilil ciclasa es prcticamente idntica, y coincide con la presencia de citocromo reductasa P-450, donador de electrones para la hemeoxigenasa. Como otras consecuencias metablicas de la accin
de CO se han sealados la metilacin carboxlica de protenas y la metilacin de fosfolpidos. La
comprensin del rol fisiolgico del CO como modulador espera, evidentemente, el desarrollo de
frmacos con alguna selectividad para los mecanismos de sntesis, degradacin y/o transduccin
de los efectos de CO.
3.5. Anandamida
Para entender las sntesis de anandamida, es necesario revisar la cascada metablica que conlleva la produccin de AA. AA se sintetiza a partir de fosfolpidos, va fosfolipasa A2, y/o va
fosfolipasa C y diglicerida lipasa. Por su parte, AA es el precursor de tres grandes familias de
metabolitos:
Leucotrienos e hidroxieicosatetraenoicos (HETE), con la participacin de lipoxigenasa.
Epxidos, con la participacin de epoxigenasa.
Prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas, con la participacin de ciclooxigenasas (COX1,
COX2).
22

Figura 8. Sntesis y metabolismo de acido araquidnico (AA) y anandamida. AA se sintetiza directamente de

fosfolpidos con la catalizacin de fosfolipasa A2, o a partir de diglicridos, productos, a travs de fosfolipasa
C, de fosfoinositidos y fosfatidilcolina. Los diglicridos, con la participacin de diglicerida lipasa, dan entonces origen a AA. AA genera: cido hidroxieicosatetraenoico (HETE) y leucotrienos (LT) con la participacin
de lipoxigenasa; epxidos, con la participacin de epoxigenasa, y prostaglandinas (PG), tromboxanos (TBX)
y prostaciclinas. La anandamida se sintetiza a partir de la transferencia de un grupo amino a AA, formando
n-araquidonil-fosfatidiletanolamina que, con la accin de fosfolipasa A e hidrlisis, se transforma en araquidoniletanolamida (anandamida) y cido fosfotdico. (Modificado de Cooper et al. The biochemical basis of
neuropharmacology. New York: Oxford University Press; 2003.)
Anandamida se sintetiza a partir de la transferencia de un grupo amino a AA, formando n-araquidonil-fosfatidiletanolamina, que por la accin de fosfolipasa A e hidrlisis se transforma en
araquidoniletanolamida (anandamida) y cido fosfotdico (Fig. 8). La hidrlisis de N-araquidonilfosfatidiletanolamina se cataliza por una fosfolipasa D (NAPE-PLD), clonada por Okamato et al
23

en Kagawa, Japn, aun cuando se han sugerido vas metablicas alternativas, con la participacin de protenas tirosina fosfatasas (PTPN22).
La hidrlisis de fosfoinositol bisfosfato produce DAGs, precursores metablicos de la sntesis de
2-AG, reaccin catalizada por lipasas sn-1, dos de las cuales (DAGL, y DAGL) ya han sido clonadas y caracterizadas por el grupo de T. Bisogno et al en Npoles, Italia.
No se ha descrito un mecanismo de acumulacin presinptica del mensajero, ni un mecanismo
de liberacin dependiente de despolarizacin, aun cuando existe un mecanismo de degradacin, dependiente de la enzima fatty acid amide hydrolase (FAAH), para lo cual los endocannabinoides deben ser transportados al interior de las clulas, posiblemente con la participacin de un
transportador especifico (EMT). En el espacio extracelular, los cannabinoides, anandamida y
2-AG tienen afinidad por receptores de membrana, CB1 y CB2, que ya han sido clonados.
El receptor CB1 se expresa en sistema nervioso central y perifrico, en tanto que el receptor CB2
se expresa en el sistema inmune. Ambos receptores son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a protenas G, adenilato ciclasa y formacin de cAMP. La estimulacin de estos
receptores produce inhibicin de la formacin de cAMP, activacin de canales de K+, e hiperpolarizacin de membranas.
El principal agonista exgeno es 9-tetrahidrocannabinol, uno de los componentes de la marihuana, que acta sobre ambos receptores. El efecto de relajacin y distorsin sensorial que produce la marihuana se debe a una accin sobre el receptor CB1, que se expresa en forma abundante en hipocampo, sistemas dopaminrgicos nigrostriatal, mesolmbico y mesocortical. Se ha
demostrado que CB1 forma hetermeros con los receptores A2A y D2, constituyendo un blanco
farmacolgico, cuyo efecto neto depender de su colocalizacin, activacin selectiva y cascada
transduccional. El receptor CB2 es particularmente abundante en el sistema linfoideo, por lo que
su estimulacin produce inhibicin del sistema inmunolgico.
Se han sintetizado agonistas y antagonistas, que estn aun en la fase experimental. El ms interesante de los antagonistas es SR141716A, con una alta afinidad para CB1, que en la rata produce un efecto de arousal. Los agonistas tienen inters teraputico, ya que los cannabinoides disminuyen la presin intraocular (glaucoma), relajacin bronquial (asma), y elevacin del umbral al
dolor e inhibicin de emesis (cncer). Se han aprobado dos agonistas, nabilone y dronabinol,
prescritos como antiemticos. El dronabinol se utiliza en pacientes de SIDA para mejorar el apetito (Piomelli et al). Se ha sugerido que, por su localizacin, los hetermeros CB1/A2A/D2 pueden
constituir un blanco teraputico para la enfermedad de Parkinson.
24

De particular inters es la evidencia de que los endocannabinoides pueden influir en el desarrollo

del sistema nervioso central, a travs de procesos de:
Proliferacin y migracin celular.
Elongacin axonal.
Sinaptognesis y neuritognesis.
Formacin de mielina.
La observacin de que la expresin de los receptores CB1 coincide con la de otros neurotransmisores, y que son funcionales ya en periodos prenatales es relevante, especialmente al considerar
los riesgos que implica el consumo de derivados de cannabis durante la gestacin y lactancia, ya
que los ingredientes activos de estas drogas pueden atravesar la placenta y tambin ser secretados por la leche materna.
25

4. Conclusiones
La historia de la neurofarmacologa revela que la anttesis neurotransmisor/neuromodulador es
semntica, y refleja nuestro desconocimiento sobre los mltiples mecanismos que la naturaleza
utiliza para producir efectos de gran complejidad. La identidad neuromoduladora permanece
hasta que se demuestra un mecanismo de acumulacin y liberacin sinptica dependiente de la
actividad neuronal, aunque este concepto debe ser contrastado con el de gliotransmisin.
Al igual que los neurotransmisores clsicos, un conjunto de sustancias, sintetizadas como productos de las grandes vas metablicas, ejercen su accin a travs de receptores de membrana,
con afinidad y mecanismos de transduccin idnticos a los descritos para las grandes familias de
receptores, a pesar de no ser acumulados ni liberados presinpticamente.
Los avances farmacolgicos han permitido identificar agonistas y antagonistas especficos para
varios de los neuromoduladores putativos, que actan modificando la tasa de sntesis o eliminacin del ligando activo, o directamente a travs de sus receptores y/o enzimas que amplifican su
transduccin. Adems, como en el caso de los receptores de adenosina A2A, nuevos desarrollos
farmacolgicos se benefician de su particular localizacin en neuronas de los ganglios basales,
colocalizando con receptores dopaminrgicos D2. De manera similar, la efectividad y selectividad
del frmaco sildenafilo se basa en que inhibe selectivamente la fosfodiesterasa V, presente en
tejido erctil y pulmones, por lo que el efecto de NO sobre cGMP se acumula en el rgano deseado.
De esta forma, un gran nmero de sustancias calificadas como neuromoduladores constituyen
dianas farmacolgicas atractivas para complementar o sobrepasar la accin de frmacos tradicionales, por la peculiaridad de sus mecanismos de accin y la exclusividad celular en la expresin de protenas y receptores.
As, la neurofarmacologa promete nuevos mecanismos y predice el descubrimiento de molculas neuroactivas con efectos y mecanismos de accin inesperados.
Agradecimientos. Este trabajo ha sido posible gracias al apoyo de FONDECYT-Chile (grant

# 1120079), e Instituto Milenium-Chile (BNI P09-015-F).
26

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6. Glosario
cannabinoides
Extractos de Cannabis sativa (marihuana).
despolarizacin
El potencial al interior de una membrana biolgica se hace positivo con respecto al potencial
al interior de la membrana.
eicosanoides
Autacoides derivados de fosfolpidos de membrana, principalmente cido araquidnico
(prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxano-A2, leucotrienos).
excitacin
La apertura de canales inicos permite el influjo de iones positivamente cargados, lo que
produce despolarizacin.
exocitosis
A consecuencia de un potencial de accin, el contenido de vesculas adosadas a la zona activa de la membrana celular se vierte al espacio extracelular. Por definicin, el proceso de
exocitosis depende del influjo de Ca2+.
fosforilacin/desfosforilacin
Proceso de agregar/quitar un grupo fosfato a una protena.
hiperpolarizacin
El potencial de membrana al interior de una membrana biolgica aumenta su negatividad.
inhibicin
Apertura de canales inicos permite el influjo de iones negativamente cargados, o el eflujo
de iones positivamente cargados, lo que produce hiperpolarizacin.
protena G
Cadena polipeptdica con siete dominios a travs de la membrana celular. La regin aminoterminal est en el dominio extracelular, en tanto que la carboxlica est en el dominio citoslico.
30

purinas
Nuclesidos (adenosina) y nucletidos (ADP, ATP) que producen una cantidad de efectos independientes de su rol en el metabolismo energtico.
quantum
Una cantidad definida por cada vescula presinptica.
receptor
Macromolcula a la que se une un ligando (neurotransmisor, neuromodulador, droga) para
iniciar un efecto.
Ionotrpico. El efector es un canal permeable a iones que se activa cuando el ligando se
une al sitio de unin, que es una protena.
Metabotrpico. Receptor acoplado a una protena G.
segundo mensajero
Sustancias solubles intracelulares que amplifican la seal iniciada por la unin de ligando
(agonista) al receptor de membrana.
transduccin de seales
Intercambio de un tipo de energa por otro.
31

Neuromoduladores y Transduccion Celular

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Neuromoduladores y Transduccion Celular

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En el presente captulo se discute el concepto de neuromodulacin, que se contrasta con el de

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espera de evidencia experimental?............................................................................. 4

2. Receptores y mecanismos intracelulares de transduccin de seales .......................... 8

2.1. Receptores tipo I ............................................................................................. 8

2.2. Receptores tipo II . ........................................................................................... 9

2.2.1. Transduccin a travs de adenilato ciclasa ............................................. 10

2.2.2. Transduccin a travs de fosfolipasa C . ................................................. 12

2.2.3. Transduccin a travs de canales inicos . .............................................. 13

2.3. Receptores tipo III: asociados a proteincinasas ................................................. 13

2.4. Receptores tipo IV: nucleares ........................................................................... 15

3.1. Transmisin purinrgica ................................................................................... 17

3.2. Adenosina . ..................................................................................................... 18

3.3. xido ntrico (NO) ........................................................................................... 20

3.4. Monxido de carbono (CO) ............................................................................. 22

Bibliografa recomendada ......................................................................................... 27

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1. Neurotransmisin frente a neuromodulacin:

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El trmino neuromodulador constituye en muchas ocasiones un boleto de entrada para una

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2. Receptores y mecanismos intracelulares de transduccin

2.1. Receptores tipo I

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Figura 1. Receptores tipo I. A) Representacin esquemtica de localizacin y principales componentes de

retculo endoplasmtico a las dendritas en donde se acoplan a protenas asociadas a la PDZ

2.2. Receptores tipo II

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Figura 2. Receptores tipo II. A) Representacin esquemtica de localizacin y principales componentes de

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de desfosforilacin, con la participacin de familias de fosfoprotenas fosfatasas, fosfoserina/

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2.3. Receptores tipo III: asociados a proteincinasas

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Figura 3. Receptores tipo III. A) Representacin esquemtica de localizacin y principales componentes de

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2.4. Receptores tipo IV: nucleares

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Figura 5. Receptores tipo IV. A) Representacin esquemtica de localizacin y principales componentes

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3.1. Transmisin purinrgica

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