Professional Documents
Culture Documents
TEMA 3.- ABSORCIN: Rutas de exposicin y Vas de entrada de los xenobiticos en los organismos.
Absorcin a travs de membranas biolgicas. Factores que afectan a la absorcin de compuestos qumicos.. Velocidad y
extensin de la absorcin. Relacin con los mecanismos de transporte.
3.1.- FASES DE LA DINMICA DE UN XENOBITICO EN LOS ORGANISMOS (EADME)
1.- EXPOSICIN (no se entra a estudiarlo, puesto que se considera materia de contaminacin ambiental )
2.- ABSORCIN
3.- DISTRIBUCIN
4.- BIOTRANSFORMACIONES
5.- ELIMINACIN
FASES DE LA
ACTUACCIN
FARMACOLOGICA
EXPOSICIN (ejemplo)
Potencial de contaminacin de los acuiferos por XBs:Con el objeto de evaluar el poder contaminante de un compuesto se han establecido diversos ndices de
riesgo potencial de contaminacin. Es de destacar que la mayora de los ndices utilizados para evaluar el
potencial de contaminacin de las aguas Se emplean con la finalidad es establecer dos categoras de
plaguicidas: lixiviables y no lixiviables.
Para ello se suelen utilizar dos tipos de ndices:
-basados en aproximaciones empricas
-basados en modelos de transporte.
Aproximaciones empricas
Existe un gran nmero de ellos, siendo el ms conocido el Groundwater Ubiquity Score-GUS (Gustafson,
1999).
Las principales rutas de entrada de los xenobiticos en los organismos son: gastrointestinal, la drmica y la respiratoria.
Otras vas son puramente experimentales como: IP, IV, IM o subcutanea. La va alimentaria es la de mayor incidencia
generalizada, sin considerar algunas exposiciones profesionales.
biolgicas.
Absorcin es el proceso por el cual un compuesto penetra dentro del torrente circulatorio de un organismo desde
el entorno ambiental en el que se mantiene dicho organismo, despus podr llegar hasta el medio celular (rgano, tejido,
etc).
La ruta que sigue un xenobitico desde el entorno de exposicin o punto de administracin al lugar de accin
dentro de l abarca el trnsito por una serie de tejidos y clulas, todos aislados por membranas.
La transferencia hasta el interior de un orgnulo subcelular, aislado por membranas, puede ser necesaria para que
el txico pueda ejercer la interaccin molecular con la macromolcula correspondiente .
Ilustracin del nmero de membranas encontradas por un xenobitico en los procesos de absorcin y distribucin
por el organismo:
Exterior / M piel o mucosa / FLUIDO INTERSTICIAL / M capilares / PLASMA / M capilar / FLUIDO INTERSTICIAL / M
celular
/ FLUIDO INTRACELULAR / M orgnulo / FLUIDO INTRAORGNULO (nucleo, mitocondria, lisosoma,
etc).
Protena integral
Protena perifrica
Naturaleza de los
Efect
log
forma no ionizada
-----------------= pKa - pH (cidos)
absorbibles forma ionizada
muy absorbibles
forma ionizada
-----------------= pKa - pH (bases)
absorbibles forma no ionizada
absorbibles
cido
benzico
% no
ionizado
COOH
1
2
3
4
5
6
7
Anilina
COO
NH2
% no
ionizado
NH3+
99.9
99
90
50
10
1
0.1
0.1
1
10
50
90
99
BASES
Anilina
Aminopireno
Quinina
ACIDOS
Nitrosaliclico
Saliclico
Benzoico
pKa
3.6-4.3
4.7-5.0
7.0-7.2 7.8-8.0
4.6
5.0
8.4
40
21
9
48
35
11
58
48
41
61
52
54
2.3
3.0
4.2
40
64
62
27
35
36
<2
30
35
<2
10
5
Puesto que la forma lpido-soluble (no ionizada) de un electrolito dbil es el constituyente difundible, los cidos
orgnicos dbiles difunden ms fcilmente en un ambiente cido y las bases orgnicas dbiles en ambientes bsicos (ver
Tabla ).
La absorcin de un compuesto resulta muy afectada por el pH del medio y su eliminacin por el pH de la orina.
Los xenobiticos en general no son muy afectados, porque suelen ser compuestos anfteros (tetraciclinas).
Cuando tienen grupos con N pueden ser mas afectados por el pH: alcaloides, diquat, paraquat.
3.6.2.-Coeficiente de particin o de reparto
Puesto que despus de atravesar la bicapa lipdica los XB pasan a
la fase acuosa, ha habido estudios que correlacionan el coeficiente de
particin (solubilidad en fase orgnica/solubilidad en agua) de los txicos
con la tasa de penetracin a travs de las membranas. Los compuestos
liposolubles atraviesan mejor las membranas biolgicas. Muchos
estudios con series de compuestos homlogos muestran una buena
correlacin entre coeficiente de particin y tasa de penetracin.
En este parmetro se incluyen las propiedades de tamao y solubilidad.
Kow es el coeficiente de particin entre octanol/agua
Kow alto, alta afinidad por lpidos = lipoflico
Kow bajo, baja afinidad por lpidos = hidroflico
Las mayores tasas de bioacumulacin se producen para valores de
i.v.
v.o.
CME
tiem po (horas)
Fraccin de absorcin
ABC v.o.
ABC i.v.
100
BIODISPONIBILIDAD: Velocidad y extensin de la absorcin.El efecto teraputico de un frmaco o txico de un XB depender de su velocidad de entrada (K) y de la
extensin de la absorcin (F). F es el total de la fraccin de droga absorbida, se le suele denominar con el trmino
biodisponibilidad. Ambos parmetros son importantes porque afectan a la correlacin entre la dosis administrada de un
frmaco o de la exposicin a un contaminante y su concentracin en circulacin, fundamento de la respuesta toxicolgica
(R. dosis-respuesta). El rea bajo la curva (ver figura) que representa la concentracin de un XB en sangre, frente al
tiempo, se corresponde con el perfil de evolucin del XB en sangre, despus de su administracin extravascular. La
cuantificacin de dicho rea representa la extensin de la absorcin y tiene carcter experimental, en general.
CASUISTICA: tres formulaciones de una misma droga, en funcin de su proceso de absorcin [velocidad (K) y extensin
(F)] pueden provocar un efecto teraputico o un efecto txico diferenciado. Ver figura: 1 parte: la misma extensin y
diferente velocidad (A puede alcanzar efectos txicos y C no alcanza efecto terapetico); 2 parte: la misma velocidad y
diferente extensin (D puede alcanzar efectos txicos y F no alcanza efecto terapetico)
Grafico del rea bajo la curva
compuesto
BIODISPONIBILIDAD
t=
Cantidad = d(Cp)/dt
t=0
t=0
tiempo (horas)
t=
FACTORES QUE AFECTAN: La velocidad de absorcin depender del rea de transferencia, del gradiente de
concentracin a travs de la membrana y del coeficiente de transferencia de masa (difusin del compuesto y espesor de la
membrana). Una vez que el txico ha penetrado, el torrente sanguneo lo arrastra bajando su concentracin en la superficie
interior de la membrana, as que a mayor flujo de sangre en el sitio, se incrementa el gradiente de concentraciones y se
reduce la resistencia al transporte por lo que, ser mayor la velocidad de absorcin. En las superficies del organismo cuya
funcin principal es la absorcin, normalmente se presentan una o ms de las siguientes condiciones:
alta
irrigacin
sangunea,
tiempos
de
residencia
prolongados
superficies expandidas, ejemplo las vellosidades del
intestino,
pelculas muy delgadas, ejemplo los alvolos
pulmonares
se pueden presentar combinaciones de estas caractersticas, como en el caso de intestino delgado donde se tiene
la superficie expandida y el tiempo de residencia largo.
Los epitelios de absorcin son al mismo tiempo las superficies de contacto del organismo con el ambiente y por lo
tanto
forman parte de las principales vas de exposicin. Ya se mencion antes que las vas de exposicin a los txicos
ambientales son la ingestin, la inhalacin y la exposicin cutnea. Una misma dosis qumica pueden producir diferentes
efectos, dependiendo de la va por la cual ingresa. La ingestin es la va de exposicin ms comn, sin embargo la
inhalacin y la absorcin cutnea forman parte importante de varias rutas de exposicin en el ambiente de trabajo. La
exposicin cutnea es importante, cuando los txicos se encuentran en cuerpos de agua que se pueden usar para recreacin
(natacin y deportes acuticos). La velocidad de absorcin depende de varios factores entre los que se incluyen
la concentracin del
txico
la magnitud y localizacin en el cuerpo del rea
expuesta
la condicin de la
piel
. La hidratacin, quemaduras y ciertas enfermedades incrementan la
permeabilidad
la velocidad de flujo
sanguneo
temperatura
y
humedad
ambiental
la interaccin con otras substancias que puedan modificar la permeabilidad de la
piel. Condiciones ADME de un compuesto
3.8. PRINCIPALES VIAS DE ENTRADA DE LOS
XBS
3.8.1.piel
Organofosforados
el
pH
del
estmago,
la biodegradacin por la flora
intestinal.
la biotransformacin por las enzimas
hepticas.
La absortividad del txico ingerido depende de
sus propiedades fsicoqumicas. Los compuestos
liposolubles de
bajo peso molecular y los compuestos no ionizados se absorben mejor. . Factores que modulan la absorcin
gastrointestinal:
pH, la dieta, la motilidad intestinal.
* Biotransformacin. Por la flora microbiana y las enzimas liberadas desde el epitelio.
Diferencias importantes entre especies.
gastrintestinal
2+
Alimentos y agua son un vehculo:
en espinacas, Cd en cereales, aditivos, colorantes, etc. Se pueden conducir
NO3
fcilmente hasta el hgado. Es la va mas importante de entrada de XB, por ejemplo de PCDFs y PCDDs (hasta un 95 %).
En general se absorben bien las sales minerales; el Pb solo se absorbe un 10 %; en nios hasta el 53 %.
La velocidad de difusin de los gases en el pulmn es muy grande, debido a que la barrera es escasa, el flujo sanguneo es
muy alto y el rea de transferencia es muy grande. Lo anterior produce que la velocidad de absorcin en el pulmn sea
alta, independientemente de la naturaleza qumica del agente.
Las substancias ionizadas, que son las de ms lenta absorcin, normalmente no son voltiles, por lo que es poco probable
que se encuentren en el aire como vapores o gases, aunque pueden llegar hasta los alvolos si estn absorbidas a las
partculas . Vapores y gases: La velocidad de entrada vendr definida por la concentracin del compuesto, el tiempo de
inhalacin, la solubilidad del mismo en la sangre. Interior de edificios con conservantes de madera (clorofenoles).
Aerosoles y partculas: La entrada de aerosoles y partculas depender en gran medida del efecto de filtro que ejerzan las
vas respiratorias. Es una va importante de entrada de contaminantes ambientales (metales pesados y derivados,
PCDD/PCDF).
Rpida y completa.
Factores: gran tamao
de la superficie alveolar, rica red vascular y
corta distancia (1-1.5 micra).
Suelen ser muy agudas y graves.
El txico no pasa por el hgado, los
mecanismos de defensa y metabolizacin no
son eficaces.
No se puede hacer tratamiento neutralizante,
o que disminuya la absorcin.
La toxicidad depender de: Ctte de Haber,
relacionada con la frecuencia y el volumen
respiratorios del sujeto.
La regin del aparato respiratorio en la que se
depositan
las partculas y aerosoles depende de su tamao.
Las partculas de 5 m o ms grandes se depositan
en la
regin nasofarngea, que es la regin ms alta. Las partculas de 1 a 5 m son depositadas en la regin traqueobronquiolar
del pulmn, de aqu pueden ser eliminadas por medio de estornudos o tos, y pueden pasar al TGI. Las partculas de 1 m
y ms pequeas penetran a los alveolos pulmonares. Estas pueden ser absorbidas a la sangre o bien, pueden ser eliminadas
por medio de macrfagos alveolares. Las partculas inhaladas por la boca son deglutidas y entran al TGI.
3.9.- DISTRIBUCION
Una vez que el txico est en la circulacin sistmica, comienza su distribucin hacia los diferentes tejidos u rganos,
lugares donde ejercer una accin con respuesta toxicolgica o no. La distribucin de compuestos hacia los tejidos
perifricos suele hacerse en base a los sistemas de transporte de lpidos y es dependiente de cuatro factores:
- Las propiedades qumico-fsicas del compuesto (pKa, liposolubilidad,
MW).
- Su capacidad de unin a protenas y lipoprotenas para el
transporte.
- El gradiente de concentracin establecido entre la sangre y los
tejidos.
- La razn de flujo de sangre a masa del tejido y la afinidad del compuesto por los constituyentes del tejido u rgano
blanco.
Lugar de ACCIN:
TXICA,
TERAPETICA
TPICO
INTESTINO
PIEL
HECES
Bilis
CCIIRRCCUUL
LAACCIINN
vveennaa PPOOR
RT T AA
Unin a
protenas
HGAD
O
M
TEJIDOS Unin a
tejidos,
BIOACUMULACIN
CIRCULACIN
SISTMICA
BIOACUMULACIN
BIOTRANSFORMACIN
HG
AD
O
RI
N
SC
Reabsorcin
tubular
Secreccion
onones
BILISORINA