Partie IV.

Instruments et approches
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Chapitre 27 - L'valuation des risques biologiques
LES PRINCIPES GNRAUX
Vito Fo et Lorenzo Alessio
Concepts de base et dfinitions
Les mthodes dhygine du travail se bornent mesurer les produits chimiques qui
contaminent lair ambiant aux postes de travail et matriser les risques quils prsentent; les
autres aspects de la toxicit des substances prsentes dans lenvironnement (absorption
cutane, ingestion et expositions extraprofessionnelles) chappent leur contrle. La
surveillance biologique contribue combler cette lacune.
En 1980, la surveillance biologique a fait lobjet dun sminaire organis Luxembourg, sous
le parrainage conjoint de la Communaut conomique europenne (CEE) et de deux
organismes amricains: lInstitut national de la scurit et de la sant au travail (National
Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH)) et lAdministration de la scurit et de
la sant au travail (Occupational Safety and Health Administration (OSHA), (Berlin,
Yodaiken et Henman, 1984). A cette occasion, la surveillance biologique a t dfinie comme
tant la mesure et lvaluation des agents chimiques ou de leurs mtabolites dans les tissus,
les scrtions, les excrtions ou lair expir ou toute combinaison de ces mthodes, afin
destimer lexposition des personnes et les risques pour leur sant par rapport une rfrence
approprie. La surveillance est un acte rptitif, rgulier et prventif qui doit conduire des
mesures de correction si ncessaire; elle ne saurait tre confondue avec une dmarche
diagnostique.
La surveillance biologique constitue lune des trois grandes dmarches suivies pour prvenir
les maladies lies la prsence dagents toxiques dans lenvironnement gnral ou
professionnel, les deux autres tant les contrles dambiance et la surveillance de la sant des
travailleurs.
La squence de dveloppement dune pathologie peut tre schmatise de la manire
suivante: source exposition un agent chimique dose interne effet biochimique ou
cellulaire (rversible) rpercussions sur la sant pathologie. La figure 27.1 montre les
relations existant entre surveillance de lenvironnement, surveillance biologique, surveillance
de lexposition et surveillance de la sant des travailleurs.
Figure 27.1 Relations entre surveillance de l'air ambiant, surveillance biologique, surveillance
de
l'exposition et surveillance de la sant des travailleurs

Lorsquune substance toxique, un produit chimique industriel par exemple, est prsente dans
lenvironnement, elle contamine lair, leau, la nourriture ou les surfaces en contact avec la
peau; la quantit de produits toxiques dans ces milieux est value par les contrles
dambiance.
Une fois le produit toxique absorb, distribu, mtabolis et excrt, une certaine dose interne
(quantit absolue de polluant absorbe ou ayant pntr dans lorganisme pendant un
intervalle de temps donn) est effectivement prsente dans lorganisme et peut tre dcele
dans les liquides biologiques. Les effets biochimiques ou cellulaires sont dus linteraction
du produit toxique avec un rcepteur au niveau dun organe cible (organe qui, dans des
conditions dexposition spcifiques, prsente la raction indsirable initiale ou la plus
importante). La surveillance biologique permet dvaluer la dose interne et de mettre en
vidence ses effets au niveau biochimique et cellulaire.
La surveillance de la sant des travailleurs a t dfinie lors du mme sminaire
CEE/NIOSH/OSHA en 1980 comme tant le suivi mdico-physiologique rgulier des
travailleurs exposs, dans le but de protger leur sant et de prvenir lapparition dune
maladie.
La surveillance biologique et celle de la sant des travailleurs font partie dun continuum qui
va du dosage des agents chimiques ou de leurs mtabolites dans lorganisme la dtection des
signes prcoces datteinte rversible dun organe cible, grce lvaluation des effets
biochimiques et cellulaires. La dtection dune maladie installe reste en dehors du champ de
ces valuations.
Les objectifs de la surveillance biologique
La surveillance biologique peut tre subdivise en deux parties: a) la surveillance de
lexposition; b) la surveillance de leffet induit, ces deux dmarches reposant respectivement
sur des indicateurs de dose interne et des indicateurs deffet.
Lobjectif de la surveillance biologique de lexposition consiste quantifier la dose interne
dun produit chimique donn, afin destimer la charge corporelle biologiquement active et
dvaluer ainsi le risque pour la sant. Il sagit de sassurer que lexposition professionnelle
natteint pas un niveau susceptible davoir des effets nocifs. Un effet est dit nocif sil
entrane une altration des capacits fonctionnelles, une moindre aptitude compenser une
situation de stress ou maintenir lhomostasie (tat dquilibre stable de lorganisme), ou
encore une plus grande sensibilit dautres facteurs prsents dans lenvironnement.
Selon le produit chimique et le paramtre biologique tudi, le terme de dose interne peut
avoir plusieurs acceptions (Bernard et Lauwerys, 1987). Il peut sagir tout dabord de la
quantit de produit chimique rcemment absorbe, par exemple, pendant un poste de travail.

Cette quantit est mesure par dosage de la concentration du polluant dans lair alvolaire ou
dans le sang au cours de cette priode ou encore le lendemain (les chantillons de sang ou
dair alvolaire pouvant tre prlevs jusqu 16 heures aprs lexposition). Sagissant dun
produit chimique ayant une demi-vie biologique longue (par exemple, les mtaux dans le
sang), la dose interne peut reflter la quantit absorbe sur une priode de plusieurs mois.
Dans une autre acception, la dose interne peut aussi reprsenter la quantit de produit
chimique accumule dans lorganisme. Dans ce dernier cas, elle constitue un indicateur
daccumulation du produit, servant estimer limportance de la fixation dans les organes ou
les tissus partir desquels ce produit sera lentement limin. Il en est ainsi, par exemple, des
dosages sanguins du DDT ou du PCB.
Enfin, la dose interne peut indiquer la quantit de produit chimique prsente au site daction,
et donc renseigner sur la dose biologiquement active. Lune des utilisations prometteuses de
cette dernire approche est la dtermination des adduits forms par les produits chimiques
toxiques avec la protine de lhmoglobine ou avec lADN.
La surveillance biologique de leffet induit a pour objectif de mettre en vidence les
altrations prcoces et rversibles au niveau dun organe cible et didentifier, cette occasion,
les individus prsentant des signes deffets pathologiques. Dans cette optique, la surveillance
biologique de leffet induit reprsente donc un outil essentiel pour la surveillance de la sant
des travailleurs.
Les principales mthodes de surveillance
La surveillance biologique de lexposition des produits chimiques fait appel des
indicateurs de dose interne qui mesurent les paramtres suivants:
les quantits de produits chimiques prsentes dans le sang ou lurine (plus rarement
dans le lait, la salive ou les tissus adipeux);
la quantit dun ou de plusieurs mtabolites dans ces milieux biologiques;
la concentration des composs organiques volatils (solvants) dans lair alvolaire;
la dose biologiquement active des produits ayant form des adduits avec lADN ou
dautres macromolcules, et prsentant de ce fait une gnotoxicit potentielle.
Les facteurs influant sur la concentration dun produit chimique et de ses mtabolites dans le
sang ou lurine sont traits plus loin dans le prsent chapitre.
Sagissant de la concentration dans lair alvolaire, plusieurs paramtres sont prendre en
considration outre le niveau dexposition dans lair ambiant: la solubilit et le mtabolisme
des substances inhales, la ventilation pulmonaire, le dbit cardiaque et la dure dexposition
(Brugnone et coll., 1980).
Lutilisation des adduits lADN et lhmoglobine pour surveiller lexposition humaine aux
substances ayant un potentiel cancrogne constitue une technique promise un bel avenir
pour les expositions de faibles concentrations de produits. Il est bon de rappeler que les
substances qui se lient aux macromolcules dans lorganisme humain ne sont pas toutes
gnotoxiques, ni donc potentiellement cancrognes. La formation dadduits reprsente
seulement une tape dans le processus complexe de la cancrogense. Dautres processus
cellulaires, comme la promotion et la progression de la rparation de lADN, contribuent sans
aucun doute moduler le risque de dveloppement dune pathologie telle que le cancer. A
lheure actuelle, la technique de dtermination des adduits devrait tre rserve exclusivement
la surveillance de lexposition aux produits chimiques. Cette question est traite de faon
plus dtaille dans larticle intitul Les produits chimiques gnotoxiques, du prsent
chapitre.
La surveillance biologique de leffet induit est assure grce ltablissement dindicateurs
deffet capables didentifier les modifications prcoces et encore rversibles. Cette approche

permet destimer indirectement la quantit de produit chimique lie aux sites daction et
dvaluer prcocement les altrations fonctionnelles de lorgane cible.
Malheureusement, seuls quelques exemples illustrent actuellement cette approche,
notamment: 1) linhibition de la pseudocholinestrase par les insecticides organophosphors;
2) linhibition de lacide delta-aminolvulinique dshydratase (ALAD) par le plomb
inorganique; 3) laugmentation de lexcrtion urinaire de lacide D-glucarique et des
porphyrines chez les sujets exposs soit des produits induisant les enzymes microsomales,
soit des agents porphyrinognes (par exemple, hydrocarbures chlors).
Les avantages et les limites de la surveillance biologique
Pour les substances dont la toxicit sexerce aprs pntration dans lorganisme humain, la
surveillance biologique permet dvaluer plus prcisment et plus spcifiquement les risques
pour la sant que ne le font les contrles dambiance. Un paramtre biologique refltant la
dose interne apporte en effet davantage dinformations sur les effets systmiques nocifs quun
contrle de lair ambiant.
Par rapport la surveillance de lair, la surveillance biologique offre de nombreux avantages
puisquelle permet en particulier dvaluer:
lexposition sur une priode prolonge;
lexposition lorsquun travailleur est appel se dplacer dun endroit un autre dans
lentreprise;
labsorption dune substance par diffrentes voies, y compris la voie cutane;
lexposition totale imputable aux diffrentes sources de pollution, professionnelles ou
non;
la quantit de substance absorbe par un sujet en fonction de facteurs autres que le
degr dexposition (effort physique requis par le travail, ventilation ou climat);
la quantit de substance absorbe en fonction des facteurs individuels susceptibles
davoir une incidence sur la cintique de lagent toxique dans lorganisme (ge, sexe,
facteurs gntiques ou tat fonctionnel des organes assurant la biotransformation de la
substance toxique et son limination).
Malgr ces avantages, la surveillance biologique souffre encore aujourdhui de limites
importantes:
le nombre des substances quil est possible de contrler dans les milieux biologiques
est encore assez faible;
en cas dexposition aigu, la surveillance biologique napporte dinformations utiles
que pour les substances rapidement mtabolises telles que les solvants aromatiques;
la signification des indicateurs biologiques nest pas encore clairement dfinie; ainsi,
on ne sait pas toujours si la quantit dune substance trouve dans un milieu
biologique reflte lexposition rcente ou cumule: cest le cas en particulier pour le
cadmium et le mercure urinaires;
en gnral, les indicateurs biologiques de dose interne permettent dvaluer le degr
dexposition, mais ne renseignent pas sur la quantit rellement prsente dans lorgane
cible;
on ignore souvent les interfrences mtaboliques possibles entre les substances
incluses dans une surveillance biologique et les autres substances exognes auxquelles
lorganisme est expos simultanment dans lenvironnement gnral ou professionnel;
les relations qui existent entre le niveau dexposition dans le milieu de travail, les
valeurs des indicateurs biologiques et les rpercussions possibles sur la sant sont
parfois mal connues;

le nombre dindicateurs biologiques pour lesquels il existe actuellement des indices

biologiques dexposition reste assez limit. Il est indispensable deffectuer des tudes
de suivi, car des substances considres aujourdhui comme tant sans danger
pourraient un jour se rvler nocives;
un indice biologique dexposition correspond gnralement la concentration dun
produit quil est probable de retrouver dans les milieux biologiques dun travailleur en
bonne sant aprs une exposition par inhalation des concentrations correspondant
la valeur limite dexposition exprime en moyenne pondre dans le temps.
Les informations ncessaires llaboration de mthodes et de critres de slection des tests
biologiques
La programmation dune surveillance biologique ne peut tre envisage que si les conditions
lmentaires suivantes sont runies:
connaissance du mtabolisme de la substance exogne dans lorganisme humain
(toxicocintique);
connaissance des modifications survenant dans lorgane cible (toxicodynamique);
existence dindicateurs;
existence de mthodes analytiques suffisamment prcises;
possibilit dutiliser des chantillons biologiques faciles prlever pour mesurer les
indicateurs;
existence de relations dose-effet et dose-rponse et connaissance de ces relations;
existence dindicateurs ayant une bonne valeur prdictive.
Dans ce contexte, la validit dun test est laptitude du para- mtre considr prdire la
situation effective (telle quon lattendrait dun instrument de mesure trs prcis). La validit
est dtermine par la rsultante de deux caractristiques: sensibilit et spcificit. Les tests
dots dune grande sensibilit donnent peu de faux ngatifs, ceux qui sont trs spcifiques
donnant peu de faux positifs (CCE, 1983; 1984; 1986; 1987; 1988a; 1988b; 1989).
La relation entre lexposition, la dose interne et leffet induit
Ltude de la concentration dune substance en milieu de travail et le mesurage simultan des
indicateurs de dose et des indicateurs deffet chez les sujets exposs permettent de connatre
les relations entre exposition professionnelle, concentrations de la substance dans les milieux
biologiques et rpercussions prcoces de lexposition.
La connaissance du rapport qui existe entre la dose dune substance et leffet induit est
indispensable la mise en uvre dun programme de surveillance biologique. Cette relation
dose-effet est value par lanalyse de la corrlation entre lindicateur de dose et lindicateur
deffet, ainsi que par ltude des variations quantitatives quaccuse lindicateur deffet pour
chaque variation de lindicateur de dose (voir les commentaires dtaills sur la relation doseeffet dans le chapitre no 33 La toxicologie).
Ltude de la relation dose-effet permet de dfinir la concentration de substance toxique pour
laquelle lindicateur deffet dpasse les valeurs considres actuellement comme tant sans
danger. Elle pourrait aussi permettre de dterminer la concentration sans effet.
Etant donn que tous les individus dun groupe ne ragissent pas de la mme manire, il est
ncessaire de tenir compte de cette relation dose-rponse, autrement dit dtudier la rponse
du groupe une exposition en examinant leffet observ en fonction de la dose interne. Le
terme de rponse renvoie au pourcentage de sujets du groupe qui prsentent, pour chaque
dose, une variation quantitative spcifique dun indicateur deffet.
Les applications pratiques de la surveillance biologique

Avant dappliquer un programme de surveillance biologique, il est indispensable de connatre:

1) le comportement des indicateurs utiliss en fonction de lexposition, en particulier de ceux
qui caractrisent le degr, la constance et la dure de lexposition; 2) lintervalle de temps
entre la fin de lexposition et le mesurage des indicateurs; 3) tous les facteurs physiologiques
et pathologiques trangers lexposition et susceptibles de modifier les valeurs des
indicateurs.
Les articles qui suivent illustrent le comportement dun certain nombre dindicateurs
biologiques de dose ou deffet, utiliss dans le cadre de la surveillance de lexposition
professionnelle des substances industrielles dusage courant. Pour chaque substance, on
valuera lutilit pratique de cette approche et ses limites et, plus particulirement, le moment
des prlvements dchantillons et les facteurs dinterfrence. Ces considrations sont
indispensables pour tablir les critres de slection dun test biologique.
Le moment du prlvement
Le choix du moment o lon effectue le prlvement dpend des caractristiques cintiques du
produit; il est essentiel de connatre notamment le mode dabsorption de la substance (voie
pulmonaire, gastro-intestinale ou cutane), sa distribution dans les diffrents compartiments
de lorganisme, sa biotransformation et son limination. Il est galement important de savoir
si la substance peut saccumuler ou non dans le corps.
En cas dexposition des substances organiques, le moment du recueil des chantillons
biologiques est dautant plus important que les processus mtaboliques en cause se droulent
des vitesses diffrentes, do une excrtion plus ou moins rapide de la dose absorbe.
Les facteurs dinterfrence
Pour utiliser correctement les indicateurs biologiques, il est indispensable de bien connatre
les facteurs qui, bien quindpendants de lexposition, peuvent avoir une influence sur les
valeurs de ces indicateurs (Alessio, Berlin et Fo, 1987).
Ainsi, des paramtres physiologiques tels que le rgime alimentaire, le sexe et lge peuvent
modifier les rsultats obtenus. La consommation de poisson ou de crustacs peut faire
augmenter les taux urinaires darsenic ou les taux sanguins de mercure. Pour une mme valeur
de plombmie, les taux de protoporphyrine rythrocytaire sont significativement plus levs
chez les femmes que chez les hommes. Enfin, la concentration urinaire de cadmium augmente
avec lge.
Sagissant du mode de vie, le tabagisme et la consommation dalcool sont des facteurs
dinterfrence particulirement importants. Le tabagisme peut en effet entraner labsorption
directe des substances naturellement prsentes dans les feuilles de tabac (par exemple,
cadmium), des polluants du milieu de travail dposs sur les cigarettes (par exemple, plomb),
ou encore des produits de combustion (par exemple, monoxyde de carbone).
La consommation dalcool peut, elle aussi, influer sur les indicateurs biologiques. Ainsi, le
plomb est naturellement prsent dans les boissons alcoolises, et les grands buveurs
prsentent une plombmie accrue. Lingestion dalcool peut aussi interfrer avec la
biotransformation et llimination des toxiques industriels. Une dose unique dalcool peut
inhiber le mtabolisme de nombreux solvants dont le trichlorothylne, le xylne, le styrne et
le tolune, par suite de la concurrence mtabolique que lalcool thy-lique et ces solvants
peuvent se livrer pour des enzymes de dgradation indispensables. Lingestion rgulire
dalcool peut, quant elle, influencer le mtabolisme des solvants dune tout autre manire,
cest--dire en acclrant leur biotransformation, selon toute vraisemblance par induction du
systme doxydation microsomal. Lalcool tant la substance la plus susceptible dinduire une
interfrence mtabolique, il est recommand de dterminer les indicateurs dexposition aux
solvants en dehors de toute consommation alcoolique.

On connat moins bien les effets possibles des mdicaments sur les valeurs des indicateurs
biologiques. Il a t montr que laspirine peut interfrer avec la biotransformation du xylne
en acide mthylhippurique; le phnylsalicylate, mdicament trs employ comme
analgsique, peut causer une augmentation importante des taux de phnol urinaires. Quant
aux prparations antiacides base daluminium, elles peuvent entraner une lvation des taux
plasmatiques et urinaires daluminium.
Le mtabolisme des solvants usuels tels que le tolune, le xylne, le trichlorothylne, le
ttrachlorothylne et le mthylchloroforme varie sensiblement dun groupe ethnique
lautre.
Certains tats pathologiques peuvent aussi avoir une incidence sur les valeurs des indicateurs
biologiques. Lorgane cible peut ainsi rpondre anormalement aux tests de surveillance
biologique, soit du fait de laction spcifique de lagent toxique en cause, soit pour dautres
raisons. Lvolution des concentrations urinaires de cadmium est un bon exemple du premier
type danomalie. En effet, une fois que les lsions tubulaires dues au cadmium sont
constitues, lexcrtion urinaire de ce mtal augmente notablement et ne reflte plus le degr
dexposition. Un exemple du second type danomalie est laugmentation des taux de
protoporphyrine rythrocytaire observe au cours des carences en fer, en labsence de toute
absorption particulire de plomb.
Les variations physiologiques des prlvements utiliss pour mesurer un indicateur biologique
(urine, par exemple) peuvent avoir une incidence sur le rsultat dun test. Pour des raisons
pratiques, seuls des chantillons urinaires ponctuels peuvent tre recueillis en milieu de
travail, alors mme que les variations de densit de lurine au cours de la journe entranent
une forte fluctuation des valeurs de lindicateur mesur.
Pour viter cet cueil, il est conseill dliminer les chantillons urinaires trop dilus ou trop
concentrs, en fixant des valeurs limites pour la densit urinaire ou la cratinine. Dans la
pratique, on carte les chantillons urinaires ayant une densit infrieure 1 010 ou suprieure
1 030, ou dont la teneur en cratinine est infrieure 0,5 g/l ou suprieure 3,0 g/l.
Plusieurs auteurs prconisent aussi dajuster les valeurs des indicateurs la densit urinaire ou
encore dexprimer les rsultats en les rapportant la cratinine urinaire.
Les variations pathologiques des milieux biologiques peuvent aussi modifier
considrablement la valeur dun indicateur biologique. Ainsi, chez un sujet anmique expos
un mtal (mercure, cadmium, plomb, etc.), la concentration sanguine de ce mtal peut tre
infrieure la valeur attendue compte tenu de lexposition, par suite de la diminution du
nombre dhmaties circulantes transportant le mtal toxique.
Le dosage dans le sang total de substances toxiques ou de mtabolites lis aux globules rouges
devrait donc toujours tre assorti de la dtermination de lhmatocrite pour connatre le
pourcentage du volume globulaire par rapport au volume sanguin.
Lexposition simultane plusieurs substances toxiques sur les lieux de travail
En cas dexposition simultane plusieurs substances toxiques sur un lieu de travail, des
interfrences mtaboliques peuvent survenir et modifier le comportement des indicateurs
biologiques, et donc donner lieu de srieux problmes dinterprtation. Cest ainsi que des
tudes effectues chez lhumain ont montr des interfrences lors dexpositions associant, des
substances comme tolune et xylne, xylne et thylbenzne, tolune et benzne, hexane et
mthylthylctone ou encore ttrachlorothylne et trichlorothylne.
Lorsque la biotransformation dun solvant est inhibe, lexcrtion urinaire de son mtabolite
diminue (sous-estimation possible du risque), alors que la concentration du solvant augmente
dans le sang ou dans lair expir (surestimation possible du risque).
Ainsi, lorsque le dosage simultan des substances et de leurs mtabolites est possible, il peut
tre utile, pour valuer le degr dinhibition mtabolique, de sassurer que lon ne se trouve

pas en prsence la fois de concentrations urinaires de mtabolites plus basses que prvues et
de concentrations accrues de solvants dans le sang ou lair expir.
Des interfrences mtaboliques ont t dcrites alors que chacune des substances tait
prsente une concentration proche de la valeur limite couramment accepte, voire parfois
une concentration infrieure. En gnral, on nobserve cependant pas dinterfrences lorsque
la concentration de chaque substance est faible.
Lutilisation pratique des indicateurs biologiques
En sant au travail, les indicateurs biologiques sont utiliss plusieurs fins, et notamment: 1)
la surveillance priodique individuelle des travailleurs; 2) lanalyse de lexposition de groupes
de travailleurs; 3) les tudes pidmiologiques. Les tests employs devraient prsenter des
caractristiques de prcision, dexactitude, de sensibilit et de spcificit telles que la
frquence des erreurs de classification soit minime.
Les valeurs et les groupes de rfrence
Une valeur de rfrence correspond la valeur dun indicateur biologique dans la population
gnrale non expose professionnellement la substance toxique tudie. On se reportera
ces valeurs pour interprter les rsultats obtenus lors des programmes de surveillance
biologique dans une population prsume expose. Ces valeurs de rfrence ne devraient pas
tre confondues avec les valeurs limites, qui sont gnralement des directives ou des limites
lgales tablies pour les expositions professionnelles ou environnementales (Alessio et coll.,
1992).
Lorsquon doit comparer les rsultats danalyses dans un groupe, il est indispensable de
connatre la distribution des valeurs dans le groupe de rfrence et dans le groupe tudi avant
de procder lanalyse statistique. Il est essentiel de comparer le groupe expos un groupe
de rfrence dont le sexe, lge, le mode de vie et les habitudes alimentaires sont semblables.
Afin dobtenir des valeurs de rfrence fiables, il faut bien sassurer que les sujets du groupe
de rfrence nont jamais t exposs aux substances toxiques soit dans le cadre de leur
activit professionnelle, soit en raison dune pollution particulire.
Pour valuer lexposition une substance toxique, il faut aussi prendre soin de ne pas inclure
des sujets qui, sans tre directement exposs cette substance, travaillent sur le mme site. En
effet, sils taient exposs indirectement, les rsultats du groupe expos en seraient sousestims.
Une autre pratique viter, et qui est pourtant rpandue, est le recours des valeurs de
rfrence publies dans des travaux raliss dans dautres pays et souvent dans des rgions o
les conditions de pollution de lenvironnement sont diffrentes.
Les contrles priodiques individuels des travailleurs
Les contrles priodiques sont obligatoires lorsque la concentration dune substance toxique
sur un lieu de travail est proche de la valeur limite. Il est recommand de mesurer si possible
la fois un indicateur dexposition et un indicateur deffet. Les rsultats ainsi obtenus seront
compars aux valeurs de rfrence et aux valeurs limites recommandes pour la substance
tudie (ACGIH, 1995).
Lanalyse dun groupe de travailleurs
Lanalyse dun groupe de travailleurs simpose lorsque les rsultats des indicateurs
biologiques utiliss risquent dtre fortement influencs par des facteurs indpendants de
lexposition (rgime alimentaire, concentration ou dilution de lurine, etc.) et lorsque la
fourchette des valeurs normales est large.
Pour garantir lutilit des rsultats, il faut que le groupe soit suffisamment important et
homogne par rapport un certain nombre de critres: exposition aux produits, sexe et, dans
le cas de certains agents toxiques, anciennet au poste de travail. Plus les niveaux

dexposition sont constants, plus les rsultats obtenus seront fiables. Une tude effectue sur
des travailleurs qui changent souvent de service ou dactivit naura pas une trs grande
valeur. Enfin, pour quune tude de ce type puisse tre value correctement, il ne suffit pas
dexprimer les rsultats sous forme de moyennes et de fourchettes: il convient aussi de
prendre en compte la distribution de frquence des valeurs de lindicateur biologique choisi.
Les tudes pidmiologiques
Outre les applications susmentionnes, les rsultats de la surveillance biologique de groupes
de travailleurs peuvent aussi tre utiliss dans des tudes pidmiologiques transversales ou
prospectives.
Les tudes transversales peuvent servir comparer les expositions dans les diffrents services
dune usine ou dans des branches dactivit diverses, afin de dresser une cartographie des
risques des processus de fabrication. Pour ce type dapplication, les contrles de qualit
interlaboratoires ne sont malheureusement pas encore suffisamment rpandus et il nest donc
pas certain que les rsultats soient comparables dun laboratoire lautre.
Les tudes prospectives permettent danalyser les variations des niveaux dexposition afin de
vrifier, par exemple, lefficacit des amliorations apportes ou de corrler sur plusieurs
annes les indicateurs biologiques et ltat de sant des sujets suivis. Les rsultats de ce type
dtudes de longue dure sont trs utiles pour rsoudre les problmes qui voluent avec le
temps. A lheure actuelle, la surveillance biologique sert ainsi surtout vrifier que
lexposition un moment donn ne comporte pas de risque, mais ne prsente quun intrt
relatif dans le cas dexpositions de longue dure. Un niveau dexposition actuellement jug
comme sans danger pourrait fort bien ne plus tre considr comme tel dans le futur.
Les aspects thiques
Lapplication de la surveillance biologique lvaluation dune toxicit potentielle pose des
problmes dordre thique. Lun des objectifs de cette surveillance consiste en effet
rassembler suffisamment dinformations pour dfinir le seuil partir duquel un effet donn
doit tre considr comme nocif; si linformation est insuffisante, toute perturbation sera
considre comme indsirable. Les consquences rglementaires et lgales de ce type
dinformations doivent tre values et discutes pour parvenir un consensus social sur la
meilleure utilisation possible des indicateurs biologiques. En dautres termes, il est
indispensable que les travailleurs, les employeurs, les collectivits et les autorits comptentes
pour lgifrer soient forms linterprtation des rsultats de la surveillance biologique, celleci ne devant tre ni trop alarmiste ni trop complaisante.
Les rsultats des tests et leur interprtation devraient tre communiqus aux personnes
concernes selon les modalits prvues. Tous les participants devraient tre clairement
informs du caractre exprimental ou non des indicateurs utiliss.
Le Code international dthique pour les professionnels de la sant au travail, tabli en 1992
par la Commission internationale de la sant au travail, spcifie que les tests biologiques et
les autres investigations doivent tre choisis en fonction de leur adquation assurer la
protection de la sant du travailleur concern en tenant dment compte de leur sensibilit, de
leur spcificit et de leur valeur prdictive. Les tests qui ne sont pas fidles ou qui nont pas
une valeur prdictive suffisante en relation avec les exigences du poste ne devraient pas tre
utiliss (voir texte du Code dans le chapitre no 19, Les questions dthique).
Les tendances rglementaires et lapplication des textes
La surveillance biologique ne peut tre effectue que sur un nombre limit de polluants en
raison du manque de donnes de rfrence. Il en rsulte que son application lvaluation des
expositions reste trs limite.
LOrganisation mondiale de la sant (OMS), pour sa part, propose des valeurs de rfrence
vise sanitaire uniquement pour le plomb, le mercure et le cadmium, valeurs quelle dfinit

comme tant les taux sanguins et urinaires nentranant aucun effet nocif dcelable. La
Confrence amricaine des hyginistes gouvernementaux du travail (American Conference of
Gouvernmental Industrial Hygienists (ACGIH)), quant elle, a tabli des indices biologiques
dexposition (BEI) qui permettent dvaluer le degr dexposition globale aux produits
chimiques industriels. Or, lACGIH na dfini de tels indices que pour 26 composs (ACGIH,
1995).
LASSURANCE QUALIT
David Gompertz
Les dcisions concernant la sant, le bien-tre et laptitude au travail, de mme que la position
de lemployeur sur les questions de scurit et de sant, doivent tre fondes sur des donnes
de qualit. La surveillance biologique doit rpondre cette exigence. Il est de la responsabilit
de tout laboratoire analysant des chantillons biologiques prlevs sur des populations de
salaris de sassurer de la fiabilit, de lexactitude et de la prcision des rsultats. Cette
responsabilit va de la mise disposition de techniques et dinstructions aux fins du
prlvement dchantillons la communication correcte des rsultats au professionnel de
sant responsable du suivi de chaque personne. Tous ces aspects font partie du concept
dassurance qualit.
Le rle essentiel dun programme dassurance qualit est le contrle et le maintien de
lexactitude et de la prcision analytiques. Les laboratoires de surveillance biologique ont
souvent t mis en place dans un environnement clinique et ont tout naturellement adopt les
principes et les techniques dassurance qualit qui ont cours en biologie clinique. Les dosages
sanguins ou urinaires des substances toxiques et la mesure des indicateurs ne sont en effet pas
fondamentalement diffrents des mthodes qui sont employes en biologie clinique ou dans
les laboratoires de pharmacologie clinique des grands hpitaux.
Un programme dassurance qualit dbute pour lanalyste par le choix et la mise en uvre
dune mthode adapte. Dans un deuxime temps, on met en place une procdure de contrle
interne de la qualit dont le rle est dassurer la prcision. Le laboratoire doit ensuite vrifier
lexactitude de lanalyse, ce qui peut seffectuer grce une valuation externe de la qualit
(voir ci-aprs). Il faut souligner cependant que lassurance qualit va bien au-del de ces seuls
aspects du contrle de la qualit analytique.
Le choix des mthodes
De nombreux textes traitent des mthodes analytiques applicables la surveillance
biologique. Ils constituent un guide certes utile, mais ne dispensent pas lanalyste de tous les
efforts ncessaires pour parvenir des rsultats de bonne qualit. Llaboration dun protocole
constitue llment central de tout programme dassurance qualit. Ce protocole doit dcrire
en dtail les parties de la mthode qui ont le plus dimpact sur la fiabilit, lexactitude et la
prcision. Laccrditation par les Etats des laboratoires de biologie clinique, de toxicologie ou
de mdecine lgale dpend, au demeurant, de la qualit des protocoles labors par ces
laboratoires. Le dveloppement dun protocole est un processus gn- ralement trs long.
Aussi, lorsquun laboratoire dsire mettre au point une nouvelle mthodologie, il est souvent
plus rentable pour lui dadopter un protocole ayant fait ses preuves dans un autre laboratoire
et dj valid, par exemple, dans le cadre dun programme international dassurance qualit.
Dans la pratique, si un laboratoire veut employer une technique analytique spcifique telle
que la chromatographie en phase gazeuse plutt que la chromatographie liquide haute
performance, il a des chances de trouver un laboratoire connu pour la qualit de ses rsultats
et utilisant dj cette mthode analytique. Les coordonnes des laboratoires de rfrence
peuvent tre trouves dans les publications spcialises ou auprs des organisateurs de
programmes nationaux dassurance qualit.
Le contrle de qualit interne

La qualit des rsultats analytiques obtenus dpend de la prcision de la mthode mise en

uvre, celle-ci tant son tour fonction du respect scrupuleux du protocole tabli. Le meilleur
mode dvaluation de la prcision passe par lintroduction dchantillons de contrle
qualit, intervalles rguliers au cours dun cycle analytique. Ainsi, pour le contrle du
dosage de la plombmie, on prvoit des chantillons de contrle qualit tous les six huit
chantillons tests. Avec des mthodes analytiques plus stables, on peut introduire un nombre
moins important dchantillons de contrle dans chaque srie danalyses. Les chantillons de
contrle qualit pour le dosage de la plombmie sont prpars partir de 500 ml de sang
(humain ou bovin) additionn de plomb inorganique; des parties aliquotes sont conserves
basse temprature (Bullock, Smith et Whitehead, 1986). Avant dutiliser un nouveau lot
dchantillons de contrle qualit, 20 aliquotes sont analyses lors de sries analytiques
distinctes afin de dterminer la moyenne et lcart-type du lot (Whitehead, 1977), ces deux
chiffres servant tracer le diagramme de contrle de Shewhart (voir figure 27.2). Les rsultats
de lanalyse des chantillons de contrle qualit inclus dans des sries successives sont ports
sur ce diagramme. Lanalyste applique ensuite les rgles dacceptation ou de rejet de la srie
analytique selon que les rsultats se situent dans les limites de deux ou trois carts-types par
rapport la moyenne. Westgard et coll. (1981) ont tabli des rgles, valides par modlisation
sur ordinateur, qui sont applicables aux chantillons de contrle. De nombreux ouvrages de
biologie clinique dcrivent cette dmarche de contrle qualit. Whitehead (1977) prsente une
introduction simplifie lassurance qualit. Il faut souligner que la validit des techniques de
contrle qualit repose sur la prparation et lanalyse des chantillons de contrle,
indpendamment des chantillons utiliss pour ltalonnage.
Figure 27.2 Diagramme de Shewhart appliqu aux chantillons de contrle qualit
Cette approche prsente lavantage dtre adapte de nombreux dosages pratiqus pour la
surveillance biologique. Des lots dchantillons de sang ou durine peuvent tre prpars par
addition de la substance toxique ou du mtabolite doser. De mme, le sang total, le srum, le
plasma ou lurine peuvent tre fractionns en parties aliquotes et conservs au conglateur ou
lyophiliss en vue du dosage des enzymes ou des protines. Lanalyste doit bien videmment
prendre soin dviter tout risque infectieux lors de la manipulation dchantillons de sang
humain.
Le premier volet dun programme dassurance qualit est la parfaite adhsion un protocole
bien dfini et le respect de rgles dacceptabilit. Tout laboratoire peut tre appel fournir
des explications sur sa procdure de contrle et dassurance qualit aux professionnels de la
sant qui font appel ses services. Il lui appartient donc deffectuer des recherches sur les
rsultats inhabituels ou inattendus.
Lvaluation externe de la qualit
Une fois que le laboratoire sest assur de la prcision de ses rsultats, il lui reste en
confirmer lexactitude, cest--dire le rapport entre la quantit trouve et celle effectivement
prsente dans lchantillon. Il sagit dune opration difficile pour le laboratoire, mais quil a
la libert deffectuer en participant un programme de qualit externe. Ces programmes,
dsormais courants pour les laboratoires de biologie clinique, sont encore peu rpandus en
surveillance biologique, sauf dans le cas des contrles de plombmie, pour laquelle il existe
de telles initiatives depuis les annes soixante-dix (Bullock, Smith et Whitehead, 1986). La
comparaison des rsultats analytiques et de ceux dautres laboratoires qui ont analys des
chantillons du mme lot permet dvaluer les rsultats et de se faire une ide du niveau
dexactitude. Il existe plusieurs programmes nationaux et internationaux dvaluation de la
qualit. La plupart dentre eux acceptent volontiers ladhsion de nouveaux laboratoires, car
la validit de la moyenne des rsultats augmente avec le nombre de participants (la moyenne

peut alors tre assimile la concentration relle). Les programmes qui comptent de
nombreux participants sont aussi mieux mme dvaluer les performances dun laboratoire
en fonction des mthodes analytiques employes et de conseiller lemploi dautres mthodes
pour remplacer celles qui sont moins performantes. Dans certains pays, la participation ce
type de programmes est un critre important pour laccrditation dun laboratoire.
LOrganisation mondiale de la sant a publi des directives concernant lorganisation et la
mise en uvre de ces programmes dvaluation externe de la qualit (OMS, 1982a).
En labsence de programmes de ce type, on peut valuer lexactitude des rsultats au
moyen de produits de rfrence homologus qui existent pour un nombre limit de substances
et que lon peut se procurer dans le commerce. Les chantillons distribus dans le cadre des
programmes dvaluation externe prsentent plusieurs avantages: 1) lanalyste ne connat pas
le rsultat par avance; 2) les chantillons correspondent une fourchette de concentrations; 3)
le matriel ncessaire reste dun cot abordable puisquil nest pas ncessaire de recourir
des mthodes analytiques trs complexes.
Le contrle de qualit pranalytique
Tous les efforts dploys par un laboratoire pour atteindre lexac-titude et la prcision voulues
resteront vains si les chantillons nont pas t prlevs au bon moment, sils sont contamins,
sils ont t dtriors pendant le transport, ou sils ont t mal tiquets. Il est galement peu
dfendable de soumettre des personnes des prlvements invasifs sans prendre soin du
matriel biologique prlev. Le laboratoire nest pas toujours directement responsable des
prlvements; lassurance qualit dun programme de surveillance biologique nen doit pas
moins prendre ces facteurs en compte. Le laboratoire devrait ainsi sassurer que les seringues
et les flacons fournis pour les prlvements ne sont pas contamins et devrait donner des
instructions claires sur la technique de prlvement et sur la conservation et le transport des
chantillons. Limportance du moment du prlvement, pendant le poste ou la semaine de
travail, et ses consquences sur la toxicocintique sont maintenant bien reconnues (ACGIH,
1995; HSE, 1992); les professionnels de la sant responsables des prlvements devraient
donc en tre informs.
Le contrle de qualit postanalytique
Des rsultats dexcellente qualit analytique ne prsenteront pas grand intrt pour lindividu
concern ou le professionnel de la sant sils ne sont pas communiqus celui-ci en temps
utile et sous une forme interprtable. Tout laboratoire de surveillance biologique devrait donc
instaurer des procdures qui permettent dalerter en temps utile le professionnel intress en
cas de rsultat anormal, inattendu ou surprenant, afin de lui donner la possibilit de prendre
rapidement les mesures qui simposent. Linterprtation des rsultats de laboratoire,
notamment des variations de concentration entre plusieurs chantillons successifs, dpend
souvent de la connaissance de la prcision du dosage. Dans loptique dune qualit totale qui
va du prlvement la prsentation des rsultats, les professionnels de la sant devraient tre
informs de la prcision et de lexactitude des rsultats, de mme que de la fourchette de
rfrence, des limites recommandes et des limites rglementaires, pour tre mieux mme
dinterprter les rsultats.
LES MTAUX ET LES COMPOSS ORGANOMTALLIQUES
P. Hoet et Robert Lauwerys
Les mtaux et les composs organomtalliques toxiques (alumi-nium, antimoine, arsenic
minral, bryllium, cadmium, chrome, cobalt, mercure mtallique et ses sels, nickel,
composs organo-mercuriels, plomb, plomb alkyl, slnium et vanadium) sont connus depuis
longtemps pour leurs risques potentiels sur la sant des sujets exposs. Des tudes
pidmiologiques portant sur la relation entre la dose interne et leffet induit, ou la rponse

observe chez des personnes exposes professionnellement certains de ces toxiques, ont
abouti la proposition de valeurs limites biologiques vise sanitaire (voir tableau 27.1).
Tableau 27.1 Mtaux: valeurs guides proposes par l'ACGIH, la Deutsche
Forshungsgmeinschaft
(DFG) et Lauwerys et Hoet (L. & H.)
Mtaux
Echantillons
Valeurs de
Limites de
Limites de la Limites de L. &
rfrence1 *
lACGIH
DFG (BAT)3
H. (TMPC)4
(BEI)2
Aluminium Srum/plasma
Urine

<1 g/100 ml
<30 g/g

Antimoine

Urine

<1 g/g

Arsenic

Urine (arsenic
inorganique +
mtabolites
mthyls)

<10 g/g

Bryllium

Urine

<2 g/g

Cadmium

Sang
Urine

<0,5 g/100 ml 0,5 g/100 ml

<2 g/g
5 g/g

Chrome
(composs
solubles)

Srum/plasma
Urine

<0,05 g/100 ml
<5 g/g
30 g/g (fin de
poste, fin de
semaine de
travail);
10 g/g
(augmentation
en cours de
poste)

Cobalt

Srum/plasma
Sang

<0,05 g/100 ml
<0,2 g/100 ml 0,1 g/100 ml
(fin de poste, fin
de semaine de
travail)
<2 g/g
15 g/l (fin de
poste, fin de
semaine de

Urine

200 g/l (fin de 150 g/g (fin de

poste)
poste)
35 g/g (fin de
poste)
50 g/g (fin de
semaine de
travail)

50 g/g (si
moyenne
pondre en
fonction du
temps = 0,05
mg/m3) et
30 g/g (si
moyenne
pondre en
fonction du
temps = 0,01
mg/m3) (fin de
poste)
1,5 g/100 ml
15 g/l

0,5 g/100 ml
5 g/g
30 g/g (fin de
poste)

0,5 g/100 ml
(EKA**)
60 g/l
(EKA**)

30 g/g (fin de
poste, fin de
semaine de

Manganse Sang
Urine

<1 g/100 ml
<3 g/g

Mercure
Sang
inorganique

<1 g/100 ml

Urine

<5 g/g

Nickel
(composs
solubles)

Srum/plasma
Urine

<0,05 g/100 ml
<2 g/g

Plomb

Sang (plomb)

<25 g/100 ml

PPZ sanguin

<40 g/100 ml
de sang
<2,5g/g dHb
<50 g/g
<4,5 mg/g

Urine (plomb)
ALA urinaire

travail)

travail)

1,5 g/100 ml 5 g/100 ml

(fin de poste, fin
de semaine de
travail)
35 g/g (avant 200 g/l
la prise de
poste)

2 g/100 ml (fin

30 g/100 ml
(non critique)

de poste)
50 g/g (fin de
poste)

45 g/l
(EKA**)

30 g/g

femmes <45
ans: 30 g/100
ml
hommes: 70
g/100 ml

40 g/100 ml

40 g/100 ml de
sang ou 3 g/g
dHb
50 g/g
5 mg/g

femmes <45
ans: 6 mg/l;
hommes: 15
mg/l
Slnium

Srum/plasma
Urine

<15 g/100 ml
<25 g/g

Vanadium

Srum/plasma
Sang
Urine

<0,2 g/100 ml
<0,1 g/100 ml
<1 g/g

70 g/g
cratinine

50 g/g

* Concentrations urinaires par gramme de cratine. ** EKA = quivalents d'exposition pour

les produits cancrognes.
1
Lauwerys et Hoet, 1993 (avec quelques modifications). 2 BEI = indices biologiques
d'exposition recommands par l'ACGIH (1997). 3 BAT = limites de tolrance biologique
recommandes par la DFG (1996). 4 TMPC = concentrations maximales admissibles
proposes par Lauwerys et Hoet (1993).
La prcision et lexactitude des dosages de mtaux dans les milieux biologiques sont rendues
difficiles en raison des trs faibles concentrations prsentes dans ces milieux. Lorsque la
surveillance biologique seffectue par prlvements urinaires, comme cest souvent le cas, il
sagit gnralement dchantillons ponctuels pour lesquels on devra effectuer une correction
tenant compte de la dilution de lurine. La mthode normalise la plus frquemment utilise
consiste exprimer les rsultats par gramme de cratinine. Les analyses effectues sur des
chantillons durine trop dilue ou trop concentre ne sont pas fiables et devraient tre
rptes.

Laluminium
Dans lindustrie, les travailleurs peuvent tre exposs aux composs daluminium minral par
voie inhalatoire et aux poussires contenant de laluminium par ingestion. Laluminium est
peu absorb par voie orale, mais son absorption est augmente par ladministration simultane
de citrates. Le taux dabsorption de laluminium dpos dans les poumons nest pas connu, la
biodisponibilit dpendant selon toute vraisemblance des caractristiques physico-chimiques
des particules. Lurine est la principale voie dexcrtion de laluminium absorb. Les
concentrations sriques et urinaires daluminium dpendent la fois de lintensit de
lexposition rcente et de la charge corporelle en aluminium. Chez les personnes non exposes
professionnellement, la concentration srique daluminium est habituellement infrieure
1 g/100 ml et dpasse rarement 30 g/g de cratinine dans lurine. Chez les sujets fonction
rnale normale, lexcrtion urinaire daluminium est un indicateur dexposition plus sensible
que la concentration srique ou plasmatique.
Des tudes effectues chez des soudeurs donnent penser que la cintique dexcrtion
urinaire de laluminium passe par un mcanisme deux tapes, dont la premire correspond
une demi-vie biologique denviron 8 heures. Chez les personnes exposes depuis plusieurs
annes, le mtal saccumule dans lorganisme et les concentrations sriques et urinaires
dpendent aussi de la charge corporelle. Laluminium saccumule dans diffrents
compartiments de lorganisme do il est excrt sur plusieurs annes des vitesses variables.
Une forte accumulation daluminium (os, foie, cerveau) a aussi t observe chez des patients
atteints dinsuffisance rnale. Les malades sous dialyse risquent une toxicit osseuse ou une
encphalopathie lorsque leur taux srique daluminium dpasse 20 g/100 ml, mais il est
possible dobserver des signes de toxicit des concentrations infrieures. Pour prvenir les
intoxications par laluminium, la Commission des Communauts europennes recommande
que la concentration plasmatique reste constamment infrieure 20 g/100 ml, toute
concentration suprieure 10 g/100 ml devant conduire augmenter la frquence de la
surveillance biologique et de la surveillance de la sant des travailleurs, et les concentrations
suprieures 6 g/100 ml devant tre considres comme le signe vident dune charge
corporelle excessive.
Lantimoine
Lantimoine inorganique peut pntrer dans lorganisme par ingestion ou inhalation, mais son
taux dabsorption nest pas connu. Les composs pentavalents absorbs sont excrts
principalement par voie urinaire, les composs trivalents par les fces. Une rtention de
composs antimoniques aprs une exposition de longue dure est possible. Les concentrations
sriques et urinaires normales en antimoine sont probablement infrieures 0,1 g/100 ml et
1 g/g de cratinine, respectivement.
Une tude prliminaire chez des travailleurs exposs de lantimoine pentavalent sur leur lieu
de travail montre quune exposition moyenne de 0,5 mg/m3, pondre en fonction du temps,
entranerait une lvation de la concentration urinaire pouvant atteindre 35 g/g de cratinine
au cours dun poste de travail.
Larsenic minral
Larsenic minral peut pntrer dans lorganisme par les voies gastro-intestinale et
respiratoire. Larsenic absorb est principalement limin par le rein, soit sous forme
inchange, soit aprs mthylation. Larsenic inorganique est galement excrt par la bile sous
forme de complexe avec le glutathion.
Dans le cas dune exposition orale unique une faible dose darsniate, 25% et 45% de la
dose administre sont excrts par voie urinaire en 1 et 4 jours, respectivement.
Aprs exposition larsenic trivalent ou pentavalent, lexcrtion urinaire est constitue de 10
20% darsenic inorganique, 10 20% dacide monomthylarsonique et 60 80% dacide

cacodylique. Aprs exposition professionnelle de larsenic inorganique, la proportion des

espces arsenicales dans lurine dpend du moment du prlvement des chantillons.
Les organo-arsenicaux prsents dans les organismes marins sont aussi facilement absorbs par
le tube digestif, mais ils sont excrts en majeure partie sous forme inchange.
Les effets toxiques long terme de larsenic (y compris les effets gnotoxiques) sont le fait
principalement de lexposition larsenic minral. La surveillance biologique a donc pour but
dvaluer lexposition aux composs arsenicaux inorganiques. La mthode de choix est le
dosage spcifique de larsenic inorganique (As), de lacide monomthylarsonique (MMA) et
de lacide cacodylique (DMA) dans lurine. Cependant, tant donn que la consommation de
fruits de mer peut influer sur les taux dexcrtion du DMA, les personnes soumises un
dpistage devraient sabstenir den consommer au cours des 48 heures prcdant la collecte
des urines.
Chez les personnes qui ne sont pas exposes professionnellement larsenic inorganique et
qui nont pas consomm de fruits de mer rcemment, la somme des trois espces arsenicales
nexcde pas en principe 10 g/g de cratinine urinaire. Des valeurs plus leves peuvent tre
trouves dans les zones gographiques o les eaux de boisson contiennent des quantits
importantes darsenic.
On estime que, en labsence de consommation de fruits de mer, lexposition moyenne
(pondre en fonction du temps) 50 et 200 g/m3 darsenic inorganique conduit des
concentrations urinaires moyennes dAs, de MMA et de DMA (somme des mtabolites) de
respectivement 54 et 88 g/g de cratinine la fin dun poste de travail.
En cas dexposition des composs arsenicaux inorganiques moins solubles (arsniure de
gallium, par exemple), larsenic urinaire reflte la quantit absorbe, mais non la dose totale
dlivre lorganisme (poumons, tractus gastro-intestinal).
Larsenic capillaire est un bon marqueur de la quantit darsenic inorganique absorbe
pendant la priode de croissance du cheveu. Larsenic organique dorigine marine ne parat
pas tre capt par les cheveux au mme degr que larsenic inorganique. Le mesurage de
larsenic inorganique sur la longueur dun cheveu peut renseigner valablement sur le moment
et la dure de lexposition. Cependant, ce type de dosage nest pas recommand lorsque lair
ambiant est contamin par de larsenic, car il nest alors pas possible de faire la distinction
entre larsenic endogne et larsenic exogne dpos sur les cheveux. Les taux darsenic dans
les cheveux sont habituellement infrieurs 1 mg/kg. Larsenic dans les ongles a la mme
signification que larsenic dans les cheveux.
Les concentrations sanguines darsenic, de mme que les concentrations urinaires, refltent la
quantit darsenic rcemment absorbe, mais la relation entre lintensit de lexposition et la
concentration sanguine est encore mal connue.
Le bryllium
Linhalation est la principale voie dentre du bryllium chez les sujets de par leur travail
exposs. Lexposition de longue dure peut entraner une accumulation importante dans les
tissus pulmonaires et le squelette, qui est le site ultime de stockage. Llimination du
bryllium absorb a lieu essentiellement par voie uri- naire et, un moindre degr, par les
fces.
Les concentrations de bryllium peuvent tre mesures dans le sang et lurine, mais ces
analyses ne sont encore utilises que de manire qualitative pour confirmer une exposition au
mtal, car on connat mal la relation entre les expositions rcentes au bryllium et les
quantits stockes dans lorganisme. Il est par ailleurs difficile dinterprter les quelques
donnes publies sur lexcrtion de bryllium chez les personnes exposes, parce que le
mesurage de lexposition externe nest gnralement pas effectu comme il conviendrait, et
que la sensibilit et la prcision des mthodes analytiques utilises sont variables. Les

concentrations urinaires et sriques normales de bryllium sont vraisemblablement infrieures

2 g/g de cratinine et 0,03 g/100 ml, respectivement.
Cependant, la mise en vidence dune concentration urinaire normale de bryllium ne permet
pas dexclure la possibilit dune exposition antrieure. En effet, lexcrtion urinaire de
bryllium nest pas toujours accrue dans ce cas, mme chez les sujets qui ont dvelopp une
granulomatose pulmonaire, cest--dire une maladie caractrise par la prsence dans les
poumons de multiples granulomes (nodules de tissu inflammatoire).
Le cadmium
Sur le lieu de travail, labsorption de cadmium a lieu principalement par voie inhalatoire, bien
que labsorption gastro-intestinale puisse aussi contribuer de faon non ngligeable la dose
interne. Le cadmium se caractrise par une longue demi-vie biologique, qui est suprieure
dix ans. Il est principalement li la mtallothionine dans les tissus et aux globules rouges
dans le sang. En raison de laccumulation possible du cadmium dans lorganisme, tout
programme de surveillance biologique de groupes exposs chroniquement ce mtal devrait
tenter dvaluer la fois lexposition actuelle et passe.
Il est aujourdhui possible de mesurer in vivo les quantits de cadmium accumules dans les
principaux sites de stockage (reins et foie) par activit neutronique. Cette technique nest
cependant pas utilise en routine et la surveillance de la sant des travailleurs, de mme que
les tudes grande chelle sur la population gnrale reposent sur une valuation indirecte de
lexpo- sition par dosage du mtal dans lurine et le sang.
La cintique prcise du cadmium chez lhumain nest pas encore totalement lucide, mais
certaines conclusions ont t formules des fins pratiques dans le cas du cadmium sanguin et
urinaire. Chez les personnes exposes au cadmium depuis peu, les taux sanguins augmentent
progressivement pour atteindre une concentration proportionnelle lintensit de lexposition
au bout de quatre six mois. Chez celles qui sont exposes au cadmium depuis longtemps, la
concentration sanguine reflte surtout labsorption moyenne intervenue durant les derniers
mois. Linfluence relative de la charge corporelle en cadmium sur les taux sanguins peut tre
plus importante chez les sujets qui ont accumul une grande quantit de cadmium mais qui
ny sont plus exposs. Lorsque lexposition au cadmium cesse, la concentration sanguine
diminue relativement vite, avec une demi-vie initiale de deux trois mois. Selon la charge
corporelle, la concentration peut cependant rester suprieure celle des sujets tmoins.
Daprs des tudes effectues chez lhumain et chez lanimal, la concentration urinaire de
cadmium peut tre interprte de la manire suivante: en dehors des cas de surexposition
aigu au cadmium, et tant que la capacit de stockage du cortex rnal nest pas sature ou que
le cadmium na pas provoqu de nphropathie, la concentration urinaire de cadmium
augmente progressive-ment en proportion de la quantit de cadmium stocke dans les reins.
Dans les conditions qui sont prvalentes dans la population gnrale et chez les travailleurs
exposs des concentrations modres, on note une corrlation significative entre le cadmium
urinaire et le cadmium tissulaire rnal. Si lexposition a t excessive, les sites de fixation du
cadmium dans lorganisme se saturent progressivement et la concentration dans le cortex
rnal cesse daugmenter mme si lexposition se poursuit. A partir de ce stade, le cadmium
absorb ne peut plus tre retenu dans cet organe et il est rapidement excrt dans lurine. La
concentration urinaire dpend alors la fois de la charge corporelle et des quantits
rcemment absorbes. Si lexposition continue, certains sujets peuvent dvelopper des lsions
rnales, qui saccompagnent dune nouvelle lvation du cadmium urinaire due la libration
du cadmium stock dans les reins et une moindre rabsorption du cadmium circulant. Aprs
un pisode dexposition aigu, les concentrations urinaires de ce produit peuvent cependant
augmenter rapidement de manire passagre sans pour autant reflter une lvation de la
charge corporelle.

Des tudes rcentes montrent que la mtallothionine urinaire a la mme signification

biologique que le cadmium urinaire. Une bonne corrlation a t observe entre les
concentrations urinaires de mtallothionine et de cadmium, indpendamment de lintensit
de lexposition et de ltat de la fonction rnale.
Les concentrations sanguines et urinaires normales de cadmium sont habituellement
infrieures 0,5 g/100 ml et 2 g/g de cratinine, respectivement, et sont plus leves chez
les fumeurs. Chez les travailleurs exposs pendant de longues priodes, le risque de troubles
rnaux est ngligeable tant que les concentrations urinaires de cadmium nexcdent pas
10 mg/g de cratinine. Toute accumulation de cadmium dans lorganisme conduisant une
excrtion urinaire suprieure cette valeur devrait donc tre prvenue. Des rsultats semblent
cependant indiquer que certains marqueurs rnaux (dont la signification pour la sant nest
pas encore lucide) prsentent des variations anormales pour des taux urinaires de cadmium
situs entre 3 et 5 mg/g de cratinine; il semble donc raisonnable de proposer une limite
biologique de 5 mg/g de cratinine. Dans le sang, la limite biologique de 0,5 mg/100 ml a t
prconise pour les expositions de longue dure. Dans la population gnrale expose au
cadmium par lalimentation ou le tabagisme, ou lors du vieillissement par suite de la
diminution normale de la fonction rnale, il est cependant possible que la concentration
critique dans le cortex rnal soit plus faible.
Le chrome
La toxicit du chrome est surtout due ses composs hexavalents dont labsorption est
relativement plus leve que celle des composs trivalents. Llimination se fait pour
lessentiel par voie urinaire.
Chez les individus non exposs au chrome de par leur travail, les concentrations sriques et
urinaires de chrome nexcdent dordinaire pas 0,05 g/100 ml et 2 g/g de cratinine,
respectivement. Lexposition rcente des sels solubles de chrome hexavalent (chez les
galvanoplastes ou les soudeurs sur acier inoxy- dable, par exemple) peut tre value par
la surveillance des taux urinaires de chrome la fin du poste de travail. Des tudes effectues
par plusieurs auteurs montrent que lexposition moyenne (pondre en fonction du temps)
0,025 ou 0,05 mg/m3 de chrome hexavalent correspond respectivement une concentration
moyenne de 15 ou 30 g/g de cratinine en fin de priode dexposition. Cette relation nest
toutefois valable qu lchelle dun groupe de personnes. Aprs exposition 0,025 mg/m3 de
chrome hexavalent, la limite infrieure de lintervalle de confiance 95% est denviron
5 g/g de cratinine. Une autre tude ralise chez des soudeurs sur acier inoxydable a montr
quune concentration urinaire de chrome de lordre de 40 g/l correspond une exposition
moyenne de 0,1 mg/m3 de trioxyde de chrome.
Le chrome hexavalent traverse facilement les membranes cellulaires et, une fois lintrieur
de la cellule, il est rduit en chrome trivalent. La concentration rythrocytaire de chrome
pourrait tre un indicateur de lintensit de lexposition au chrome hexavalent pendant la
dure de vie des hmaties, mais cette rgle ne sapplique pas au chrome trivalent.
Lintrt de la surveillance des concentrations urinaires de chrome dans lestimation des
risques pour la sant reste tablir.
Le cobalt
Une fois absorb par inhalation et, dans une moindre mesure, par voie orale, le cobalt qui a
une demi-vie biologique de quelques jours slimine principalement par voie urinaire.
Lexposition aux composs solubles de cobalt conduit une augmentation des concentrations
sanguines et urinaires.
Les concentrations de cobalt dans le sang et lurine dpendent surtout de lexposition rcente.
Chez des sujets non exposs professionnellement, le cobalt urinaire est dordinaire infrieur
2 g/g de cratinine et le cobalt srique ou plasmatique infrieur 0,05 g/100 ml.

Pour des expositions moyennes (pondres en fonction du temps) de 0,1 mg/m3 et 0,05
mg/m3, on a constat sur des chantillons recueillis en fin de poste des concentrations
urinaires moyennes de 30 75 g/l et de 30 40 g/l, respectivement. Le moment des
prlvements est important, car on observe une augmentation progressive des concentrations
urinaires de cobalt au cours de la semaine de travail.
Chez les travailleurs exposs des oxydes ou des sels de cobalt, ou du cobalt en poudre
dans une raffinerie, on a constat quune exposition moyenne, pondre en fonction du temps,
de 0,05 mg/m3 conduisait une concentration moyenne de cobalt de 33 et 46 g/g de
cratinine dans les urines recueillies respectivement le lundi et le vendredi en fin de poste.
Le plomb
Le plomb inorganique, toxique cumulatif absorb par les poumons et le tube digestif, est le
mtal qui a t le mieux tudi. Il en rsulte que la fiabilit des mthodes biologiques utilises
pour valuer aussi bien lexposition rcente que la charge corporelle est meilleure pour le
plomb que pour tous les autres contaminants mtalliques.
En cas dexposition constante, la concentration de plomb dans le sang total est considre
comme le meilleur indicateur de la concentration dans les tissus mous et, donc, de
lexposition rcente. Laugmentation de la concentration sanguine sattnue cependant
progressivement lorsque le degr dexposition slve. Aprs une exposition professionnelle
prolonge, la concentration sanguine de plomb ne retombe pas ncessairement la valeur
initiale quand lexposition cesse, en raison dune libration continue de plomb partir des
dpts tissulaires. Les concentrations sanguines et urinaires normales de plomb sont
gnralement infrieures 20 g/100 ml et 50 g/g de cratinine, respectivement. Ces
concentrations peuvent dpendre des habitudes alimentaires et du lieu de rsidence des sujets
concerns. LOrganisation mondiale de la sant (OMS) a propos une valeur maximale
admissible pour la plombmie de 40 g/100 ml chez les hommes adultes et de 30 g/100 ml
chez les femmes en ge de procrer. Chez les enfants, des ractions indsirables au niveau du
systme nerveux central ont t corrles des valeurs infrieures ces limites. La
concentration urinaire de plomb slve de faon exponentielle avec le taux sanguin et, ltat
dquilibre, elle traduit surtout lexposition rcente.
La quantit de plomb excrte dans lurine aprs administration dun agent chlateur (EDTA
calcique, par exemple) est le reflet de la rserve de plomb mobilisable. Chez des sujets
tmoins, la quantit de plomb excrte dans lurine, dans les 24 heures suivant
ladministration intraveineuse de 1 g dEDTA, nexcde gnralement pas 600 g. Il semble
que, lors dune exposition constante, les quantits de plomb chlatables correspondent
principalement aux rserves de plomb prsentes dans les tissus mous et dans le sang, une
petite fraction seulement provenant du tissu osseux.
Une technique fluorescence X a t mise au point pour mesurer les concentrations de plomb
dans les tissus osseux (phalanges, tibia, calcanum, vertbres), mais la limite de dtection de
cette technique en restreint actuellement lutilisation aux sujets professionnellement exposs.
La technique du dosage du plomb dans les cheveux a t propose pour valuer la rserve de
plomb mobilisable. Sur un lieu de travail, il est cependant difficile de distinguer le plomb
endogne incorpor dans les cheveux de celui qui est simplement adsorb leur surface.
Le mesurage de la concentration de plomb dans la dentine pripulpaire des dents de lait a t
employ pour estimer lexposition au plomb au cours de la petite enfance.
Les paramtres refltant linterfrence du plomb avec des processus biologiques peuvent
galement tre utiliss pour valuer lintensit dune exposition saturnine. Les paramtres
biologiques couramment utiliss sont la coproporphyrine urinaire (COPRO-U), lacide deltaaminolvulinique urinaire (ALA-U), la protoporphyrine rythrocytaire (PE, ou
protoporphyrine zinc, PPZ), ainsi que lacide delta-aminolvuliniquedshydratase (ALAD) et

la 5-pyrimidine nuclotidase (5PN) rythrocytaires. A ltat dquilibre, les modifications de

ces paramtres sont en corrlation positive (COPRO-U, ALA-U, PE) ou ngative (ALAD,
5PN) avec celles de la plombmie. Lexcrtion urinaire de la COPRO (surtout lisomre III) et
de lALA commence augmenter lorsque la plombmie est voisine de 40 g/100 ml. La
protoporphyrine rythrocytaire commence saccrotre significativement pour
des plombmies denviron 35 g/100 ml chez lhomme et 25 g/100 ml chez la femme. A
larrt dune exposition saturnine professionnelle, le taux de protoporphyrine rythrocytaire
reste lev. Ce taux nest pas en corrlation avec la plombmie, mais il est par contre corrl
la quantit de plomb chlatable excrte dans les urines.
Une lgre carence en fer peut galement provoquer une augmentation de la protoporphyrine
rythrocytaire. Les enzymes rythrocytaires (ALAD et 5PN) sont trs sensibles laction
inhi- bitrice du plomb. Pour des concentrations sanguines de plomb allant de 10
40 g/100 ml, on observe une forte corrlation ngative entre lactivit de ces deux enzymes
et la plombmie.
Le plomb alkyle
Dans certains pays, le ttrathylplomb et le ttramthylplomb sont utiliss comme agents
antidtonants dans les carburants automobiles. La plombmie nest pas un bon indicateur de
lexposition au ttraalkylplomb, alors que le plomb urinaire semble tre un bon indicateur du
risque de surexposition.
Le manganse
En milieu professionnel, le manganse pntre dans lorganisme surtout par voie pulmonaire;
labsorption par le tractus gastro-intestinal (qui est par ailleurs faible) semble dpendre dun
mcanisme homostasique. Llimination du manganse se fait par la bile, de petites quantits
seulement tant excrtes dans les urines.
Les concentrations normales de manganse dans lurine, le sang, le plasma/srum sont
habituellement infrieures 3 g/g de cratinine, 1 g/100 ml et 0,1 g/100 ml,
respectivement.
Il semble que, lchelle individuelle, ni le taux sanguin, ni le taux urinaire de manganse ne
soient corrls aux paramtres dexposition externe.
Il nexiste apparemment pas de relation directe entre les concentrations de manganse dans les
milieux biologiques et la svrit des intoxications chroniques par ce mtal. Il est possible
quaprs une exposition professionnelle, des effets nocifs prcoces soient dcelables au niveau
du systme nerveux central pour des concentrations proches des valeurs normales.
Le mercure mtallique et ses sels inorganiques
Linhalation reprsente la principale voie de pntration du mercure mtallique, labsorption
gastro-intestinale tant quant elle ngligeable. Les sels minraux de mercure sont absorbs
aussi bien par les poumons (inhalation dun arosol de mercure inorganique) que par le tube
digestif. Labsorption cutane du mercure mtallique et de ses sels minraux est possible.
La demi-vie biologique du mercure est de lordre de deux mois dans les reins, mais elle est
beaucoup plus longue dans le systme nerveux central.
Le mercure inorganique est principalement excrt par les fces et les urines. De petites
quantits sont excrtes dans la salive, les larmes et la sueur. Le mercure peut galement tre
mis en vidence dans lair expir, au cours des quelques heures faisant suite une exposition
des vapeurs de mercure. Dans des conditions dexposition chronique, il existe une relation
entre lintensit de lexposition rcente des vapeurs de mercure et les concentrations
sanguines ou urinaires, du moins lchelle collective. Lors des premires tudes dans
lesquelles des chantillons statiques ont t utiliss pour surveiller lair ambiant dun atelier, il
est apparu quune concentration moyenne de mercure dans lair (Hg-air) de 100 g/m3
correspondait des concentrations moyennes de mercure sanguin (Hg-S) et urinaire (Hg-U)

de 6 g Hg/100 ml et 200 260 g/l, respectivement. Des observations plus rcentes

destines valuer le rle du micro-environnement entourant les voies respiratoires des
personnes permettent dtablir la relation 1:1,2:0,045 entre le mercure dans lair (g/m3), le
mercure urinaire (g/g de cratinine) et le mercure sanguin (g/100 ml). Plusieurs tudes
pidmiologiques menes chez des travailleurs exposs des vapeurs de mercure ont montr
que, lors dune exposition de longue dure, les concentrations induisant un effet critique sont
denviron 50 g/g de cratinine pour le Hg-U et 2 g/100 ml pour le Hg-S.
Des tudes rcentes semblent cependant indiquer que des signes deffets nocifs sur le systme
nerveux central ou le rein peuvent tre observs des concentrations urinaires de mercure
infrieures 50 g/g de cratinine.
Les concentrations normales dans lurine et le sang sont gnralement infrieures 5 g/g de
cratinine et 1 g/100 ml, respectivement. Ces valeurs peuvent varier en fonction de la
consom- mation de poisson ou du nombre damalgames dentaires au mercure que compte le
sujet.
Les composs organiques mercuriels
Les organo-mercuriels sont aisment absorbs par toutes les voies. Dans le sang, ils se
retrouvent principalement dans les hmaties (environ 90%). Il simpose de faire une
distinction entre les composs courte chane alkyle (principalement le mthylmercure), trs
stables et rsistants toute biotransformation, et les composs arylmercuriels et
alkoxymercuriels, qui librent du mercure inorganique in vivo. Pour ces derniers, la
concentration du mercure sanguin ou urinaire est vraisemblablement un bon indicateur de
lintensit de lexposition.
A ltat dquilibre, le mercure dans le sang total ou les cheveux est corrl la charge
corporelle en mthylmercure et au risque dintoxication par ce compos. Chez les sujets
exposs pendant de nombreuses annes des composs alkylmercuriels, les premiers signes
dintoxication (paresthsie, troubles de la sensibilit) peuvent survenir lorsque les
concentrations de mercure dans le sang ou les cheveux dpassent respectivement
20 g/100 ml et 50 g/g.
Le nickel
Le nickel nest pas un toxique cumulatif et la quasi-totalit de la quantit absorbe est
excrte principalement dans lurine, avec une demi-vie biologique de 17 39 heures. Chez
les sujets qui ny sont pas exposs de par leur travail, les concentrations urinaires et
plasmatiques de nickel sont dordinaire infrieures 2 g/g de cratinine et 0,05 g/100ml,
respectivement.
Les concentrations de nickel dans le plasma et dans lurine constituent de bons indicateurs de
lexposition rcente au nickel mtallique et ses composs solubles (par exemple, lors du
nickelage lectrolytique ou de la fabrication de batteries au nickel). Des valeurs se situant
dans les limites de la normale tmoignent habituellement dune exposition non significative,
alors que des valeurs suprieures sont le signe dune surexposition.
Dans le cas des personnes exposes professionnellement des composs solubles du nickel, la
limite biologique de 30 g/g de cratinine ( la fin du poste) a t propose provisoirement
pour le nickel urinaire.
Chez les sujets au contact de composs du nickel peu solubles ou insolubles, des
concentrations accrues dans les liquides biologiques objectivent gnralement une absorption
significative ou une libration progressive des quantits stockes par les poumons; des
quantits notables de nickel peuvent cependant se dposer dans les voies respiratoires (cavits
nasales, poumons) sans lvation significative des concentrations plasmatiques ou urinaires.
Les valeurs normales doivent donc tre interprtes avec prudence, car elles ne sont pas
ncessairement synonymes dabsence de risque pour la sant.

Le slnium
Le slnium est un oligo-lment essentiel. Les composs solubles du slnium semblent tre
facilement absorbs par les poumons et le tractus gastro-intestinal. Le slnium est surtout
excrt dans les urines mais, lorsque lexposition est trs forte, il peut aussi tre excrt dans
lair expir sous forme de vapeur de slniure de dimthyle. Les concentrations normales dans
le srum et les urines dpendent de labsorption journalire, qui peut varier sensiblement
selon les rgions, mais elles sont dordinaire infrieures 15 g/100ml et 25 g/g de
cratinine, respectivement. Le slnium urinaire traduit lexposition rcente. La relation entre
lintensit de lexposition et la concentration urinaire de slnium na pas encore t tablie.
Il semble que les concentrations plasmatiques (ou sriques) et urinaires refltent surtout
lexposition de courte dure, le slnium rythrocytaire tmoignant plutt de lexposition de
longue dure.
Les dosages sanguins ou urinaires de slnium permettent dtablir un bilan, plus souvent
pratiqu pour rechercher un dficit quune surexposition. Il nest gure possible de proposer
actuellement une limite biologique, car on ne dispose pas de donnes suffisantes sur les
risques dune exposition de longue dure au slnium et sur la relation entre les risques
potentiels pour la sant et les concentrations dans les milieux biologiques.
Le vanadium
Dans lindustrie, le vanadium est absorb principalement par voie pulmonaire, labsorption
orale semblant faible (moins de 1%). Le vanadium est excrt par les urines avec une demivie biologique denviron 20 40 heures et, pour une faible part, dans les fces. Le vanadium
urinaire semble tre un bon indicateur de lexposition rcente, mais la relation entre la
quantit retenue dans lorganisme et les concentrations urinaires na pas encore t bien
tablie. Il a t mentionn que lcart entre les concentrations urinaires de vanadium
constates avant et aprs le poste de travail pourrait permettre dvaluer lexposition pendant
cet intervalle de temps, alors que le dosage urinaire pratiqu aprs deux jours sans exposition
(le lundi matin) reflterait laccumulation du mtal dans lorganisme. Chez les personnes non
exposes professionnellement, la concentration urinaire de vanadium est dordinaire
infrieure 1 g/g de cratinine. La limite biologique pour le vanadium urinaire a
provisoirement t fixe 50 g/g de cratinine (en fin de poste).
LES SOLVANTS ORGANIQUES
Masayuki Ikeda
Introduction
Les solvants organiques sont volatils et gnralement solubles dans les graisses de
lorganisme (lipophiles), bien que certains dentre eux comme le mthanol ou lactone soient
galement solubles dans leau (hydrophiles). Ils ont t largement employs dans lindustrie et
pour la fabrication de produits dutilisation courante tels que les peintures, les encres, les
diluants, les dgraissants, les produits de nettoyage sec, les dtachants ou les rpulsifs. Bien
que la surveillance biologique puisse servir mettre en vidence leurs effets prjudiciables sur
la sant (au niveau du foie ou des reins, par exemple), il est de loin prfrable de surveiller le
niveau dexposition chez les personnes qui travaillent au contact des solvants organiques.
Cette mthode, suffisamment sensible, permet en effet de donner lalerte bien avant la
survenue de phnomnes de toxicit. La dtection des personnes particulirement sensibles
la toxicit des solvants peut aussi contribuer protger la sant des travailleurs.
Rappel sur la toxicocintique des solvants organiques
Dans les conditions habituelles demploi, les solvants organiques sont volatils, bien que ce
paramtre varie dun solvant lautre. Le principal mode dexposition en milieu de travail est
donc linhalation. Le taux dabsorption est beaucoup plus important au niveau des alvoles
pulmonaires qu celui de lappareil digestif, des taux dabsorption pulmonaire de lordre de

50% tant considrs comme caractristiques des solvants courants tels que le tolune. A
ltat liquide, certains solvants comme le sulfure de carbone et le N,N-dimthylformamide
(DMF) peuvent traverser la peau intacte en quantits suffisamment importantes pour entraner
des effets toxiques.
Aprs absorption dun solvant, une partie est exhale par la respiration sans aucune
biotransformation, alors que la majeure partie est distribue dans les organes et les tissus
riches en lipides, en raison du caractre lipophile de ce type de produit. La biotransformation
se droule principalement dans le foie (et, dans une moindre mesure, dans dautres organes);
par un processus doxydation, puis de conjugaison, la molcule devient suffisamment
hydrophile pour tre excrte par voie urinaire sous forme de mtabolite(s). Une faible partie
peut aussi tre limine sous forme inchange dans les urines.
Dun point de vue pratique, on peut donc faire appel trois milieux biologiques pour
surveiller lexposition aux solvants: lurine, le sang et lair expir. Lorsquon choisit lun ou
lautre de ces milieux, il faut tenir compte dun paramtre important, savoir la vitesse de
disparition de la substance absorbe. Ce paramtre, que lon peut valuer quantitativement par
la demi-vie biologique, correspond au temps ncessaire pour que la concentration diminue de
moiti dans le milieu en question. Cest ainsi que les solvants disparaissent de lair expir
beaucoup plus rapidement que leurs mtabolites urinaires en raison dune demi-vie beaucoup
plus courte. La demi-vie biologique de ces mtabolites varie par ailleurs en fonction de la
rapidit du mtabolisme du solvant absorb, de sorte que le moment du prlvement par
rapport lexposition est essentiel (voir ci-aprs). Un deuxime paramtre important dans le
choix du milieu biologique est la spcificit du produit chimique recherch par rapport
lexposition. Ainsi, lacide hippurique, utilis depuis longtemps comme marqueur de
lexposition au tolune, nest pas seulement form dans lorganisme, mais peut aussi avoir
une origine autre que professionnelle (additifs alimentaires, par exemple). Il nest donc plus
considr comme un marqueur fiable en cas de faibles expositions au tolune (infrieures 50
cm3/m3). Dune manire gnrale, les mtabolites urinaires sont trs largement utiliss comme
indicateurs dexposition diffrents solvants organiques. La recherche dun solvant dans le
sang donne des informations qualitatives sur lexposition, car le compos disparat
gnralement plus vite de ce milieu et ce rsultat reflte surtout les situations dexposition
aigu. Le dosage du solvant dans lair expir est difficile utiliser pour valuer lintensit
moyenne de lexposition, la concentration dans lair alvolaire diminuant rapidement lorsque
le sujet cesse dtre expos. Le dosage urinaire des solvants constitue en revanche une
solution prometteuse pour valuer lexposition, mais des tudes de validation
complmentaires simposent.
Les tests biologiques dexposition aux solvants organiques
Comme nous lavons mentionn, le moment du prlvement est un paramtre essentiel de la
surveillance biologique en cas dexposition des solvants. Le tableau 27.2 indique les
moments recommands pour les expositions professionnelles quotidiennes aux solvants les
plus courants. Lorsque lanalyse concerne le solvant lui-mme, il faut prendre soin dviter
toute perte, par vaporation, par exemple, ou toute contamination, notamment par lair
ambiant lors de la manipulation des chantillons prlevs. Des prcautions identiques
devraient tre prises lorsque les prlvements sont transports vers un laboratoire extrieur ou
sont conservs avant lanalyse. La conglation est recommande pour les mtabolites, alors
que la rfrigration (mais non la conglation) est prfrable pour le solvant lui-mme qui
devrait tre plac dans un rcipient tanche et sous vide (de prfrence dans un flacon
espace de tte). Dans une analyse chimique, le contrle qualit est indispensable la
fiabilit des rsultats (voir larticle intitul Lassurance qualit dans le prsent chapitre) et
des rgles dthique devraient tre respectes pour la communication des rsultats (voir
chapitre no 19, Les questions dthique).

Tableau 27.2 Exemples de produits chimiques recherchs lors d'une surveillance biologique
et moment de prlvement
Solvants
Produits chimiques
Urine/sang Moment de prlvement1
recherchs
N,N-dimthylformamide

N-mthylformamide

Urine

L Ma Me J V

2-Ethoxythanol Acide thoxyactique

et son actate

Urine

J V (fin du dernier poste)

Hexane

2,4-Hexanedione
Hexane

Urine
Sang

L Ma Me J V
Confirmation de lexposition

Mthanol

Mthanol

Urine

L Ma Me J V

Styrne

Acide mandlique
Acide phnylglyoxylique
Styrne

Urine
Urine
Sang

JV
JV
Confirmation de lexposition

Sulfure de
carbone

Acide 2-thiothiazolidine4-carboxylique

Urine

JV

Tolune

Acide hippurique
o-Crsol
Tolune
Tolune

Urine
Urine
Sang
Urine

Ma Me J V
Ma Me J V
Confirmation de lexposition
Ma Me J V

Urine

JV

Urine

JV

Sang

Confirmation de lexposition

Trichlorothylne Acide trichloroactique

(TCA)
Composs trichlors
totaux
(TCA + trichlorothanol
libre et conjugu)
Trichlorothylne
Xylnes2
1

Acides mthylhippuriques Urine

Xylnes
Sang

Ma Me J V
Ma Me J V

Fin de poste, sauf indication contraire (jours indiqus = jours de prlvement prfrs).
Trois isomres, spars ou combins.
Source: d'aprs OMS, 1996.
Il existe des procdures analytiques pour le dosage de nombreux solvants. Ces mthodes
varient selon le produit chimique considr, mais la plupart de celles qui ont t mises au
point rcemment font appel la chromatographie en phase gazeuse (CG) ou la
chromatographie liquide haute performance (CLHP). Lutilisation dun chantillonneur
automatique et le traitement informatique des donnes sont recommands pour assurer le
contrle qualit des rsultats. Lorsquon doit analyser un solvant sous forme inchange dans
le sang ou dans lurine, il est trs utile de recourir la technique de la chromatographie en
phase gazeuse avec espace de tte, surtout pour les solvants qui sont relativement volatils.
Le tableau 27.3 donne quelques exemples de mthodes utilises pour les solvants les plus
courants.
2

Tableau 27.3 Exemples de techniques analytiques utilises pour la surveillance biologique

d'une
exposition des solvants organiques
Solvants
Produits chimiques recherchs Urine/sang Techniques analytiques
N,N-dimthyl- N-mthylformamide
formamide

Urine

Chromatographie en phase
gazeuse avec dtection thermoionique (CG-DTI)

2Ethoxythanol
et son actate

Acide thoxyactique

Urine

Extraction, drivation et
chromatographie en phase
gazeuse avec dtection
ionisation de flamme (CG-FID)

Hexane

2,4-Hexanedione
Hexane

Urine
Sang

Extraction, (hydrolyse) et CGFID

CG-FID avec espace de tte

Mthanol

Mthanol

Urine

CG- FID avec espace de tte

Styrne

Acide mandlique
Acide phnylglyoxylique
Styrne

Urine
Urine
Sang

Filtration et CLHP-UV
Filtration et CLHP-UV
CG-FID avec espace de tte

Sulfure de
carbone

Acide 2-thiothiazolidine-4carboxylique

Urine

Chromatographie liquide haute

performance avec dtection
ultraviolette (CLHP-UV)

Tolune

Acide hippurique
o-Crsol
Tolune
Tolune

Urine
Urine
Sang
Urine

Filtration et CLHP-UV
Hydrolyse, extraction et CG-FID
CG-FID avec espace de tte
CG-FID avec espace de tte

Trichlorothylne

Acide trichloroactique
(TCA)

Urine

Colorimtrie ou estrification et
chromatographie en phase
gazeuse avec dtection capture
dlectrons (CG-DCE)
Oxydation et colorimtrie, ou
hydrolyse, oxydation,
estrification et CG-DCE
CG-DCE avec espace de tte

Composs trichlors totaux

Urine
(TCA + trichlorothanol libre et
conjugu)
Trichlorothylne
Sang
Xylnes

Acides mthylhippuriques (trois Urine

isomres, spars ou combins)

CG-FID avec espace de tte

Source: d'aprs OMS, 1996.

Lvaluation
Une relation linaire entre les indicateurs dexposition (cits dans le tableau 27.3) et
lintensit de lexposition peut tre tablie laide dune enqute auprs de personnes
exposes professionnellement ou par exposition exprimentale de volontaires humains. Cest
ainsi quen 1994, la Confrence amricaine des hyginistes gouvernementaux du travail
(American Association of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH)) et la Commission de
recherche allemande (Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)) ont dfini respectivement
lindice biologique dexposition (BEI) et la limite de tolrance biologique (BAT) qui sont aux
chantillons biologiques ce que la valeur limite dexposition professionnelle (TLV) et la

concentration maximale admissible (MAK) sont aux prlvements dambiance. On sait

cependant que la concentration dun produit chimique dans les chantillons provenant
dindividus non exposs peut varier en fonction des habitudes locales, par exemple
lalimentation, et que les diffrences ethniques peuvent elles aussi avoir une incidence sur le
mtabolisme des solvants. Il est donc souhaitable dtablir les valeurs limites aprs avoir
tudi la population locale concerne.
Lors de lvaluation des rsultats, il faut prendre soin dexclure toute exposition non
professionnelle des solvants (utilisation de produits contenant des solvants ou inhalation
intentionnelle), de mme que lexposition des produits chimiques, comme les additifs
alimentaires, donnant naissance des mtabolites identiques. La possibilit dune absorption
cutane devrait tre envisage lorsquon observe une discordance importante entre lintensit
de lexposition des vapeurs de solvants et les rsultats de la surveillance biologique. Le
tabagisme inhibe le mtabolisme de certains solvants (tolune, par exemple), tandis que la
consommation excessive dalcool (thanol) peut inhiber le mtabolisme du mthanol par un
mcanisme comptitif.
LES PRODUITS CHIMIQUES GNOTOXIQUES
Marja Sorsa
La surveillance biologique utilise des chantillons de liquides biologiques ou dautres milieux
biologiques faciles prlever soit pour valuer lexposition des substances spcifiques ou
non spcifiques ou leurs mtabolites, soit pour valuer les effets biologiques dune telle
exposition. La surveillance biologique permet de mesurer lexposition totale subie par un
individu par les diffrentes voies (poumons, peau, tractus gastro-intestinal) et sources
dexposition (air, alimentation, mode de vie ou profession). On sait quil nest pas rare en
milieu de travail que les travailleurs soient exposs plusieurs produits ou facteurs de risque
qui interagissent et majorent ou inhibent les effets de chaque produit considr
individuellement. Etant donn les diffrences interindividuelles de constitution gntique, les
rponses une exposition chimique varient dun sujet lautre. Il est donc plus raliste de
rechercher directement les effets prcoces chez les individus ou les groupes exposs que
dessayer de prvoir les risques potentiels des situations dexpositions complexes partir de
donnes se rapportant aux diffrents produits considrs isolment. Cest prcisment la
dmarche adopte pour la surveillance gntique des effets prcoces, qui a recours des
techniques visant rechercher les lsions cytogntiques, les mutations ponctuelles ou les
adduits lADN dans des tissus humains reprsentatifs (voir larticle Les principes
gnraux du prsent chapitre).
Quest-ce que la gnotoxicit?
La gnotoxicit dun produit chimique est une caractristique chimique intrinsque drive du
potentiel lectrophile du produit, cest--dire de son aptitude se lier, dans les
macromolcules cellulaires, des sites nuclophiles tels que lacide dsoxyribonuclique
(ADN), porteur de linformation gntique. La gnotoxicit est donc une toxicit qui sexerce
sur le matriel gntique des cellules.
La dfinition de la gnotoxicit, telle qutablie dans un rapport de consensus du Centre
international de recherche sur le cancer (CIRC, 1992), est large et inclut la fois des effets
directs et indirects sur lADN: 1) induction de mutations (gniques, chromosomiques,
gnomiques, par recombinaison) qui, lchelle molculaire, sont des vnements semblables
ceux qui participent la cancrogense; 2) vnements indirectement associs la
mutagense (synthse non programme de lADN ou change de chromatides surs); 3)
lsions de lADN (formation dadduits) pouvant conduire des mutations.
La gnotoxicit, la mutagnicit et la cancrognicit

Les mutations sont des modifications hrditaires permanentes des lignes cellulaires,
touchant soit les cellules somatiques, soit les cellules germinales (cellules sexuelles). Elles
peuvent donc affecter lorganisme par modification des cellules somatiques ou tre transmises
la descendance en raison des lsions induites au niveau des cellules sexuelles. La
gnotoxicit prcde ainsi la mutagnicit, mais il faut rappeler que la plupart des lsions
gnotoxiques sont rpares et ne sont jamais exprimes sous forme de mutations. Les
mutations somatiques sont induites au niveau cellulaire et, dans le cas o elles conduisent la
mort cellulaire ou des atteintes malignes, elles peuvent se manifester par des troubles varis
au niveau des tissus ou de lorganisme lui-mme. Le vieillissement ou la formation de plaques
dathrosclrose sont vraisemblablement des effets lis des mutations somatiques (voir
figure 27.3 et le chapitre no 2 Le cancer).
Figure 27.3 Reprsentation schmatique du processus gnotoxique et de ses rpercussions sur
la sant humaine
Les mutations de la ligne cellulaire germinale peuvent tre transfres au zygote (luf
fcond) pour sexprimer la gnration suivante (voir galement le chapitre no 9 Le
systme reproducteur). Les troubles mutationnels les plus importants retrouvs chez le
nouveau-n sont dus une mauvaise sparation des chromosomes pendant la gamtogense
(dveloppement des cellules germinales), conduisant des syndromes chromosomiques
graves (par exemple, trisomie 21 ou syndrome de Down, et monosomie X ou syndrome de
Turner).
La figure 27.3 reprsente de manire schmatique le processus gnotoxique, depuis
lexposition jusquaux effets prvisibles.
Diffrents arguments exprimentaux indirects permettent de con- firmer la relation entre
gnotoxicit et cancrognicit, comme le montre la figure 27.4.
Figure 27.4 Relations entre gnotoxicit et cancrognicit
Cest cette corrlation qui sert de fondement lutilisation des marqueurs biologiques de
gnotoxicit comme indicateurs du risque de cancer chez lhumain.
La toxicit gntique et lidentification du risque
Le rle des altrations gntiques en cancrogense explique limportance des tests de toxicit
gntique aux fins de lidentification des agents cancrognes potentiels. Diffrents tests
court terme permettent de dtecter des signes de gnotoxicit ayant un rapport probable avec
le processus de cancrogense.
Plusieurs tudes grande chelle ont t ralises afin de comparer le pouvoir cancrogne de
certains produits chimiques et les rsultats obtenus lors de tests court terme. Il est apparu
quaucun test valid ne peut fournir lui seul des informations suffisantes sur lensemble des
risques gntiques mentionns ci-dessus, et que tout produit chimique doit tre soumis
plusieurs tests. La validit des tests de gnotoxicit court terme utiliss pour prvoir le
potentiel cancrogne dun produit chimique a fait lobjet de nombreuses discussions et
synthses. A partir de ces donnes, un groupe de travail du CIRC a conclu que la plupart des
agents cancrognes chez lhumain donnent des rsultats positifs dans les tests court terme
courants, tels que le test sur Salmonella ou les tests daberrations chromosomiques (voir
tableau 27.4). Il faut nanmoins souligner que les agents cancrognes pigntiques, qui
peuvent majorer les processus gnotoxiques sans pour autant tre eux-mmes gnotoxiques
(par exemple, composs activit hormonale), ne sont pas dtects par les tests court terme
qui montrent uniquement lactivit gnotoxique intrinsque dune substance.

Tableau 27.4 Gnotoxicit des produits chimiques valus par le CIRC

Classification des agents cancrognes Rapport gnotoxicit/ %
cancrognicit
1: cancrognes humains avrs

24/30

80

2A: cancrognes humains probables

14/20

70

2B: cancrognes humains potentiels

72/128

56

3: non classs

19/66

29

Sources: CIRC, 1987, 1989.

La surveillance biologique gntique
La surveillance gntique applique les mthodes de toxicologie gntique la surveillance
biologique des effets gntiques ou lvaluation de lexposition gnotoxique de groupes
dindividus exposs du fait de leur activit professionnelle, de leur environnement ou de leur
mode de vie. La surveillance gntique peut ainsi identifier prcocement les expositions
gnotoxiques auxquelles des groupes dindividus sont soumis, ce qui permet de mettre en
vidence les populations haut risque et de dfinir les priorits dintervention. Lutilisation de
marqueurs biologiques prdictifs dans une population expose permet dans tous les cas de
gagner du temps (par rapport aux techniques pidmiologiques) et dintervenir avant que
napparaissent des effets nocifs, comme une pathologie cancreuse (voir figure 27.5).
Figure 27.5 Intrt du pouvoir prdictif des marqueurs biologiques aux fins de la prvention
des risques dans certaines populations
Les mthodes employes actuellement pour la surveillance biologique des expositions
gnotoxiques et des effets biologiques prcoces sont prsentes dans le tableau 27.5. Les
chantillons utiliss cette fin doivent rpondre plusieurs critres, notamment tre faciles
obtenir et tre reprsentatifs du tissu cible.
Tableau 27.5 Marqueurs biologiques utiliss pour la surveillance gntique en cas
d'exposition
des produits gnotoxiques. Echantillons cellulaires/tissulaires les plus couramment utiliss
Marqueurs de surveillance gntique
Echantillons cellulaires/tissulaires
Aberrations chromosomiques

Lymphocytes

Echanges entre chromatides surs

Lymphocytes

Micronoyaux

Lymphocytes

Mutations ponctuelles (gne HPRT, par

exemple)

Lymphocytes et autres tissus

Adduits lADN

ADN isol de cellules/tissus

Adduits protiniques

Hmoglobine, albumine

Cassures de brin dADN

ADN isol de cellules/tissus

Activation doncogne

ADN ou protines spcifiques isoles

Mutations/oncoprotines

Diffrents tissus et cellules

Rparation dADN

Cellules isoles partir dchantillons

sanguins
Les altrations reconnaissables de la molcule dADN incluent la formation dadduits
lADN et la rorganisation de la squence dADN. Les lsions par formation dadduits
lADN sont dceles par diverses techniques, comme le postmarquage au 32P ou lutilisation
danticorps monoclonaux anti-adduits. La dtection des cassures de brin dADN se fait
traditionnellement laide de techniques dlution alcaline ou de droulement. Les mutations
peuvent tre mises en vidence par le squenage de lADN dun gne spcifique, comme le
gne HPRT.
Plusieurs rapports mthodologiques dtaillant les techniques utilises (voir tableau 27.5) ont
t publis (CCE, 1987; CIRC, 1988, 1992, 1994).
La gnotoxicit peut aussi tre contrle indirectement par la dtection des adduits protiques
(sur lhmoglobine, par exemple) ou par la dtermination de lactivit rparatrice de lADN.
En tant que stratgie de surveillance, les contrles peuvent tre effectus de manire
ponctuelle ou continue; dans tous les cas, les rsultats obtenus doivent contribuer
lamlioration de la scurit des conditions de travail.
La surveillance biologique cytogntique
Des fondements thoriques et empiriques relient cancer et lsions chromosomiques. Les
mutations touchant lactivit ou lexpression de gnes de facteurs de croissance sont des
tapes cls de la cancrogense. De nombreux types de cancers ont t associs des
aberrations chromosomiques, spcifiques ou non. Dans plusieurs maladies hrditaires qui
frappent ltre humain, on a pu tablir une corrlation entre linstabilit chromosomique et
une sensibilit accrue au cancer.
La surveillance cytogntique des personnes exposes des produits chimiques ou des
rayonnements cancrognes ou mutagnes permet de mettre en vidence les effets sur le
matriel gntique. Mais alors que les aberrations chromosomiques sont tudies depuis
plusieurs dizaines dannes chez les personnes exposes des rayonnements ionisants dans
leur travail, seuls quelques agents cancrognes ont donn lieu des rsultats clairement
tays dans la sphre des produits chimiques.
Les lsions chromosomiques observables en microscopie sont constitues par des aberrations
chromosomiques structurelles dans lesquelles on observe dimportantes modifications
morphologiques et par des changes de chromatides surs qui consistent en un change
symtrique de matriel chromosomique entre deux chromatides surs. Les micronoyaux
proviennent de fragments acentriques de chromosomes ou de chromosomes entiers
abandonns. Ce type daltrations est illustr la figure 27.6.
Figure 27.6 Chromosomes de lymphocytes humains la mtaphase montrant une mutation
chromosomique induite (flche pointe vers un fragment acentrique)
Les lymphocytes humains circulants conviennent bien aux tudes de surveillance, car ils sont
faciles obtenir et permettent dintgrer lexposition sur une priode relativement longue.
Lexposition de nombreux produits chimiques mutagnes peut accrotre la frquence des
aberrations chromosomiques ou des changes de chromatides surs dans les lymphocytes
circulants des sujets exposs. Lintensit des lsions observes est pratiquement corrle
lexposition, bien que cette corrlation nait t dmontre que pour quelques produits
chimiques.
Lorsque les tests cytogntiques effectus sur des lymphocytes circulants rvlent une atteinte
du matriel gntique, les rsultats ne peuvent servir estimer le risque qu lchelle dune
population. Une augmentation de la frquence des aberrations chromosomiques dans une

population devrait tre considre comme le signe dun risque accru de cancer, mais les tests
cytogntiques ne permettent pas de prvoir le risque de cancer sur une base individuelle.
Les lsions gntiques somatiques observes sur les lymphocytes circulants dun prlvement
nont gure de signification lchelle individuelle puisque la plus grande partie des
lymphocytes porteurs de lsions gntiques sont dtruits et remplacs.
Les problmes lis aux tudes de surveillance biologique chez lhumain
Il faut pouvoir compter sur un plan dtude rigoureux pour assurer une surveillance
biologique chez lhumain, car de nombreux facteurs individuels non lis lexposition au(x)
produit(s) chimique(s) spcifiquement recherch(s) peuvent affecter les rponses biologiques
tudies. Dans la mesure o les tudes de surveillance biologique sont longues et difficiles, il
est important de bien les planifier. La confirmation exprimentale du potentiel gnotoxique
dun produit chimique est une condition pralable de toute tude cytogntique chez ltre
humain.
Deux causes majeures de variations peuvent survenir lors des tudes de surveillance
biologique cytogntique. La premire peut tre due des facteurs techniques lis une
discordance de lecture des lames ou aux conditions de culture, notamment au type de milieu,
la temprature ou la concentration des substances chimiques ajoutes au milieu de culture
(bromodsoxyuridine ou cytochalasine-B, par exemple). Le moment de lchan- tillonnage
peut galement avoir une influence sur les rsultats du test daberrations chromosomiques et,
sans doute galement, du test des changes de chromatides surs, en raison de modifications
au niveau des sous-populations lymphocytaires T et B. Dans le test des micronoyaux, les
rsultats obtenus dpendent troitement de la mthodologie (par exemple, utilisation de
cellules binucles induites par la cytochalasine-B).
Les lsions causes lADN lymphocytaire par lexposition des produits chimiques qui
conduisent des aberrations chromosomiques, des changes de chromatides surs ou des
micronoyaux doivent persister in vivo jusquau moment du prlvement sanguin, puis in vitro
jusqu ce que les lymphocytes en culture commencent synthtiser de lADN. Il est donc
important dexaminer les cellules immdiatement aprs leur premire division (en cas
daberrations chromosomiques ou de micronoyaux) ou aprs la seconde division (lors
dchanges de chromatides surs) afin destimer au mieux les lsions induites.
La lecture des rsultats est un aspect capital de la surveillance biologique cytogntique. Les
lames doivent tre randomises et codes, afin dviter dans toute la mesure possible les biais
lis lvaluation. Il est indispensable de se rfrer des critres dvaluation cohrents,
dassurer un contrle de qualit et, enfin, de normaliser les analyses statistiques et la
prsentation des rsultats. Il existe une deuxime cause importante de variation des rsultats
lie des facteurs individuels: ge, sexe, prise de mdicaments, infections ou encore
sensibilit gntique aux produits prsents dans lenvironnement.
Il est essentiel de constituer un groupe tmoin prsentant des caractristiques aussi proches
que possible de celles du groupe tudi, tant pour le sexe et lge que pour les habitudes
tabagiques, les infections virales et les vaccinations, la consommation dalcool, la prise de
mdicaments et lexposition aux rayons X. Lexposition professionnelle au(x) produit(s)
gnotoxique(s) suspect(s) devra galement tre connue qualitativement (type de travail,
anciennet de lexposition) et quantitativement (concentration du produit dans la zone
respiratoire et mtabolites spcifiques, si possible). Une attention particulire devrait tre
porte lanalyse statistique des rsultats.
La pertinence de la surveillance biologique gntique aux fins de lvaluation du risque de
cancer

A ce jour, ce nest que pour certains agents quil a t possible de dmontrer de manire
rpte quils induisaient des modifications cytogntiques chez lhumain, alors que la plupart
des substances cancrognes connues altrent les chromosomes lymphocytaires.
Limportance des lsions est fonction du niveau dexposition, comme cela a t notamment
montr pour le chlorure de vinyle, le benzne, loxyde dthylne et les agents anticancreux
alkylants. Bien que les tests cytogntiques naient pas encore une sensibilit et une
spcificit suffisantes pour dceler les cas dexposition des substances toxiques dans le
milieu professionnel, il reste quen prsence de rsultats positifs, des enqutes dhygine du
travail ont souvent t effectues, mme si la relation entre les lsions chromosomiques
somatiques et les effets prjudiciables pour la sant ntait pas prouve.
Les informations dont on dispose en matire de surveillance biologique cytogntique
proviennent pour lessentiel des situations professionnelles forte exposition. Trs peu de
cas ont t confirms par plusieurs tudes indpendantes et la plupart dentre elles reposaient
sur la dtection des aberrations chromosomiques. Dans la version mise jour des
Monographies du CIRC (vol. 43 50) figurent au total 14 cancrognes professionnels de
classe 1, 2A ou 2B pour lesquels des tests cytogntiques se sont rvls positifs chez
lhumain, avec confirmation de la plupart des rsultats chez lanimal (voir tableau 27.6). Cette
base de donnes limite donne penser que les produits chimiques cancrognes ont tendance
tre clastognes, et que ce pouvoir clastogne est associ aux cancrognes humains connus.
Tous les cancrognes ninduisent cependant pas de lsions cytogntiques chez lhumain ou
les animaux in vivo. Les cas o des donnes animales positives ne sont pas retrouves chez
lhumain peuvent tre dus des diffrences de niveau dexposition. Il est aussi possible que
les expositions professionnelles complexes et prolonges chez lhumain ne soient pas
comparables aux exprimentations animales de courte dure.
Tableau 27.6 Produits cancrognes pour l'humain utiliss en milieu professionnel et ayant
fait l'objet de tests cytogntiques la fois chez l'humain et chez l'animal (pouvoir
cancrogne avr, probable ou potentiel)
Tests cytogntiques1
Humain
Produits/exposition

AC

Animal
SCE

MN

AC

SCE

MN

GROUPE 1: cancrognes avrs chez lhumain

Arsenic et composs arsenicaux

Amiante

Benzne

Bis(chloromthyl)ther et
chloromthylmthyl ther (qualit
technique)

(+)

Chlorure de vinyle

Composs hexavalents du chrome

Composs du nickel

Cyclophosphamide

Fume de tabac

Melphalan

+
+

Radon

GROUPE 2A: cancrognes probables chez lhumain

Acrylonitrile

Adriamycine

Cadmium et composs cadmiques

()

Cisplatine

Dibromure dthylne

Epichlorhydrine

Formaldhyde

Oxyde dthylne

GROUPE 2B: cancrognes potentiels chez lhumain

Composs du plomb

DDT

Dimthylformamide

(+)

Herbicides chlorophnoxy (2,4-D et

2,4,5-T)

Styrne

2,3,7,8-Ttrachlorodibenzo- pdioxine

Vapeurs de soudage

AC = aberrations chromosomiques, SCE = changes de chromatides surs, MN =

micronoyaux.
() = relation ngative dans une seule tude = relation ngative
(+) = relation positive dans une seule tude + = relation positive
? = sans conclusion possible zone non renseigne = test non effectu
Source: CIRC, Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, vol. 43 50.
Les tudes de gnotoxicit effectues chez les personnes exposes font appel des tests trs
divers en dehors des tests chromosomiques, tels que les lsions de lADN, lactivit
rparatrice de lADN ou les adduits lADN et aux protines. Certains de ces tests peuvent
tre plus pertinents que dautres pour la prvision des risques cancrognes. Les lsions
gntiques stables (rarrangements chromosomiques, dltions et mutations ponctuelles, par
exemple) sont trs significatives, car leur relation avec la cancrogense est connue. La
signification des adduits lADN dpend de la mthode didentification de lagent chimique
concern et de la relation de cause effet avec lexposition. Certains des tests utiliss, comme
ceux portant sur les changes de chromatides surs (SCE), la synthse non programme de
lADN (UDS), les protines se fixant lADN monobrin (SSB) ou les cassures de brin
dADN sont des indicateurs ou des marqueurs gntiques potentiels, mais leur validit nest
pas tablie, faute de connatre les mcanismes conduisant des altrations gntiques. Il est
clair que le marqueur gntique le plus pertinent chez lhumain serait linduction dune

mutation spcifique ayant un rapport direct avec des processus cancreux chez les rongeurs
exposs au produit chimique tudi (voir figure 27.7).
Figure 27.7 Pertinence des marqueurs de surveillance biologique gntique pour la prvision
des risques de cancer
Considrations thiques et surveillance biologique gntique
Les progrs rapides des techniques de gntique molculaire, lvolution acclre du
squenage du gnome humain et la mise en vidence du rle des gnes suppresseurs de
tumeurs et des proto-oncognes en cancrogense humaine soulvent des questions de nature
thique quant linterprtation, la communication et lutilisation des informations
personnelles de ce type. Le dveloppement rapide des techniques danalyse des gnes
humains permettra bientt didentifier de nouveaux gnes de sensibilit hrditaires chez les
sujets sains asymptomatiques qui se prteront aux dpistages gntiques (US Office of
Technology Assessment, 1990).
De nombreuses questions dordre social et thique se poseront si lutilisation du dpistage
gntique devient une ralit. Ds prsent, une cinquantaine de particularismes gntiques
touchant le mtabolisme, les polymorphismes enzymatiques, les systmes de rparation de
lADN sont souponns dtre lorigine dune sensibilit accrue diverses pathologies, et il
existe des tests diagnostiques portant sur lADN pour environ 300 maladies gntiques.
Plusieurs questions viennent spontanment lesprit. Le dpistage gntique est-il de mise en
milieu de travail? Qui prendra la dcision de faire subir un tel dpistage? Comment seront
utilises ces informations pour les dcisions dembauche ou de carrire? Qui y aura accs et
comment les rsultats seront-ils communiqus aux personnes concernes? Beaucoup de ces
questions sont fortement lies aux normes sociales et aux valeurs thiques qui ont cours. Le
principal objectif doit tre la prvention de la maladie et de la souffrance humaine, mais la
volont propre des individus et les principes thiques ne sauraient pour autant tre ignors.
Cest ces questions dordre thique quil faut apporter une rponse avant de mettre en place
toute tude de surveillance biologique sur le lieu de travail (voir tableau 27.7 et le chapitre no
19 Les questions dthique).
Tableau 27.7 Etudes de surveillance biologique gntique en mdecine du travail et principes
thiques lis au droit l'information
Destinataires de linformation
Nature de linformation

Personne
concerne

Mdecin du
travail

Employeur

Objet du test

Justification du test

Risques encourus

Donnes confidentielles

Mesures envisages pour amliorer

lhygine et rduire lexposition

La phase de prparation de toute tude de surveillance biologique gntique ncessite du

temps et des efforts. Toutes les parties concernes (personnel, employeur, service mdical)
doivent tre clairement informes pralablement ltude et tre mise au courant des rsultats
obtenus. Utilise avec prcaution et sous rserve de la fiabilit des rsultats, la surveillance

biologique gntique peut contribuer amliorer la scurit du travail et la sant des

travailleurs.
LES PESTICIDES
Marco Maroni et Adalberto Ferioli
Introduction
Lexposition humaine aux pesticides prsente des caractristiques diffrentes selon quelle
survient lors de leur production industrielle ou de leur mise en uvre (voir tableau 27.8). La
formulation de produits commerciaux (par mlange des principes actifs dautres
constituants) entrane cependant des conditions dexposition comparables en partie celles
que lon rencontre dans lagriculture. La fabrication se fait dans de petites entreprises qui
fabriquent de nombreux produits par oprations successives au cours desquelles les
travailleurs sont exposs pendant un temps limit toutes sortes de pesticides. Dans les
programmes de sant publique comme dans lagriculture, la rgle gnrale est lutilisation
simultane de diffrents produits, sauf pour certaines applications spcifiques o lon se limite
un seul (par exemple, pour la dfoliation du coton ou la prvention du paludisme).
Tableau 27.8 Comparaison du profil d'exposition caractrisant la production et l'utilisation des
pesticides
Exposition lie la production
Exposition lie lutilisation
Dure dexposition

Continue et prolonge

Variable et intermittente

Niveau dexposition

Relativement constante

Extrmement variable

Type dexposition

Un plusieurs produits

Nombreux produits la suite

les uns des autres ou
simultanment

Absorption cutane

Facile contrler

Variable selon les mthodes de

travail

Contrles dambiance

Utile

Rarement informative

Surveillance biologique

Complmentaire des contrles

dambiance

Trs utile lorsque disponible

Source: daprs OMS, 1982b.

Le mesurage des indicateurs biologiques dexposition aux pesticides est particulirement
intressant dans le cas des utilisateurs de pesticides pour lesquels les techniques classiques des
contrles dambiance sont difficilement applicables. La plupart des pesticides sont des
substances liposolubles qui pntrent dans la peau, do limportance de lutilisation
dindicateurs biologiques si lon veut valuer le niveau dexposition.
Les insecticides organophosphors
Les indicateurs biologiques deffet. Les cholinestrases constituent les enzymes cibles
responsables de la toxicit des organophosphors chez les insectes et les mammifres. Il existe
deux types principaux de cholinestrases dans lorganisme humain: lactylcholinestrase
(AChE) et la cholinestrase plasmatique (PChE). Les organophosphors produisent des effets
toxiques chez lhumain par inhibition de lactylcholinestrase synaptique au niveau du
systme nerveux. Lactylcholinestrase est galement prsente dans les hmaties, o son rle
nest pas connu. La cholinestrase plasmatique est un terme gnrique recouvrant un groupe
htrogne denzymes prsentes dans les cellules gliales, le plasma, le foie et dautres
organes. La PChE est inhibe par les organophosphors, mais son inhibition ne produit pas de
perturbations fonctionnelles connues.

Linhibition de lactivit de lAChE et de la PChE dans le sang est fortement corrle

lintensit et la dure dexposition aux organophosphors. LAChE sanguine, qui est aussi la
cible molculaire responsable de la toxicit aigu de ces insecticides sur le systme nerveux,
constitue un indicateur beaucoup plus spcifique que la PChE. La sensibilit de lAChE et de
la PChE sanguines leffet inhibiteur des organophosphors varie cependant selon les
produits, certains dentre eux inhibant prfrentiellement lAChE, dautres surtout la PChE.
Il existe une assez bonne corrlation entre lactivit de lAChE dans le sang et les signes
cliniques de toxicit aigu (voir tableau 27.9). La corrlation tend tre meilleure lorsque
linhibition sacclre; par contre, quand linhibition est lente, comme au cours des
expositions chroniques faible concentration, la corrlation avec la maladie devient faible,
voire totalement inexistante. Linhibition de lAChE dans le sang nest donc pas un prdicteur
des effets chroniques ou diffrs.
Tableau 27.9 Svrit et pronostic de la toxicit aigu des organophosphors en fonction du
niveau d'inhibition de l'actylcholinestrase
Inhibition (%) Svrit de
Symptmes cliniques
Pronostic
de lAChE
lintoxication
50-60

Lgre

Faiblesse, cphales, vertiges, nauses,

hypersalivation, larmoiement, myosis,
spasme bronchique modr

Convalescence
en 1-3 jours

60-90

Modre

Faiblesse soudaine, troubles visuels,

hypersalivation, hypersudation,
vomissements, diarrhe, bradycardie,
hypertonie, tremblements (mains et tte),
troubles de la dmarche, myosis, douleur
thoracique, cyanose des muqueuses

Convalescence
en 1-2 semaines

90-100

Svre

Tremblements soudains, convulsions

gnralises, troubles psychiques, cyanose
intense, dme pulmonaire, coma

Dcs par arrt

respiratoire ou
cardiaque

Les valeurs normales de lactivit de lAChE et de la PChE prsentent des variations chez les
sujet sains, de mme que dans certaines conditions physiopathologiques spcifiques (voir
tableau 27.10). La sensibilit de ces paramtres biologiques aux fins du suivi dune exposition
aux organophosphors est donc meilleure si lon prend comme rfrence les valeurs basales
de chaque individu avant exposition pour les comparer aux activits cholinestrasiques
constates aprs exposition. Les valeurs de rfrence de la population ne devraient tre
retenues que si les taux individuels avant exposition sont inconnus (voir tableau 27.11).
Tableau 27.10 Activit de l'actylcholinestrase (AChE) et de la cholinestrase plasmatique
(PChE): variations chez le sujet sain et dans certaines conditions physiopathologiques
Activit de lAChE
Activit de la PChE
Sujets sains
Variation interindividuelle1 10-18%

15-25%

Variation intraindividuelle1

3-7%

6%

Diffrence selon le sexe

Non

Suprieure de 10 - 15% chez les

hommes

Age

Faible jusqu lge de 6 mois

Masse corporelle

Corrlation positive

Cholestrol srique

Corrlation positive

Variation saisonnire

Non

Non

Variation circadienne

Non

Non

Menstruation

Diminue

Grossesse

Diminue
Etats pathologiques

Activit diminue

Leucmie, noplasie

Activit augmente

Polyglobulie, thalassmie, autres Hyperthyrodie, autres situations de

dyscrasies sanguines congnitales mtabolisme acclr

Atteinte hpatique, urmie, cancer,

insuffisance cardiaque, ractions
allergiques

Source: Augustinsson, 1955; Gage, 1967.

Tableau 27.11 Activits cholinestrasiques chez des sujets sains non exposs des
organophosphors, mesures par des mthodes de rfrence
Mthode
Sexe
AChE*
PChE*
Michel1 (delta pH/h)

Hommes
Femmes

0,770,08
0,750,08

0,950,19
0,820,19

Titrimtrie1 (mol/mn ml)

Hommes/femmes 13,20,31

4,900,02

Ellman modifie2 (UI/ml)

Hommes
Femmes

3,030,66
3,030,68

4,010,65
3,450,61

* Moyenne cart-type.
Sources: 1 Laws, 1991. 2 Alcini et coll., 1988.
Le sang devrait tre prlev de prfrence dans les 2 heures suivant lexposition. La ponction
veineuse est prfrable au prlvement de sang capillaire recueilli au bout du doigt ou au lobe
de loreille car, chez les sujets exposs, la peau risque dtre souille par le pesticide
lendroit du prlvement. Il est recommand de dterminer la valeur normale de base de
chaque individu sur trois chantillons successifs prlevs avant exposition (OMS, 1982c).
Il existe diverses mthodes analytiques pour mesurer lAChE et la PChE sanguines.
LOrganisation mondiale de la sant (OMS) recommande comme mthode de rfrence celle
dEllman par spectrophotomtrie (Ellman et coll., 1961).
Les indicateurs biologiques dexposition. La surveillance dune exposition aux
organophosphors est assure grce au dosage urinaire des mtabolites drivs de la partie
alkylphosphate de la molcule dorganophosphors ou des rsidus dhydrolyse de la liaison PX (voir figure 27.8).
Figure 27.8 Hydrolyse des insecticides organophosphors
Les mtabolites alkylphosphates. Le tableau 27.12 dresse la liste des mtabolites urinaires
alkylphosphates et des produits dont ils sont issus. Les alkylphosphates urinaires sont des
marqueurs sensibles dexposition aux organophosphors, leur prsence dans lurine tant en

effet dcelable pour des niveaux dexposition auxquels aucune inhibition de la cholinestrase
plasmatique ou rythrocytaire nest observe. Lexcrtion urinaire des alkylphosphates a t
mesure dans diffrentes conditions dexposition et avec divers organophosphors (voir
tableau 27.13). Quelques tudes ont tabli une relation entre les doses externes de ce type
dinsecticide et les concentrations urinaires dalkylphosphates. Certaines ont dmontr une
relation significative entre lactivit cholinestrasique et les concentrations urinaires
dalkylphosphates.
Tableau 27.12 Pesticides organophosphors: mtabolites alkylphosphates retrouvs dans
l'urine
Mtabolites
Abrviations
Principaux produits de dpart
Monomthylphosphate

MMP

Malathion, parathion

Dimthylphosphate

DMP

Dichlorvos, trichlorofon, mevinphos,

malaoxon, dimthoate, fenchlorphos

Dithylphosphate

DEP

Paraoxon, dmton-oxon, diazinon-oxon,

dichlorfenthion

Dimthylthiophosphate

DMTP

Fenitrothion, fenchlorphos, malathion,

dimthoate

Dithylthiophosphate

DETP

Diazinon, dmthon, parathion,

fenchlorphos

Dimthyldithiophosphate DMDTP

Malathion, dimthoate, azinphos-mthyle

Dithyldithiophosphate

Disulfoton, phorate

DEDTP

Acide phnylphosphorique

Leptophos, EPN

Tableau 27.13 Ecemples de concentrations urinaires d'alkylphosphates dans diffrentes

conditions d'exposition des organophosphors
Produits
Conditions
Voies dexposition
Concentrations des
dexposition
mtabolites1 (mg/l)

Parathion2

Intoxication
non mortelle

Orale

DEP = 0,5
DETP = 3,9

Disulfoton2

Fabrication

Cutane/ inhalation

DEP = 0,01-4,40
DETP = 0,01-1,57
DEDTP = <0,01-0,05

Phorate2

Fabrication

Cutane/ inhalation

DEP = 0,02-5,14
DETP = 0,08-4,08
DEDTP = <0,01-0,43

Malathion3

Epandage

Cutane

DMDTP = <0,01

Fenitrothion3

Epandage

Cutane

DMP = 0,01-0,42
DMTP = 0,02-0,49

Monocrotophos4

Epandage

Cutane/ inhalation

DMP = <0,04-6,3/24 h

Pour les abrviations, voir tableau 27.12. 2 Dillon et Ho, 1987. 3 Richter, 1993. 4 van Sittert et
Dumas, 1990.

En principe, les alkylphosphates sont excrts rapidement dans lurine. Les chantillons
urinaires devraient donc tre recueillis en fin de poste pour doser ces mtabolites.
Le dosage des alkylphosphates urinaires ncessite une mthode analytique assez labore,
base sur la drivation des composs et la dtection par chromatographie en phase gazeuse
(Shafik et coll., 1973a; Reid et Watts, 1981).
Les rsidus dhydrolyse. Le p-nitrophnol (PNP) est le mtabolite phnolique du parathion,
du mthylparathion et de lthylparathion. Le dosage du PNP urinaire (Cranmer, 1970) est un
indicateur fiable quon emploie beaucoup pour surveiller les expositions au parathion. Il
existe une bonne corrlation entre le PNP urinaire et la quantit de parathion absorbe. Une
excrtion urinaire de PNP allant jusqu 2 mg/l, aprs absorption de parathion, ne
saccompagne daucun symptme dintoxication et daucune variation notable des activits
cholinestrasiques. Le p-nitrophnol est rapidement excrt et les taux urinaires deviennent
insignifiants dans les 48 heures qui suivent lexposition. Les chantillons urinaires devraient
donc tre recueillis rapidement aprs lexposition.
Les carbamates
Les indicateurs biologiques deffet. Les pesticides carbamiques comprennent des
insecticides, des fongicides et des herbicides. La toxicit des carbamates insecticides est due
linhibition de lAChE synaptique, tandis que dautres mcanismes de toxicit interviennent
pour les carbamates herbicides ou fongicides. Seule lexposition aux insecticides carbamiques
est donc justiciable de la recherche de lactivit cholinestrasique rythrocytaire (AChE) ou
plasmatique (PChE). LAChE est habituellement plus sensible leffet inhibiteur des
carbamates que la PChE. Les personnes exposes professionnellement aux carbamates
prsentent gnralement des symptmes cholinergiques lorsque lactivit de lAChE dans le
sang est infrieure 70% de la valeur basale individuelle (OMS, 1982b).
Linhibition des cholinestrases par les carbamates est rapidement rversible. Cest pourquoi
des rsultats faussement ngatifs peuvent tre observs si un dlai trop long scoule entre
lexposition et le recueil de lchantillon biologique, ou entre celui-ci et lanalyse. Pour viter
ces problmes, il est recommand de prlever les chantillons de sang et de les analyser dans
les 4 heures qui suivent lexposition. La prfrence devrait tre donne aux mthodes
analytiques qui permettent de mesurer lactivit cholinestrasique immdiatement aprs la
prise de sang, comme nous lavons dj mentionn pour les organophosphors.
Les indicateurs biologiques dexposition. Le dosage des mtabolites urinaires comme
mthode de surveillance dune exposition humaine aux carbamates na t utilis que pour
quelques produits et dans un nombre limit dtudes. Le tableau 27.14 en rsume les
principales donnes. Les carbamates tant rapidement excrts dans lurine, le dosage des
mtabolites devrait tre effectu sur des chantillons recueillis peu aprs lexposition. Les
mthodes analytiques pour le dosage de ces mtabolites urinaires ont t dcrites par Dawson
et coll. (1964), DeBernardinis et Wargin (1982) ainsi que Verberk et coll. (1990).
Tableau 27.14 Concentrations urinaires de mtabolites carbomiques enregistres dans des
tudes de terrain
Produits
Indices
Conditions
Concentrations Rsultats
Rfrences
biologiques dexposition
dans lair
Carbaryl

alphanaphthol
alphanaphthol

Fabrication
Mlange/
pandage

0,23-0,31
mg/m3

x=18,5 mg/l1, taux

OMS, 1982a
dexcrtion maximal =
80 mg/j
x=8,9 mg/l, limites =
0,2-65 mg/l
limites = 1,5-4 mg/l

a-naphthol

Population non
expose

Pirimicarbe mtabolites I2 Epandage

et V3

limites = 1-100 g/l

Verberk et
coll., 1990

Des intoxications systmiques ont t occasionnellement signales. 2 2-dimthylamino-4hydroxy-5,6-dimthylpyrimidine. 3 2-mthylamino-4-hydroxy-5,6-dimthylpyrimidine. x =

cart-type.
Les dithiocarbamates
Les indicateurs biologiques dexposition. Les dithiocarbamates, qui sont beaucoup employs
comme fongicides, appartiennent trois classes chimiques: thiourames,
dimthyldithiocarbamates et thylne-bis-dithiocarbamates.
Le sulfure de carbone (CS2) et son mtabolite principal, lacide 2-thiothiazolidine-4carboxylique (TTCA), sont des mtabolites communs la plupart des dithiocarbamates. Une
augmentation significative de leur concentration urinaire a t observe dans diverses
conditions dexposition et pour diffrents pesticides en contenant. Lthylnethioure (ETU)
est un mtabolite urinaire important des thylne-bis-dithiocarbamates. Ce compos peut
galement tre prsent sous forme dimpurets dans les produits commerciaux. Compte tenu
de son potentiel tratogne et cancrogne chez le rat et chez dautres espces, et de sa
toxicit thyrodienne, lETU est trs utilise pour la surveillance des ex-positions aux
thylne-bis-dithiocarbamates. Lthylnethioure nest pas spcifique dun produit particulier
puisquelle peut se former partir du manbe, du mancozbe ou du zinbe.
Le dosage des mtaux prsents dans les dithiocarbamates a t propos comme autre mthode
de surveillance des cas dexposition ces produits. Une augmentation de lexcrtion urinaire
du manganse a t observe chez les personnes exposes professionnellement au mancozbe
(voir tableau 27.15).
Tableau 27.15 Concentrations urinaires de mtabolites dithiocarbamiques enregistres dans
des tudes de terrain
Produits
Indices
Conditions
Concentrations Rsultats
Rfrences
biologiques
dexposition
dans lair
carts-types
ambiant*
carts-types
Zirame

Sulfure de
carbone (CS2)

Fabrication

1,03 0,62
mg/m3

TTCA1

Fabrication

0,45 0,37 g/l

Manbe/
mancozbe

ETU2

Epandage

limites = 0,211,8 g/l

Mancozbe

Manganse

Epandage

57,2 g/m3

3,80 3,70 g/l Maroni et

coll., 1992

Kurttio et
coll., 1990

avant exposition: Canossa et

0,32 0,23 g/g coll., 1993
cratinine;
aprs exposition:
0,53 0,34 g/g
cratinine

* Valeur moyenne selon Maroni et coll., 1992.

1
TTCA = acide 2-thiothiazolidine-4-carboxylique. 2 ETU = thylnethioure.

Il est courant de trouver du sulfure de carbone, du TTCA et du manganse dans lurine des
sujets non exposs. Il est donc recommand de mesurer les concentrations urinaires de ces
composs avant toute exposition et de recueillir les chantillons durine le matin suivant
larrt de lexposition. Les mthodes analytiques applicables au dosage du CS2, du TTCA et
de lthylnethioure ont t dcrites par Maroni et coll. (1992).
Les pyrthrinodes de synthse
Les indicateurs biologiques dexposition. Les pyrthrinodes de synthse sont des
insecticides analogues aux pyrthrines naturelles. Des tudes ralises sur des volontaires
humains ont permis didentifier les mtabolites urinaires aux fins de la surveillance
biologique. Lacide 3-(2,2-dichloro-vinyl)-dimthyl-cyclopropane carboxylique (Cl2CA),
mtabolite acide, est excrt chez les sujets traits per os par la permthrine et la
cypermthrine, lanalogue brom (Br2CA) tant retrouv chez les sujets traits par la
deltamthrine. Chez les volontaires traits par la cypermthrine, un mtabolite phnoxy,
lacide 4-hydroxy-phnoxy benzoque (4-HPBA), a galement t identifi. Ces mtabolites
ne sont cependant pas trs employs pour la surveillance des expositions professionnelles en
raison de la complexit des techniques analytiques ncessaires (Eadsforth, Bragt et van Sittert,
1988; Kolmodin-Hedman, Swensson et Akerblom, 1982). Chez les utilisateurs de
cypermthrine, les taux urinaires de Cl2CA se situent entre 0,05 et 0,18 mg/l, alors que chez
les ouvriers fabriquant lalpha-cypermthrine les taux urinaires de 4-HPBA sont infrieurs
0,02 mg/l.
Il est recommand de doser les mtabolites dans les urines de 24 heures recueillies ds la fin
de lexposition.
Les organochlors
Les indicateurs biologiques dexposition. Les insecticides organochlors trs employs dans
les annes cinquante et soixante, ont cess pour la plupart de ltre dans de nombreux pays en
raison de leur persistance dans lenvironnement.
La surveillance biologique de lexposition aux organochlors peut tre assure par le dosage
des substances elles-mmes ou de leurs mtabolites dans le sang ou le srum (Dale, Curley et
Cueto, 1966; Barquet, Morgade et Pfaffenberger, 1981). Aprs absorption, laldrine est
rapidement mtabolise en dieldrine qui peut tre dose dans le sang. Lendrine a une demivie trs courte dans le sang et son dosage ne peut donc seffectuer quen cas dexposition
rcente. Le dosage dun mtabolite urinaire, lanti-12-hydroxy-endrine, peut galement
permettre de surveiller les expositions lendrine.
Une corrlation significative entre la concentration des indicateurs biologiques et la survenue
deffets toxiques a t mise en vidence pour certains composs organochlors. Des signes
dintoxication aprs exposition laldrine et la dieldrine apparaissent des concentrations
sanguines de dieldrine suprieures 200 g/l. Une concentration sanguine de lindane de
20 g/l est considre comme le seuil critique dapparition de signes et de symptmes
neurologiques. Aucun effet nocif aigu na t observ chez les travailleurs exposs des
concentrations sanguines dendrine infrieures 50 g/l. Aucun effet indsirable prcoce
(induction denzymes microsomales hpatiques) na t signal pour des expositions rptes
lendrine entranant des concentrations urinaires danti-12-hydroxy-endrine infrieures
130 g/g de cratinine et pour des expositions rptes au DDT correspondant des
concentrations sriques de DDT ou de DDE infrieures 250 g/l.
Les organochlors peuvent tre trouvs en faibles concentrations sanguines ou urinaires dans
la population gnrale. Les concentrations mesures dans le sang peuvent ainsi atteindre
1 g/l pour le lindane, 10 g/l pour la dieldrine et 100 g/l pour le DDT ou le DDE, et les
taux urinaires peuvent aller jusqu 1 g/g de cratinine pour lanti-12-hydroxy-endrine. Il est
donc recommand de mesurer les taux de base initiaux, avant toute exposition.

Chez les sujets exposs, les chantillons sanguins devraient tre prlevs ds la fin dune
exposition unique. En cas dexposition de longue dure, le moment du prlvement sanguin
nest pas critique. Des chantillons ponctuels durine devraient tre recueillis en fin
dexposition en vue de doser les mtabolites urinaires.
Les triazines
Les indicateurs biologiques dexposition. Peu de travaux ont port sur lexcrtion urinaire de
latrazine et de ses mtabolites triaziniques chez les sujets exposs. La figure 27.9 montre les
profils dexcrtion urinaire des mtabolites de latrazine aprs exposition cutane des
concentrations datrazine de lordre de 174 275 mol/poste de travail (Catenacci et coll.,
1993). Etant donn que les autres chlorotriazines (simazine, propazine, terbuthylazine)
prsentent un mtabolisme identique celui de latrazine, il est possible de doser les
mtabolites triaziniques dsalkyls pour surveiller lexposition tous les herbicides
chlorotriaziniques.
Figure 27.9 Profils d'excrtion urinaire des mtabolites de l'atrazine
La dtermination qualitative des substances inchanges dans lurine peut tre utilise pour
identifier les composs responsables de lexposition. Il est recommand de rechercher les
mtabolites dans les urines de 24 heures recueillies partir du dbut de lexposition.
Un test, appel test ELISA, a permis didentifier un conjugu mercapturique de latrazine
comme mtabolite urinaire majeur chez les travailleurs exposs. Ce conjugu est retrouv
des concentrations au moins dix fois suprieures celles des mtabolites dsalkyls. La
quantit totale de conjugu mercapturique excrte sur une priode de dix jours est corrle
lexposition cutane et respiratoire cumule (Lucas et coll. 1993).
Les drivs coumariniques
Les indicateurs biologiques deffet. Les rodenticides coumariniques inhibent lactivit des
enzymes du cycle de la vitamine K dans le foie des mammifres, y compris chez lhumain
(voir figure 27.10), provoquant ainsi une rduction dose-dpendante de la synthse des
facteurs de coagulation dpendant de la vitamine K, particulirement des facteurs II
(prothrombine), VII, IX et X. Les effets anticoagulants apparaissent lorsque les taux
plasmatiques des facteurs de coagulation ont diminu denviron 20% par rapport aux valeurs
normales.
Figure 27.10 Cycle de la vitamine K
Ces antagonistes de la vitamine K ont t subdiviss en composs de premire gnration
(comme la warfarine) et de seconde gnration (brodifacoum, difenacoum, par exemple),
ces derniers tant caractriss par une trs longue demi-vie biologique (100 200 jours).
On fait souvent appel au test du temps de Quick (taux de prothrombine) pour surveiller
lexposition aux drivs coumariniques. Il faut prciser que ce test nest sensible qu partir
dune diminution denviron 20% des facteurs de coagulation plasmatiques par rapport la
normale. On ne peut donc pas lemployer pour dceler les effets prcoces dune exposition,
pour lesquels il est recommand de mesurer la concentration plasmatique de prothrombine.
A lavenir, ces tests pourraient tre remplacs par la dtermination des facteurs prcurseurs de
la coagulation (PIVKA, ou protine induite par les antivitamines K), substances retrouves
dans le sang uniquement en cas de blocage du cycle de la vitamine K par les coumarine.
Dans des conditions dexposition prolonge, le moment des prlvements sanguins nest pas
critique. En cas de surexposition aigu, la surveillance biologique devrait tre exerce pendant
les cinq jours au moins suivant lexposition, pour tenir compte du dlai de latence de leffet

anticoagulant. Il est recommand de mesurer les valeurs initiales de base avant toute
exposition, afin daugmenter la sensibilit de ces tests.
Les indicateurs biologiques dexposition. Le dosage sanguin des drivs coumariniques
natifs a t propos pour surveiller lexposition chez lhumain. Lapplication en reste
cependant trs limite, car les techniques analytiques sont beaucoup plus complexes (et moins
bien normalises) que celles qui permettent de rechercher les effets sur la coagulation
(Chalermchaikit, Felice et Murphy, 1993).
Les herbicides phnoxy
Les indicateurs biologiques dexposition. Les herbicides phnoxy sont peu mtaboliss chez
les mammifres. Chez lhumain, plus de 95% de lacide 2,4-dichlorophnoxyactique (2,4-D)
sont excrts sous forme inchange dans lurine en cinq jours, et les acides 2,4,5trichlorophnoxyactique (2,4,5-T) et 4-chloro-2-mthylphnoxyactique (MCPA) sont
galement excrts dans lurine (essentiellement sous forme inchange) dans les quelques
jours suivant leur absorption par voie orale. Le dosage urinaire des molcules natives est
utilis pour la surveillance des expositions professionnelles ces herbicides. Dans des tudes
de terrain ralises chez des travailleurs exposs, on a mis en vidence des taux urinaires
compris entre 0,10 et 8 g/l pour le 2,4-D, entre 0,05 et 4,5 g/l pour le 2,4,5-T et entre moins
de 0,1 g/l et 15 g/l pour le MCPA. Pour doser les composs inchangs, il est recommand
de recueillir les urines des 24 heures qui suivent la fin de lexposition. Draper (1982) a dcrit
des mthodes analytiques convenant au dosage urinaire des herbicides phnoxy.
Les composs ammoniums quaternaires
Les indicateurs biologiques dexposition. Le diquat et le paraquat sont des herbicides
faiblement biotransforms dans lorganisme humain. En raison de leur forte hydrosolubilit,
ils sont facilement excrts sous forme inchange dans lurine. Il nest pas rare de trouver des
concentrations urinaires infrieures la limite de dtection analytique (0,01 g/l) chez les
travailleurs exposs au paraquat; dans les rgions tropicales, des concentrations allant jusqu
0,73 g/l ont t mises en vidence aprs des erreurs de manipulation. Des concentrations
urinaires de diquat infrieures la limite de dtection analytique (0,047 g/l) ont t signales
chez des sujets exposs par voie cutane des concentrations de 0,17 1,82 g/h, ou par
inhalation des concentrations infrieures 0,01 g/h. Pour les dosages, il est recommand
dutiliser un chantillon des urines de 24 heures recueillies en fin dexposition. A dfaut, on
pourra se servir dun chantillon prlev ponctuellement en fin de poste.
Le dosage srique du paraquat est utile au pronostic en cas dintoxication aigu, la survie
tant probable lorsque les taux sriques ne dpassent pas 0,1 g/l, 24 heures aprs lingestion.
Summers (1980) a dress la synthse des mthodes analytiques convenant au dosage du
paraquat et du diquat.
Autres pesticides
Le 4,6-dinitro-o-crsol (DNOC). Le DNOC est un herbicide qui a fait son apparition en 1925,
mais dont lutilisation a progressivement diminu en raison de sa forte toxicit pour les
plantes et pour lhumain. Etant donn que les concentrations sanguines de DNOC prsentent
une certaine corrlation avec la svrit des effets nocifs, le dosage sanguin du DNOC
inchang a t propos pour surveiller les expositions professionnelles et valuer ltat
clinique des sujets intoxiqus.
Le pentachlorophnol. Le pentachlorophnol (PCP) est un biocide large spectre actif sur les
plantes adventices, les insectes et les champignons. Les dosages sanguins et urinaires du PCP
inchang sont recommands comme indicateurs de surveillance des expositions
professionnelles (Colosio et coll., 1993), car ils renseignent bien sur la charge corporelle en
PCP. Chez les travailleurs exposs de faon prolonge au PCP, le moment des prlvements

sanguins nest pas critique, alors que les chantillons ponctuels durine devraient tre
recueillis le matin suivant la fin de lexposition.
Une mthode universelle applicable au dosage des mtabolites des pesticides halogns et
nitrophnoliques a t dcrite par Shafik et coll. (1973b).
Dautres tests proposs pour la surveillance biologique de lexposition aux pesticides sont
prsents dans le tableau 27.16.
Tableau 27.16 Autres indices proposs dans la littrature pour la surveillance biologique
de l'exposition aux pesticides
Produits
Indices biologiques
Urine

Sang

Bromophos

Bromophos

Bromophos

Captane

Ttrahydrophtalimide

Carbofurane

3-Hydroxycarbofurane

Chlorodimforme

Drivs de la 4-Chloro-o-toluidine

Chlorobenzilate

p,p-1-Dichlorobenzophnone

Dichloropropne

Mtabolites de lacide
mercapturique

Fenitrothion

p-Nitrocrsol

Ferbame
Fluazifop-Butyl

Thiurame
Fluazifop

Flufenoxuron

Flufenoxuron

Glyphosate

Glyphosate

Malathion

Malathion

Malathion

Produits
organostanneux

Etain

Etain

Trifenomorph

Morpholine, triphnylcarbinol

Zirame

Thiurame

Conclusion
Les indicateurs biologiques permettant de surveiller lexposition aux pesticides ont t utiliss
dans de nombreux travaux exprimentaux et dans des tudes de terrain.
Certains tests pour lesquels des limites biologiques dexposition ont t proposes (voir
tableau 27.17) sont valids par une longue exprience. Il en est ainsi du dosage des
cholinestrases dans le sang ou du dosage sanguin ou urinaire de certains pesticides sous
forme inchange. Dautres tests, notamment ceux qui portent sur les mtabolites sanguins ou
urinaires, restent dun emploi beaucoup plus limit en raison des problmes analytiques ou
des difficults dinterprtation des rsultats qiils posent.
Tableau 27.17 Limites biologiques recommandes (1996)
Produits
Indices biologiques
BEI1
BAT2
HBBL3
BLV4

Inhibiteurs de
lAChE

AChE dans le sang

DNOC

DNOC dans le sang

Lindane

Lindane dans le sang

Parathion

PNP urinaire

Pentachlorophnol PCP urinaire

(PCP)
PCP plasmatique

70%

70%

70%,
20

0,02mg/l
0,5mg/l

0,5 mg/l

2 mg/l
5 mg/l

0,3 mg/l
1 mg/l

mg/l,
0,02mg/l

Dieldrine/Aldrine Dieldrine dans le sang

100 g/l

Endrine

Anti-12-hydroxy-endrine
urinaire

130 g/l

DDT

DDT et DDE sriques

250 g/l

Coumarines

Temps de Quick
Concentration plasmatique
de prothrombine

10% audessus de la
valeur basale
60% de la
valeur basale

MCPA

MCPA urinaire

0,5 g/l

2,4-D

2,4-D urinaire

0,5 g/l

BEI = indices biologiques dexposition recommands par lACGIH (1995). 2 BAT = limites
de tolrance biologique recommandes par la DFG (Commission allemande de recherche sur
les risques lis aux composs chimiques utiliss sur les lieux de travail) (1992). 3 HBBL =
limites biologiques recommandes par un Groupe de travail de lOMS (1982b). 4 BLV =
limites biologiques proposes par un Groupe de travail du Comit scientifique sur les
pesticides de la Commission internationale de la sant au travail (Tordoir et coll., 1994). En
cas de dpassement, une valuation des conditions de travail est exige.
La surveillance biologique est un domaine en pleine volution. Vu limportance que les
indicateurs biologiques revtent aux fins de la surveillance de lexposition aux pesticides, le
dveloppement et la validation de nouveaux tests sont promis une volution constante.
RFRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
Alcini, D., Maroni, M., Colombi, A., Xaiz, D. et Fo, V., 1988: Evaluation of a standardised
European method for the determination of cholinesterase activity in plasma and erythrocytes,
Medicina del Lavoro, vol. 79, no 1, pp. 42-53.
Alessio, L., Apostoli, P., Minoia, L. et Sabbioni, E., 1992: From macro- to micro-doses:
Reference values for toxic metals, dans L. Alessio, P. Apostoli, L. Minoia et E. Sabbioni
(directeurs de publication): Science of the Total Environment (New York, Elsevier Science).
Alessio, L., Berlin, A. et Fo, V., 1987: Influence factors other than exposure on the levels of
biological indicators, dans V. Fo, F.A. Emmett, M. Maroni et A. Colombi (directeurs de
publication): Occupational and Environmental Chemical Hazards (Chichester, Wiley).
American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH), 1995: 1995-1996
Threshold Limit Values for Chemical Substances and Physical Agents and Biological
Exposure Indices (Cincinnati).
. 1997: 1996-1997 Threshold Limit Values for Chemical Substances and Physical Agents
and Biological Exposure Indices (Cincinnati).

Augustinsson, K.B., 1955: The normal variation of human blood cholinesterase activity,
Acta Physiologica Scandinavica, vol. 35, pp. 40-52.
Barquet, A., Morgade, C. et Pfaffenberger, C.D., 1981: Determination of organochlorine
pesticides and metabolites in drinking water, human blood, serum and adipose tissue,
Journal of Toxicology and Environmental Health, vol. 7, no 3-4, pp. 469-479.
Berlin, A., Yodaiken, R.E. et Henman, B.A., 1984: Assessment of Toxic Agents at the
Workplace. Roles of Ambient and Biological Monitoring. Proceedings of the International
Seminar held in Luxembourg, December 8-12. 1980 (Lancaster, Royaume-Uni, Martinus
Nijhoff).
Bernard, A. et Lauwerys, R., 1987: General principles for biological monitoring of exposure
to chemicals, dans M.H. Ho et K.H. Dillon (directeurs de publication): Biological
Monitoring of Exposure to Chemicals: Organic Compounds (New York, Wiley).
Brugnone, F., Perbellini, L., Gaffuri, E. et Apostoli, P., 1980: Surveillance biologique de
lexposition aux solvants industriels par prlvement de lair alvolaire des travailleurs,
International Archives of Occupational and Environmental Health, vol. 47, no 3, pp. 245-261.
Bullock, D.G., Smith, N.J. et Whitehead, T.P., 1986: External quality assessment of assays of
lead in blood, Clinical Chemistry, vol. 32, no 10, pp. 1884-1889.
Canossa, E., Angiuli, G., Garasto, G., Buzzoni, A. et De Rosa, E., 1993: Dose indicators in
farm workers exposed to mancozeb, Medicina del Lavoro, vol. 84, no 1, pp. 42-50.
Catenacci, G., Barbieri, F., Bersani, M., Ferioli, A., Cottica, D. et Maroni, M., 1993:
Biological monitoring of human exposure to atrazine, Toxicology Letters, vol. 69, pp. 217222.
Centre international de recherche sur le cancer (CIRC), 1987, 1989: IARC Monographs on the
Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans An Updating of (Selected) IARC Monographs
from Volumes 1 to 42, Supplement 6: Genetic and related effects; Supplement 7: Overall
evaluations of carcinogenicity (Lyon).
. 1988: Method for detecting DNA damaging agents in humans: applications in cancer
epidemiology and prevention. Proceedings of a symposium, Espoo, Finland, 2-4 September
1987, IARC Scientific Publications (Lyon), no 89, pp. 1-518.
. 1992: Mechanisms of carcinogenesis in risk identification. IARC Working Group
Meeting, Lyon, 11-18 June 1991, ibid., no 116 (Lyon), pp. 1-608.
. 1994: DNA adducts: Identification and biological significance. Proceedings of a meeting,
Huddinge, Sweden, 18-21 November 1992, ibid., no 125 (Lyon), pp. 1-478.
Chalermchaikit, T., Felice, L.J. et Murphy, M.J., 1993: Simultaneous determination of eight
anticoagulant rodenticides in blood serum and liver, Journal of Analytical Toxicology, vol.
17, pp. 56-61.
Colosio, C., Barbieri, F., Bersani, M., Schlitt, H. et Maroni, M., 1993: Markers of
occupational exposure to pentachlorophenol, Bulletin of Environmental Contamination and
Toxicology, vol. 51, pp. 820-826.
Commission des Communauts europennes (CCE), 1983: Indicateurs biologiques pour
lvaluation de lexposition humaine aux produits chimiques industriels, EUR 8676 EN
(Luxembourg).
. 1984: Indicateurs biologiques pour lvaluation de lexposition humaine aux produits
chimiques industriels: acrylonitrile, aluminium, chrome, cuivre, styrne, xylne, zinc, EUR
8903 EN (Luxembourg).

. 1986: Indicateurs biologiques pour lvaluation de lexposition humaine aux produits

chimiques industriels: composs alkyls du plomb, dimthylformamide, mercure, pesticides
organophosphors, EUR 10704 EN (Luxembourg).
. 1987: Indicateurs biologiques pour lvaluation de lexposition humaine aux produits
chimiques industriels: aldrine et dieldrine, arsenic, cobalt, endrine, vanadium, EUR 11135
EN (Luxembourg).
. 1988a: Indicateurs biologiques pour lvaluation de lexposition humaine aux produits
chimiques industriels: amines aromatiques, composs nitrs aromatiques, carbamates, nickel,
EUR 11478 EN (Luxembourg).
. 1988b: Indicators for assessing exposure and biological effects of genotoxic chemicals.
Consensus and technical reports, A. Aitio, G. Becking, A. Berlin, A. Bernard, V. Fo, D.
Kello, E. Krug, A. Lonard et G. Nordberg (directeurs de publication): Proceedings of an
International Workshop on Indicators in Human Biological Materials for Assessing Exposure
to and/or Biological Effects of Genotoxic Chemicals, held in Luxembourg from 6 to 9 July
1987 (Luxembourg).
. 1989: Indicateurs biologiques pour lvaluation de lexposition humaine aux produits
chimiques industriels: bryllium, oxyde de carbone, thylbenzne, mthylstyrolne, cumne,
anesthsiques par inhalation, slnium, EUR 12174 EN (Luxembourg).
Cranmer, M., 1970: Determination of p-nitrophenol in human urine, Bulletin of
Environmental Contamination and Toxicology, vol. 5, pp. 329-332.
Dale, W.E, Curley, A. et Cueto, C., 1966: Hexane extractable chlorinated insecticides in
human blood, Life Sciences, vol. 5, pp. 47-54.
Dawson, J.A., Heath, D.F., Rose, J.A., Thain, E.M. et Ward, J.B., 1964: The excretion by
humans of the phenol derived in vivo from 2-isopropoxyphenyl-N-methylcarbamate,
Bulletin of the World Health Organization, vol. 30, pp. 127-134.
DeBernardis, M.J. et Wargin, W.A., 1982: High performance liquid chromatographic
determination of carbaryl and 1 naphtol in biological fluids, Journal of Chromatography,
vol. 246, pp. 89-94.
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), 1992: Maximale Arbeitsplatzkonzentrationen und
biologische Arbeitsstofftoleranzwerte 1992 (Weinheim, Allemagne, VCH, Verlagsgesellschaft
GmbH).
. 1996: MAK- und BAT-Werte-Liste 1996 (Weinheim, Allemagne, VCH Verlagsgesellschaft
GmbH).
Dillon, H.K. et Ho, M.H., 1987: Biological monitoRing of exposure to organophosphorus
pesticides, dans Biological Monitoring of Exposure to Chemicals: Organic Compounds, op.
cit.
Draper, W.M., 1982: A multiresidue procedure for the determination and confirmation of
acidic herbicide residues in human urine, Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol.
30, pp. 227-231.
Eadsforth, C.V., Bragt, P.C. et van Sittert, N.J., 1988: Human dose-excretion studies with
pyrethroid insecticides cypermethrin and alphacypermethrin: Relevance for biological
monitoring, Xenobiotica, vol. 18, pp. 603-614.
Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andres, V. et Featherstone, R.M., 1961: A new and rapid
colorimetric determination of acetylcholinesterase activity, Biochemistry and Pharmacology,
vol. 7, pp. 88-95.
Gage, J.C., 1967: The significance of blood cholinesterase activity measurements,
Residue Reviews, vol. 18, pp. 159-167.

Health and Safety Executive (HSE), 1992: Biological Monitoring for Chemical Exposures in
the Workplace, Guidance Note EH 56 (Londres, HMSO).
Kolmodin-Hedman, B., Swensson, A. et Akerblom, M., 1982: Occupational exposure to
some synthetic pyrethroids (permethrin and fenvalerate), Archives of Toxicology, vol. 50, pp.
27-33.
Kurttio, P., Vartiainen, T. et Savolainen, K., 1990: Environmental and biological monitoring
of exposure to ethylenebisdithiocarbamate fungicides and ethylenethiourea, British Journal
of Industrial Medicine, vol. 47, pp. 203-206.
Lauwerys, R. et Hoet, P., 1993: Industrial Chemical Exposure: Guidelines for Biological
Monitoring (Boca Raton, Floride, Lewis).
Laws, E.R., Jr., 1991: Diagnosis and treatment of poisoning, dans W.J. Hayes, Jr. et E.R.
Laws, Jr. (directeurs de publication): Handbook of Pesticide Toxicology (San Diego,
Academic Press).
Lucas, A.D., Jones, A.D., Goodrow, M.H. et Saiz, S.G., 1993: Determination of atrazine
metabolites in human urine: Development of a biomarker of exposure, Chemical Research in
Toxicology, vol. 6, pp. 107-116.
Maroni, M., Ferioli, A., Fait, A. et Barbieri, F., 1992: Messa a punto del rischio tossicologico
per luomo connesso alla produzione ed uso di antiparassitari, Prevenzione Oggi, vol. 4, pp.
72-133.
Organisation mondiale de la sant (OMS), 1982a: Evaluation externe de la qualit dans les
laboratoires de sant. Rapport sur la runion dun groupe de travail de lOMS, Bruxelles, 4-7
dcembre 1979 (Copenhague, Bureau rgional de lEurope).
. 1982b: Field Survey of Exposure to Pesticides, Standard Protocol, document no VBC/82.1
(Genve).
. 1982c: Exposition aux pesticides: limites recommandes dexposition professionnelle
vise sanitaire, Srie de rapports techniques, no 677 (Genve).
. 1996: Biological Monitoring of Chemical Exposure at the Workplace: Guidelines
(Genve), vol. 1.
Reid, S.J. et Watts, R.R., 1981: A method for the determination of diaklyl phosphate residues
in urine, Journal of Analytical Toxicology, vol. 5, no 3, pp. 126-132.
Richter, E., 1993: Organophosphorus Pesticides: A Multinational Epidemiologic Study
(Copenhague, Bureau rgional de lEurope de lOMS).
Shafik, M.T., Bradway, D.E., Enos, H.R. et Yobs, A.R., 1973a: Human exposure to
organophosphorous pesticides: A modified procedure for the gas-liquid chromatographic
analysis of the alkyl phosphate metabolites in urine, Journal of Agricultural and Food
Chemistry, vol. 21, pp. 625-629.
Shafik, M.T., Sullivan, H.C. et Enos, H.R., 1973b: Multiresidue procedure for halo- and
nitrophenols: Measurements of exposure to biodegradable pesticides yielding these
compounds as metabolites, ibid., pp. 295-298.
Summers, L.A., 1980: The Bipyridylium Herbicides (Londres, Academic Press).
Tordoir, W.F., Maroni, M. et He, F., 1994: Health surveillance of pesticide workers: A
manual for occupational health professionals, Toxicology, vol. 91, no 1, pp. 5-14.
US Office of Technology Assessment, 1990: Genetic Monitoring and Screening in the
Workplace, OTA-BA-455 (Washington, DC, US Government Printing Office).
van Sittert, N.J. et Dumas, E.P., 1990: Field study on exposure and health effects of an
organophosphate pesticide for maintaining registration in the Philippines, Medicina del
Lavoro, vol. 81, no 6, pp. 463-473.

Verberk, M.M., Brouwer, D.H., Brouwer, E.J., Bruyzeel, D.P., Emmen H.H., van Hemmen,
J.J., Hooisma J., Jonkman E.J., Ruijten, M.W., Salle, H.J. et coll., 1990: Health effects of
pesticides in the flower-bulb culture in Holland, ibid., pp. 530-541.
Westgard, J.O., Barry, P.L., Hunt, M.R. et Groth, T., 1981: A multirule Shewhart chart for
quality control in clinical chemistry, Clinical Chemistry, vol. 27, no 3, pp. 493-501.
Whitehead, T.P., 1977: Quality Control in Clinical Chemistry (New York, Wiley).
RFRENCES COMPLMENTAIRES
Brondeau, M.T. et Schneider, O., 1997: Indicateurs biologiques dexposition. Principes de
base et valeurs-guides utilisables en France, Cahier de notes documentaires Hygine et
scurit du travail, no 169, pp. 589-596.
Clarkson, T., Friberg, L., Nordberg, G. et Sager, P., 1988: Biological Monitoring of Toxic
Metals (New York, Plenum Press).
Fiserova-Berferova, V. et Ogata, N., 1990: Biological Monitoring of Exposure to Industrial
Chemicals (Cincinnati, ACGIH).
Friberg, L., Nordberg, G. et Voulk, V., 1986: Handbook on the Toxicology of Metals,
(Amsterdam, Elsevier Science), vol. II.
Hayes, W.J., Jr. et Laws, E.R., Jr., 1991: Handbook of Pesticide Toxicology (New York,
Academic Press).
He, F., 1993: Biological monitoring of occupational pesticide exposure, International
Archives of Occupational and Environmental Health, vol. 65, pp. supplment no 1, pp. 69-76.
Krishanan, K. et Brodeur, J., 1991: Toxicological consequences of combined exposure to
environmental pollutants, Archives of Complex Environmental Studies, vol. 3, pp. 1-106.
Organisation mondiale de la sant (OMS), 1980: Tin and Organotin Compounds,
Environmental Health Criteria, no 15 (Genve).
. 1984a: 2,4-Dichlorophenoxyacetic Acid (2,4D), ibid., no 29 (Genve).
. 1984b: Paraquat and Diquat, ibid., no 39 (Genve).
. 1986a: Carbamate Pesticides: A General Introduction, ibid., no 64 (Genve).
. 1986b: Organophosphorus Insecticides: A General Introduction, ibid., no 63 (Genve).
. 1988: Dithiocarbamate Pesticides, Ethylenethiourea and Propylenethiorea: A General
Introduction, ibid., no 78 (Genve).
. 1989a: Aldrin and Dieldrin, ibid., no 91 (Genve).
. 1989b: Cypermethrin ibid., no 82 (Genve).
. 1989c: Permethrin ibid., no 94 (Genve).
. 1990a: Deltamethrin ibid., no 97 (Genve).
. 1990b: Fenvalerate, ibid., no 95 (Genve).
. 1990c: Tributyltin Compounds, ibid., no 116 (Genve).
. 1993: Biomarkers and Risk Assessment: Concepts and Principles, ibid., no 155 (Genve).
Partie IV. Instruments et approches

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