GENERALIDADES:

El cerebro humano es el centro del sistema nervioso siendo un rgano muy complejo.
Controla y regula las acciones y reacciones del cuerpo. Entre sus componentes celulares
encontramos:

Glia: clulas que tienen la funcin de apoyo fsico y metablico de las

neuronas. Uno de este tipo de clulas son los astrocitos: proporcionan
apoyo estructural y metablico a las neuronas y actan como eliminadores
de iones y neurotransmisores liberados al espacio extracelular.
Neurona: clulas cuyas funciones son la recepcin y transmisin de
impulsos nerviosos al SNC y desde l a otros tejidos.

Metabolismo basal:
Los requerimientos de energa del cerebro son increblemente altos.
El aumento de la respuesta vascular o metablica durante la activacin,
comparado con la actividad basal, es muy pequeo.
La actividad basal no slo representa el 90% del metabolismo cerebral.
Uno de los principios fundadores de la fisiologa cerebral es que el
metabolismo de la glucosa y el flujo sanguneo, estn estrechamente
acoplados y relacionados con la actividad neuronal; a esto, Sherrington
propuso que el cerebro posee un mecanismo intrnseco por el cual su
suministro puede ser variado localmente en correspondencia con las
variaciones locales de la actividad funcional.
Durante la activacin, el consumo de oxgeno no aumenta
proporcionalmente con el uso de glucosa y el flujo sanguneo.
As, durante la activacin, el reparto de oxgeno a las reas activadas
aumenta (como consecuencia del flujo sanguneo arterial aumentado)
mientras que la utilizacin de oxigeno solo lo hace de forma marginal. Esto
implica que la extraccin fraccional de oxgeno (OEF), es menor, disminuir
durante la activacin.
As tenemos que el metabolismo basal es muy estable durante el reposo
porque hay un apareamiento excelente entre el flujo sanguneo y la
utilizacin de oxgeno, y la activacin o desactivacin de un rea dada
puede ser definida en trminos de su OEF.
La activacin es un momento donde y cuando un rea muestra una
disminucin transitoria de OEF en comparacin al OEF promedio del
cerebro. Un incremento en el OEF implicara una disminucin de la actividad
o desactivacin de un rea dada.
Debido a lo anterior, es por eso q hablaremos de las cantidades de glucosa que
recibe el cerebro en estado basal y en actividad, al hablar de esto a su vez
tambin tenemos que mencionar, quin capta esa glucosa y cmo la capta?

1. Qu cantidad de glucosa, oxgeno y flujo sanguneo utiliza el

cerebro en la membrana basal y en actividad?
Cantidades consumidas en estado basal: El cerebro representa el 2% de peso
corporal, recibe 15% del gasto cardaco, consume 20% del total de O2, requiere
entre un 20% de la tasa metablica para mantener sus funciones durante el
reposo 75% de la energa consumida por el cerebro es empleada en procesos
de sealizacin.
Ms especficamente:
Consumo de oxgeno en hombre de 70 kg: mL O2/min
Estado Basal general (todo el cuerpo): 250 mL O2/min.
Cerebro en estado basal: 49 mL O2/min
Significa que una masa de 1,4 kg (2% del peso corporal) consume el 20%
del oxgeno. En los nios este valor es de 50% durante los primeros 5 aos
de vida.
Flujo Sanguneo
Normala

y Velocidad Metablica en un Hombre Adulto Joven

Funcin
Flujo sanguneo cerebral (mL/min)
Consumo de O2 del cerebro (mL/min)
Utilizacin de glucosa por el cerebro
(mg/min)

Por 100 g de tejido

cerebral
57
3.5
5.5

Por cerebro (1,4 kg)

798
49
77

Durante una tarea de comportamiento: el flujo sanguneo y la utilizacin de

glucosa incrementan un promedio de 10% a 20% por encima de lo basal, y el
consumo de oxigeno an menos, mantenindose posiblemente con un
aumento menor al 5%. Estos datos indican un desacoplamiento entre la
utilizacin de glucosa y el consumo de oxgeno, sugiriendo que durante la
activacin el cerebro recurre al procesamiento glicoltico de la glucosa de forma
transitoria
2. De dnde proviene la glucosa que ser utilizada por el cerebro?
El cerebro utiliza aproximadamente el 20% de la glucosa total metabolizada,
principalmente a travs de la glucolisis acoplada al ciclo de los cidos
tricarboxlicos y al ciclo de las pentosas fosfato. Una gran proporcin de la
glucosa consumida por el ciclo de los cidos tricarboxlicos es para la
produccin de energa.
3. Quin la capta, la neurona o el astrocito?

Observaciones in vitro indican que la utilizacin de glucosa ocurre cerca de los

sitios sinpticos (donde termina el axn y el pie neuronal), no en el cuerpo de
la neurona, adems por la mayor cantidad de GLUT expresados en el astrocito
y en menor cantidad en la neurona va a ser ms la cantidad de glucosa que se
va a transportar en los astrocitos por lo cual en stas clulas es ms probables
que ocurra la captacin de glucosa.

4. Cmo el astrocito capta la glucosa?

Debido a que la glucosa es una molcula de gran tamao no puede difundir
directamente a travs de la barrera hematoenceflica que impide el paso de
molculas de gran tamao desde el endotelio capilar al interior del astrocito,
por lo que la glucosa va a ser transportada al interior del astrocito mediante la
utilizacin de transportadores, llamados GLUT, en este caso el GLUT 1 que es
transportador especfico expresado en el astrocito.
Los astrocitos aportan sustratos para el metabolismo energtico neuronal. La
transferencia de glucosa a travs de las clulas endoteliales ocurre a travs del
GLUT1. Glucosa puede entonces ser directamente captada por las neuronas a
travs del GLUT3 o por los astrocitos a travs del GLUT1.
Barrera Hematoenceflica:

Endotelio: capa epitelial interna de los vasos sanguneos y linfticos. Las

clulas endoteliales en los capilares a nivel del SNC (barrera
hematoenceflica) impiden el paso libre de sustancias selectivas de origen
sanguneo al tejido neural.

La BHE es una estructura histolgica y funcional que se encuentra en el

sistema nervioso central, que conforma una barrera celular selectiva entre la
sangre y el espacio intersticial.
En condiciones normales tiene 4 funciones principales:
Separar y proteger al cerebro de compuestos circulantes en el resto del
organismo,
Transportar en forma selectiva compuestos necesarios para el cerebro,
Detectar cambios en la sangre y comunicar estos cambios al cerebro y
Metabolizar sustancias presentes en el cerebro y en la sangre
La propiedad de BHE se basa en la existencia de una permeabilidad muy
restringida del endotelio vascular del SNC al paso de solutos plasmticos, de

modo que (excepto el agua, gases como el oxgeno y el CO2 y determinadas

molculas liposolubles muy pequeas) las molculas orgnicas no pueden
atravesar libremente dicho endotelio, sino que deben hacerlo a travs de
sistemas de transporte especficos y finamente regulados.
Histologa de la Barrera hematoenceflica:
Con el desarrollo de la microscopa electrnica, pudo identificarse cul era el
elemento clave que determinaba la propiedad de barrera: las clulas
endoteliales (CE). Las CE de los vasos del encfalo y la mdula espinal
comparten una serie de caractersticas morfolgicas y funcionales que las
diferencian de los endotelios del resto de los vasos y que explican la propiedad
del aislamiento sanguneo del tejido nervioso. Entre ellas, las ms destacables
son:
El desarrollo de la BHE est ligada al cierre de las uniones intercelulares
(tight junction) y a la induccin de sistemas de transporte especficos de las
clulas del endotelio capilar.
Est formada por las znulas ocluyentes que existen entre las clulas
endoteliales de los capilares sanguneos del SNC.
Las znulas ocluyentes eliminan brechas entre las clulas endoteliales e
impiden la difusin simple de lquido y solutos hacia el tejido nervioso.
Adems estudios con MET demuestran que existe una asociacin estrecha
de los astrocitos y sus prolongaciones de extremos dilatados
(pies
perivasculares) con la lmina basal endotelial.
Otros estudios recientes indican la existencia de acuaporinas en los pies
perivasculares de los astrocitos que ayudan a mantener la homeostasis en
el tejido enceflico.
Las uniones intercelulares son extremadamente densas y complejas. Su
ultraestructura revela una red de filamentos entrelazados con pocos
espacios entre ellos y las clulas endoteliales yacen sobre una membrana
basal compuesta por colgeno tipo IV, laminina, fibronectina y el
proteoglicano heparano sulfato que, junto con el colgeno tipo IV, provee
una capa de soporte estructural alrededor del vaso.
Adosados a la membrana basal se encuentran los pericitos, que son clulas
fagocticas contrctiles y desempean un papel importante en la
presentacin de antgenos actuando como una segunda lnea de defensa.
Regiones donde NO se encuentra la BHE:
Existen algunas reas del cerebro con capilares donde no existe barrera
hematoenceflica. En dichas regiones las caractersticas morfolgicas del
endotelio son similares a otros lechos microvasculares sistmicos, con
fenestraciones, vesculas y prdida de la continuidad en las uniones
intercelulares estrechas, como por el contrario los vasos capilares en el tejido
neuronal estn constituidos por una capa simple de clulas endoteliales,
asociadas a una membrana basal, pericitos y una capa casi continua de
astrocitos. Los principales ejemplos en los cuales se encuentran:

Plexos coroideos.
rganos circunventriculares: Neurohipfisis, sustancia negra, locus
ceruleus, glndula pineal, pared del receso ptico.

Cmo se forma la B-H?

La BHE aparece tempranamente en el desarrollo embrionario por una
interaccin entre los astrocitos de la gla y las clulas endoteliales de los
capilares.
Mecanismos de transporte endotelial:
Caveolas:
Estn constituidas por cierto tipo de fosfolpido que permiten disminuir el
espesor de la bicapa fosfolipidica en ciertos puntos, haciendo que sea ms fcil
el paso de molculas o la formacin de endosomas (de vesculas de
membrana). Son una fuente de endocitosis independiente de clatrinas. Su
mantenimiento se debe principalmente a la protena caveolina. Este transporte
existe a nivel de las clulas endoteliales ms no en neuronas.
Transcitosis mediada por receptor:
A travs de la unin de la sustancia a transportar, con receptores proteicos a
nivel de la membrana, se induce a la formacin de un endosoma. La sustancia
atraviesa as el endotelio y es liberada en el SNC.
Difusin transmembranal:
Relacionada con las caractersticas fisicoqumicas de las molculas.
Transportadores:
En el SN estn mayormente los de glucosa que permiten el transporte de ese
carbohidrato
Qu expresa la B-H? : Transportadores de glucosa (Gluts), trasnsportadores
de aminocidos, acuaporinas, glicoprotena P.
Transportadores de glucosa:
La glucosa es un substrato energtico primordial para el cerebro, por lo que
requiere un sistema de transporte que le permita atravesar el endotelio
fcilmente y asegure un aporte adecuado y constante de la misma.
Los GLUT estn encargados del ingreso de los monosacridos a todas las
clulas del organismo. Cada una de las diferentes isoformas de los GLUT,
tienen ubicacin y caractersticas cinticas propias, adaptadas a las
necesidades metablicas de los distintos tejidos del organismo. Permiten el
paso del monosacrido a favor de un gradiente de concentracin.

Para que se efecte el ingreso de la glucosa, se deben formar previamente

uniones dbiles (tipo puentes de hidrgeno) entre los grupos hidroxilo y
carbamino del GLUT y los grupos hidroxilo de la glucosa.
Tipos de Gluts.
GLUT1 (SLC2A1): El GLU1 se concentra en las clulas endotelales de la
barrera hematoenceflica aunque est presente en la gla. Tiene alta
afinidad por la glucosa (Km=1-2 mM), la transporta prcticamente a
cualquier concentracin intracelular estable.
GLUT3 (SLC2A3): es el GLUT de ms alta afinidad por la glucosa (Km= 1-2
mM), tiene funciones de mantenimiento del nivel basal de la glucosa en las
neuronas.
Hay que tener en cuenta que el GLU1 parece estar relacionado con el
suplemento de nutrientes y crecimiento del cerebro, mientras que el GLU3 est
ms relacionado con la madurez y actividad funcional de las neuronas. El GLU1
se expresa en cultivos de neuronas y astrocitos, mientras GLU3 solo se expresa
en cultivos primarios de neuronas.
Notas:
Existen tambin los: GLUT10 (SLC2A10): comparte el 35% de homologa con
GLUT1 y 8. Se encuentra en cerebro adulto y fetal; y el GLUT13 (SLC2A13):
o transportador de H+/Inositol y comparte un 35% de homologa con el
GLUT6, se expresa fuertemente en las glas y en algunas neuronas con la
capacidad de transportar mioinositol y glucosa cuando se encuentra a una
alta concentracin.
Hexosas inhiben competitivamente el transporte de glucosa: 2-deoxiglucosa
(Ki=6 mM), o-metilglucosa (Ki=10 mM), manosa (Ki=21 mM) y la galactosa
(Ki=40 mM).
La insulina no estimula la entrada de glucosa en el cerebro, pero s influye
en la velocidad con que se metaboliza. As, se ha demostrado que la
insulina aumenta los niveles de glucgeno en los astrocitos

Via glicolitica
Glicolisis 1era Parte

Glicolisis 2da Parte

Puntos de Regulacion
Existen tres puntos de regulacin:
Hexoquinasa,
Fosfofructoquinasa-1 (el punto ms importante) y
Piruvato quinasa
Estas reacciones proceden con una disminucin importante de la energa libre.
Estas tres enzimas son controladas alostricamente
La regulacin depende del rgano considerado
Fosfofructoquinasa-1
Regulacin por efectores alostricos
Inhibidores:
ATP
Citrato
Activadores:
AMP
Pi
Fructosa-6-fosfato (F-6-P)
Fructosa-1,6-bifosfato (F-1,6-bP)
Fructosa-2,6-bifosfato (F-2,6-bP)
Fosfofructoquinasa-1: activacin por la Fructosa-2,6-bifosfato (F-2,6-bP)
El regulador alostrico ms importante tanto de la gliclisis como de la gluconeognesis
es la fructosa 2,6-bifosfato
La F-2,6-BP, NO ES UN INTERMEDIARIO de la gliclisis o de la gluconeognesis.

CULTURA GENERAL, no es muy importante

De donde proviene la F-2,6-bP ????

La sntesis y degradacin de la F-2,6-BP es catalizada por una enzima bifuncional:

Fosfofructoquinasa-2 (PFK-2)
fructosa-2,6-bifosfatasa (F-2,6-BPasa)
Esta enzima bifuncional, puede estar o no fosforilada
Forma no fosforilada de la enzima:
Fosfofructoquinasa-2 (PFK-2) y
Cataliza la sntesis de la F-2,6-BP por la fosforilacin de la fructosa-6-fosfato
Forma fosforilada de la enzima:
Fructosa-2,6-bifosfatasa (F-2,6-BPasa) e
Hidroliza la F-2,6-BP a fructosa-6-fosfato y P
NOTA: La PFK-2/F-2,6-BPasa es fosforilada por la protein quinasa A (PKA), que es una
quinasa dependiente del cAMP
El resultado metablico de la fosforilacin de la enzima bifuncional es:
La estimulacion alosterica de la PFK-1 se detiene,
La inhibicion alosterica de la F-1,6-BPasa se elimina, y
El flujo neto es gluconeognico
Regulacin de las Hexoquinasas:
Recordar:
Existen diferentes isoenzimas
Glucoquinasa en el hgado
Hexoquinasa en el msculo
Diferencias en el Km de las diferentes isoenzimas
Km de la glucoquinasa es mucho mayor que el de las hexoquinasas
Es inhibida por su producto: glucosa-6-fosfato
Por competencia por el sitio activo y
Por la interaccin alostrica (sitio alostrico)
Las clulas atrapan la glucosa fosforilandola y esto previene su salida a travs de los
transportadores. Por lo tanto, la inhibicin de la hexoquinasa por su producto, asegura
que las clulas no seguirn acumulando glucosa cuando la [Glc-6-P] es alta.
Es activada por Pi

Regulacin de la Piruvato quinasa

Se han descrito un numero de isoenzimas de PK.
La isoenzima heptica (tipo-L), caracterstica de tejidos gluconeognicos, se regula por
fosforilacion a cargo de la PKA
La isoenzima tipo-M, que se encuentra en el msculo, cerebro, y otros tejidos que
requieren glucosa no se afecta por accin de la PKA
La enzima heptica ha sido la ms estudiada in vitro
Regulacin alostrica de la Piruvato Quinasa
Los efectores alostricos mas importantes son:
Efector positivo: F-1,6-BP, que estimula la actividad de la PK
Efector negativo: ATP y acetil-CoA. La unin del ATP al sitio inhibitorio reduce la
afinidad de la enzima por el PEP
Modificacin covalente: fosforilacin
La fosforilacin inhibe a la enzima
La PK heptica es fosforilada por la PKA
La activacion de la PKA es dependiente del cAMP, mediada por la accin del glucagn
(se libera en respuesta a una disminucin de la glicemia)
Por lo tanto una disminucin en la [glucosa], ocasiona una inhibicin de la enzima
BALANCE DE LA GLICOLISIS
Se consumen 2 ATP en la primera parte
Se producen 4 ATP en la segunda parte
TOTAL: 2 ATP netos
Se producen 2 NADH en la segunda parte, QUE DEBEN SER REOXIDADOS en el
citosol para que la gliclisis continue funcionando, por lo tanto no entran a la cadena
de transferencia electrnica
Sin el NAD+ la reaccin de la Gliceraldehido-3-P deshidrogenasa se detendra.
DESTINO DEL PIRUVATO EN CONDICIONES DE ANAEROBIOSIS EN EL
ASTROCITO
Esta reaccin permite la reoxidacin del NADH
que la gliclisis pueda continuar.
Sin el NAD+ la reaccin de la Gliceraldehido-3-P
deshidrogenasa se detendra.

DESTINO DEL PIRUVATO EN CONDICIONES DE AEROBIOSIS EN LA

NEURONA

NOTA: Entra a la mitocondria y sufre una descarboxilacin oxidativa hasta Acetil-CoA

En resumen:
Un exceso de energa (ATP/ADP) o
Un exceso de potencial reductor (NADH/NAD) o
Un exceso de acetil-Coa (proveniente de la oxidacin de cidos grasos)
Inhiben a la PDH, y por lo tanto:
Inhiben la oxidacin del piruvato (proveniente de la gliclisis, lactato o AA's)
Canalizan este piruvato hacia la sntesis de glucosa (gluconeognesis)

GENERALIDADES DE LA GLICOLISIS TANTO EN ASTROCITO COMO EN

LAS NEURONAS
Cmo se activa la Glicolisis?
La insulina y el glucagon regulan el ingreso de glucosa a las clulas

Dnde se genera el ATP en la glicolisis?

la reaccin catalizada por
la enzima fosfoglicerato
quinasa, la cual transforma
el 1,3 bifosfoglicerato en
3-fosfoglicerato y
transfiere un grupo fosfato
al ADP que se transforma
en ATP

Dnde se genera el NADH?

OXIDACION DEL GLICERALDEHIDO-3-P: Oxidacin del carbono 1

El grupo aldehdico del C1 es oxidado a acil-fosfato (o fosfoanhidro), en vez de originar un

carboxilo. Se genera un equivalente reductor y un compuesto de alta energa, el 1,3-BPG
que permite la sntesis de ATP en la siguiente reaccin.

GLUCOGENO.
El glucgeno es la reserva nica y ms importante de energa en el
cerebro, y se localiza en los astrocitos. En comparacin con el contenido
en el hgado y el msculo, la cantidad de glucgeno en el cerebro es muy
pequea (100 y 10 veces inferior respectivamente). Por lo tanto difcilmente el
cerebro pueda ser considerado un rgano de reserva de glucgeno, y entonces
debe ser visto como proveedor de un buffer metablico durante la actividad
fisiolgica.
Glucogenolisis
Es la degradacin del glucgeno, eliminando unidades de glucosa en forma de
Glucosa-1-P
Productos: - Glucosa-1-P
- Glucosa libre.
Enzimas:
1. Glucogeno fosforilasa: Cataliza el clivaje fosforoltico de los enlaces
glicosdicos (1-4) del glucgeno.
2. Enzima Desramificante: Tiene dos actividades independientes:
Transferasa
(1 6) glucosidasa
NOTA: la glucogenlisis, es inhibida cuando el ATP y la glucosa-6-fosfato son
abundantes.

Es importante saber que cuando existe un dao cerebral por heridas o injurias,
la actividad sinptica disminuye o se encuentra ausente, por lo tanto los
astrocitos de esa zona contienen altas cantidades de glucgeno.
Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer (EA), el turnover de glucosa se
halla dramticamente disminuido en esos pacientes. Esta reduccin del
metabolismo de la glucosa cerebral es progresivo con la edad, se acenta al
inicio de los sntomas de la enfermedad y se agrava en fases avanzadas del
proceso neurodegenerativo.
Esta alteracin metablica contribuye de forma considerable al fracaso en la
sntesis de diversos neurotransmisores, como acetilcolina, serotonina y
noradrenalina. De hecho la sntesis de acetilcolina se afecta de modo particular
debido a que requiere acetil-CoA, un factor derivado enteramente de la
gluclisis cerebral.
Como los niveles de glucosa perifrica en la Enfermedad de Alzheimer tienden
a ser normales, se supone la existencia de un deterioro parcial del transporte
de glucosa a nivel de la barrera hematoenceflica (BHE).
Se han planteado varias razones por las cuales puede producirse un fracaso del
metabolismo de la glucosa en esta enfermedad:
1- las alteraciones de los capilares sanguneos pueden contribuir a
disfunciones hemodinmicas que remueven la glucosa de la capa libre de
clulas o evitan la entrada de glucosa en esta lmina fluida esencial para
su ulterior transporte al tejido cerebral.
2- Una alteracin en el transportador de glucosa GLUT-1 en las clulas
endoteliales de la barrera hematoenceflica y un deterioro parcial del
transportador de glucosa GLUT-3, que introduce la glucosa en las neuronas,
podran contribuir definitivamente a disminuir el metabolismo glucdico
cerebral.
3- Una reduccin de la enzima hexoquinasa, que cataliza la reaccin de
fosforilacin de la glucosa a glucosa-6-fosfato durante la gluclisis, ha sido
detectada en la EA.
4- La produccin de acetilcolina y acetil-CoA pueden verse afectados porque
la actividad piruvato deshidrogenasa se halla reducida en la EA.
Todas las evidencias parecen sugerir que en la EA se produce un deterioro
metablico cerebral por disminucin del metabolismo energtico.
Algunos neurotransmisores regulan el metabolismo del glucgeno en los
astrocitos

Los niveles de glucgeno en los astrocitos se encuentran estrechamente

regulados
por
varios
neurotransmisores.
Algunos neurotransmisores monoamina:
-

Noradrenalina

Serotonina

Histamina
Estos neurotransmisores son glucogenolticos en el cerebro, adems de
ciertos pptidos, como el pptido intestinal vasoactivo (VIP), la
adenosina y el ATP.

Todavia no se sabe si las unidades glucosil movilizadas a travs de la

glucogenlisis son utilizadas por los astrocitos para satisfacer sus propias
demandas o si son metabolizadas a otra sustancia como lactato el cual es
luego liberado para ser usado por las neuronas. Al parecer, la glucosa no es
liberada por los astrocitos luego de la glucogenlisis, y evidencias in
vitro sugieren que el lactato podra ser el intermediario metablico producido a
travs de la glucogenlisis y exportado desde los astrocitos hacia las neuronas.

Lactato.
Dado que la glucosa procedente del glucgeno heptico o cerebral no satisface
los requerimientos energticos del cerebro deben existir otros sustratos
alternativos que puedan sustituir a la glucosa como sustrato energtico como lo es
el lactato.
Cmo se produce?
El lactato es el producto de la glicolisis anaerbica, en la cual el piruvato es
transformado a lactato por la accin de la enzima lactato deshidrogenasa. Existen
dos isoformas de estas enzimas, la LDH1 presente en astrocitos y la LDH5
presente en neuronas. Esta enzima cataliza reacciones de tipo reversibles,
dependiendo de las concentraciones intracelulares de lactato y piruvato y adems
de los niveles de oxido reduccin presentes en el citosol de las clulas, cuando
hablamos de esto nos referimos al balance existente entre NADH y NAD+.
Cmo se transporta?
El mecanismo de transporte del lactato es a travs de los transportadores de
monocarboxilato (MCT). MCT1 se encuentra a nivel del astrocito mientras que el
MCT2 se ubica en neuronas. Estos transportadores MCT permiten el flujo de

lactato unidireccional, es decir, desde la celula (astrocito o neurona) al espacio

extracelular y viceversa.
Mecanismo de regulacin
La produccin de lactato puede ser regulada por la presencia de oxgeno en el
medio, el cual es determinante y representa una barrera para su formacin, ya que
se necesita de condiciones anaerbicas en el organismo para producir lactato por
glicolisis.
Otro factor implicado en la formacin de lactato es el balance existente entre
NAD/NADH, debido a que sj se favorece el estado reducido en el citosol se
aumenta la actividad de la enzima lactato deshidrogenasa en el sentido de
formacin de lactato a partir de piruvato utilizando como cofactor NADH. Por otra
parte los aumentos en el estado oxidativo del citoplasma conducen a la
degradacin de lactato para producir piruvato por accin de la enzima LDH
utilizando como cofactor el NAD+.
Destino
En el metabolismo cerebral la formacin de lactato esta dado tanto por neuronas
como por astrocitos, ya que en condiciones de alta actividad cerebral los niveles
de consumo de oxigeno por parte del cerebro disminuyen, por lo tanto ambas
clulas estarn destinadas a realizar glicolisis anaerbica con la consecuente
produccin de lactato.
El lactato puede ser transportado desde la neurona al astrocito y viceversa a
travs de los transportadores de monocarboxilato. La neurona en condiciones
anaerbicas enva el lactato al astrocito y all el lactato es transformado en
piruvato a travs de la reaccin catalizada por la enzima lactato deshidrogenasa
(LDH). El piruvato formado es enviado nuevamente a la neurona y all atraviesa la
membrana mitocondrial utilizando el transportador de monocarboxilatos y se
convierte en acetil-CoA mediante el complejo piruvato deshidrogenasa, liberando
CO2. El acetil-CoA se incorpora en el ciclo de los cidos tricarboxlicos, por lo que
los carbonos procedentes del lactato pueden tambin incorporarse en CO2 en las
reacciones catalizadas por la isocitrato deshidrogenasa-NAD, el complejo acetoglutarato deshidrogenasa y la glutamato descarboxilasa (GAD) sta ltima en
el ciclo del GABA.
Se ha demostrado tambin que las neuronas son capaces de tomar lactato
liberado por los astrocitos, y que la produccin de lactato aumenta al estimular a
los astrocitos con el neurotransmisor glutamato, el principal neurotransmisor
excitatorio del sistema nervioso, que estimula la gluclisis en los astrocitos.

Por lo tanto se puede plantear un modelo metablico en el cual existe una

compartimentalizacin metablica: la glucosa tomada de los capilares sanguneos
por los astrocitos se metaboliza glucolticamente en los mismos, generando
lactato, el cual es liberado al espacio extracelular para ser utilizado por las
neuronas.
A pesar de que el lactato plasmtico no puede sustituir completamente a la
glucosa como sustrato metablico para el cerebro por su limitada permeabilidad
para atravesar la barrera hemato-enceflica, el lactato formado en el cerebro (a
travs de la gluclisis anaerobica en astrocitos activada por glutamato), puede
cubrir
las
necesidades
energticas
de
las
neuronas.
El lactato, luego de la conversin en piruvato por la LDH (lactato
deshidrogenasa), puede proveer 18 ATP a travs de la fosforilacin oxidativa.

Piruvato
Cmo se produce?
El piruvato es una molcula generada como producto de la glicolisis la cual es
necesaria para la formacin de acetil coa en condiciones aerbicas o lactato en
condiciones anaerbicas. La formacin de piruvato se da a partir de
fosfoenolpiruvato por la accin de la enzima piruvato quinasa; es importante
mencionar que esta enzima puede ser capaz de formar piruvato cuando existen
altos niveles de adp, el cual actua como cofactor. Durante esta reaccin se
genera la formacin de un atp a partir del ADP. Y al haber altas concetraciones de
atp este actua como un efector alosterico negativo inhibiendo el efecto de la
formacin de piruvato.
En el cerebro existe otra manera de formar piruvato, y es partiendo de las
concentraciones de lactato que existan a nivel de la neurona, ya que al estar ser
elevadas puede enviar este exceso de lactato a la formacin de piruvato a nivel
del astrocito. Otro punto de partida de formacin de piruvato radica en el balance
que exista entre NAD/NADH, en donde altas concentraciones de NAD+ nos
conducen a la formacin de piruvato a partir de lactato por accin de la enzima
lactato deshidrogenasa.
Liberan alanina, producida por transaminacin del piruvato, la cual es capturada
por las neuronas fotorreceptoras, y luego de una nueva reconversin a piruvato,
puede entrar al ciclo de los cidos tricarboxlicos para producir ATP por
fosforilacin oxidativa.
Cmo se transporta?

Entre neurona y astrocito la manera de transportar el piruvato es a travs de

transportador de monocarboxilatos (MCT). Tambin debemos recordar que el
piruvato utiliza ste mismo mecanismo de transporte para introducirse en la
mitocondria.
Cmo se regula la formacin de piruvato?
Como bien se vena mencionando el piruvato es un producto de la glicolisis
necesario para la produccin de energa. Una de las limitantes para su formacin
va a ser la presencia de molculas de ATP, molculas que actan como efectores
alostericos negativos sobre la enzima piruvato quinasa. Ahora altos niveles de adp
y bajos niveles de atp son inductores de la formacin de piruvato por la misma
enzima. Por lo tanto vemos como el balance que exista entre ADP/ATP es muy
importante.
Otro punto de regulacin para la formacin de piruvato se da por el balance que
exista en un momento determinado de NAD+/NADH, ya que la enzima lactato
deshidrogenasa decide que ruta metabolica seguir dependiendo del estado redox
de las clulas. En este caso la produccin de piruvato por dicha enzima a partir de
lactato se puede ver afectada cuando los niveles de NADH son muy elevados, ya
que esta situacin va a tender activar la enzima en sentido de la formacin de
lactato para asi amortiguar las altas concentracines de NADH ya que esta
reaccin va a generar NAD+. El efecto contrario se producira en un caso en que
los niveles de NAD+ superen el balance con respecto al NADH, por lo que la
reaccin puede dirigirse a la formacin de piruvato apartir de lactato para oxidarlo
y producir piruvato y NADH.
Destinos
El piruvato puede ser tomar 2 destinos dependiendo de las condiciones aerobicas
o anaerbicas en determinado momento.
En condiciones aerobicas: El piruvato ser sustrato de la enzima piruvato
deshidrogenasa y su destino ser ser transformado en AcetilCoA en el interior de
la mitocondria e ingresar al ciclo de Krebs.
En condiciones anaerbicas: El piruvato es metabolizado a lactato por accin de
la enzima lactato deshidrogenasa.
Algunos estudios in vitro indican que el lactato y el piruvato son sustratos
adecuados para ser utilizados por el tejidos cerebral; el lactato es
cuantitativamente el principal intermediario metablico liberado por los astrocitos.

CICLO DE KREBS
-

Generalidades (Sustratos).
Donde se forman los equivalentes reductores.
Puntos de regulacin. Cmo se regula?
Reacciones anaplerticas (porque en el cerebro se dice que no es un
ciclo, regulacin de de las concentraciones de glutamato y GABA
acoplados al ciclo de Krebs).
Equilibrio redox (citoslico mitocondrial).
Lanzaderas (de equivalentes reductores y de sustratos).

El Ciclo de Krebs es una ruta central comn del catabolismo de los carbohidratos, lpidos y
aminocidos. Es una ruta metablica catalizada por un conjunto de enzimas que oxidan citrato hasta
CO2 con la produccin de equivalentes reductores (en la forma de las coenzimas reducidas NADH
y FADH2), las cuales son oxidadas en la cadena de transporte de electrones, para finalmente reducir
el O2 y para formar el H2O.

Adems de su papel en el catabolismo, muchos de sus intermediarios van a ser punto de partida para
rutas anablicas, por eso al ciclo se le considera una ruta anfiblica.

Donde forman los equivalentes reductores: durante el ciclo de Krebs se forman

4 equivalentes reductores por medio de reacciones oxido-reductorsas las
cuales son:
a. El paso de isocitrato a alfa-cetoglutarato reaccin catalizada por
isocitrato deshidrogenasa primer NADH
b. El paso de alfa-cetoglutarato a succionil-coa catalizada por el
complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa segundo NADH
c. El paso de succinato a fumarato catalizado por la succinato
deshidrogenasa el primer FADH
d. El paso de malato a oxaloacetato catalizada por la malato
deshidrogenasa el 3 NADH

Puntos de regulacin
En el ciclo del cido ctrico la regulacin de las etapas limitantes NO tiene lugar
mediante elaborados procesos alostricos sino por tres sistemas mucho ms
simples:
1.- Disponibilidad de los sustratos.
2.- Inhibicin por producto de la reacin.
3.- Inhibicin competitiva por ciertos intermediarios del ciclo.
La velocidad del ciclo de Krebs viene continuamente modulada para cumplir
con las necesidades energticas exactas de la clula. Los sitios primarios de
control son las enzimas alostricas: la isocitrato deshidrogenasa y la cetoglutarato deshidrogenasa.
La isocitrato deshidrogenasa es estimulada alostricamente por la presencia de
ADP, que aumenta la afinidad de la enzima por el sustrato. Las uniones de
isocitrato, de NAD+, de Mg2+, y de ADP, a la enzima son mutuamente
cooperativas en sentido activador. Por contra, el NADH inhibe la enzima por el
desplazamiento directo de NAD+. El mismo ATP tiene efecto inhibitorio.
El segundo sitio del control del ciclo de Krebs est cerca de la -cetoglutarato
deshidrogenasa. Algunos aspectos del control de esta enzima son parecidos a
los del complejo enzimtico de la piruvato deshidrogenasa, como puede
esperarse dada la extrema homologa entre las dos enzimas. La -

cetoglutarato deshidrogenasa es inhibida por el succinil-CoA y el NADH, es

decir, los productos de la reaccin que cataliza. La -cetoglutarato
deshidrogenasa puede ser tambin inhibida genricamente por un alto nivel
energtico presente en la clula. Esto significa que, en presencia de altos
niveles de ATP, la clula es capaz de reducir la eficiencia del proceso de
produccin de energa.

EL ATP, en efecto, es un inhibidor alostrico de la citrato sintasa. El efecto

concreto del ATP es aumentar la KM de la enzima por el acetil CoA. De este
modo, cuanto ms ATP est presente en la clula menos Acetil-CoA se
introduce en el ciclo.
Por otro lado, se sabe que durante el desarrollo aumenta el contenido de
malonato libre (inhibidor especfico de la succinato deshidrogenasa) en cerebro
de rata, se desconoce el sentido de tal aumento. Del mismo modo, se ha
puesto de manifiesto la existencia de una actividad del complejo cetoglutarato deshidrogenasa es modulada por la concentracin de iones
calcio in
vitro.
El desarrollo de las enzimas del ciclo de los cidos tricarboxlicos vara segn
la especie animal o las regiones del sistema nervioso sometidas a estudio.
Generalmente, siguen el mismo modelo de desarrollo temporal que la
evolucin histolgica o de la mielinizacin. As por ejemplo, de la actividad
citrato sintasa en el cobaya experimenta un aumento marcado en los ltimos
10-15 das antes del nacimiento, de tal manera, que en el parto su actividad es
similar a la del adulto. No obstante, en la rata la citrato sintasa aumenta a los
10-15 das despus del nacimiento y alcanza valores del adulto alrededor del
da 20 postnatal. Por tanto, el modelo de desarrollo de la citrato sintasa se
relaciona con el estado de relativa madurez neurolgica en ambas especies.
Sin embargo, en la rata, la isocitrato deshidrogenasa-NAD mantiene su
actividad constante durante la primera mitad de la lactancia, desde donde
empieza a disminuir hasta el destete.
(de aqu es importante saber quienes son los inhibidores y los activadores y
que son esas 3 enzimas las mas habladas xq son las que estn mas lejos del
equilibrio las dems son mas reversibles)

Reacciones anapleroticas
Una consecuencia importante de la sntesis de neurotransmisores,
especialmente aminocidos dicarboxlicos, es la necesidad de proveer
intermediarios del ciclo de los cidos tricarboxlicos, para sustituir aquellos que
han resultado disminuidos. El mantenimiento de los niveles de los
intermediarios del ciclo de los cidos tricarboxlicos en el cerebro se debe, en
gran medida, a las elevadas proporciones de fijacin de CO 2. Estas reacciones

son conocidas como reacciones anaplerticas, de hecho, siete vas

anaplerticas han sido descritas en cerebro. De ellas la piruvato carboxilasa
(EC 6.4.1.1), la acetil-CoA carboxilasa (EC 6.4.1.2), la propionil-CoA carboxilasa
(EC 6.4.1.3) y la 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa (EC 6.4.1.4) son biotinodependientes. La fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (EC 4.1.1.32), la malato
deshidrogenasa-NADP (enzima mlica) (EC 1.1.1.40), la NADP-isocitrato
deshidrogenasa (EC 1.1.1.42), no son biotino-dependientes y catalizan
procesos reversibles que, al menos en en teora, pueden conducir a la fijacin
de CO2 .
La acetil-CoA carboxilasa se encuentra en el citosol y cataliza la
carboxilacin de acetil-CoA a malonil-CoA y esta considerada como el paso
limitante en la biosntesis de cidos grados de cadena larga. La actividad de la
acetil-CoA carboxilasa es mayor en cerebro de rata durante los ltimos das de
gestacin y los 10-15 das de vida postnatal, declinando lentamente en las
siguientes dos semanas, llegando a alcanzar entre un 30-50% del valor
observado en el neonato.
La propionil-CoA carboxilasa ha sido localizada exclusivamente en
mitocondrias. Las deficiencias de biotina causan una marcada reduccin de la
actividad de esta enzima en cerebro comparado con otros tejidos de rata. Esta
enzima est implicada en el metabolismo del propionato y los aminocidos
ramificados.
La piruvato carboxilasa, se encuentra principalmente en mitocondrias de
astrocitos y cataliza la formacin de oxalacetato a partir de piruvato. La
actividad de la enzima en cerebro de neonato de rata es muy baja,
incrementandose 15 veces en el primer mes de vida postnatal. Posiblemente,
esta enzima es la principal responsable de la fijacin del CO 2 en el cerebro,
puesto que la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa tiene una funcin
descarboxilante y la enzima mlica carece de suficiente actividad para fijar la
cantidad observada de CO2. Parece que la incorporacin de CO 2 a travs de la
piruvato carboxilasa depende de la disponibilidad de piruvato. Se ha discutido
que la fijacin de CO2 en cultivos primarios de neuronas es muy baja y no se
afecta por el incremento extracelular de potasio, como si ocurre en cultivos de
astrocitos fibroblastos. Por lo tanto se ha concluye que, en cerebro, la
piruvato carboxilasa es una enzima exclusivamente astroctica. La actividad
anaplertica de la piruvato carboxilasa provee a-cetoglutarato y glutamina que
sirven como precursores para el restablecimiento de la reserva de
neurotransmisores en los terminales presinapticos.
La malato deshidrogenasa-NADP (enzma mlica) se han encontrado en
citosol y en mitocondrias de astrocitos y oligodendrocitos y favorece la
lipognesis durante el desarrollo. En cultivos primarios de astrocitos ha sido
localizada la enzima mlica en el citosol y en la mitocondria, mientras no se ha
detectado la presencia de la misma en el citosol de las neuronas. En cerebro de

neonato de rata, la actividad citoslica y mitocondrial de esta enzima es muy

baja alcanzando durante el destete los niveles del adulto.
La isocitrato deshidrogenasa-NADP se encuentra en citosol y mitocondria de
neuronas y favorece, posiblemente, la lipognesis. Esta enzima existe en
tejidos de mamferos como dos isoenzimas, una que se encuentra en el citosol
y la otra en la mitocondria. En cerebro de rata, la actividad especfica de la
forma mitocondrial es tres veces superior que la forma citoslica. Durante el
perodo postnatal, la actividad de la forma citoslica decrece, mientras la forma
mitocondrial se mantiene. La participacin de la forma citoslica de la
isocitrato deshidrogenasa-NADP en una lanzadera con el a-cetoglutarato a sido
demostrada, aunque su contribucin en proveer grupos acetilo para la sntesis
de cidos grasos en el cerebro es relativamente pequea.
Las enzimas catalizadoras de las cuatro principales reacciones
anaplerticas, esto es la piruvato carboxilasa, la enzima mlica, la isocitrato
deshidrogenasa-NADP y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, podran causar la
oxidacin completa de los intermediarios del ciclo de los cidos tricarboxlicos,
en el caso de que existiera una escasa produccin de piruvato, o como
mecanismo para la oxidacin de aminocidos. En cultivos primarios de
astrocitos de cerebelo de ratn se ha detectado por inmunofluorecencia la
presencia de piruvato carboxilasa. Asimismo, se ha establecido la existencia de
un posible mecanismo de liberacin de uno o ms intermediarios del ciclo de
los cidos tricarboxlicos por astrocitos, seguido por la captacin de estos por
las neuronas. Todos estos hechos apuntan hacia la existencia de una
compartimentacin intercelular. La presencia de transportadores de acetoglutarato y malato en los sinaptosomas soportan esta idea. As, la piruvato
carboxilasa podra mediar con su funcin anaplertica a mantener las reservas
entre astrocitos y neuronas.
Durante la acumulacin de amonio en cerebro, circunstancia en que la
formacin de glutamina est muy acelerada, los intermediarios del ciclo de los
cidos tricarboxlicos se disminuirian drasticamente, en el curso de dos a tres
minutos, sino fuera por la sntesis anaplertica. De hecho, los volmenes de los
depsitos de estos intermediarios difcilmente cambian en estas condiciones.
En la prctica parece que la piruvato carboxilasa es responsable de la mayor
parte de la fijacin de CO2 en el cerebro, dado que aproximadamente un 7-10%
de todo el piruvato utilizado sirve para sustituir los intermediarios del ciclo de
los cidos tricarboxlicos durante el normal funcionamiento de este ciclo. La
enzima mlica y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa contribuyen de forma
poco significativa, ya que sus estados de equilibrio favorecen mucho ms la
descarboxilacin que la carboxilacin. Adems, las reacciones de
transaminacin pueden generar intermediarios del ciclo de los cidos
tricarboxlicos en condiciones cinticas favorables y, por tanto, servir como
funcin anaplertica.

(lo importate de las reacciones anapleroticas es su funcin general, sustrato,

enzima y producto lo dems se lo puse como cultura me pareci muy
interesante)

EQUILIBRIO REDOX:
El acoplamiento redox transcelular se mantiene a travs de los transportadores de membrana para
monocarboxilatos, al igual que a travs de las lanzaderas redox intracelular, acoplando los estados
redox citoslicos y mitocondriales a travs de los transportadores de la membrana mitocondrial
interna.
Cuando la relacin NAD+ /NADH favorece el estado reducido del citosol, se inhibe la gliclisis en
el nivel de la Gliceraldehdo- 3-fosfato Deshidrogenasa por limitacin de NAD+,
El
transporte rpido de
los
cidos
monocarboxlicos a
travs
de la
membrana
plasmtica neuronal, producto de las altas concentraciones de lactato en el espacio extracelular,
producto
a
su
vez de la
gliclisis astroctico,
da
lugar rpidamente
a
una
concentracin aumentada de lactato en el citosol de las neuronas. El aumento de lactato neuronal en
el citosol desactiva la gliclisis en estas clulas por la competencia por el NAD+ entre los sistemas
de la glyceraldehido-3-fosfatodeshidrogenasa (GAPDH) y la lactato deshidrogenasa (LDH5). Bajo
estas condiciones, el metabolismo de la glucosa en las neuronas se reduce y el lactato se oxida en el
ciclo de los cidos tricarboxlicos, hasta que su concentracin disminuye a niveles de preactivacin, restaurando el funcionamiento normal de la gliclisis neuronal y la actividad del cicle de
Krebs.
La detencin de la gluclisis neuronal, favorece la oxidacin de lactato extracelular por la
lactato deshidrogenasa (LDH) y la introduccin del piruvato en el ciclo de Krebs.
Simultneamente, parte del piruvato derivado de la oxidacin de lactato neuronal, puede volver al
espacio extracelular hacia el astrocito, para as restaurar el estado redox de base.
Las concentraciones relativas extracelulares de lactato y glucosa determinan, accionando el
interruptor redox, la oxidacin final de los precursores del piruvato
NOTA: Estos resultados implican que los cambios en el estado redox citoslico
de los astrocitos representados por la relacin NAD/NADH, pueden ser
eficientemente transferidos al espacio extracelular y a las neuronas y viceversa
Lanzadera malato aspartato
Aunque la lanzadera malato/aspartato esta diseada especialmente
para la transferencia de equivalentes de reduccin a travs de la
membrana mitocondrial, en cerebro puede servir, asimismo, a la
transferencia de carbonos a travs de la membrana mitocondrial. El
funcionamiento de la lanzadera aspartato-malato depende del hecho
de que tanto NADH, NAD+ como el oxalacetato no son permeables a
travs de la membrana interna mitocondrial.

1. Malato deshidrogenasa citoplasmtica:

Cataliza una transferencia de electrones desde el NADH (que se oxida a NAD +) al
oxaloacetato, quien se reduce formando malato.
2. Transportador malato-alfa cetoglutarato:
Transporta el malato a travs de la membrana mitocondrial interna hacia la matriz
mitocondrial en intercambio con alfa-cetoglutarato.
3. Malato deshidrogenasa mitocondrial:
Cataliza la oxidacin del malato a oxaloacetato con NAD+ para formar NADH.
4. Aspartato aminotransferasa mitocondrial:
Cataliza una reaccin de transaminacin para formar aspartato a partir del oxaloacetato, con
la conversin concomitante de glutamato (donador del grupo amino) en alfa-cetoglutarato.
5. Transportador glutamato-aspartato:
Transporta el aspartato a travs de la membrana mitocondrial interna hacia el citoplasma en
intercambio con glutamato citoplasmtico.
6. Aspartato aminotransferasa citoplasmtica:
Cataliza una reaccin de desaminacin del aspartato para formar oxaloacetato, con la
conversin concomitante de alfa-cetoglutarato (aceptor del grupo amino) en glutamato y el
ciclo empieza de nuevo.
Este mecanismo permite que los NADH pasen a la membrana mitocondrial
donde van a ir la cadena transportadora de electrones para la produccin de
energa en forma de atp y asi los NADH que estan en citosol puedan
transformarse en NAD+ para darle continuidad a la glucolisis. Este proceso
permite mantener un balance de los equivalentes reductores ya que disminuye

el exceso de NADH en el citosol de la celula. Todo lo explicado se realiza

armoniosamente en la neurona ya que la existencia de muchas mitocondrias
permite que esto se de.
Durante la actividad neuronal cabe destacar que estructuralmente los
astrocitos poseen pocas mitocondrias, esta poca cantidad conlleva a una
rpida saturacin de las mismas ( pocos NAD+ para recibir la gran cantidad de
equivalentes reductores formados por la glicolisis) y a su ves genera que las
lanzaderas no puedan transporta la gran cantidad de NADH para su
metabolizacin en la mitocondria produciendo una acumulacin de
equivalentes reductores en el citoplasma, por lo tanto el citosol del astrocito se
tornara reducido por la acumulacin de ellos y esto conlleva a que el piruvato
forme lactato a partir de la LDH1 oxidandoce un NADH.
OJO: pensamos que ese NAD+ puede ser reutilizado en la via glicolitica.
Lanzadera Glicerol 3 fosfato:
La lanzadera glicerol 3 fosfato es un mecanismo que permite introducir los
NADH formados durante el proceso de la glicolisis, los cuales no pueden
difundir al interior de la mitocondria por ser estos impermeables a la
membrana de la misma. Su accin se da de la siguiente manera:
1- El NADH formado durante la glicolisis debe entregarle su poder reductor
a una molecula que sea capas de difundir la membrana mitocondrial
externa.
2- La dihidroxiacetona fosfato es transformada a glicerol 3 fosfato por la
accin de la enzima glicerol 3 fosfato deshidrogenasa citoplasmtica la
cual actua sobre el NADH para oxidarlo a NAD+ y reducir a la
dihidroxiacetona fosfato y formar asi glicerol 3 fosfato
3- La molocula de glicerol 3 fosfato es quien ser capas de difundir a travs
de la membrana mitocondrial externa
4- Ya en el espacio intermembrana la molecula de glicerol 3 fosfato es
sustrato de la enzima glicerol 3 fosfato deshidrogenasa de membrana, la
cual se ubica valga la redundacia anclada a la membrana mitocondrial
interna.
5- La molecula de glicerol 3 fosfato es oxidada por la enzima nombrada
anteriormente a dihidroxiacetona fosfato.
6- El poder reductor del glicerol 3 fosfato es transferido al FAD+ ubicado en
el interior de la mitocondria, el cual es transformado en FADH.
7- La molecula de dihidroxiacetona fosfato sale al citoplasma para ser
reutilizada en otro proceso de transferencia de poderes reductores.
8- El FADH formado en el interior de la mitocondria transfiere su poder
reductor a la succinato coenzima Q reductasa.
De esta manera se completa la transferencia de poderes reductores desde
el exterior mitocondrial al interior, y asi acoplarlo a la formacin de atp, que

en este caso son 2 ya que se utilizo como transportador de equivalentes

reductores a la molecula de FADH que al entregar los electrones al segundo
complejo produce una entrada de hidrogeniones que solo ser suficiente
para formar 2 ATP.
Las siguientes lanzaderas sealadas aqu al final, estan implicadas en la salida
de acetil coa al citosol para la produccin de lpidos por lo cual no la vemos
conveniente exponerla.:

Lanzadera del citrato/piruvato.

NADPH, impresindible para la conversin de acetil-CoA en lpidos.

Lanzadera de N-Acetil-L-Aspartato:
El NAA este en los O-2A sugiere que este compuesto es un donor de
grupos acetilo para la sntesis de lpidos.

Lanzadera de acetoacetato
La va de acetoacetato como transferencia de acetil-CoA de la
mitocondria al citosol no debe ser cuantitativamente importante en el
cerebro en desarrollo.

ACOPLAMIENTO NEURONA-GLIA.
Hiptesis. Metabolismo de Glucosa durante la actividad neuronal en
neuronas y astrocitos de acuerdo a la hiptesis convencional.

a. La glucosa es transportada a la neurona y al astrocito mediante

transportadores (GLUT-3 y GLUT-1).

b. Durante La actividad neuronal, el uso de la Glucosa aumenta tanto en

neurona como en astrocito.
c. Durante la actividad neuronal, la actividad de la ATPasa Na/K aumenta
incrementndose el consumo de ATP, que a su vez, estimula el uso de glucosa
por las enzimas glicolticas (En ambas clulas)
d. Glucosa es metabolizada a PIR produciendo dos ATP.
e. PIR puede ser transformado a LAC (por la enzima LDH) o tomado por la
mitocondria (entra en CTA y es metabolizado mediante el metabolismo
oxidativa).
f. El LAC producido por ambas clulas es transportado al espacio extracelular
por MCT (Transportadores de Ac.Mono Carboxlico).
Hiptesis: acoplamiento metablico entre neuronas y astrocitos
durante la neurotransmisin glutamatrgica (lanzadera de lactato
astrocito-neurona)
Propone
que
los
astrocitos
desempean un
papel
central
en la
bioenergtica cerebral
mediante
el
acoplamiento
neurometablico
del metabolismo de glucosa a la activacin sinptica neuronal mediada por
glutamato, a travs de mecanismos moleculares que involucran la intervencin
secuencial de transportadores de glutamato especficos para astrocitos y el
intercambio de lactato de astrocitos a neuronas mediado por transportadores
de monocarboxilatos.
El mecanismo bsico consiste en:
1. La
activacin
de
la
neurona
durante
la
estimulacin glutamatrgica, conduce
a
la
liberacin
del
neurotransmisor glutamato a la hendidura o espacio sinptico despus
de un potencial de accin.
2. El glutamato liberado es co-transportado con 3 tomos de Na+ hacia el
astrocito.
3. Los 3 tomos de Na+ incorporados al astrocito en el proceso de
transporte del glutamato, son extruidos de nuevo al espacio extracelular,
en un intercambio con 2 tomos de K + extracelular, utilizando la
ATPasa de Na+/K+ que consume en este proceso una molcula de ATP.
4. Una vez en el interior del astrocito, el glutamato es transformado
en glutamina gracias a la accin de la enzima glutamina sintetasa la cual
consume en el proceso una segunda molcula de ATP.
5. La glutamina es exportada por los astrocitos y captada por la neurona,
en donde es transformada por medio de la enzima glutaminasa en
glutamato para que se produzca un nuevo ciclo sinptico.
Leyenda del dibujo:
GLN: Glutamina.
GLU: Glutamato.
GLUT 1 y GLUT 3: Transportadores de glucosa 1 y 3.
MCT 1 y MCT 2: Transportadores de cidos monocarboxlicos 1 y 2.
PGK: Fosfoglicerato quinasa.

PYR: Piruvato.
Cabe destacar que las 2 molculas de ATP derivan exclusivamente de la
degradacin glicoltica anaerbica de una molcula de glucosa tomada por el
astrocito del plasma a travs del transportador GLUT 1, especficamente de la
reaccin catalizada por la enzima fosfoglicerato quinasa, la cual transforma el
1,3 bifosfoglicerato en 3-fosfoglicerato y transfiere un grupo fosfato al ADP que
se transforma en ATP. As se producen 2 molculas de lactato en el astrocito,
las cuales son enviadas al espacio extracelular por medio del transportador de
monocarboxilatos MCT1, siendo tomadas por las neuronas a travs de su
transportador MCT2. Una vez que el lactato se encuentra en las neuronas, la
enzima lactato deshidrogenasa 5 (LDH5) lo transforma en piruvato, con la
produccin concomitante de un NADH, y de esta manera el piruvato puede ser
degradado oxidativamente para ser utilizado como combustible metablico
principal.
En esta hiptesis la captacin de glucosa inducida por la actividad neuronal
existe nicamente en el astrocito, donde la glucosa es metabolizada
anaerbicamente. Adems, cabe destacar que la distribucin selectiva de los
transportadores de monocarboxilatos y de las isoenzimas lactato
deshidrogenasas es consistente con el flujo unidireccional de lactato de
astrocitos a las neuronas, como se propone en el acoplamiento metablico
neuroglial.
Por
ltimo,
el
ciclo
de
la glutamina
parece
estar estequiomtricamente acoplado 1:1 a la captacin de glucosa.
NOTAS: Dicho acoplamiento resulta en un estado redox reducido del citosol
glial debido a una relacin NAD+/NADH disminuida.
La hiptesis de derivacin del lactato resultara totalmente acertado si:
1. La glucosa no estuviera disponible para ser utilizada por la neurona.
2. La neurona no dispusiera de la maquinaria necesaria para utilizar glucosa.
3. Es este el caso? Aun cuando la neurona no est en contacto directo con
el torrente sanguneo, la glucosa es fcilmente utilizada por la neurona; a
travs de los GLUTs.

Por otra parte, La neurona puede aumentar su utilidad de glucosa

drsticamente durante la activacin neuronal.As como:
a. Neuronas y astrocitos poseen la maquinaria necesaria para el uso de
lactato.
b. Neuronas y astrocitos presentan transportadores para sustancias
monocarboxiladas (MCT) que transportan lactato.
Es decir que: Tanto Astrocitos como neuronas pueden utilizar a la glucosa como
fuente energtica.
Distribucin de Transportadores Monocarboxilados y utilizacin de glucosa o
lactato
En Neurona existe el
MTC2, mientras que
astrocito presenta
MTC1, MTC2 y MT3.
De los tres transportadores el que presenta afinidad mas alta por
lactato es el MTC2.
Proposicin:
El transportador MTC2 permite el paso de lactato desde el astrocito hacia la
neurona.
Otra posicion:
Es el gradiente de concentraciones de lactato Astrocito/neurona el que
determina la direccin del transporte de lactato no el tipo de transportador.
Ejemplo que avalan esta
posicin:

Cuando la glicolisis es activada, el flujo de Lactato desde la neurona

iguala al flujo desde el astrocito.
La actividad del transportador no es determinada unicamente por el Km; el
valor de Vmax tambin es importante. Por lo tanto, un elevado valor de Km no
necesariamente implica una entrada de lactato ms rpida

NOTAS: (No hay que decirlo en el seminario, solo de cultura general)

- El transporte de piruvato y lactato a travs de los transportadores monocarboxlicos es
reversible e impulsado por sus gradientes de concentracin de los monocarboxilatos y de
protones. De manera similar se conoce que la enzima lactato deshidrogenasa citoplasmtica
trabaja en condiciones reversibles y cercanas a las condiciones de equilibrio
termodinmico.
- Considerables evidencias experimentales se han acumulado revelando que una porcin
importante de la energa utilizada para sintetizar glutamina se deriva del ciclo de Krebs
astroglial ms que de la gliclisis, que hasta el 40% del glutamato cerebral se obtiene de
fuentes alternativas a la glutamina y que el ciclo glutamato-glutamina no podra presentar
una estequiometra 1:1. Los estudios independientes de varios laboratorios encontraron que
el glutamato se oxida de manera significativa por los astrocitos y que el aumento de las
concentraciones intracelulares de glutamato resulta en una disminucin del consumo de
glucosa por estas clulas. En conjunto, estos conceptos apoyan que el intercambio de

monocarboxilatos a travs de la membrana plasmtica de las neuronas y astrocitos es de

carcter reversible en lugar de unidireccional.

Otros mecanismos de obtencin de energia

Por qu el cerebro no utiliza acidos grasos?
En el organismo, en casos de ayuno prolongado (ausencia de glucosa)
se utiliza como fuente de energa alternativa los cidos grasos, condicin
que no aplica en el cerebro debido a que dichas molculas no son
capaces de difundir a travs de la barrera hematoenceflica.
Aunado a esto el cerebro no posee la maquinaria enzimtica necesaria
para la degradacin de los cidos grasos.
Cuerpos cetnicos.

Cundo se sintetizan y se utilizan los cuerpos cetonicos?

Su sntesis ocurre cuando hay bajos niveles de glucosa en la sangre, y despus
del agotamiento de las reservas celulares de glucgeno. La produccin de cuerpos
cetonicos inicia para suministrar energa.
Cabe destacar que los cuerpos cetnicos representan una manera indirecta de
utilizar los cidos grasos debido a que estos ltimos despus de su proceso de Boxidacin a acetil CoA son convertidos en cuerpos cetnicos.

Dnde se sintetizan los cuerpos cetonicos?

Las actividades de las enzimas implicadas en el metabolismo de los cuerpos
cetnicos estn presentes tanto en neuronas, como en astrocito. Las neuronas
oxidan ms rpidamente cuerpos cetnicos que los astrocitos. A pesar de ello,
estos resultados no contradicen la hiptesis que sugiere que los cuerpos
cetnicos se utilizan, fundamentalmente in vivo en las clulas de la gla.

como se transportan los cuerpos cetonicos?

A travs Los transportadores de dicarboxilato. . Adems, se ha descrito que la
salida neta de lactato desde el cerebro iba acompaada de una entrada neta
de 3-hidroxibutirato y acetoacetato (que son cuerpos cetonicos) sugiriendo un
sistema de antiporte a travs de la BHE que permite la entrada de cuerpos
cetonicos
Acoplamiento de la utilizacin de cuerpos cetonicos con el ciclo de
Krebs

relacion con el ciclo de krebs: Bajo condiciones normales, la oxidacin

del acetil-CoA se produce en el ciclo de Krebs y su energa se transfiere
como electrones a NADH, FADH2, y GTP. Sin embargo, si la cantidad de
acetil-CoA generada en el proceso de oxidacin de los cidos grasos es
superior a la capacidad de procesamiento del ciclo de Krebs, o si la
actividad en este proceso es baja dada la poca cantidad de elementos
intermedios como el oxaloacetato, el acetil-CoA se usa para la
biosntesis de los cuerpos cetnicos va acetil-CoA y -hidroxi-metilglutaril-CoA (HMG-CoA).
Por qu la Gluconeogenesis no se da en el cerebro?
La gluconeogenesis es una ruta metablica que permite la biosntesis de
glucosa a partir de precursores no glucdicos. Incluye la utilizacin de varios
aminocidos, lactato, piruvato, glicerol y cualquiera de los intermediarios del
ciclo de Krebs como fuentes de carbono para la va metablica
Las enzimas que participan en la va glucoltica participan tambin en la
gluconeognesis; pero ambas rutas se diferencian por tres reacciones
irreversibles que utilizan enzimas especficas para cada una:
Estas reacciones son::
1. De glucosa a glucosa-6P.
2. De fructosa-6P a fructosa-1,6-bisfosfato.
3. De fosfoenolpiruvato a piruvato.

En el caso de la reaccin Glucosa a Glucosa 6-P depende no de una hexoquinasa sino de la

enzima la glucosa-6-fosfatasa.
Esta enzima (Glucosa-6-fosfatasa) es una protena integral de la membrana del

retculo endoplsmico.
SLO EXISTE EN HGADO Y RIN, que son los rganos que suministran
glucosa proveniente de la gluconeognesis al resto del organismo.
Y NO EST PRESENTE NI EN CEREBRO NI EN MSCULO, por lo tanto no
pueden formar glucosa a partir de glucosa 6-P.
Esta es una razn por la cual la gluconeognesis no puede darse en el cerebro.

Nota (por si pregunta): Que pasa cuando sucede un ACV?

En un ACV existe taponeamiento de una arteria y en esa zona del

cerebro existe una disminucin de los nieveles de oxigeno. En este caso,
la neurona produce lactato y lo enva al astrocito, el astrocito lo
transforma en piruvato y es enviado de nuevo a la neurona para que
sta siga trabajando. Esto quiere decir que la neurona produce lactato
dependiendo de las cantidades de oxigeno que ella presente.

Potenciacion a Largo termino.

Sistema de transmisin Glutmico es el principal sistema involucrado
en las funciones de memoria y aprendizaje
Memoria: es un proceso de de retencin y almacenamiento de informacin
considerado tambin como un proceso que sustenta funciones cognoscitivas y
se localizan en aquellas sinapsis con capacidades de cambiar de eficiencia
como consecuencia y funcin de la actividad neuronal.
Aprendizaje: proceso permanente de adquisicin de informacin consiste que
consiste en adquirir, procesar, comprender y, finalmente, aplicar una informacin que nos ha sido
enseada. El aprendizaje requiere un cambio relativamente estable de la conducta del individuo.
Este cambio es producido tras asociaciones entre estmulo y respuesta.

Donde se encuentra la memoria?

en el hipocampo es la estructura fundamental para el almacenamiento de la

memoria lo cual se fundamenta en las caractersticas de plasticidad que
presentan sus neuronas. Presenta los siguientes tipos de sinapsis:
a) Sinapsis formadas por los axones de la ruta perforante con las clulas
granulares
b) Fibras formadas por las fibras terminales de Mossy (axones de las clulas
granulares) con las clulas piramidales
c) Sinapsis formadas por las colaterales de Schaffer (axones de las clulas
piramidales)
Se ha podido demostrar que todas ellas presentan una estimulacin especial
sobre las fibras excitatorias lo que origina una variacin de la eficiencia
sinptica, las cuales son:
Potencial a largo trmino (PLT): es la estimulacin de alta frecuencia y
produce que la eficiencia sinptica aumente.
Depresin a largo trmino (DPL): es la estimulacin con baja frecuencia y
produce la disminucin de la estimulacin sinptica.
Ambos procesos son expresiones de capacidad que tiene las neuronas llamado
Plasticidad neuronal y especficamente plasticidad sinptica
Que es plasticidad sinptica? (algo que consegui en internet)
http://www.neuroclassics.org/PLAST_SINAP/PLAST_SINAP.htm
un cambio en la fuerza de las conexiones sinpticas, inducido por la
experiencia.
Los cambios duraderos en la fuerza de las conexiones sinpticas es la base de
la memoria, es decir, del almacenamiento de informacin en el cerebro
La plasticidad sinptica es tambin la base neurobiolgica que permite
los cambios adaptativos de conducta, la base del humor y el estado de
nimo.
Ahora bien el punto mas importante para el el estudio de la bioqumica de la
memoria y del aprendizaje es:
Potenciacin a largo termino (PLT): es el fenmeno que se produce
cuando los PPEs (potenciales postsinapticos exitatorios) presentan magnitudes
mayores y este incremento en la eficiencia se mantienen en el tiempo (es a
largo termino).

Como consecuencia de haber sometido a la sinapsis a un estimulo se ha

aumentado la eficiencia sinptica, es decir, se ha producido el fenmeno de
(PLT)
Para que se produzca depende de 2 factores:

Naturaleza del estimulo

Naturaleza de la sinapsis.

Electrofisiologa:. Parte de la medicina que estudia la fisiologa de los

procesos bioelctricos incluye medidas de cambio de voltaje o corriente
elctrica en una variedad amplia de escalas, desde el simple canal ionico de
protenas hasta rganos completos como el corazn.
Anlisis
de
registros
electrofisiolgicos
permiten
exponer
caractersticas que rigen cambios de eficiencia sinptica (PLT):
1. La potenciacin a largo trmino es un fenmeno de tipo
cooperativo. En donde existe un umbral de estimulacin para que se
exprese. Un estimulo dbil que abarca poco fibras, es incapaz de
producir un PLT. Sin embargo un estimulo fuerte se encuentra por
encima de este umbral y por tanto es capaz de producir un potenciacin
a largo termino.
2. El fenmeno de potenciacin a largo trmino presenta
especificidad en cuanto al impulso que lo produce. Solo aquellos
estmulos activos al momento de producirse, el gran estimulo capaz de
alcanzar un umbral de estimulacin, desarrollara el PLT. Un estimulo
dbil es incapaz de producir modificacin persistente de la eficiencia
sinptica . pero al aplicar un estimulo fuerte sin modifica la eficiencia
sinptica. Ya que el estimulo dbil es el inadecuado para producir un
PLT.
3. El PLT es un fenmeno asociativo. Ya que un mismo estimulo dbil
producir una fuerte potenciacin a largo trmino siempre y cuando se
le aplique de forma sincronizada un gran estimulo (estimulo fuerte)
capaz de superar un umbral de estimulacin.
Electrofisiolgicamente la propiedad asociativa recibe la explicacion de que el
estimulo fuerte genera una despolarizacion en la parte postsinptica de la
sinapsis al mismo tiempo que el estimulo dbil se esta produciendo, y en

forma general se acepta que una sinapsis pueda ser potenciada, si solo si,
ella es activa en el momento que su zona postsinptica se encuentre
despolarizada: por medio de esto podemos decir que:

Mediante un estimulo que activa pocas fibras, no se consigue

despolarizar la zona postsinptica y no se consigue PLT.

Con estimulo fuerte se activa un gran cantidad de fibras,

consiguindose la despolarizacin postnaptica y la expresin del PTL.

Cuando se aplican los dos estimulos (dbil y fuerte) simultneamente el

desarrollo de la PLT por estimulacin dbil (de pocas fibras) es posible
el estimulo fuerte (muchas fibras) ha originado la despolarizacin
necesaria en las zonas postsinapticas.

5.- Qu tipos de sinapsis permiten la aparicin de la

potenciacin a largo trmino?
Las sinapsis que tienen la caracterstica de cambiar su eficiencia
sinptica son aquellas sinapsis que presentan en su estructura el
mecanismo molecular capaz de hacer coincidir la actividad presinptica
con la despolarizacin postsinaptica. En las sinapsis del hipocampo, el
detector de coincidencia molecular parece ser el receptor ionotrpico
tipo NMDA para el ac. Glutmico.
La descripcin del papel como factor o detector de los RNMDA para el
ac. Glutmico la iniciaremos exponiendo caractersticas
morfoanatomicas de las sinapsis capaces de formarse en las fibras
aferentes y las neuronas piramidales CA1. Dos tipos de fibras hacen
sinapsis con las neuronas piramidales CA1: las colaterales de schaffer,
de naturaleza glutaminergica y las interneuronas gabaergicas. La
estimulacin de las fibras aferente a la regin CA1, activa tanto la
sinapsis glucominergicas como la gabaergica liberando los dos
neurotransmisores. El ac glutmico puede actuar sobre los RAMPA y
RNMDA sin embargo la excitacin primaria neuronal acta
principalmente en la activacin de los RAMPA . aunq el ac glutmico
reacciona con sus receptores RNMDA su activacin no llega a producirse
por cuanto la activacin concomitante de los receptores gabaergicos y la

hiperpolarizacion producida, contrarresta e impide que se alcance el

grado de despolarizacin necesaria para la activacin de los RNMDA.
FIG 116
En estas condiciones no existe coincidencia entre la actividad
presinptica y la despolarizacin postsinaptica.
Cmo la estimulacin especial (tetnica) permite y origina esta
coincidencia?
Con este tipo de estimulacin existir una masiva liberacin de ac
glutmico y gaba. El glutmico producir una masiva activacion de los R
AMPA ; mientras la concentracin de gaba ser capaz de activar los
receptotres metabotropicos RGABA-B de localizacin presinaptica q
producen la disminucin de la liberacin de este neurotransmisor.
FIG 117
En estas condiciones, el componente hiperpolarizante (consecuencia de
la activacin de los receptores gabaergicos postsinapticos) disminuye,
permitiendo que la despolarizacin producida por la activacin de los
RAMPA suficiente como para activar a los RNMDA. En estas condiciones,
los RNMDA contribuirn a mantener la despolarizacin postsinaptica y
hacerla coincidente con la activacin presinptica. En conclusin los
RNMDA debido a sus caractersticas de canal inico cuya activacin
depende tanto de la unin del receptor (actividad presinptica) como de
voltaje para eliminar el bloqueo producido por magnesio (actividad
postsinaptica) y ambas acciones coincidentes en el tiempo, es el
detector molecular sinptico necesario para la expresin de la variacin
de la eficiencia sinptica (fenmeno de potenciacin a largo termino).
6.- Induccin de la potenciacin a largo termino
El RNMDA es el detector molecular que debe ser activado para que
aparezca la potenciacin sinptica. Sin embargo, una vez que la
activacin del RNMDA ha inducido el PLT, este complejo no desempea
ningn otro papel ni en la trasmisin ni en el fenmeno de potenciacin
sinptica. La presencia de antagonistas de los RNMDA impiden la
induccin del fenmeno de PLT; sin embargo, una vez q se expresa el
fenmeno, los mismos antagonistas no tienen ningn efecto.

Como interviene el RNMA en la induccin de la potenciacin a

largo trmino?
La activacin del RNMDA produce fundamentalmente un ingreso masivo
de calcio, se asume que un incremento considerable de la concentracin
de este ion es imprescindible para el desarrollo de la potenciacin
tetnica.
De las dos formas de ingreso del calcio en la neurona, a travs dos
receptores RNMDA y a travs de canales inicos dependientes de voltaje
(CIDV), SOLO cuando el ingreso de calcio se realiza por medio de la
activacin y a travs de los canales del RNMDA se origina el fenmeno
de potenciacin sinptica; sin embargo, esta concentracin de calcio es
adicionalmente incrementada por la liberacin de calcio desde los
depsitos intracelulares. La importancia de este calcio en la induccin de
la PLT radica en que los inhibidores del transporte del calcio desde los
depsitos intracelulares hacia neuronal, son capaces de inhibir la
induccin de la PLT. Se considera q este ingreso de calco puede ser
consecuencia de una activacin de receptores metabotropicos
(RmGs)para el ac glutmico (actuando a travs de la enzima FLC). Su
importancia en el desarrollo del fenmeno de potenciacin sinptica es
clara y significativa por cuanto su activacin nica (manteniendo a los
RNMDA bloqueados) puede originarlo.
La induccin del PLT necesita de la activacin de los RNMDA y de los
RmGs, el papel desempeado por cada uno de estos receptores es
diferente: los RNMDA son responsables de iniciar un evento molecular
que tiene que ser activado cada vez que un estimulo de alta frecuencia
(especial, tetanico) es aplicado para originar la PLT; mientras que los
RmGs son responsables de iniciar un evento molecular que persiste en
el tiempo, y en consecuencia, no tienen que ser activados nuevamente
para originar una nueva PLT o aumentar la magnitud de la ya
establecida.
FIG 118
Donde se observa q la activacin de un RmG , acoplado a la enzima
fosfolipasa C, conduce a la activacin de las Kinasas, CAM -KII PKC, a
travs de la liberacin de calcio intracisternal. La naturaleza de este
RmG parece no corresponder a los receptores hasta ahora conocidos.
Cuando se aplica un estimulo de alta frecuencia (tenano) por primera
vez , se activan ambos tipos de receptores y se induce la aparicin del

fenomeno de PLT; si la PLT es submaxima y queremos aumentarla o, si

un nuevo fenomeno de PLT quiere ser producido , obligatoriamente
necesitamos la aplicacin de un nuevo estimulo . en estas nuevas
condiciones solo los antagonistas de los RmGs no tendrn efecto. Ya que
aun cuando durante el segundo estimulo el acido glutmico liberado
reacciona con los dos tipos de receptores solo la activacin de los
RNMDA es imprescindible (de ah q sus antagonistas sean efectivos en
bloquear la aparicin de la nueva PLT) . Los RmGs tambin pueden
interaccionar con el ac glutmico; sin embargo esta interaccin no
tendr un verdadero significado funcional por cuanto al momento de
producirse todava persisten los eventos moleculares provocados por la
primera activacin originada con la primera estimulacin tetanica
(recordar q estos eventos son de larga duracin) . En estas condiciones,
los antagonistas de RmGs pueden unirse, pero sern incapaces de
impedir la actividad molecular ya en progreso y, por ende tampoco la
aparicin del LPT. Concluyendo entonces que la activacion de los RnGs
conducen a la activacin de un interruptor molecular el cual, una vez
activado se mantiene en estado y no necesita posterior activacion para
que se produzca mas potenciacion sinaptica. Se ha determinado que
este interruptor puede ser desactivado por estimulos de baja frecuencia
capaces de activar enzimas fosfatasas.

7.- Mecanismos moleculares que mantienen la potenciacion

sinaptica
La seal inductora de la potenciacion sinaptica es una concentracin
aumentada de calcio en la neurona postsinaptica. Este aumento de
calcio intracelular se lleva a cabo mediante dos mecanismos:
a.- ingreso de calcio a travs de los receptores RNMDA,
b.- liberacin de calcio desde los depsitos intracelulares (DID);
mecanismo mediado por la activacion de los RmGs.
cual o cuales de los sensores moleculares permiten q esta seal
inductora (aumento de la concentracin de calcio) se transforme en una
modificacin permanente de la eficiencia sinaptica? En las densidades
postsinaptica se ubican una serie de protenas dinmicas (proteasa,
fosfatasa, fosfolipasas y protenas kinasas) las cuales mecanismos de
autofosforilacion , pueden intervenir en el mantenimiento de la

potenciacin sinaptica. Se admite q ciertas protena Kinasas ( PKC CAMKII) pueden desmpear funciones preponderantes . Ambas protein
Kinasas presentan la caracterstica de exibir accin fosforilante en forma
permanente o prolongada aun en la ausencia de los necesarios
cofactores o efectores (Ca, fosfolpidos, nucletidos, etc) esta accin
fosforilante puede ser responsable de la funcionalidad de los receptores
postsinapticos para el ac glutmico, promoviendo asi el mantenimiento
de la potenciacion sinaptica.
La PKC es una enzima fosforilante cuya actividad depende de la
presencia de calcio y fosfolpidos. La presencia de calcio promueve la
degradacin parcial de esta kinasa por La accin de la proteasa calpaina
. el producto de protelisis es una protena kinasa cuya catividad es
independiente de calcio y fosfolpidos, se expresa en forma pralongadad
y recibe el nombre de foram M de la PKC (PKC-M)
FIG 119
La protena kinasa II dependiente de calcio y calmodulina (CAM-KII) es
una protena muy concentrada en las densidaes (20%) , es cativada por
calcio. Esta activacion conduce a una autofosforilacion de la enzima que
se convierte en una forma constituva de protena kinasa cuya actividad
es independiente de la presencia de calcio y calmodulina y que se
mantiene por largo tiempo.
FIG 120
Ambas protenas kinasa modificadas (PKC-M y CAM-KII) son activadas
por la seal inductora (aumento de calcio) pero, adicional e
interesantemnete, mantienen esta actividad aun despus de q las
concentraciones del ion calcio ha disminuido sus niveles basales. La
CAM-KII es autofosforilda en la posicio treonina 286, por accin de la
induccuion del fenomeno del PLT (ingreso nmasivo de calcio) y q esta
fosforilacin persiste una hora despus de haberse inducido la PLT
(cuando ya los niveles de calcio intraneuronal han retornado a sus
niveles basales). Las protena sustratos de esta actividad fosforilante
aumentada de la CAM-KII, son los receptores para el ac glutmico tipo
RNMDA , los cuales , por esta modificacin covalente, aumnetan su
respuesta al neurotransmisor ac glutmico.
Esta modificacin covalente de los RNMDA durante el fenmeno de
potenciacion sinaptica suministra un mecanismo molecular mediante el

cual una seal inductora se transforma en una modificacin permanente

de la eficiencia sinaptica.
FIG 121
Se ha descrito que las mutaciones puntuales en la CAM-KII (cambio de
treonina 286 por un residuo de alanina ) bloquean el fenomeno de PLT
una vez q este establecido ; luegon es permisible pensar q otra s
protenas Kinasas (adems de la CAM-KII) contribuyen al mecanismo
molecular esquematizado, mediante una fosforilacin prologada. Este
parece ser el caso de la PKC en su forma activa PKC-M. esta enzima
modula la actividad de los RNMDA en forma permanete; sin embargo la
obtencin de la forma permanentemente activa en ausencia de calcio (la
forma M) es generada por la accin de una proteasa, la calpaina, al
actuar sobre la PKC.
FIG 122
En estos mecanismos moleculares parecen intervenir otras protena
Kinasas como la tirosina kinasa soluble (o citoplasmatica) denominada
SRC. Esta tirosina kinasa se expresa abunadntemente en el SNC con los
mayores niveles en el hipocampo, cortaza, cerebelo y medula espinal. La
inhibicin de esta kinasa previene la produccin de PLT. Adicionalmente
la estimukacion de frecuencia alta necesaria para la produccin de este
fenomeno, aumenta dirta y simultneamente, la catividad de la tirosina
quinasa SRC. Esta activada es capaz de y sufienciente para producir la
potenciacion sinaptica. El hecho de que esa potenciacion se produzca
mediante un aumento de la eficiencia de los receptores para el ac
glutmico , tipo RAMPA, La cual puede ser inhibida por loa natagonistas
de los receptores glutaminergicos tipo RNMDA , ha sugerido un
novedoso mecanismo molecular en el cual la tirosina kinasa SRC seria la
molecula seal q iniciara todo el fenomeno e potenciacion sinaptica .
en este esquema la tirosina k SRC activada , fosforila a los RNMDA
modulando el ingreso de calcio, y comoya fue expuesto el aumento
extracelular de calcio activaria la cascada de sealizacin (CAM-KII y /o
PKC) capas de fosforilar a los RAMPA y aumentar la eficiencia sinaptica.
Este modelo no excluye la posibilidad de que la tirosina kinasa SRC perser sea la responsable de la activacin de la cascada de sealizacin.
FIG 123

Aun cuando diferentes seales celulares pueden activar la tirosina

Kinasas, en la actualidad se desconoce la seal reponsable de actoivar la
tir0sina kinasa SRC cmo consecuencia de la estimulascion tetanica
responsable de la aparicin del fenomeno de la PLT.
Otra protein kinassa que parece tener un paple importante en estos
mecanismos moleculares y sobretodo en su produccin es la PKA actida
por AMPc . se ha demostrado que la PLT pude ser bloqueada por
inhibidores de esta enzima; sim embargo , este bloqueo puede ser
contrarestado si se inhibe las enzimas fosfatasas postsinapticas ; por lo
q se puede pensar q la PKA modula el fenomeno de potenciacion
sinapticabloqueando las fosfatasas y permitiendo que las CAM-KII se
autofosforilen y actven la cascadda sealizadora en forma permanente .
el intermediario de esta inhibicin parece ser la protena inhibidor de la
fosfatasa I-1 , la cual , como consecuencia de su fosforilacin por la PKA ,
se convierte en un inhibidor activo de la fosfatasa PPI.
FIG 124
El esquema permite inferir que en ausencia de PKAo en presencia de sus
inhibidores , la fosfatasa PPI se mantiene en su estado activo y con
capacidad de desfosforilar la CAM-KII e impedir asi la aparicin de la
potenciaciaon sinaptica.
Se postula que la seal inductora de la potenciacin sinpticas (ingreso
masivo de calcio) activa tanto la CAM-KII como l PKA (a a traves de la
enzima adenilciclasa y la produccin su efector alostrico, AMPc). La PKA
activa, al inhibir a la fosfatasa PPI , permite q la autofosforilacion de la
CAM-KII perdure en el tiempo ( minut e incluso horas) prolongndose el
fenomeno de potenciacin sinaptica.
FIG 125
8.- Como se define la duracion de la potenciacin sinaptica?
El fenomeno de PLT es inestable, puede durar hora o minutos. La PKA lo
prolonga mediante la inhibicin de las fosfatasas ( especialmente la
PPI) .
Cmo se regula? q variable define su terminacin?
Se sugiere q la intervencin de la fosfatasa PP2B, tambin conocida
como calcineurina activada por calcio, es capas de desfosforilar

diferentes protena s, entre las cuales sobresale la proteina inhibidora de

fosfatasas I-1, hacindola funcinalmnete inactivas. En estas condiciones
la fosfatasa PP-1 no puede ser inactivada, se mantiene en estado activo
con capacidad de desfosforilar a la CAM-KII, bloqueando asi (o
terminando) el fenomeno de potenciacion sinaptica.
FIG 126
luego del esquema presentado es evidente QUE EL BALANCE ENTRE LA
ACTIVIDAD DE pka Y calcineurina determina el inio y duracion de los
cambios de la eficiencia sinaptica. Cuando el balance favorece la
actividad de PKA ( cuando la actividad de adenilciclasas esta aumnetada
y la concentracin de AMP c es alta) se promueve las desfosforilacion de
la protena inhibidor I-1 y de la CAM-KII, producindose cambios
prolongados en la eficiencia sinaptica. Podramos concluir que la PKA
abre la puerta bioqumica para el desarrollo prolongado de la
potenciacion sinaptica. En el otro extremo , cuando el balance favorece
la activiad fosfatasa (los niveles de AMPc son o estn disminuidos) la
calcineurina desfosforilando a la protena inhibitoria I-1 y
consecuentemente promoviendo la desfosforilacion de la CAM-KII cierra
la puerta bioqumica impidiendo el desrrollo y mantenimiento el el
tiempo de la potenciacion sinaptica.

9. DESARROLLO TEMPORAL DE LA POTENCIACION A LARGO TRMINO

Dentro del fenmeno de PLT pueden distinguirse al menos 2 fases que se
diferencian entre si por los requisitos para su induccin, por su tiempo de
expresin y por sus mecanismos moleculares. La primera fase, denominada
potenciacin a largo trmino de aparicin temprana (E-PLT), se corresponde
con el fenmeno de plasticidad sinptica que se expresa inmediatamente
despus de aplicarse el estimulo inductor adecuado; dura pocas horas y
depende fundamentalmente de la activacin de ciertas protein kinasa.
Mientras que lo mecanismos moleculares pueden ser esquematizados asi:

C
GLUT
a

: Receptor RNMDA

Ca
Calmoduli
na
Tirosina Kinasa

PKC
CAMKII

Puede ser demostrado experimentalmente que la expresin de este fenmeno

no requiere de la sntesis de protenas, sin embargo, la manipulacin gentica
de cualquiera de las kinasas involucradas, no solo impide el desarrollo de este
fenmeno sino, tambin interfiere con el proceso de memoria a corto plazo.

La segunda fase de la PLT se denomina potenciacin a largo trmino de

aparicin tarda (L-PLT) y se corresponde con el fenmeno de plasticidad
sinptica que se expresa varias horas despus de haberse aplicado con el
estimulo inductor adecuado (que siempre es diferente a aquel necesario para
originar la E-PLT); su duracin es larga, generalmente mayor de 10-12horas y
similarmente con el proceso de memoria a largo plazo, requiere de una
compleja sntesis de protenas.

10. Cules son los mecanismos moleculares que caracterizan y

diferencian a esta fase (L-PLT) de la potenciacin sinptica?
Los datos experimentales actuales permiten sugerir que la PKA dependiente
del AMPc interviene en el desarrollo de la L-PLT:
1. La aplicacin de AMPc o sus anlogos a preparaciones de hipocampo,
origina un aumento de la potencia sinptica que se asemeja a la L-PLT.
2. Pr su parte, la aplicacin de inhibidores de la PKA dependientes de
AMPc a preparaciones de hipocampo, disminuye la expresin del
fenmeno de PLT y consecuentemente impiden la aparicin de la L-PLT.
3. Ratones transgnicos que expresan una forma inhibitoria de la PKA en el
hipocampo presentan una actividad de PKA disminuida asi como una
capacidad muy reducida de desarrollar el fenmeno de L-PLT. En estos
animales, la transmisin sinptica basal y la primera fase de la
potenciacin sinptica (E-PLT) son iguales a los desarrollados en los
animales controles.

11. Cmo la PKA dependiente de AMPc permite e interviene en la

L-PLT?
Una vez que la PKA es activada por el AMPc.

Origina, en forma secuencial, acciones que permiten subdividir a la L-PLT en

dos periodos bien definidos: potenciacin a largo trmino intermediario (IPLT) y potenciacin a largo trmino de aparicin tarda propiamente (L-PLT).

En el periodo I-PLT. La protein kinasa A activa, acta sobre sustrato

sinpticos preexistentes tales como canales inicos, receptores, vesculas
sinpticas y enzimas, destacando fundamentalmente la fosforilacion de la
protena inhibidor de las fosfatasas I-1 que, como ya fue expuesto, conduce
a la suspensin o inhibicin de la fosfatasa PP-1 y simultneamente, a la
supresin de la actividad de la fosfatasa PP2-2B (calcineurina).

Como puede ser inferido, estas acciones conducen no solo a una

potenciacin sinptica, sino que, al suprimir el efecto de la calcineurina, se
abre la puerta bioqumica para que los mecanismos iniciados en la fase EPLT, tales como activacin de la CAM-KII, en consecuencia podra
establecerse que se caracteriza por ser supresora de la actividad fosfatasica
desarrollada por la calcineurina.
La segunda accin producida por la PKA da origen a la fase L-PLT
propiamente dicha. Esta fase, al contrario de la I-PLT, es dependiente de la
sntesis de nuevas protenas. Esta sntesis protenica parece estar mediada,
en su forma primaria, por la accin de la PKA. Efectivamente, se considera
que las unidades catalticas de la PKA (forma activa de la enzima) ingresan
al ncleo donde tienen como sustrato especifico al factor de transcripcin
CREB (protena de unin para el elemento de respuesta al AMPc).

El CREB fosforilado representa la forma activa de este factor de

transcripcin y en consecuencia capaz de unirse al elemento de respuesta
al AMPc (CRE) situado en la regin protomotora de ciertos y determinados
genes, facilitando su expresin:

Existen 2 factores de transcripcin (FT) CREB que regulan esta fase de la

PLT: la protena ApCREB-1 representara un FT positivo. Su unin con el
elemento de respuesta CRE induce el proceso transcripcional iniciador de la
PLT. Por su parte, la protena ApCREB-2 (en el molusco aplysia) o la protena
ATF-4 (en el ratn) son los FT represores y en consecuencia, antagonizan la
transcripcin estimulada por la protena ApCREB-1. La transcripcin
gentica necesaria para la potenciacin sinptica de aparicin tarda est
controlada por el balance existente entre activadores y represores.
Interesantemente, el modelo propuesto permite inferir que la disminucin
fisiolgica o experimental de las protenas represoras (ApCREB-2 y ATF-4)
debera disminuir el umbral para la aparicin de la potenciacin sinptica
sobre este particular, ha sido reportado que cuando el represor ApCREB-2

es antagonizado por sus anticuerpos , la aparicin de la PLT de aparicin

tarda se origina con estmulos que, son condiciones normales, solo
producen facilitacin sinptica de aparicin temprana (E-PLT).
La presencia de protenas activadoras (ApCREB-1) y represoras (ApCREB-2 y
ATF-4) constituyen el interruptor transcripcional mediante el cual se
controla la iniciacin y desarrollo de la potenciacin de aparicin tardia (LPLT). El estimuilo capaz de producir este fenomeno debe forzosamente
modificar el equilibrio o relacin existente entre activadores y represores en
condiciones normales. Puesto que tanto ApCREB-1 como las protenas
represoras son elementos constitutivos de la neurona, el desbalance entre
ambos debe ser realizado por modificacin covalente: se considera que la
PKA activa la protena ApCREB-1 mientras que la otras kinasas, como MAP
kinasas, pueden fosforilar y desactivar los represores.

Existen pruebas experimentales para sugerir que este mecanismo conduce

a la expresin de diferentes y diversos genes, unos de induccin rpida y
otros de induccin lenta. Los genes de induccin rpida pueden
comportarse como productos finales efectores, codificando diferentes
enzimas (hidrolasas, proteasas) que pueden cumplir acciones tendientes a
consolidar y extender las modificaciones sinpticas a largo trmino (por
ejemplo aumentando la actividad cataltica de las PKAs mediante cambios
conformacionales de sus subunidades regulatorias). Otros genes de
conduccin rpida se comportan como FT. Tanto en el molusco aplysia como
en el ratn, el gen de induccin rpida, denominado C/EBP presenta en su
regin promotora, el elemento de respuesta CRE y en consecuencia su
expresin es estimulada por CREB. La protena resultante es el FT EBP que

unindose a sus elementos de respuesta especifica, ERE, localizado en la

regin reguladora de genes de accin lenta, promueve la sntesis de
diferentes protenas:

La naturaleza y exacta funcin de estas protenas resultantes no es

totalmente conocida, sin embargo, se sugiere que podran ejercer diversas
acciones: en primer lugar, pueden ser productos finales responsables de los
cambios bioqumicos y morfolgicos que permiten la potenciacin sinptica.
En segundo lugar pueden cumplir funciones de FT, induciendo la expresin
de otro grupo de genes. De repetirse este mecanismo varias veces, se
originara una cascada de transcripcin gentica con diferentes y
numerosos sitios de control de la PLT y simultneamente de la memoria
en sus diferentes manifestaciones. Resulta atractivo especular que las
diferentes protenas sintetizadas en los diferentes niveles de la cascada de
transcripcin, representen los elementos fundamentales para que la
memoria y el aprendizaje a largo trmino se expresen en diversos y
diferentes formas o conductas de comportamiento.

Esto creo que no hay que decirlo en el semi, solo

saberlo por si pregunta.

MECANISMO DE LIBERACION DEL GLUTAMATO

Eventos del proceso de transmisin qumica

Sntesis del Neurotransmisor

Almacenamiento del neurotransmisor en las vesculas sinpticas.
Liberacin del neurotransmisor al espacio sinptico.
Interaccin del neurotransmisor con sus receptores.
Eliminacin del neurotransmisor del espacio sinptico.

Ciclo Exocitosis-Endocitosis
1. Almacenamiento del Neurotransmisor.
2. Conformacin del pool de vesculas liberables.
3. Tranlacin de las vesculas liberables a la membrana presinptica
4. Anclaje
5. Contacto
6. Fusin y Exocitosis.
7. Endocitosis.
8. Transformacin Vesicular.
9. Fusin de Vesculas reciclabes en endosomas
10.Formacin de vesculas a partir de endosomas.

Liberacin del Neurotransmisor

NOTA: para mayor entendimiento revisar la clase del prof. Bonfante y sus
diapo LIBERACION DE NEUROTRANSMISORES