Pncreas Endcrino

Secrees excrinas: produo de enzimas digestivas secretadas na luz do duodeno;

Secrees endcrinas: produo de hormnios secretados no interstcio, de onde alcanam a
circulao sangunea. No sofre regulao de hormnios hipotalmicos.
1869: Paul Langerhans descreveu a existncia de grupamentos de clulas
pancreticas que no se relacionavam com o sistema de cinos e ductos do pncreas
excrino, e que, portanto, poderiam representar o pncreas endcrino.
1886: von Mering e Minkowski alcanam sucesso na cirurgia de extirpao do pncreas
de um co, demonstrando imediata perda de homeostasia da glicose, pois ocorria
hiperglicemia, e evidenciando que o fator humoral que participava desse controle era de origem
pancretica.
1921: Frederick Banting e Charles Best isolaram e caracterizaram o hormnio insulina.
(Nobel de Medicina 1923)

Ilhotas pancreticas
As ilhotas pancreticas ou ilhotas de Langerhans so aglomerados de clulas
formando estruturas arredondadas ou ovoides, dispersas no tecido acinar pancretico. So
consituidas por pelo menos quatro tipos de clulas:
Clulas A ou , dispostas perifericamente formando um revestimento das ilhotas e
perfazendo, em mdia, 25% do total de clulas da ilhota, sendo responsveis pela secreo de
glucagon;
Clulas B ou , produtoras e secretoras de insulina, ocupando a parte central da ilhota
e compondo o ncleo desta, perfazendo, em mdia, 60% do nmero total de clulas.
Clulas D ou , produtoras de somatostatina, em torno de 10% das clulas da ilhota,
localizadas mais na periferia e prxima aos capilares.
Clulas F ou PP, produtoras do polipeptdio pancretico, que ocupam em torno de 5%
da massa celular e tem a mesma distribuio das clulas D. Sua funo ainda no foi
esclarecida, acreditando-se que possua algumas aes parcrinas.

notrio que a insulina inibe a secreo de glucagon, enquanto este estimula a

secreo de insulina e de somatostatina. J a somatostatina inibe a secreo de glucagon, de
insulina e do polipeptdeo pancretico.
preciso ressaltar que a circulao sangunea particular da ilhota pancretica
determina um importante controle na secreo de seus hormnios. Como a primeira regio a
ser irrigada pelo sangue arterial que chega na ilhota a regio central, rica em clulas B, a
concentrao de insulina eleva-se muito no sangue que perfunde essa regio, que
posteriormente ir irrigar a periferia da ilhota, local onde se localizam as clulas A produtoras

de glucagon. Portanto, existe um efeito tnico inibitrio da insulina sobre a secreo de

glucagon.

Insulina
Sntese
A insulina humana um hormnio peptdico constitudo por duas cadeias de resduos
de aminocidos (cadeia alfa e cadeia beta). expressa por um gene localizado no brao curto
do cromossomo 11 das clulas B, e contem 2 introns e 4 exons.

Hidrolisados
pelas prconvertases
A cadeia A contem 21 resduos de aminocidos e interligada por duas pontes
dissulfeto entre resduos de cistena cadeia B, que dispe de 30 resduos de aminocidos.
Uma terceira ponte dissulfeto liga outros dois resduos de cistena pertencentes a prpria
cadeia A.
A sntese da insulina inicia-se no RER, formando-se inicialmente a pr-pr-insulina,
contendo cadeia nica de aminocidos que, aps perder o peptdeo sinal contendo 23 resduos
de aminocidos, d origem pr-insulina, constituda por 86 resduos de aminocidos
dispostos inicialmente em cadeia nica. Durante o transporte dessa molcula atravs do
complexo de Golgi para ser empacotada na forma de grnulo, a pr-insulina d origem
insulina e ao peptdeo conector (peptdeo C), que conecta as agora formadas cadeias A e B.
Nos grnulos prontos para a secreo, as molculas de insulina se agregam,
formando um hexmero estabilizado por dois ons zinco. Alm da insulina e peptdeo C, o
granulo contm vrias outras protenas e peptdeos.
Secreo
O secretagogo da insulina mais importante a glicose. A glicose transportada
atravs da membrana das clulas B pelo GLUT-2, que possui baixa afinidade pela glicose, mas
alta capacidade de transporte.
Uma vez no interior das clulas B, a glicose rapidamente metabolizada, dando
inicialmente origem glicose-6-fosfato, pela ao da hexocinase, quando a concentrao de
glicose no meio baixa.
Na presena de altas concentraes do acar, a enzima mais importante passa a
ser a glicocinase, visto que o fator limitante para a metabolizao da glicose a sua
fosforilao. Assim a glicocinase, que possui baixa afinidade, mas alta capacidade enzimtica,

funciona como um sensor da concentrao desse carboidrato nas clulas B, regulando a

secreo de insulina de acordo com a demanda. Ressalte-se que mutaes dessa enzima,
alterando a sua eficincia, levam a um quadro de diabetes tipo 2 chamado MODI 2.
A posterior metabolizao da glicose leva formao de ATP e aumenta a relao
ATP/ADP, que promove o fechamento dos canais de potssio ATP-dependentes (KATP). A
ligao do A TP s subunidades especficas desses canais promove o seu fechamento, com
consequente reteno de K+ no interior das clulas e despolarizao parcial da membrana.
Atingido o limiar de despolarizao dos canais de clcio sensveis voltagem (CCSV), em
particular os do tipo L, estes se abrem permitindo macia entrada de clcio a favor de seu
gradiente eletroqumico e desencadeando a exocitose dos grnulos de insulina.
Os aminocidos so importantes para o processo de secreo de insulina pelas
clulas B e, na maioria das vezes, aumentam a secreo do hormnio ou por serem
metabolizados, ou por ativarem o metabolismo de substncias energticas, com consequente
aumento da produo de AIP e ativao dos mecanismos previamente descritos.
Os cidos graxos, principalmente os saturados, como o palmitato e o estearato, so
potencializadores da secreo de insulina. Esse efeito, no entanto, ntido aps exposio
aguda de ilhotas isoladas a esses metablitos, desde que haja glicose no meio. Aps algumas
horas os cidos graxos passam a ser txicos, levando ao que se conhece clinicamente como
Iipotoxicidade.
O sistema nervoso autnomo desempenha importante papel na regulao da
secreo de insulina.
A acetilcolina secretada pela estimulao da inervao parassimptica age em
receptor ativando a PLC e, culmina com o aumento da formao de IP3 e PKC, facilitando ou
potencializando o desencadeamento do processo secretrio de insulina, dependendo da
concentrao de glicose presente no meio. Podemos tomar como exemplo a chamada fase
ceflica da secreo de insulina, que ocorre antes do incio de uma alimentao. O aroma de
um determinado alimento provoca um reflexo condicionado que determina intensa estimulao
vagaI. A acetilcolina secretada pelas terminaes nervosas parassimpticas nas ilhotas induz,
como j descrito, a formao de PKA, que neste caso "sensibiliza" as clulas B para uma
resposta secretria mais eficiente quando do aumento da concentrao de nutrientessecretagogos provenientes da "suposta" alimentao.
A adrenalina circulante e a noradrenalina secretada pelas terminaes nervosas
adrenrgicas inibem a secreo de insulina, por ativar uma protena Gi que inibe a AC com
consequente diminuio da ativao da PKA. H evidncias de que essa mesma protena Gi
diminua a ativao dos canais CCSV. A estimulao adrenrgica que ocorre em estados de
alerta: neste caso a noradrenalina secretada pelos nervos simpticos age nas clulas B
causando inibio da secreo de insulina, propiciando assim aumento da glicose plasmtica
necessria para a reao do indviduo, envolvendo sempre maior atividade muscular e
nervosa.

Os hormnios gastrintestinais, como GLP-l (glucagon-like peptide 1), secretina,

colecistoquinina, gastrina e GIP (gastro-intestinalpeptide), so hormnios que estimulam a
secreo de insulina, sendo os responsveis pelo maior aumento da secreo do hormnio
logo aps a ingesto do alimento antes mesmo de sua absoro.
Vrios hormnios participam da modulao da secreo de insulina. Alguns agem
diretamente nas clulas B, como o glucagon e a somatostatina (secretados pela prpria
ilhota). Outros, como o cortisol e o GH, agem aumentando a resistncia perifrica insulina;
consequentemente, h elevao da concentrao da glicose circulante, o que leva a um
aumento da secreo de insulina.
A insulina secretada pelas clulas B das ilhotas pancreticas passa, atravs da
circulao ntero-heptica, diretamente para o fgado, onde mais de 50% do total secretado
degradado por insulinases especficas. Os rins retiram em torno de 40% da quantidade total da
insulina que atinge o rgo numa primeira circulao. A insulina circulante normalmente no se
liga a outras substncias, permanecendo na forma livre e apresentando meia vida em torno de
5 minutos.

A regulao da secreo de insulina feita fundamentalmente pela glicose circulante.

De forma bastante resumida, pode ser dito que o aumento da glicemia causa elevao da
secreo de insulina, a qual, agindo nos diferentes tecidos do organismo, aumenta o transporte
de glicose para os mesmos tecidos, diminuindo a glicemia. Com a diminuio desta,
desaparece o estmulo secretrio e consequentemente diminui a secreo do hormnio.
Teste da tolerncia glicose (GTT)

Para a execuo do GTT, aps um

jejum de 12 horas o paciente ingere glicose
na dose fixa de 75 g. Antes da ingesto da
glicose obtida uma amostra de sangue
para a dosagem da chamada glicemia
basal. Aps a ingesto, a cada 30 minutos
vo sendo colhidas sucessivas amostras
de sangue para a dosagem da glicemia.
Dessa forma, obtida uma curva da
variao da glicemia ao longo do tempo.
Fase rpida e lenta da secreo de insulina

1. Liberao de insulina pronta

nos grnulos.
2. Sntese de insulina.

Obs. Obesos possuem certa resistncia insulina, produzindo nveis plasmticos mais
elevados do acar.

Sinalizao insulnica
O receptor da insulina um receptor do tipo tirosina quinase. Uma vez ativado, o IR
fosforila vrios substratos proteicos em tirosina. A fosforilao em tirosina das protenas IRS

cria stios de reconhecimento para molculas contendo domnios com homologia a Src 2 (SH2),
dentre as quais se destaca a fosfatidilinositol 3-cinase (PI 3-cinase).

O IR, alm de ser fosforilado em tirosina, tambm pode ser fosforilado em serina, o que
atenua a transmisso do sinal (por diminuio da capacidade do receptor em se fosforilar em
tirosina aps estmulo com insulina). Essa fosforilao inibitria causa feedback negativo na
sinalizao da insulina e pode provocar resistncia insulina.
A ao da insulina tambm atenuada por protenas fosfatases de tirosina, que
catalisam a rpida desfosforilao do IR e de seus substratos. Vrias protenas fosfatases de
tirosina foram identificadas, dentre as quais destaca-se a PTP1B. Camundongos knockout para
PTP1B tm aumento da fosforilao em tirosina do IR e das protenas IRS no msculo;
conseqentemente,

apresentam

aumento

da

sensibilidade

insulina.

Alm

disso,

camundongos PTP1B + tambm so resistentes obesidade induzida por dieta, implicando a

PTPI B como alvo teraputico potencial no diabetes e na obesidade.
VIA DA PI3K
A PI 3-cinase importante na regulao da mitognese, na diferenciao celular e no
transporte de glicose estimulado pela insulina. Atualmente, essa a nica molcula intracelular
considerada essencial para o transporte de glicose. O produto fosfatidilinositol-3,4,S-trifosfato
gerado pela PI3-cinase pode regular a PDK-l, uma serina-treonina cinase que fosforila e ativa
outra serina-treonina cinase conhecida por Akt ou PKB. Seus efeitos so dependentes da
ativao de vrias cinases intracelulares envolvidas na transmisso do sinal de insulina at a
captao de glicose, a sntese de glicognio e a sntese proteica.

Alm de fosforilar a Akt, h evidncias de que a PDK- l seja capaz de, em resposta
insulina, fosforilar isoformas atpicas da PKC envolvidas na sntese proteica e no transporte de
vesculas de GLUT4 para a membrana celular para promover a captao de glicose. Isso
demonstra que o transporte de glicose pode ser mediado por diferentes vias de sinalizao

intracelular (Akt e PKC); essa diversidade de sinalizao pode proporcionar mecanismos

compensatrios em casos de mutaes afetando a Akt ou isoformas da PKC.

No jejum, os transportadores GLUT4 so continuamente reciclados entre a

membrana celular e os vrios compartimentos intracelulares. Na presena do
estmulo da insulina, a taxa de translocao para a membrana plasmtica com
subsequente fuso das vesculas contendo GLUT4 na membrana aumenta
intensamente, alm de ocorrer pequena reduo na taxa de internalizao.

Cascatas de fosforilao estimuladas pela insulina

Semelhante a outros fatores de crescimento, a insulina ativa a via da M (mitogenactivatedprotein) cinase. Essa via inicia-se com a fosforilao das protenas IRS e/ou Shc, que
interagem com a protena Grb2. A Grb2 est constitutivamente associada SOS, protena que
troca GDP por GTP daRas, ativando-a. A ativao da Ras requer a participao da SHP2. Uma
vez ativada, a Ras estimula a fosfilao em serina da cascata da MAP cinase, o que estimula a
proliferao e a diferenciao celular. O bloqueio farmacolgico dessa via inibe a ao da
insulina sobre o crescimento celular, mas no tem efeito sobre as aes metablicas do
hormnio.

Diversos estudos tm demonstrado que a ativao da via da MAP cinase pela

insulina no est reduzida no diabetes tipo 2 e em outros estados de
resistncia insulina, podendo at mesmo estar aumentada. Assim, a
regulao diferencial da sinalizao de insulina que ocorre nas artrias, com
ativao normal ou aumentada da via da MAP cinase, em detrimento da
reduo da produo de xido ntrico ativada pela via da PI 3-cinase, poderia
contribuir para o desenvolvimento de aterosclerose associada resistncia
insulina.

Efeitos da insulina no FGADO

AUMENTA A SNTESE DE GLIGOGNIO

DIMINUI A PRODUO HEPTICA DE GLICOSE

o

glicogenlise

neoglicognese (inibe as quatro enzimas chaves)

AUMENTA A LIPOGNESE ( Acetil-CoA-carboxilase e cido-graxo sintase)

DIMINUI A CETOGNESE

A insulina inibe a produo e a liberao de glicose no fgado pelo bloqueio da

gliconeognese e glicogenlise. A insulina estimula o acmulo de glicognio por aumento do
transporte de glicose no msculo e sntese de glicognio no fgado e no msculo.
Durante o perodo digestivo, grandes quantidades de glicose chegam ao fgado pelo
sistema porta e so captadas pela clula heptica por um processo de difuso facilitada. O
transportador de glicose predominante no hepatcito o GLUT2, que no sensvel insulina

e possui um Km para a glicose elevado, operando, portanto, abaixo dos nveis de saturao
mesmo sob altas concentraes da hexose. Esta caracterstica, e o grande nmero de GLUT2
na membrana, conferem ao hepatcito uma alta capacidade de captao de glicose. Dessa
maneira, ao contrrio dos tecidos adiposo e muscular, o transporte pela membrana no um
passo limitante (regulvel) da utilizao heptica de glicose, sendo as concentraes de glicose
livre (no-fosforilada) dentro e fora do hepatcito praticamente iguais, mesmo em condies de
hipergliceria.
No interior do hepatcito, a glicose fosforilada a glicose- 6-P pela glicoquinase, que
se diferencia das outras hexoquinases por possuir um alto Km para a glicose e por no ser
inibida pelo seu produto, a glicose-6-P. Essas caractersticas da enzima toram-na bem
adequada, no apenas paraoperar nas concentraes relativamente altas de glicose existentes
na clula heptica, mas tambm para direcionar o fluxo de carbonos da glicose para a via
glicoltica e para a sntese de glicognio.
A fosforilao da glicose pela glicoquinase o passo limitante da utilizao da hexose
pelo fgado. A insulina ativa a glicoquinase, acelerando a fosforilao da glicose. Essa ao,
acoplada ativao da glicognio-sintase, estimula a sntese e o armazenamento de
glicognio, efeitos ainda reforados por uma inibio simultnea da fosforilase reduzindo a
glicogenlise.
O fluxo na via glicoltica tambm estimulado pela insulina, que, alm de acelerar a
fosforilao da glicose, ativa a fosfofrutoquinase I e a piruvato quinase, enzimas "chaves"
dessa via. Paralelamente, a ativao da glicose-6-fosfato desidrogenase leva a um aumento do
fluxo na via das pentoses, gerando NADPH para a lipognese.
O papel central do fgado no controle da homeostase glicdica devido, em grande
parte, sua capacidade de sintetizar glicose a partir de molculas menores, principalmente
aminocidos, lactato e glicerol. Esse processo, neoglicognese, consiste numa reverso da via
glicoltica. A glicose-6-fosfato assim formada pode ser direcionada para a sntese de glicognio
ou pode produzir, pela ao de uma fosfatase, glicose livre que passa para a circulao. A
insulina exerce um importante efeito inibitrio no uxo neoglicognico. Alm de inibir a piruvato
carboxilase e a P-enolpiruvato carboxiquinase (PEPCK), o hormnio reduz o forecimento de Penolpiruvato para a neoglicognese, pois aumenta a atividade da piruvato desidrogenase, que
utiliza o piruvato para produo de acetil-CoA.
As inibies da glicogenlise e da neoglicognese so as principais responsveis pela
reduo da produo heptica de glicose produzida pela insulina.
Em situaes de reduzida disponibilidade de glicose, a glicogenlise e a
neoglicognese so ativadas, aumentando a produo heptica da hexose. O glucagon tem um
importante papel nessa adaptao. Este hormnio estimula aglicogenlise ativando a
fosforlase e inibindo simultaneamente a glicognio sintase, e aumenta o fluxo na via
neoglicognica de vrias maneiras:
a) aumentando a capacidade da clula heptica de captar aminocidos, os principais
substratos neoglicognicos;

b) ativando a piruvato carboxilase, a P-enolpiruvato carboxiquinase e a frutose-l ,6bifosfatase

c) inibindo as enzimas da via glicoltica, fosfofrutoquinase e piruvato quinase.
A inibio desta ltima impede a formao do piruvato a partir do P-enolpiruvato formado na
etapa inicial da neoglicognese.

O aumento do glicognio heptico obtido via desfosforilao da glicogniosintetase. Aps estmulo com insulina, a Akt fosforila e inativa a GSK-3 (glicognio-sintase
quinase 3), o que diminui a taxa de fosforilao da glicognio-sintetase, aumentando sua
atividade. A insulina tambm ativa a protena fosfatase 1, por um processo dependente da
PI3-cinase, que desfosforila a glicognio-sintetase diretamente.

Na gliconeognese, a insulina inibe diretamente a transcrio de genes que codificam

a fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), enzima chave no controle desse processo. Este
hormnio tambm diminui a taxa de transcrio do gene que codifica a frutose- l ,6bifosfatase e a glicose 6-fosfatase e aumenta a transcrio de genes de enzimas glicolticas,
como a glicocinase da piruvato cinase. Um fator de transcrio em mamferos, conhecido por

Foxo, inativado pela insulina, provavelmente via Akt. Na ausncia de insulina, a Foxo1
permanece amplamente desfosforilada e localizada no ncleo para promover a transcrio de
genes especficos. Na presena do estmulo desencadeado pela insulina atravs da via da PI3cinase, a Akt catalisa a fosforilao da Foxo 1, resultando na sada deste fator do ncleo,
redistribuio da Foxo 1 pelo citoplasma e reduo da produo heptica de glicose.

Diminuio da produo de corpos cetnicos: H pouco tempo, foi descrito que um

novo fator de transcrio denominado Foxa2, participa do controle do metabolismo de lipdeos
no fgado, tanto no jejum quanto no diabetes tipo 2, e melhora a resistncia insulina nos
tecidos perifricos. Ficou demonstrado que a protena Foxa2 regulada pelo jejum e, no
diabetes tipo 2, controla a expresso de genes envolvidos na oxidao de cidos graxos, na
cetognese e na gliclise. Como ocorre com a Foxo 1, a Foxa2 diretamente fosforilada pela
Akt, resultando em excluso nuclear e inibio de sua atividade transcripcional. Assim, a
insulina plasmtica inibe a atividade da Foxa2 no perodo ps-prandial, enquanto no jejum,
quando os nveis de insulina esto reduzidos, a Foxa2 se transloca para o ncleo e capaz de
ativar genes envolvidos na oxidao de cidos graxos e na produo de corpos cetnicos.
Uma ao clssica da insulina a de estimular a sntese de cidos graxos no
fgado em perodos de excesso de carboidratos. Alm de sua participao fundamental no
controle da homeostase glicdica, o fgado tem importante papel no controle da sntese e da
oxidao de cidos graxos. Em situaes de abundncia de substratos energticos, os cidos
graxos so sintetizados no citosol a partir de acetil-CoA, proveniente em sua maior parte da
descarboxilao do piruvato (produzido na via glicoltica ou a partir de outros metablitos,
especialmente aminocidos) pelo complexo intramitocondtial da piruvato desidrogenase. Alm
dessa sntese de novo, o fgado capta da circulao cidos graxos pr-formados: cidos graxos
livres, mobilizados do tecido adiposo, OL cidos graxos incorporados em triacilgliceris de
lipoprotenas. Os cidos graxos sintetizados ou captados so estetificados com glicerol-3fosfato, formado a partir da diidroxiacetona na via glicoItca ou por fosfotilao do glicerol pela
gliceroquinase. Os triacilgliceris podem ser armazenados no hepatcito ou incorporados em
lipoprotenas (VLDL) secretadas pelo fgado.
Vrias evidncias sugerem que esses efeitos da insulina so mediados pelo aumento
do SREBP- l c. ln vivo, a quantidade total de SREBP- I c no fgado reduzida pelo jejum, que
suprime a secreo de insulina, e aumenta com a realimentao. A SREBP-1c aumenta

preferencialmente a transcrio de genes envolvidos na sntese de cidos graxos, entre eles a

acetil-CoA carboxilase (ACC), que converte a acetil-CoA em malonil-CoA, e a cido graxo
sintetase (FAS), que converte a malonil-CoA em palmitato.

As evidncias indicam que a esteatose heptica da resistncia insulina causada

pelo acmulo de SREBP- l c, que est elevado em resposta aos altos nveis
circulantes de insulina.
A clula heptica possui um ativo sistema enzimtico mitocondrial de -oxidao de

cidos graxos com produo de acetil-CoA. Se o afluxo de cidos graxos para o fgado for
excessivo, ocorre acmulo de acetil-CoA e produo de corpos cetnicos (cidos acetoactico
e -hidroxibutrico), que podem levar acidose. Em condies normais, existe uma relao
inversa entre a atividade lipognica e a -oxidao. Isto se deve ao fato de o malonil-CoA,
formado pela acetil-CoA carboxilase na primeira etapa da sntese de cidos graxos, ser um
inibidor da caritina-aciltransferase I, enzima responsvel pela ligao dos cidos graxos com a
carnitina e seu transporte para o interior da mitocndria.
A insulina estimula a sntese de cidos graxos no fgado, que se deve em parte ao
aumento do fluxo glicoltico por ela produzido, associado ativao do sistema da piruvato
desidrogenase mitocondrial, aumentando o fornecimento de acetil-CoA oriundo da glicose.
Alm disso, a insulina ativa a acetil-CoA carboxilase, que parece ser a enzima limitante desse
processo, e tambm a cido graxo sintetase. Aumentando o forecimento de glicerol-3-P
derivado da via glicoltica, o hormnio favorece ainda a esterificao e oarmazenamento dos
cidos graxos sintetizados. Em virtude da ativao da acetil-CoA carboxilase e do aumento da
concentrao intracelular de malonil-CoA, inibidor da carnitina aciltransferase I, a insulina reduz
a -oxidao de cidos graxos, tendo, portanto, um efeito anticetognico.
O glucagon, por outro lado, inibe a acetil-CoA carboxilase e a sntese de cidos graxos.
A consequente queda dos nveis intracelulares de malonil-CoA ativa a carnitina aciltransferase,
estimulando a oxidao de cidos graxos e a produo de corpos cetnicos.

Efeitos da insulina no TECIDO ADIPOSO

ESTIMULA LIPOGNESE (aumenta a sntese de TAG)

acetil-coa carboxilase e cido graxo sintase aumentando a sntese de novo de TAG

INIBE A LIPLISE
o

lipase hormnio sensvel

fosfodiesterase de AMPc (PDE-3B)

AUMENTA A CAPTAO DE LIPDEOS DA DIETA (aumenta lipase lipoproteica)

Ao contrrio da clula heptica, o transporte de glicose pela membrana do adipcito

um passo limitante da utilizao da hexose. O transportador predominante o GLUT4, que

sensvel insulina. Promovendo a sntese e a translocao para a membrana de molculas de
GLUT4 presentes no retculo endoplasmtico, a insulina estimula o transporte de glicose para o
interior da clula, onde imediatamente fosforilada. A insulina estimula o fluxo na via glicoltica
e na via das pentoses, gerando NADPH para a sntese de cidos graxos.
Pelo fato de o adipcito, ao contrrio do hepatcito, possuir quantidades relativamente
pequenas de gliceroquinase, o tecido adiposo muito dependente do fluxo na via glicoltica (e,
indiretamente, da insulina) para fornecimento do glicerol-3-fosfato necessrio para a
esterificao de cidos graxos.

Tal como ocorre no hepatcito, no tecido adiposo os cidos graxos so sintetizados de

novo no citosol a partir de acetil-CoA, proveniente em sua maior parte da descarboxilao do
piruvato (produzido na via glicoltica ou a partir de outros metablitos) pelo complexo
intramitocondrial da piruvato desidrogenase. Esse processo estimulado pela insulina, que,
alm de aumentar o fluxo na via glicoltica, ativa o sistema da piruvato desidrogenase e as
enzimas acetil-CoA carboxilase e glicognio sintase.
O tecido adiposo tambm pode captar cidos graxos j formados, que se encontram na
circulao incorporados em triacilgliceris de lipoprotenas (especialmente, no perodo
digestivo, em quilomcrons e VLDL). Essa captao estimulada pela insulina, ativando a

lipase lipoprotica, enzima localizada na membrana basal dos capilares prximos do adipcito,
que hidrolisa os triacilgliceris de lipoprotenas

Outro efeito importante da insulina a inibio da mobilizao de cidos graxos do

tecido adiposo, que devida a um aumento da frao de cidos graxos que so
reesterificados aps a liplise (hidrlise dos triaclgliceris) e a uma reduo da velocidade
de liplise, devida ao efeito inibitrio do hormnio na atividade da lipase hormnio-sensvel.
Em adipcitos, a insulina tambm reduz a lipIise pela inibio da lipase hormniosensvel. Esta enzima ativada pela PKA. A insulina inibe a atividade da PKA, ativando a
fosfodiesterase AMP cclico especfica (PDE3B), que reduz os nveis de AMP cclico nos
adipcitos. A ativao da PDE3B dependente e distal ativao da PI 3-cinase e Akt pela
insulina.
O glucagon e as catecolaminas, especialmente a adrenalina secretada pela regio
medular da adrenal, ativam a lipase hormnio-sensveI, sendo potentes estim uladores da
liplise. Esse efeito do glucagon, aumentando o fluxo de cidos graxos para o fgado, potencia
sua ao cetognica.

Efeitos na insulina no MSCULO ESQUELTICO

AUMENTA ENTRADA DE AMINOCIDOS

AUMENTA A SNTESE DE PROTEINAS

DIMINUI A DEGRADAO DE PROTENAS

AUMENTA A SINTESE DE GLICOGENIO MUSCULAR

A captao da glicose pela clula muscular ocorre principalmente por difuso facilitada
pelos transportadores do tipo 4 (GLUT4), sensveis insulina, semelhante ao que ocorre na
clula adiposa. Assim que a glicose atravessa a membrana, rapidamente fosforilada pela
hexoquinase a glicose-6-fosfato, de tal forma que a quantidade de glicose livre dentro da clula
praticamente nula.
Pelo fato de o tecido muscular representar quase a metade do peso corporal, ele o
principal responsvel pelo clearance da glicose circulante aps uma refeio.
Uma vez dentro da clula muscular, a glicose pode seguir a via de sntese do
glicognio (glicognese), a qual em condies normais encontra-se ativada, principalmente
pela ao da insulina, que estimula a atividade da glicognio sintase e inibe a glicognio
fosforilase, semelhana do que ocorre no hepatcito.
A glicose pode tambm seguir a via glicoltica fornecendo ATP e lactato, principalmente
em msculos brancos, de contrao rpida, ricos em fibras do tipo II, os quais so pobres em
mitocndrias e trabalham em condies de anaerobiose. J em msculos vermelhos, ricos em
fibras do tipo I, de contrao lenta, com muitas mitocndrias, a glicose pode ser totalmente
oxidada a CO2, ATP e H20, fornecendo energia pela fosforilao oxidativa na cadeia
respiratria mitocondrial.
Tanto os cidos graxos livres como os corpos cetnicos podem ser oxidados nas
clulas musculares, fornecendo molculas de acetil-CoA e citrato, as quais podem,
respectivamente, inibir a piruvato desidrogenase e a fosfofrutoquinase, o que leva ao acmulo
de glicose-6-fosfato, que bloqueia a atividade da hexoquinase, levando inibio da utilizao
da glicose pelo tecido muscular. Este mecanismo conhecido como cicIo de Randle ou ciclo
glicose-cido graxa, podendo parcialmente explicar a resistncia utilizao da glicose

observada em situaes de diabetes, quando os nveis de cidos graxas livres e corpos

cetnicos esto elevados.

As clulas musculares tambm apresentam receptores para as catecolaminas, as quais

podem estimular a glicogenlise, pela fosforilao da glicognio fosforilase a, com a
participao da PKA, e inibir a glicognio sintase. Como no msculo no existe a enzima
glicose-6 fosfatase, a glicose-6-fosfato formada pela glicogenlise oxidada pela via glicoltica,
podendo ainda fornecer lactato.
O msculo o tecido que contm a maior quantidade de protenas do organismo e
certamente o tecido especializado na sntese e na degradao das protenas. Embora no
existam nos mamferos protenas de reserva, estas biomolculas esto em constante
renovao, tendo cada uma delas meia-vida diferente, variando de minutos at dias. Os
aminocidos resultantes da degradao dessas molculas, dependendo da situao fisiolgica,
podem ser: 1) reutilizados para sntese de novas protenas, 2) precursores de glicose, pela
neoglicognese heptica (so os aminocidos glicognicos), 3) precursores de cidos
graxos/corpos cetnicos (so os aminocidos cetognicos) ou 4) oxidados a CO2, ATP e H2O.
No tecido muscular, assim como na maioria das outras clulas, esto descritas pelo
menos quatro vias proteolticas
1) Lisossomal (sendo as catepsinas as principais enzimas envolvidas);
2) Dependente de clcio (com a participao das enzimas calpanas I e II e o inibidor
endgeno destas enzimas, a calpastatina);
3) Dependente de ATP e ubiquitina (Ub, com o envolvimento das enzimas
proteassoma 20S e 26S);
4) Residual (cujo controle e enzimas no so ainda muito conhecidos).
descrito que a insulina estimula a captao dos aminocidos pelas clulas
musculares, assim como estimula os processos de sntese proteica (como transcrio de
genes, formao dos polissomas, velocidade de traduo dos mRNA e sntese dos fatores de
iniciao e elongao). Os mecanismos pelos quais a insulina inibe os processos de
degradao das protenas so ainda pouco conhecidos. H evidncias de que a insulina
reduz a formao dos Jisossomas, assim como inibe a atividade da via dependente de clcio e
inibe tambm a sntese dos componentes da via proteoltica dependente de ATP-Ubproteassoma (tais como a sntese das subunidades alfa e beta dos proteassomas 20S e 26S e
da prpria ubiquitina, que um polipeptdeo de 76 amino cidos, existente em todas as clulas
e que marca as protenas que sero degradadas pelo proteassoma).
No msculo esqueltico, o glucagon no apresenta efeito biolgico, pois neste tecido
so praticamente inexistentes os receptores para este hormnio.

Glucagon

FGADO

TECIDO ADIPOSO

Sntese
O gene do pr-gl ucagon est localizado no cromossoma 2 humano e se expressa no
apenas na clula A pancretica, mas tambm em clulas do intestino delgado. Aps a
transcrio do gene, o seu mRNA traduzido no RER, formando-se inicialmente o pr-prglucagon, que d origem ao pr-glucagon (160 aminocidos). Durante o transporte dessa
molcula atravs do complexo de Golgi para ser empacotada no grnulo, o pr-glucagon
clivado, dando origem a vrias sequncias peptdicas, entre as quais o glucagon que
permanece armazenado at que a exocitose seja deflagrada. O sistema enzimtico de
clivagem do pr-glucagon difere entre as clulas A e as clulas do intestino, de maneira que
distintos produtos so gerados de acordo com o local em que o gene se expressa, muitos deles
ainda de atividade biolgica desconhecida.
Na clula A, o glucagon o principal produto biologicamente ativo; entretanto, em
clulas intestinais, so gerados a glicentina e os GLP-l e 2 (glucagon-like peptides).

O mecanismo de ao do hormnio glucagon envolve o seu receptor de membrana

nas clulas-alvo, uma protena de sete domnios transmembrnicos, a qual est associada
protena G estimulatria (Gs). Este um clssico mecanismo de ao que opera
principalmente por aumento da concentrao intracelular de AMPc. AMPc ativa PKA, que
fosforila tanto protenas quanto fatores de transcrio como o CREB, mediando seus efeitos
biolgicos.

Efeitos no TECIDO ADIPOSO

Fosforilao da lipase hormnio sensvel (ativa na forma fosforilada): degradao de TAG

em glicerol e cidos graxos livres. Os cidos graxos livres so direcionados para o fgado,
onde participam da formao de corpos cetnicos.

Efeitos no FGADO

Fosforilao da glicognio fosforilase: gligonenlise (quebra de glicognio em glicose)

o

A glicognio fosforilase uma enzima ativa na forma fosforilada.

Fosforilao da glicognio sintase: inibio da sntese de glicognio

o

A glicognio sintase uma enzima inativa na forma fosforilada.

Estimula a sntese de enzimas da neoglicogenese ao ativar CREB

Inibio da piruvato quinase: inibe a gliclise

AES CONVERGEM PARA O AUMENTO DA GLICEMIA

Inibio da acetil-CoA carboxilase: diminuio dos nveis de malonil-CoA e insulina. A

diminuio de malonil-CoA retira a inibio sobre a carnitina-acil transferase I e aumenta o
transporte de cidos graxos para a mitocndria. O acumulo de acetil-CoA leva formao
de corpos cetnicos.