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EDUCATIONAL REVIEW
de Pediatra. Hospital de la Santa Creu y Sant Pau. Universitat Autnoma de Barcelona. Espaa.
de Pediatra.Hospital Ramon y Cajal. Universidad de Alcal. Madrid. Espaa.
INTRODUCCIN
Los tumores de clulas germinales constituyen un heterogneo grupo de neoplasias que, aunque se manifiestan de forma muy diversa tanto desde el punto de
vista clnico como del biolgico, comparten el hecho
de derivar de clulas germinales primitivas. Se incluyen en este amplio grupo los tumores germinales benignos o teratomas, tumores malignos (coriocarcinoma, tumor de seno endodrmico, germinoma) o
tumores mixtos con componentes de teratoma inmaduro. En la fase embrionaria las clulas germinales
primordiales aparecen en la tercera semana de gestacin y desde su punto de origen en la pared del saco vitelino migran dorsalmente hasta el esbozo gonadal.
En ese proceso de migracin descendente algunas clulas pueden anidar de forma ectpica a lo largo de la
lnea media, en sistema nervioso central (SNC), mediastino, zona sacrococcgea, retroperitoneo y gnadas. En cualquiera de las localizaciones las clulas
germinales pueden proliferar y experimentar una
transformacin neoplsica, dando lugar a un tumor
cuyo tipo depender del grado de diferenciacin que
las clulas germinales hayan experimentado hasta ese
momento, con trascendencia pronstica significativamente diferente segn su presentacin clnica, histologa y biologa1,2. Las clulas germinales primordiales
que degeneran sin llegar a diferenciarse darn lugar a
los disgerminomas y las clulas que han experimentado diferenciacin embrionaria previamente a carcinomas embrionarios o a teratomas. Este ltimo tumor se
presenta tras haber experimentado diferenciacin celular completa y por tanto contiene tejidos de las tres
capas germinales: ectodermo, mesodermo y endodermo. La diferenciacin neoplsica hacia tejidos extraembrionarios dar lugar a tumores del seno endodrmico y coriocarcinomas (fig. 1).
Tejido mesenquimal
Clula germinal primordial
Gnadas normales
Transformacin neoplsica
No diferenciacin
Diferenciacin
Embrionaria
embrionario
Disgerminoma Carcinoma
Teratoma
Extraembrionaria
Coriocarcinoma
Tumor de seno
endodrmico
INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGA
Los tumores germinales pueden ser gonadales (ovarios, testculos) y extragonadales, y suponen alrededor
del 3% de todas las neoplasias en menores de 15 aos,
aumentando al 7% si ampliamos la edad hasta los 19
aos3,4. Esta amplia diferencia se debe a la alta incidencia de tumores germinales en el perodo de los 15
a 19 aos, en que llegan a ser la segunda neoplasia
ms frecuente5, slo superada por los linfomas de
Hodgkin. Existen dos picos de incidencia mxima en
la infancia, uno en los 2 primeros aos de la vida y
otro en la pubertad, y cada uno de ellos se asocia a tipos histolgicos y localizaciones predominantes. As,
al nacimiento y primera infancia suelen ser teratomas
benignos en ocasiones con microfocos de tumor de seno endodrmico y de localizacin habitualmente extragonadal, mientras que en la adolescencia se localizan preferentemente a nivel gonadal y suelen ser
malignos con componentes mixtos de coriocarcinoma
o carcinoma embrionario6. Otra caracterstica diferencial de inters es la incidencia mucho mayor de tumores germinales en nias que en nios con relacin 4:1
desde el nacimiento hasta los 14 aos, mientras que en
adolescente y adultos jvenes la relacin se balancea
hacia los varones 2:1.
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PARDO GARCA N, MUOZ VILLA A Y MALDONADO REGALADO MS. TUMORES DE CLULAS GERMINALES
TIPOS HISTOPATOLGICOS
Los tumores germinales derivan de las clulas germinales embrionarias primitivas totipotenciales que han
experimentado transformacin neoplsica, estn
compuestos por tejidos benignos y malignos en diferentes proporciones, y es este ltimo componente maligno el que determinar la conducta biolgica evolutiva del tumor. El tipo morfolgico y las caractersticas
variarn en funcin de la localizacin y la edad del paciente. La clasificacin histolgica queda reflejada en
la tabla 1.
Testculo
Teratomas
Son tumores en los que coexisten tejidos derivados de
las tres capas germinales, endodermo, mesodermo y
ectodermo, en distintos estadios madurativos de forma desordenada y anrquica, con zonas slidas y
reas qusticas. Pueden existir tres subtipos histolgicos: maduros, inmaduros y malignos. El primer
grupo, los teratomas maduros tienen como base histolgica representacin de tejidos de las tres capas
germinales ectodermo, mesodermo y endodermo, coexistiendo piel, hgado, rin, cerebro, hueso etc., bien
diferenciados. Cuando se trata de localizaciones gonadales son tumores encapsulados, con reas qusticas
en ocasiones de gran tamao, de contenido variable,
de claro a viscoso o mucoide. Las localizaciones extragonadales no tienen una cpsula bien definida y pueden obligar a reseccin amplia de tejidos circundantes
para conseguir ciruga radical7.
Tumor de seno endodrmico (Yolk Sac Tumor)
Cuando se presenta como elemento histolgico nico
constituye el tumor germinal maligno ms frecuente a
nivel testicular y sacrococcgeo. Es un tumor de consistencia friable, amarillento, con reas de necrosis y
hemorragia. Histolgicamente se observan agregados
de clulas embrionarias pequeas indiferenciadas,
con abundantes mitosis, con cuerpos de Schiller-Duval formados por una estructura capilar central rodeada por columnas de clulas malignas que le dan la
apariencia de un glomrulo primitivo, estructuras
qusticas y glbulos hialinos intra o extracelulares
PAS-positivos, alfa-fetoprotena (-FP) y -1antitripsina positivas8,9.
Germinomas
Tambin llamados disgerminomas y seminomas segn la localizacin. Se trata de tumores localizados en
testculos, ovarios o zonas extragonadales, con una
misma base histopatolgica constituida por clulas
grandes, redondas, ovales o poligonales, con citoplasma claro y ncleo grande, redondo, con uno o dos nu-
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Extragonadal
Tipo histolgico
Teratoma
Maduro
Inmaduro
Maligno
Tumor de seno endodrmico (Yolk Sac Tumor)
Disgerminoma
Carcinoma embrionario
Coriocarcinoma
Gonadoblastoma
Tumor de seno endodrmico
Carcinoma embrionario
Teratoma
Teratocarcinoma
Gonadoblastoma
Teratoma
Tumor de seno endodrmico
Carcinoma embrionario
cleolos prominentes, que se agrupan en nidos separados por septos fibrosos con abundantes linfocitos, clulas de Langhans, con reas de necrosis y reaccin
granulomatosa. Las localizaciones ms frecuentes son
ovario, testculo y glndula pineal10-12.
Carcinoma embrionario
Es muy poco frecuente como forma pura, y lo ms habitual es que se presente como focos incluidos en otros
tumores mixtos de localizacin testicular o mediastnica. Cuando se trata de formas puras suelen ser tumores encapsulados o bien delimitados, con tejido de
aspecto friable, de color grisceo, con focos de hemorragia y necrosis. Microscpicamente son clulas
grandes con ncleos grandes y nucleolo redondo, de
patrn epitelial, pseudotubular y papilar que en ocasiones se puede confundir con el Yolk Sac, pero que
son -fetoprotena negativas13.
Coriocarcinoma
Tambin este tumor es muy poco frecuente como forma pura, siendo habitual acompaante en los tumores
malignos mixtos. El coriocarcinoma puro se puede
diagnosticar en el recin nacido de forma congnita y
como resultado de la invasin de la circulacin fetal a
travs del tumor primario placentario en la madre14,15.
En esa situacin el tumor en el nio se manifestar
con mltiples metstasis. En nios y adolescentes, y
aunque con incidencia inferior al 1% de los tumores
germinales, se presentar el coriocarcinoma puro
afectando gnadas y otras localizaciones extragonadales, sobre todo SNC. Son tumores muy hemorrgicos y
friables. Microscpicamente se precisa la presencia de
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PARDO GARCA N, MUOZ VILLA A Y MALDONADO REGALADO MS. TUMORES DE CLULAS GERMINALES
dos tipos de clulas para confirmar el diagnstico, citotrofoblastos (clulas redondas, de tamao medio,
uniformes, con citoplasma PAS-positivo y ncleo nico vesicular), y sincitiotrofoblastos (clulas ms grandes con citoplasma eosinfilo y ncleos mltiples e hipercromticos) con tincin positiva para -HCG. Son
tumores productores de beta-gonadotrofina corinica
humana (-HCG), cuyos niveles se correlacionan con
mal pronstico16,17.
Tumores germinales malignos mixtos
Se trata de tumores malignos de localizacin ovrica
compuestos por varios patrones histolgicos diferentes. La mitad de los tumores ovricos corresponden a
este tipo histolgico, y la edad media de presentacin
es los 16 aos.
Gonadoblastoma
Asientan en gnadas disgensicas, son tumores benignos en ocasiones asociados a germinomas malignos.
Histolgicamente el aspecto microscpico se basa en
la presencia de clulas germinales primordiales incluyendo mezcla de clulas germinales inmaduras, elementos del estroma, clulas de la granulosa y de Sertoly, con focos de calcificacin multifocal18.
MARCADORES TUMORALES
Ciertas clulas germinales tumorales producen protenas, como la -FP y la -HCG, que pueden ser determinadas en la sangre y actuar como marcador tumoral. Cuando estn elevadas en el momento del
diagnstico se pueden utilizar para monitorizar la respuesta al tratamiento ya sea quimioterapia o ciruga.
Los teratomas, compuestos por elementos celulares
diferenciados o maduros de las tres capas germinales,
ectodermo, mesodermo y endodermo, no producen
aumento de -FP ni de -HCG. Los tumores del seno
endodrmico o saco vitelino producen -FP, los coriocarcinomas -HCG, y los carcinomas embrionarios
pueden contener subunidades productoras de ambas
sustancias. Existen adems otros marcadores como la
isoenzima 1 de la lactodeshidrogenasa (LDH) que,
aunque inespecfica, cuando est elevada al diagnstico sirve tambin para el seguimiento evolutivo del tumor dado que es expresin de actividad tumoral, y la
enolasa neuronal especfica (NSE) secretada por el tejido neural primitivo tumoral.
masa visible que puede ocasionar estreimiento o dificultades urinarias por compresin sobre recto o vejiga urinaria. Los tumores de localizacin ovrica crecern considerablemente sin dar alteracin clnica
especfica y se detectarn por palpacin de una masa
abdominal baja que puede ser de gran tamao, y los
tumores testiculares se manifestarn por el crecimiento de una masa tumoral, dura, en escroto. Los tumores germinales pueden metastatizar a cualquier
parte del cuerpo siendo pulmn, hgado, ganglios y
SNC los lugares ms habituales, y la sintomatologa
clnica vendr dada por la localizacin de las lesiones.
Tumores germinales de localizacin extragonadal
Los tumores germinales extragonadales aparecen a lo
largo de la lnea media, poniendo de relieve el hecho
de tratarse de una migracin aberrante o ectpica de
las clulas embrionarias. El orden de frecuencia est
encabezado por la zona sacrococcgea seguida por
mediastino, SNC y retroperitoneo.
Tumores sacrococcgeos
En esta localizacin se encuentran teratomas que suponen el 40% de todos los tumores germinales en la
infancia y el casi 80% de los tumores germinales extragonadales. Es el tumor slido ms frecuente en fase neonatal, con incidencia de 1/40.000 nacidos vivos,
y en proporcin de 3:1 a favor de las nias. La clasificacin anatmica de Altman19 distribuye en cuatro tipos los teratomas sacrococcgeos segn la extensin
del tumor a pelvis (tabla 2), que se correlacionan con
la facilidad para la exresis y con el riesgo de malignizacin, as el tipo I es el que tiene menor incidencia de
malignidad, 8% frente al 38% de los del tipo IV, y el
componente maligno ms habitual es de carcinoma
embrionario o seno endodrmico. Por otro lado, el
90% tienen parte de la masa tumoral externa y la fcil
visualizacin hace que se diagnostiquen en el primer
mes de vida.
La exresis quirrgica radical ofrece un pronstico satisfactorio, por lo que un estudio cuidadoso de la extensin local del tumor y la planificacin de la mejor tcTABLA 2. Categoras anatmicas de los teratomas
sacrococcgeos
Tipo
Frecuencia (%)
47
SIGNOS Y SNTOMAS
II
34
III
IV
10
65
Extensin
Predominantemente externo con
mnimo componente en regin sacra
Componente externo e intraplvico
en porcentaje similar
Mnimo componente externo y gran
extensin intraabdominal
Todo el tumor es presacro, interno,
sin evidencia de tumor externo
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II
III
IV
Metstasis a distancia
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vel hipotlamo-hipofisario. Se ha observado alta incidencia de anomalas cromosmicas en estos pacientes, frecuentemente con aumento de copias del cromosoma X22. Estos tumores de localizacion
intracraneal se abordan en otro trabajo de esta serie
tumor de seno endodrmico. Los marcadores los podremos investigar tambin en el lquido asctico. La
produccin de -HCG puede ocasionar pubertad precoz o bien simular un embarazo en adolescentes.
Testculos
Otras localizaciones
Cavidad oral, orofaringe y cuello son localizaciones de
asentamiento de tumores benignos de diagnstico al
nacer o en los primeros meses de vida por la trascendencia en cuanto a posibilidad de obstruccin de vas
respiratoria o digestiva. A nivel vaginal en nias menores de 4 aos son fciles de diagnosticar por la aparicin de secrecin sanguinolenta y visualizacin de
masa tumoral de crecimiento polipoideo y consistencia friable que obliga a diagnstico diferencial entre
un tumor de seno endodrmico y un rabdomiosarcoma embrionario23,24.
Tumores germinales de localizacin gonadal
Ovarios
Los tumores de ovario, an siendo la localizacin ginecolgica ms frecuente en nias menores de 18
aos, tan solo suponen el 1% de todas las neoplasias
en la infancia. Casi el 70% son tumores benignos, el
5% con elementos inmaduros y el 25% malignos. Existe una mayor incidencia de tumores de caractersticas
malignas por encima de los 13 aos, mientras que en
nias prepuberales suele tratarse de tumores benignos. El signo de alarma, o motivo de consulta ms frecuente es el dolor abdominal, que puede ser de tipo
crnico, por el aumento progresivo de la tumoracin
que a su vez ocasiona obstruccin intestinal, estreimiento o sntomas urinarios, o bien se puede presentar como un dolor agudo e intenso que simula una
apendicitis y que suele ser debido a una torsin ovrica inducida por el crecimiento de la masa tumoral. En
ocasiones la masa tumoral es tan grande que la simple
inspeccin visual detecta la presencia de la masa ocupante de espacio. Los teratomas benignos suelen ser
de fcil diagnstico, ya que en la radiografa simple se
puede observar la presencia de calcificaciones en su
interior. El estudio local se completar con ecografa y
TAC que mostrarn reas de diferente densidad, zonas
slidas y qusticas. El estudio de extensin incluir
TAC torcica y abdominal, as como gammagrafa
sea. La diseminacin, cuando se trata de lesiones
malignas, puede ser intraabdominal, a nivel peritoneal,
con lquido asctico en el que encontraremos clulas
tumorales, infiltrando estructuras por vecindad, metstasis a otras estructuras abdominales (hgado, intestino, rin), o a distancia a pulmn, hueso, cerebro.
La elevacin de -HCG srica sugerir un coriocarcinoma mientras que el aumento de -FP sugerir un
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Estado
Extensin de la enfermedad
Estado
Extensin de la enfermedad
II
II
III
III
IV
Metstasis a distancia
IV
Metstasis a distancia
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quimioterapia y la radioterapia se aplica en un segundo tiempo para eliminar el residuo tumoral o bien en
los casos de recidiva local.
Frmacos
Administracin
Quimioterapia
PVB
Cisplatino
Vimblastina
Bleomicina
PEB
Cisplatino
Etopsido
Bleomicina
100 mg/m2 iv da 1
120 mg/m2 iv das 1-3
15 unidades/m2 iv da 2
JEB
Carboplatino
Etopsido
Bleomicina
600 mg/m2 iv da 1
120 mg/m2 iv das 1-3
15 unidades/m2 iv da 2
miento de tumores germinales, tal y como se demuestra en el estudio publicado por Julie W. Stern y sus colaboradores34. En la tabla 6 se reflejan los protocolos
de quimioterapia ms utilizados en la actualidad.
ESTRATEGIAS TERAPUTICAS DE LOS
TUMORES GERMINALES MALIGNOS
La ciruga ser utilizada en todos los casos si es posible, intentando radicalidad pero sin que ello ocasione
secuelas graves. Los casos de eleccin para la ciruga
como tratamiento exclusivo son los tumores de seno
endodrmico de localizacin testicular estadio I en los
que la orquiectoma por va inguinal ser el tratamiento definitivo, y los tumores ovricos estadio I; en
ambas situaciones tras la ciruga deberemos efectuar
un seguimiento frecuente clnico y exploraciones de
imagen. En el resto de los casos tras el estudio local y
de extensin, y despus de evaluar las posibilidades
quirrgicas se proceder a ciruga radical si es posible
o se proceder a biopsia de la lesin para estudio histolgico. Solo en los tumores localizados en SNC, de
difcil acceso quirrgico y que presentan elevacin de
marcadores tumorales en lquido cefalorraqudeo
(LCR) se podr iniciar tratamiento quimioterpico sin
comprobacin histolgica. La elevada tasa de diseminacin metastsica de los tumores germinales hace
que la quimioterapia sistmica sea el tratamiento de
eleccin en la fase inicial, a efectos de eliminacin
de las lesiones a distancia y disminucin de la masa
tumoral primaria que posteriormente facilitar el manejo quirrgico.
El tratamiento con un solo agente quimioterpico ha
mostrado efectividad que vara del 28% al 100%. En el
momento actual los protocolos poliquimioterpicos, y
ms concretamente los protocolos multidisciplinarios
en los que se contempla la utilizacin de la ciruga, radioterapia y quimioterapia, son los que consiguen los
mejores resultados teraputicos. Estos protocolos se
utilizan adems en programas cooperativos en mlti-
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Riesgo
Estadio/situacin
Tratamiento
Bajo
Ciruga
II
Moderado
Ciruga
+ 4 ciclos de QT*
RT local **
III
Alto
IV
Muy alto
Ciruga
+ 6 ciclos de QT*
RT local **
Protocolo de ADQT y TMO o TASPE
ples centros a nivel internacional, como la mejor manera de poder analizar los resultados en un periodo
breve y adaptar las diferentes tcnicas a cada situacin en especial33-35. Diferentes regmenes poliquimioterpicos han sido utilizados comparando la efectividad de cada uno de ellos; la mayora de los grupos
cooperativos concluyen la superioridad de los regmenes que incluyen los derivados del platino (cisplatino/carboplatino) como el PVB, PEB33 o JEB (carboplatino, etopsido, bleomicina)32, respecto a otros
protocolos previos como el VAC35. Algunos protocolos
incluyen tambin ifosfamida junto a cisplatino y etopsido con resultados satisfactorios36.
Como criterio general podramos plantear el tratamiento segn grupos de riesgo representado en la tabla 7.
Pronstico y perspectivas futuras
Como hemos podido observar a lo largo de los ltimos
aos, las perspectivas de pronstico y supervivencia
de los tumores germinales en la infancia han variado
considerablemente y hoy en da podemos ofrecer, ya
en el momento inicial, unas opciones que en dcadas
anteriores no existan. Sabemos que la localizacin de
los tumores germinales malignos es el factor independiente de ms valor pronstico37, la ciruga radical tiene un papel decisivo en el control local de la enfermedad, la radioterapia local puede ayudar en los casos
que no sea posible la ciruga radical, y los regmenes
de quimioterapia conteniendo cisplatino o carboplatino son efectivos en el control sistmico. Con todo ello
se puede obtener tasas de curacin superiores al 80%,
pero para llegar a este punto hemos pasado por diferentes etapas en los ltimos aos en las que se ha
puesto de manifiesto la necesidad de adaptar los diferentes enfoques teraputicos a cada situacin de riesgo con la finalidad de efectuar mximo tratamiento en
los casos de mal pronstico y terapias ms suaves en
aquellas situaciones que ofrecan mayores posibilida-
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