farmayuda.

tk
TEMA 1: Introduccin a la biofarmacia y farmacocintica
1. Evolucin histrica
2. Concepto de biodisponibilidad
3. Concepto de Biofarmacia
4. Historia de la Biofarmacia
5. Concepto de Farmacocintica
6. Historia de la Farmacocintica
7. Sistema LADME
7.1. Liberacin
7.2. Absorcin
7.3. Distribucin
7.4. Metabolismo
7.5. Excrecin
7.6. Consideraciones generales acerca de los procesos LADME
8. Cintica de los procesos LADME
6.1. Conclusiones
8.2. Concepto de factor limitativo o paso limitante
9. Estudio de los procesos ADME
9.1. Qu datos son necesarios para hacer los estudios ADME?
9.2. Cmo se realiza un estudio ADME?
9.3. Conceptos de linealidad cintica y homogeneidad cintica
9.3.1. Demostracin matemtica de la homogeneidad cintica
9.4. Construccin de curvas en los estudios ADME
9.4.1. Perfil de curvas de nivel plasmtico: administracin intravascular
9.4.2. Perfil de curvas de nivel plasmtico: administracin extravascular
TEMA 2: Mtodos de anlisis farmacocintico de los datos experimentales
1. Modelos farmacocinticos compartimentales
2. Modelos farmacocinticos fisiolgicos
3. Anlisis mediante momento estadstico
4. Parmetros farmacocinticos
4.1. Primarios o bsicos
4.2. Secundarios o derivados
4.3. Relacin entre parmetros primarios y secundarios
5. Valores farmacocinticos
TEMA 3: Anlisis mediante modelos compartimentales lineales
1. Modelo monocompartimental. Administracin por va intravenosa rpida (niveles
plasmticos)
2. Modelo monocompartimental. Administracin por va intravenosa rpida (datos de
excrecin urinaria)
2.1. Curvas directas o distributivas.
2.2. Curvas acumulativas
3. Modelo monocompartimental. Administracin por infusin endovenosa a velocidad
constante (niveles plasmticos)
3.1. Consideraciones generales
3.2. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de infusin: estudio y expresin
matemtica
3.2.1. Concentracin en el estado de equilibrio estacionario
3.2.2 Tiempo de infusin para conseguir la meseta teraputica
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3.3. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de postinfusin: estudio y expresin
matemtica
3.4. Clculo de parmetros farmacocinticos primarios y secundarios
3.4.1. Fase de postinfusin
3.4.2. Fase de infusin
3.5. Dosis de choque o de carga (D*)
4. Modelo monocompartimental. Administracin por infusin endovenosa a velocidad
constante (datos de excrecin urinaria)
5. Modelo monocompartimental. Administracin por va extravasal (niveles plasmticos)
1. Perfil de la curva de niveles plasmticos
2. Fraccin de dosis absorbible
3. Estimacin de la constante de velocidad de absorcin (ka). 2 mtodos
4. Reglas de las curvas de nivel plasmtico
5. La absorcin como factor limitativo de la eliminacin: modelo FLIP-FLOP

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TEMA 1: Introduccin a la biofarmacia y

farmacocintica
Definicin de biofarmacia: ciencia que se ocupa de la entrada del medicamento en el
organismo: ciencia del input.
Definicin de farmacocintica: ciencia que se ocupa del seguimiento del frmaco en el
organismo.
La biofarmacia y la farmacocintica complementan la tecnologa farmacutica (Farmacia
galnica antiguamente). La visin de la tecnologa farmacutica (TF): ciencia que se ocupa de
todos los aspectos relacionados con el diseo, elaboracin y evaluacin de las formas de
dosificacin. Objetivo de la farmacia galnica: consecucin de medicamentos eficaces, seguros y
estables. Sin la biofarmacia y la farmacocintica, la tecnologa farmacutica no llega a esta
consecucin.
Equivalentes qumicos: formas de dosificacin similares con la misma dosis de PA,
determinada de acuerdo con los mtodos analticos vigentes.
Antiguamente se pensaba que dos medicamentos con el mismo PA y la misma dosis deben
comportarse de la misma manera cuando se administran.

1. Evolucin histrica
-Caso 1:
En el ao 1968 en USA se administraban cpsulas de cloranfenicol 500mg (de 3 laboratorios
diferentes). Se encontraban que, dependiendo de qu laboratorio perteneciera la cpsula, la
respuesta era cuantitativamente diferente. Investigando encontraron que los PA tenan distinta
forma cristalina y por tanto, diferente solubilidad. Por tanto, aunque el PA era el mismo, unos
tenan ms solubilidad que otros. Un PA que es poco soluble en la sangre tendr un efecto
retardado sobre el organismo.
-Caso 2:
En el ao 1969-70 en Australia se preparaban cpsulas de fenitona (100mg). Hasta estos
aos la respuesta teraputica era adecuada pero en ese momento, se produjo en pacientes
australianos graves signos de intoxicacin. El CaSO4 (sulfato de calcio) absorbe el PA y por tanto
se produce una absorcin (por parte del organismo) menor de la esperada. Se utiliz en su lugar
lactosa, que no absorbe el PA.
-Caso 3:
En el ao 1971-72 en USA se administraron comprimidos de digoxina a igual dosis y se vio
que las respuestas eran cuantitativamente diferentes. Se vio que en unos laboratorios preparaban
un tamao determinado de partcula del PA o bien tenan diferencias en el proceso de compresin
de la forma farmacutica.
Despus de estos sucesos, se puede decir que 2 o ms preparados qumicamente
equivalentes pueden contener exactamente la misma cantidad de frmaco y cumplir adems con
las exigencias de todo orden prescritas por la farmacopeas y comportarse, en cambio, de forma
muy distinta en cuanto a eficacia.
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La respuesta teraputica de un medicamento no slo es funcin de su actividad
farmacolgica intrnseca, sino que tambin el comienzo, duracin e intensidad del efecto
teraputico de un frmaco en el organismo estn condicionados por una serie de factores que
dependen de: el sistema biolgico al que se administra (factor fisiolgico-fisiopatolgico), las
caractersticas fisicoqumicas del frmaco (que tiene que ver con el PA y son los factores
fisicoqumicos) y la forma farmacutica utilizada para su administracin (factores galnicotecnolgicos).
Una forma farmacutica no solo debe tener una buena presentacin, unas caractersticas
de estabilidad adecuadas tanto del PA, como de la forma en s, una dosificacin exacta... una
forma farmacutica, adems, debe ser capaz de poner a disposicin del organismo el/los PA
que contiene. Esto es lo que constituye el concepto de biodisponibilidad: el PA contenido en una
forma farmacutica debe ser biodisponible.

2. Concepto de biodisponibilidad
La biodisponibilidad hace referencia a la absorcin, tanto en magnitud como en
velocidad, de un PA.
Para que un frmaco ejerza su efecto teraputico es necesario que:
1. Llegue a su lugar de accin (biofase).
2. En el lugar de accin alcance las concentraciones adecuadas.
El farmacutico debe conocer las relaciones entre frmaco, forma farmacutica y organismo.
Estas relaciones las estudia la biofarmacia.
Paralelamente al desarrollo de la biofarmacia se desarrolla otra ciencia que estudia la
absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin. Esta ciencia es la farmacocintica. Estudia
lo que le pasa al frmaco dentro del organismo.
La biofarmacia y farmacocintica tienen una metodologa comn o muy similar. Los
resultados que se obtienen de los dos tipos de estudios son superponibles y complementarios.

3. Concepto de Biofarmacia
Definiciones de biofarmacia por 3 autores diferentes:
Wagner: ciencia que estudia la influencia de la formulacin sobre la actividad
teraputica de un medicamento.
Ritschel: ciencia que trata de las propiedades fsicas y qumicas del PA, de las
propiedades de la forma de dosificacin y del organismo, y de la efectividad biolgica del
medicamento despus de su administracin.
APhA: ciencia que estudia los factores que influyen en la biodisponibilidad de los
medicamentos y el uso de esta informacin para conseguir un ptimo de actividad
farmacolgica o teraputica de un medicamento en la clnica.

4. Historia de la Biofarmacia
Es una disciplina creada, elaborada y desarrollada por farmacuticos.
Iniciador: Gerard Levy acu en 1960 el nombre
(Biopharmaceutics = farmacia galnica).
Gran terico: John G. Wagner.

de

Biofarmacia

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Propulsor: Sidney Riegelman.
Divulgador: W.A. Ritschel.
Otros:
Amrica: Benet, Garret, Nelson, Higuchi, Gibaldi, Doluisio.
Europa: Rowland, Pl Delfina, Hirtz, Aiache.

La finalidad de los estudios biofarmacuticos es comprobar si una determinada forma de

dosificacin tiene la efectividad clnica que se busca.
Puede seguir dos metodologas:
1. Medicin directa de la accin farmacolgica o teraputica: por lo general subjetiva
(no se utiliza esta metodologa).
2. Determinacin de las concentraciones plasmticas o urinarias del frmaco. Es el
ms usado porque:
a. Los niveles de un frmaco en plasma y en orina guardan relacin
con la respuesta teraputica.
b. Los niveles de un frmaco en plasma y en orina dependen de la
trayectoria que siga el frmaco desde que es administrado al organismo hasta
que sale de l: liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Estos 5
procesos constituyen lo que se denomina sistema LADME. El nico externo es la
liberacin, ya que todas las dems (ADME) transcurren en el organismo.

5. Concepto de Farmacocintica
La farmacocintica es la ciencia del seguimiento que estudia la velocidad a la que
transcurren todos los procesos que sufre el frmaco desde que entra en el organismo hasta que
sale de l (a diferencia de la biofarmacia que veamos que era desde que se administraba). Por
entrar entendemos que es cuando atraviesa las membranas celulares.
La farmacocintica es la ciencia que estudia cuantitativamente la evolucin temporal de los
frmacos en el organismo.
La farmacocintica es la ciencia que estudia la velocidad a la que transcurren los procesos
ADME: absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin.
Definiciones de Farmacocintica por 3 diferentes autores:
Wagner: ciencia que estudia la evolucin temporal de las concentraciones y
cantidades de los frmacos y sus metabolitos en los fluidos biolgicos, tejidos y excretas
(orina) as como la respuesta farmacolgica, y construye modelos adecuados para
interpretar los datos obtenidos.
Gibaldi: ciencia que estudia la evolucin temporal de los niveles de los frmacos y
sus metabolitos en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorio del organismo, y las
relaciones matemticas necesarias para interpretar tales datos.
Rowland: ciencia que estudia cuantitativamente la evolucin temporal de un
frmaco y sus metabolitos en el organismo y desarrolla modelos adecuados para
interpretar los datos obtenidos.
La informacin que proporciona permite predecir las concentraciones de un frmaco tras su
administracin al organismo y establecer regmenes de dosificacin apropiados y conforme a las
caractersticas de cada paciente.
La farmacocintica es una disciplina indispensable en la evaluacin de la biodisponibilidad;
desempea un papel fundamental en los estudios biofarmacuticos.

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6. Historia de la Farmacocintica
La farmacocintica es una ciencia elaborada por fisilogos y farmaclogos en Alemania.
Precursor: Torsten Teorell (1937): public 2 artculos donde pretenda explicar la
evolucin de una serie de ecuaciones matemticas.
Harmust Dost: acu su nombre en 1953
Krugr-Thimer (1960): inici las bases de cmo establecer los regmenes de
dosificacin.
Otros: Wagner, Gibaldi, Rowland
El conjunto de las tres disciplinas (tecnologa farmacutica, biofarmacia y farmacocintica)
permite fabricar medicamentos eficaces, seguros y estables.

7. Sistema LADME
1. Sistema LADME:
Describe la trayectoria que sigue un frmaco desde que es
administrado al organismo hasta que sale de l.
Describe la evolucin temporal de un frmaco en el organismo
desde su administracin hasta su eliminacin.
2. Sistema ADME:
Describe la trayectoria que sigue un frmaco desde que entra en el
organismo hasta que sale de l.
Describe la evolucin temporal de un frmaco en el organismo
desde su entrada hasta su eliminacin.
El primer proceso es la liberacin (el frmaco debe liberarse al lugar de absorcin). Una vez
que atraviesa las membranas, llega a la sangre (circulacin general o sistmica). Despus se
distribuye (proceso de distribucin) a diferentes sectores: lquido intersticial (agua), lquido
intracelular (agua) o depsitos no acuosos. El nico proceso estrictamente reversible es el
proceso de distribucin.
El frmaco se metaboliza al llegar a las clulas produciendo (o no) metabolitos activos que
vuelven a la sangre. El frmaco se excreta: a nivel de orina, bilis, heces (frmaco inalterado y/o
metabolitos).
Conceptos generales:
Los dos procesos que determinan la entrada del frmaco son la liberacin y la
absorcin.
Los dos procesos que determinan la salida/eliminacin son el metabolismo y/o la
excrecin.
El proceso de distribucin y los procesos de metabolismo y excrecin se
conocen, por conveniencia, como disposicin del frmaco.
La sangre es el elemento que canaliza la entrada y la salida del frmaco y adems
es el elemento central que distribuye el frmaco a los sectores que va a alcanzar.
7.1. Liberacin
La liberacin de un frmaco supone la cesin del frmaco desde la forma de dosificacin
en el que est formulado al lugar donde se va a absorber. Est constituido por 3 etapas:
1. Disgregacin de la forma farmacutica. El comprimido se disgrega, convirtindose
en grnulos. Podra disgregarse an ms (microdisgregacin) hasta polvos y cristales.
2. Disolucin del PA. Cuanto mayor es la superficie que puede alcanzar el PA
despus de haberse disgregado, mayor es la disolucin. Los polvos y cristales son los
que se disuelven ms rpido (polvos > grnulos > comprimidos). Es la ms importante ya
que ningn frmaco est en disposicin de absorberse si no se ha disuelto previamente.
3. Difusin del principio activo, una vez disuelto, hasta la membrana absorbente. La
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difusin consiste en llevar los componentes hasta la membrana absorbente, NO la
atraviesan!
Estas 3 etapas no existen en el caso de administracin intravenosa/intracardiaca en el que
no hace falta atravesar ninguna membrana, ya que pasa directamente al torrente sanguneo.
En el caso de un jarabe, nicamente sera necesaria la 3 etapa (ya que ya est disuelto). Si
fuese una suspensin, s que sera necesario la 2 etapa, ya que tiene que disolverse.
7.2. Absorcin
La absorcin es el segundo proceso del sistema LADME (a partir de aqu los procesos los
estudia la farmacocintica). Es el proceso por el cual el frmaco pasa desde el lugar de
absorcin hasta la circulacin general o sistmica.
Suponiendo la absorcin en el tracto gastrointestinal. El frmaco ya est disuelto y se
encuentra frente a la membrana gastrointestinal, en este momento el frmaco puede sufrir
posibles prdidas presistmicas.
Existen sistemas enzimticos a este nivel que pueden metabolizar algunos frmacos. Por
tanto, podra eliminarse parte del frmaco por metabolismo. Aunque puede haber otras causas: el
frmaco es inestable en esta etapa y se degrada (aqu la prdida no es por metabolismo sino por
degradacin).
Tambin puede ocurrir que se absorba parte de la molcula y dicha parte se excrete.
Concepto: puede ser que no lleguen todos los miligramos que hemos administrado.
Si administramos 100mg, podemos perder 10mg por prdida presistmica a nivel de la
membrana gastrointestinal. Estos 90mg llegarn a la sangre, a travs de los capilares van a la
vena mesentrica, a su vez a la porta y a su vez al hgado (rgano metabolizador por excelencia).
Llegado a este punto, podra ocurrir una prdida presistmica a nivel heptico (en este caso sera
prdida por eliminacin). Suponemos que perdemos 20mg, quedando 70mg viajando. Salen del
hgado a travs de la vena heptica hasta la vena cava inferior y de aqu al corazn, del corazn
al pulmn y en el pulmn existen equipos enzimticos capaces de metabolizar frmacos y podran
darse prdidas presistmicas. Aqu perdemos otros 20mg, quedando 50mg que vuelven al
corazn y entraran en la circulacin general (hemos perdido el 50% - la biodisponibilidad sera el
50%).
Adems de la va de los capilares sanguneos, el frmaco puede tomar otra ruta. Es posible
que la molcula pase por difusin a los capilares linfticos (en vez de a los sanguneos), que a
travs de los vasos linfticos de mayor tamao llegar al canal torcico. Del canal torcico pasa a
la vena subclavia izquierda y de ah al corazn, luego al pulmn, que vuelve al corazn y va a la
circulacin general.
Si se absorbe por va linftica se evita la prdida presistmica a nivel del hgado. Esto
es muy interesante, ya que se podran sintetizar frmacos unidos a molculas grandes para que
viajen a travs de esta va y evitar las prdidas del efecto de primer paso por el hgado.
Resumen: Las prdidas presistmicas pueden ser por eliminacin (efecto de primer paso)
que darn lugar a metabolitos (que pasarn a circulacin general - ojo si el metabolito es
activo/txico!) o por otras causas. Los principales rganos metabolizadores son el PULMN y el
HGADO.
nicamente se considera absorbida aquella parte de la dosis administrada que es
susceptible de llegar a la biofase (lugar de accin) y ejercer su accin (dosis absorbible).
Desde el punto de vista farmacocintico, la palabra absorbida indica que el frmaco ha llegado a
circulacin general. De los 100mg administrados inicialmente, 50mg sera la dosis absorbida.
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Resumen liberacin-absorcin:
La liberacin determina la llegada del frmaco en forma absorbible (disuelto) al
lugar de accin.
La absorcin determina la llegada del frmaco a la circulacin general.
Estos dos procesos determinan la entrada del frmaco en el organismo. Todos los
factores que influyen en estos dos procesos van a afectar a la respuesta farmacolgica.
7.3. Distribucin
Una vez que el frmaco se encuentra en la circulacin general, el frmaco es distribuido
desde la sangre a todos los sectores del organismo a los cuales es capaz de acceder, incluido
su biofase o lugar de accin.
Fenmenos que ocurren a nivel del proceso de distribucin:
1. Pueden existir, en la propia sangre, uniones especficas del frmaco a otros
compuestos como: protenas plasmticas (el ms importante para la inmensa mayora de
frmacos), la hemoglobina, a la pared de los eritrocitos, etc. De ah que la concentracin
sangunea no tiene porqu ser igual a la concentracin plasmtica. Es importante indicar
con qu fluido estamos trabajando: sangre, plasma, suero, orina, etc. ya que la
concentracin no va a ser la misma a pesar de haber administrado la misma dosis del
frmaco. Consideraciones a tener en cuenta sobre la unin de frmacos a protenas
plasmticas:
a. La unin es generalmente reversible (unin tipo Van der Waals uniones dbiles). Las uniones fuertes (tipo covalentes) son raras. Puede tener una
gran influencia en el comportamiento farmacodinmico y farmacocintico del
frmaco. nicamente es capaz de distribuirse el frmaco libre, ya que es capaz
de atravesar membranas. El plasma se comporta como almacn del frmaco si
ste es afn a las protenas del plasma (ya que estar unido a las protenas). Un
frmaco que no tiene afinidad por las protenas plasmticas tendr, a priori
(porque hay otros factores que influyen), una mayor magnitud de la distribucin
al haber ms frmaco libre.
b. Protenas
implicadas
en
estas
uniones:
la
albmina
(mayoritariamente, es capaz de interactuar con frmacos neutros, cidos y tambin
bsicos), la alfa-glicoprotena cida es capaz de desarrollar uniones entre
frmacos principalmente de naturaleza bsica; las lipoprotenas (que son de gran
tamao, son capaces de desarrollar uniones con frmacos liposolubles,
generalmente bsicos), las globulinas (alfa, beta y gamma - las 2 primeras ( y
) son capaces de desarrollar uniones con sustancias endgenas y con
sustancias exgenas que tengan estructuras similares a los endgenos, como los
esteroides; la -globulina tiene poca importancia a nivel de interacciones con
frmacos; tiene ms inters en las interacciones con antgenos).
2. El frmaco libre pasa al espacio intersticial e intracelular. A este nivel existe
albmina (pueden darse uniones frmaco-albmina). Dentro de las clulas, los
frmacos pueden desarrollar interacciones con componentes acuosos de la propia
clula o con componentes no acuosos (cidos nuclicos, protenas).
Llega un momento en el que se establece un equilibrio que se denomina equilibrio de
distribucin (aunque no es un autntico equilibrio, se le denomina as). El equilibrio se produce
entre lo que entra a las clulas y lo que vuelve a la sangre.
La distribucin del frmaco ser ms rpida a los sectores que estn mejor perfundidos,
es decir, los que tengan mayor aporte sanguneo (los que estn bien irrigados) tendrn una mayor
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magnitud de distribucin.
Factores que influyen en la distribucin de los frmacos:
1. Las propiedades fisicoqumicas del frmaco
2. La fijacin a protenas plasmticas
3. La afinidad del frmaco por los tejidos
4. El flujo sanguneo a los tejidos
5. La permeabilidad de las membranas.
La digoxina y algunos antidepresivos tricclicos tienen gran afinidad por las protenas
plasmticas, pero tambin por los tejidos.
Si un frmaco presenta mayor afinidad por los tejidos que por las protenas del plasma, la
magnitud de la distribucin ser, a priori, elevada.
Con solo el dato de la afinidad al plasma, no podemos saber la magnitud de la distribucin.
7.4. Metabolismo
El metabolismo es el proceso por el cual un frmaco es transformado en el organismo en
otro(s) compuesto(s), generalmente, ms polar y por tanto, ms fcilmente excretable.
Existen 2 tipos de reacciones metablicas en nuestro organismo: fase 1 (hidrlisis,
oxidaciones - generan metabolitos menos activos que el frmaco original) y fase 2 (en la que los
metabolitos formados en la fase 1 se unen a determinados compuestos del organismo, como el
cido fosfrico). Estas reacciones se producen en el retculo endoplasmtico.
Desde el punto de vista de la magnitud de la distribucin, s un frmaco es ms polar tendr
ms dificultad para atravesar membranas y por tanto, la magnitud ser ms pequea.
Factores que influyen en el metabolismo:
Genticos: diferencias entre acetiladores lentos y rpidos.
Fisiopatolgicos: edad (uno de los factores ms importantes), sexo, patologas
que afectan al hgado o a los rganos metabolizadores.
Externos o ambientales: uso del tabaco. Si los factores externos aceleran el
metabolismo: fenmeno de induccin enzimtica. Si lo enlentecen: inhibicin enzimtica.
Cualquier factor externo es o bien uno o bien otro. Hay frmacos que inducen su propio
metabolismo (autoinduccin enzimtica)
7.5. Excrecin
La excrecin es el proceso por el cual los frmacos y/o sus metabolitos salen desde el
sistema circulatorio al exterior del organismo. Pueden excretarse por la saliva, leche materna,
sistema renal (es el principal), etc.
Mecanismos de la excrecin renal (3 procesos):
Filtracin glomerular: las protenas no pueden atravesar el glomrulo.
Dependendiendo de si el frmaco est o no unido a protenas podr o no atravesar el
glomrulo.
Reabsorcin tubular: el frmaco podra ser reabsorbido a nivel del tbulo renal en
funcin de las caractersticas fisicoqumicas que tenga el frmaco (coeficiente de reparto,
pH, forma ionizada: la no ionizada es capaz de atravesar membranas).
Secrecin tubular
Factores que influyen en la excrecin renal:
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Unin del frmaco a las protenas plasmticas

Coeficiente de reparto del frmaco
Grado de ionizacin del frmaco (pH; pKa)
Edad
Sexo
Dieta
Diversas patologas (insuficiencia renal)

Adems de la excrecin renal, existe la excrecin por va biliar: hay frmacos que se
excretan por la bilis, pero por sus caractersticas fisicoqumicas (solubilidad) pueden ser
reabsorbidos otra vez a nivel de duodeno. Con lo cual se produce un ciclo de reabsorcin
superpuesto al principal (ciclo enteroheptico).
El ciclo enteroheptico de efecto de primer paso (no tiene nada que ver con el concepto
de efecto de primer paso; no significa que el frmaco se metaboliza) indica la absorcin
despus de haber sido reabsorbido.
La excrecin por leche materna tiene su importancia por la lactancia.
7.6. Consideraciones generales acerca de los procesos LADME
Cualquier factor que incida en la Liberacin y Absorcin va a condicionar la
actividad del frmaco.
Distribucin + Metabolismo + Excrecin = Disposicin del frmaco.
Los procesos LADME son procesos CONSECUTIVOS (si el frmaco no se libera,
no se absorbe. Si no se absorbe, no se distribuye. Si no se distribuye, no se excreta, etc).
Pero a la vez son procesos SIMULTNEOS en el sentido de que un frmaco que se libera
en una forma farmacutica determinada, se absorbe y se distribuye, y a su vez hay otra
molcula de ese frmaco que se est absorbiendo y distribuyendo (de forma paralela).

8. Cintica de los procesos LADME

Los procesos LADME son procesos cinticos.
El orden de un proceso es la forma en que la cantidad o concentracin de una sustancia
(frmaco en el caso de un proceso LADME) influye en la velocidad a la que se produce ese
proceso.
Velocidad de un proceso cintico (definicin para cualquier proceso cintico, incluido el
LADME): es la velocidad a la que transcurre ese proceso (sea cual sea, por ejemplo, la
velocidad de absorcin). La velocidad se representa como la variacin de la cantidad de frmaco
(Q) con respecto al tiempo (dt) y es funcin de una constante (k) y de la cantidad de frmaco
remanente.

dQ/ dt=k Qn

dQ/dt es la velocidad del proceso (ej: velocidad de absorcin)

k es la constante intrnseca del proceso
Q es la cantidad de frmaco remanente en el lugar de absorcin.
n es el exponente, determina el orden de ese proceso.

Todos estos procesos tienen un signo, pero si el proceso es LADME, el signo es siempre
negativo. Esto significa que la velocidad disminuye conforme lo hace la concentracin (ej: la
velocidad de absorcin disminuye conforme disminuye la concentracin en el lugar de absorcin).
Los procesos LADME se ajustan a 3 tipos de cintica:
1. Cintica de ORDEN UNO: es la cintica tpica de los procesos PASIVOS LADME.
La absorcin ser de orden 1 siempre que se produzca por
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mecanismos pasivos: difusin pasiva. Si se produce por transporte activo o
difusin facilitada no sera una cintica de orden 1.
El proceso de distribucin y de excrecin son procesos de orden 1.
La secrecin no es un proceso pasivo.
La expresin matemtica correspondiente a la cintica de orden 1 es la siguiente (n=1):

dQ/dt=k Qn
Si n es 1 indica que el orden del proceso es 1. La frmula
que nos queda (para n=1) indica que la velocidad de absorcin es proporcional a la
concentracin del frmaco en el lugar de absorcin.

dQ/dt=k Q
La velocidad del proceso es directamente proporcional a
la concentracin de frmaco remanente en el lugar donde se produce ste.
Derivando la expresin anterior:

C=C0 ekt
C es la concentracin remanente; C0 es la concentracin
inicial en el tiempo 0; k es la constante de velocidad; t es el tiempo transcurrido.
Grfica: si representamos concentracin frente a tiempo, la
ecuacin que satisface la grfica es monoexponencial o monofsica (una sola
exponencia).
Tomando logaritmos a los dos lados de la ecuacin:

log C=log C0

k
t
2.303

Si representamos los logaritmos decimales frente al tiempo (log C

frente a log t) se ve que existe una relacin lineal con pendiente negativa (

k
).
2.303

Las unidades de la k son de tiempo recproco o tiempo a la menos

-1

1 (t ).
2. Cintica de ORDEN CERO: es la cintica que siguen los procesos del sistema
LADME cuando se SATURA el mecanismo actuante. Esto tiene lgica si recordamos el
concepto de orden de una cintica: el orden es mayor cuanto mayor afecta la
concentracin a la velocidad a la que se produce el proceso, es decir, si la clula tiene 2
receptores para un frmaco en concreto, por muchas molculas que haya, nicamente
pasarn 2 molculas de frmaco a la vez (la concentracin no influye en la velocidad, por
eso decimos que es de orden 0). La cintica de orden 0 puede producirse por 2 causas:
Causas naturales: por ejemplo, cuando se satura algn sistema
biolgico relacionado con un proceso activo del sistema LADME (absorcin por
transporte activo: si se satura el transportador que se encuentra en la membrana, el
proceso puede presentar una cintica de orden cero). Tambin puede ser por
competencia con otro frmaco, etc.
Causas artificiales: provocadas por nosotros. Si diseamos una
forma de dosificacin que libere el frmaco de una forma sostenida (el frmaco se
libera a velocidad constante) sera un proceso de orden 0. Otro ejemplo: si
administramos el frmaco por va intravenosa: la incorporacin (NO se absorbe)
del frmaco se realiza a velocidad constante (no es un proceso LADME
exactamente, ya que estamos incorporando el frmaco directamente al torrente
circulatorio).
La frmula correspondiente a la cintica de orden 0 sera:
11

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dC/dt=k 0
La velocidad del proceso es constante e
independiente de la concentracin de frmaco remanente en el lugar
donde transcurre este, ya que Q elevado a 0 es 1 y desaparece de la
ecuacin.
k es la constante intrnseca de velocidad de ese
proceso. El 0 indica que es una constante de orden cero.
NO cambia con la concentracin remanente.
Cintica tpica que siguen los procesos activos del
LADME cuando se satura el mecanismo actuante.
Las unidades de la k0 son concentracin/tiempo
(las constantes de velocidad siempre van en minsculas).
Grfica: si representamos concentracin frente a
tiempo, se obtiene directamente una recta (no hace falta tomar los
logaritmos). Existe una proporcin lineal entre las concentraciones y los
tiempos. El concepto es que en la cintica de orden 1, como la variable
concentracin no desapareca de la ecuacin, la representacin grfica no
era una recta (la concentracin vara con el tiempo), pero cuando la cintica
es de orden 0, como la variable concentracin ha desaparecido (y k no vara
con el tiempo) aparece directamente una recta cuando la representamos.
Derivando la expresin anterior obtenemos:

C=C0 k 0 t
3. Cintica de ORDEN MIXTO o cintica de Michaelis-Menten: cintica que siguen
los procesos ACTIVOS del sistema LADME

dC V m C
=
dt
K m +C
dC/dt es la velocidad del proceso.
C es la concentracin remanente.
Vm es la velocidad mxima a la que puede ir.
Km es la constante de Michaelis-Menten del proceso
(es K mayscula; NO es una constante de velocidad).
Si medimos la concentracin de frmaco remanente y
representamos la concentracin frente a los tiempos, observamos que la
relacin no es lineal (tiene forma de palo de hockey).
Grfica: si representamos los logaritmos frente al
tiempo, obtenemos una grfica diferente
Es tpica de los procesos activos LADME: la absorcin
por transporte activo, siempre que NO se sature el transportador; los
procesos de metabolismo son activos todos ellos; la excrecin por secrecin
tubular, etc.
En funcin de la relacin Vm/Km:
Si C<<Km: si la concentracin de frmaco donde
ocurre ese proceso activo del LADME es mucho menor que K m, la
velocidad del proceso es directamente proporcional a la concentracin
de frmaco remanente en el lugar donde transcurre este (se puede
despreciar el valor de C quedando):

dC
=k ' C
dt
Siendo Vm/Km = k.
k corresponde
aparentemente de orden uno.

un

proceso
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farmayuda.tk
Se corresponde con la parte final de la
grfica (pie del palo de hockey).
Esto se da para la mayora de los
frmacos a dosis teraputicas.
Si C>>Km: en este caso despreciamos Km frente a C,
de tal manera que nos queda una nueva expresin:

dC
=V m
dt
La velocidad de ese proceso es
constante en el tiempo. Vm se asemeja a la k0 (constante de orden
cero).
En la grfica estaramos en las
concentraciones ms altas (parte superior del palo de hockey).
A
concentraciones
elevadas,
la
velocidad del proceso es constante e independiente de la
concentracin de frmaco remanente en el lugar donde ocurre ste
(hay una relacin lineal).
Si C Km (aproximadamente igual a Km):
No podemos simplificar nada.
En la grfica nos situamos a
concentraciones intermedias.
6.1. Conclusiones
Si el proceso es pasivo: cintica de primer orden.
Si el proceso es activo (para la mayora de los frmacos) con cintica de MichaelisMenten (C<<Km): cintica aparente de primer orden.
En vista a lo anterior podemos afirmar que todo proceso LADME, sea activo o
pasivo va a seguir: o bien una cintica de primer orden o bien una cintica de primer orden
aparente.
La cintica global de un proceso es la suma de todas las cinticas y no la media.
Se calcula para los frmacos que tienen varios mecanismos de absorcin o eliminacin..
8.2. Concepto de factor limitativo o paso limitante
Los procesos LADME son interdependientes y consecutivos.
Cuando 2 procesos LADME son consecutivos, y el primero de esos procesos transcurre
a menor velocidad que el segundo, se dice que el primer proceso es un paso limitante o
factor limitativo del segundo proceso. Es decir, la velocidad del segundo est condicionada por el
primero (la constante de velocidad est condicionada por el primero).
Ej. 1: para los procesos de liberacin y absorcin: existe dependencia estricta. Suponemos
que un frmaco se libera con una cintica de orden 1 (con una constante k L de liberacin) y se
absorbe mediante un proceso cuya cintica es tambin de orden 1 (por ejemplo, difusin pasiva) y
la constante de este proceso de absorcin es k A. Suponemos que el frmaco se libera a menor
velocidad que la velocidad a la que el frmaco puede absorberse. Como la velocidad de
liberacin es menor que la velocidad de absorcin: kL<<kA. En estas circunstancias, la
liberacin del frmaco es factor limitativo de su absorcin y por tanto, kA toma el valor de kL.
La liberacin puede ser factor limitativo de la absorcin pero NUNCA la absorcin podr ser factor
limitante de la liberacin!!!
Ej. 2: referido a los procesos de liberacin y absorcin: suponemos que la cintica del
proceso de liberacin (kL) es de orden 0 y la cintica del proceso de absorcin (k A) de orden 1. La
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farmayuda.tk
velocidad de liberacin es menor que la de absorcin (k L<<kA). La liberacin del frmaco es factor
limitativo de su absorcin. Por tanto, k A toma el valor de kL y adems el proceso de absorcin (de
orden 1) se convierte en orden 0 (en el caso anterior los dos tenan el mismo orden y no haba
posibilidad de que el orden se viera condicionado).

9. Estudio de los procesos ADME

Los procesos ADME son estudiados por la farmacocintica. La farmacocintica estudia
cuantitativamente la evolucin temporal de los frmacos en el organismo.
9.1. Qu datos son necesarios para hacer los estudios ADME?
La mejor forma de estudiar las velocidades a las que transcurren los procesos ADME sera
siguiendo la evolucin temporal del frmaco y metabolitos en los sectores del organismo a
los que accede despus de administrarlo. Esto supondra tomar muestras de todos esos lugares
(rganos, tejidos, fluidos), para conocer cul es la concentracin de frmaco y metabolitos en ellos
a lo largo del tiempo.
En la prctica slo es viable en animales (estudio en plasma, suero, sangre, orina, etc.)
porque los lugares de muestreo pueden ser cualquiera. En el hombre esto es inviable (no
podemos biopsiar el pulmn, hgado, cerebro, etc. cada poco tiempo) y los lugares habituales de
muestreo en estudios ADME son: la sangre (datos de concentracin plasmtica: srica o
sangunea) y la orina (datos de excrecin urinaria).
9.2. Cmo se realiza un estudio ADME?
1. A partir de los datos experimentales de concentracin de frmaco en plasma
(sangre, suero) u orina a lo largo del tiempo, se obtienen las correspondientes curvas de
nivel plasmtico, srico, sanguneo o urinario del frmaco. En animales se pueden
obtener tambin curvas de concentracin de frmaco en distintos tejidos.
2. A estos datos experimentales se les aplican modelos matemticos capaces de
explicarlos que les denominamos modelos farmacocinticos.
3. Una vez seleccionado el modelo ms adecuado, se desarrollan sus ecuaciones
propias y se obtienen los denominados parmetros farmacocinticos que son
caractersticos para un frmaco en un individuo. Los parmetros farmacocinticos reflejan
la cintica de los procesos ADME.
9.3. Conceptos de linealidad cintica y homogeneidad cintica
Linealidad cintica: cuando los procesos ADME de un frmaco son de orden 1 o se pueden
considerar de orden 1 (orden 1 aparente) a las dosis que se utilizan en teraputica, decimos que
la cintica que sigue ese frmaco es LINEAL. La mayor parte de los frmacos siguen una
cintica lineal. Esto se traduce en que la cintica de ese frmaco es INDEPENDIENTE de la
DOSIS administrada. En definitiva: los parmetros farmacocinticos no se modifican con la dosis
administrada.
Homogeneidad cintica: cuando un frmaco se encuentra en la circulacin general, se
distribuye a todos los sectores del organismo a los cuales es capaz de acceder y con el tiempo se
alcanza un equilibrio que denominamos equilibrio de distribucin (entre la sangre y los diferentes
sectores).
Esto no significa que la concentracin en los diferentes sectores sea la misma (por eso no
es un autntico equilibrio). Esto significa que se consigue una homogeneidad cintica en el
sistema, es decir, que la desaparicin del frmaco del plasma y de cualquier rgano o tejido al
que haya accedido, transcurre de acuerdo con la misma cintica, es decir, con la MISMA
CONSTANTE DE VELOCIDAD (y NO con la misma velocidad!!).
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9.3.1. Demostracin matemtica de la homogeneidad cintica
Suponiendo Vp (volumen en el cual el frmaco est distribuido en el plasma); Vt (volumen en
el tejido); Qp (cantidad de frmaco en el plasma) y Qt (cantidad de frmaco en el tejido).
La velocidad de desaparicin del frmaco en el plasma, que es de primer orden, vendr
dada por la siguiente expresin:

d Qp
=k Q p
dt

dQp/dt ser la velocidad a la que desaparece el frmaco en el plasma en un tiempo

t.
Si integramos la expresin matemtica anterior, la ecuacin que la satisface es la siguiente:
kt
A: Q p=(Q p)0 e

Es una ecuacin monoexponencial.

Qp es la cantidad de frmaco en el plasma en cualquier momento.
(Qp)0 es la cantidad de frmaco en el plasma en el tiempo 0.
k es la constante intrnseca de velocidad y t el tiempo.

Para la velocidad de desaparicin del frmaco en el tejido:

d Qt
=kQt
dt
Qt es la cantidad remanente de frmaco en el tejido en cualquier momento.
Las k de desaparicin del frmaco en el plasma y en el tejido son las mismas.
Integrando la expresin anterior:
kt
B: Qt =(Qt )0 e

(Qt)0 es la cantidad de frmaco en el tejido en el momento del equilibrio.

Dividiendo las expresiones B (Qt) entre A (Qp), se obtiene un cociente que es constante.

Qt 0

Q p 0

Qt
=
Qp
Reordenando la expresin anterior:

Qt 0

Q p 0

Qt

Dividiendo entre Vt (volumen en el cual se encuentra el frmaco distribuido en ese tejido) y

Vp (volumen en el cual se encuentra el frmaco distribuido en el plasma), transformamos las
cantidades, Q, en concentraciones, C:

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C t 0

C p 0

Ct

farmayuda.tk

Reordenando la expresin anterior:

C t 0

C p 0

Ct
=
Cp
La concentracin que existe en un tejido concreto, en un determinado instante, es
proporcional a la concentracin que existe en plasma en ese mismo momento (situacin de
equilibrio).

Ct =cte C p
Esto se traduce en que cualquier cambio en el plasma se refleja en el tejido. Si la
concentracin en plasma disminuye un 35%, en el tejido tambin disminuir un 35%.

C p 0
Ct 0=cte

9.4. Construccin de curvas en los estudios ADME

El tipo de curva depende del tipo de frmaco, de la va de administracin...
Vamos a estudiar 2 tipos de frmacos atendiendo a su distribucin: los que NO
presentan dinmica de distribucin y los que presentan dinmica de distribucin.
1. Si un frmaco se distribuye rpidamente a todos los sectores del organismo a los
cuales es capaz de acceder, decimos que NO presenta dinmica de distribucin.
El equilibrio de distribucin (homogeneidad cintica) se alcanza a tiempo 0 (de
manera inmediata - la homogeneidad cintica existe desde el principio), de tal manera que
la constante de distribucin para todos los lugares donde puede acceder, y la constante de
retorno al plasma, tienen un valor tan grande que no las podemos caracterizar (es infinito).
La consecucin del equilibrio de distribucin significa la existencia de
homogeneidad cintica en ese sistema y, por tanto, la eliminacin del frmaco de todos los
lugares en los que se encuentra est regida por la misma constante de velocidad.
2. Los frmacos que presentan dinmica de distribucin son aquellos que, una vez
en la circulacin general, se distribuyen rpidamente (de forma instantnea) a ciertos
sectores del organismo (los mejores perfundidos), pero se distribuyen de manera ms
lenta a otros sectores (peor perfundidos).
El equilibrio de distribucin de ese sistema (plasma, sangre y resto de los sectores)
no es a tiempo instantneo (como en los que no presentan dinmica de distribucin).
Tarda un tiempo en alcanzarse y las constantes de los procesos de distribucin y de
retorno se pueden caracterizar, ya que son finitas.
Frmaco que NO presenta dinmica de distribucin. Segn el tipo de administracin:
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Intravascular (intravenosa es la ms utilizada): se introduce el frmaco
directamente en el torrente circulatorio. No existe proceso de absorcin y la distribucin no
se puede cuantificar porque es infinita. Por lo tanto, las curvas de nivel plasmtico (c.n.p)
reflejan la eliminacin. De todos los procesos ADME, solo podremos estudiar los de
metabolismo y excrecin (eliminacin en conjunto), aunque en las curvas no distinguimos
qu parte es excrecin y qu parte metabolismo.
Extravascular (oral, subcutnea). S que existe absorcin pero la distribucin no se
puede caracterizar porque es infinita. Por lo tanto, las curvas reflejan la absorcin y la
eliminacin (metabolismo+excrecin). Observar como aqu s que se puede distinguir los
dos procesos absorcin/eliminacin: la primera parte de la grfica se corresponde con la
absorcin (la concentracin aumenta), mientras que la segunda parte corresponde a la
eliminacin (la concentracin disminuye).
Frmaco que presenta dinmica de distribucin. Segn el tipo de administracin:
Intravascular. No existe absorcin. Las curvas nos permitirn estudiar la
disposicin (distribucin, metabolismo y excrecin) aunque no podemos distinguir entre
los diferentes procesos. Se observa el proceso general de disposicin.
Extravascular: s que existe absorcin y tambin la disposicin (distribucin +
metabolismo + excrecin).
9.4.1. Perfil de curvas de nivel plasmtico: administracin intravascular
Existen dos vas de administracin: extravenosa e intravenosa. La intravenosa a su vez se
divide en dos: rpida (bolus intravenoso) y la infusin endovenosa (con bolsa gotero - velocidad
constante). (ver grficas en adi)
Frmacos que NO presentan dinmica de distribucin:
a. Si administramos el frmaco por una va de administracin intravenosa rpida
(bolus intravenoso).
b. Si administramos el frmaco por perfusin intravenosa (velocidad constante). T es el tiempo
de infusin (una vez que cesa la incorporacin del frmaco).
Frmacos que presentan dinmica de distribucin:
a. Bolus intravenoso (rpida). Representando concentracin frente a tiempo (curva
multiexponencial). Si representamos logC frente a tiempo, inicialmente existe una relacin
no lineal y luego, a partir de un cierto valor de tiempo, se establece una relacin lineal.
b. Perfusin intravenosa (velocidad constante). El perfil es aparentemente idntico a
los frmacos que no presentan dinmica de distribucin. Las diferencias se observan al
representar los logaritmos. Si representamos logC frente a tiempo, despus de cesar,
todava sigue una relacin no lineal.
9.4.2. Perfil de curvas de nivel plasmtico: administracin extravascular
Frmacos que NO presentan dinmica de distribucin:
a. Bolus intravenoso (rpida). La representacin de concentracin frente al tiempo es
multiexponencial.
b. Perfusin intravenosa (velocidad constante). La representacin de los logaritmos
frente al tiempo es biexponencial o bifsica (al principio es exponencial pero luego hay
linealidad).
Frmacos que presentan dinmica de distribucin:
a. Bolus intravenoso (rpida). La representacin de concentracin frente al tiempo es
multiexponencial (similar a los que no presentan dinmica de distribucin).
b. Perfusin intravenosa (velocidad constante). La representacin de los logaritmos
frente al tiempo: poco despus del mximo se produce una relacin lineal. Si prolongamos
el tramo recto hasta cortar con el eje de ordenadas, aparece una joroba por encima de
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ese tramo (esto es lo que lo diferencia con los que no presentan dinmica de distribucin).
Ambos frmacos, tanto los que presentan dinmica de distribucin como los que no, se
distribuyen, pero las caractersticas de distribucin son diferentes.
Los frmacos que presentan dinmica de distribucin, NECESARIAMENTE, presentarn
caractersticas de un modelo que ser multicompartimental (dos o ms compartimentos),
puesto que el concepto de dinmica de distribucin implica que el frmaco no se
distribuya de forma instantnea a todos los sectores, y esto ocurre SIEMPRE que el
frmaco sea de dos o ms compartimentos, es decir, multicompartimental. En este
caso, todos los sectores sern el compartimento central y el resto de
compartimentos, que sern los denominados perifricos y su nmero depende del
modelo
a
estudiar
(bicompartimental1
compartimento
perifrico,
tricompartimental2 compartimentos perifricos). Al haber varios sectores, el
equilibrio de distribucin se alcanzar a tiempo 0 en el compartimento central, pero no
en el compartimento perifrico, puesto que para que el frmaco llegue al
compartimento perifrico, tendr que pasar por el central y eso cuesta un tiempo t,
que es siempre mayor que 0.
Por otro lado, si el frmaco NO presenta dinmica de distribucin, NECESARIAMENTE,
presentar caractersticas de un modelo que ser monocompartimental, puesto que el hecho de
que NO haya dinmica de distribucin implica que el frmaco se distribuye de forma instantnea a
todos los sectores desde el momento en que se administra, y esto ocurre SIEMPRE que el
frmaco sea monocompartimental. En este caso, todos los sectores es nicamente uno porque
el frmaco es monocompartimental y por eso se alcanza el equilibrio instantneamente, porque
slo hay un compartimento que abastecer.

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TEMA 2: Mtodos de anlisis farmacocintico de los

datos experimentales
Estudiamos 3 tipos de modelos: modelos compartimentales (el ms usado), modelos
fisiolgicos y momentos estadsticos (anlisis modelo independiente).

1. Modelos farmacocinticos compartimentales

Existen modelos farmacocinticos compartimentales lineales y no lineales (slo estudiamos
los lineales). El anlisis compartimental es el ms usado (clsico). Supone que el organismo est
constituido por una serie de compartimentos, por donde un frmaco entra y sale.
El organismo puede considerarse como un sistema de mltiples compartimentos, tal es as
que cada clula puede considerarse como un compartimento. Sin embargo, no es viable estudiar
el frmaco en todos los compartimentos. Por eso, este modelo considera al organismo como un
solo compartimento (aunque es ampliable a 2, 3 o 4 compartimentos). Simplifica el sistema,
siendo ms fcil de estudiar y caracterizar. Lgicamente, a menor nmero de compartimentos,
ms fcil es de estudiar.
En la prctica, la inmensa mayora de los frmacos se pueden explicar con modelos de un
compartimento (monocompartimental), aunque a veces hace falta ms. Estos compartimentos
estn abiertos (el frmaco entra y sale del compartimento).
El modelo monocompartimental supone que una vez que el frmaco se encuentra en la
circulacin general, se distribuye de manera instantnea a todos los sectores a los cuales es
capaz de acceder, por tanto, la homogeneidad cintica o equilibrio de distribucin se alcanza a
tiempo 0. Este modelo se corresponde con la cintica de los que no presentan dinmica de
distribucin. El frmaco puede entrar al compartimento mediante una administracin intravascular
o extravascular y puede salir por eliminacin (metabolismo y/o excrecin).
El modelo bicompartimental supone que el organismo est dividido en dos
compartimentos: uno central y otro perifrico. Supone que el frmaco una vez que se encuentra
en circulacin general, se distribuye de forma instantnea a ciertos sectores del organismo (los
mejor irrigados) y se distribuye de forma ms lenta a otros sectores del organismo (generalmente
peor perfundidos). Algunas consideraciones sobre el bicompartimental:
Los sectores a los cuales es capaz de distribuirse rpidamente se engloban en un
compartimento que se denomina compartimento central.
Los sectores a los cuales es capaz de distribuirse lentamente se engloban en uno
(bicompartimental), dos (tricompartimental) o tres compartimentos perifricos.
Este modelo no supone que el equilibrio se alcanza de forma instantnea y explica
la cintica de muchos frmacos.
La entrada del frmaco puede ser por va intravascular o extravascular (recordar
que la intravascular no lleva absorcin mientras que la extravascular s).
La eliminacin del frmaco se produce desde el compartimento central porque los
rganos biotransformadores son el hgado, rin, etc. son rganos muy bien irrigados y,
por ello, se encuentran en el compartimento central (esto es lo tpico)
Podra ocurrir que el frmaco se eliminara desde los compartimentos central y
perifrico.
Otro modelo podra ser que la eliminacin sea exclusiva del compartimento
perifrico.
No son las caractersticas de irrigacin (mejor o peor perfundido) las que determinan el
compartimento de un rgano u otro, sino que las que determinan el compartimento son las
caractersticas del propio frmaco.
19

farmayuda.tk
El cerebro est muy bien irrigado, pero la barrera hematoenceflica slo deja pasar
frmacos liposolubles. Quien confiere las caractersticas de uno, dos o tres compartimentos al
organismo, es el propio frmaco y no el cerebro.
El modelo tricompartimental supone un compartimento central y 2 perifricos (profundo y
superficial). El equilibrio tarda en alcanzarse ms que un modelo bicompartimental.

2. Modelos farmacocinticos fisiolgicos

Los modelos anteriores nos permiten conocer la evolucin temporal del frmaco en sangre,
suero u orina, pero no nos permiten estudiar la concentracin del frmaco en cada parte del
organismo. Este modelo s que permite estudiar la concentracin en los diferentes sectores a
los cuales es capaz de acceder.
Lo que se plantea en estos modelos es definir los sectores que queremos
estudiar.
Se emplean ecuaciones de balance de masas. A estas ecuaciones se incorporan
parmetros anatmicos y fisiolgicos (peso del rgano, aporte sanguneo).
La extrapolacin de los anlisis de animales a hombres se puede hacer en este
tipo de modelo.
Estos modelos son ms costosos de hacer, el planteamiento es sencillo, pero
requiere una validacin.

3. Anlisis mediante momento estadstico

Tambin denominado anlisis modelo independiente. No hay ecuaciones y la
informacin que nos proporciona es limitada.
Se basa nicamente en determinar ciertos valores farmacocinticos como el
rea bajo la curva de niveles plasmticos (sricos, sanguneos, o los que se estn
representando).
Existe una relacin entre la concentracin del frmaco en orina y en plasma, por
eso podemos realizar estudios con orina.
Una vez que tenemos seleccionado el modelo adecuado, desarrollamos las ecuaciones
propias de ese modelo y obtendremos unos parmetros, que reflejan la cintica del proceso a
estudiar.

4. Parmetros farmacocinticos
Los parmetros farmacocinticos son caractersticos del frmaco y son los parmetros
que reflejan la cintica de los procesos LADME. NO se modifican con la dosis (suponiendo
farmacocintica lineal). Hay dos tipos: primarios y secundarios.
4.1. Primarios o bsicos
Son aquellos que dependen de las variables fisiolgicas que afectan al proceso que ese
parmetro representa, y NO se modifica ms que con esas variables. Se modifica nicamente
cuando se modifican las caractersticas del proceso ADME que representa. NO dependen de otros
parmetros primarios.
Proceso a estudiar
Absorcin

Parmetros primarios asociados

F y ka
En funcin de si estudiamos la velocidad a la que llega a la circulacin general
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farmayuda.tk
o sistmica: ka = constante de velocidad de absorcin.
Si estamos estudiando la magnitud de esa absorcin, el parmetro usado es
F, que es la fraccin de dosis que llega inalterada.
Distribucin

V (volumen de distribucin - mide la magnitud de la distribucin).

Metabolismo

Clm (Clh, Clp, etc). Cl es aclaramiento (m es metablico, h es hgado, p es

pulmn...), El aclaramiento metablico (Clm) es un parmetro sumatorio:
sumatorio del aclaramiento que se produce en el hgado, en el pulmn y en
todos los sectores donde exista aclaramiento.

Excrecin

Clex (Clr, Clb, etc). Es tambin el aclaramiento, pero aqu es aclaramiento de

excrecin (r es renal, b es biliar...).

Eliminacin

Nosotros vamos a caracterizar el proceso global de metabolismo y excrecin

(eliminacin). El parmetro que representa el metabolismo y la excrecin es Cl
(sin ninguna letra adicional - representa el aclaramiento total).

Parmetros primarios que afectan a la distribucin y excrecin del frmaco: volumen de

distribucin y aclaramiento total.
1. El volumen de distribucin (V) es el parmetro representativo de la distribucin
del frmaco en el organismo.
a. Suponemos que un frmaco llega a la circulacin general y se
distribuye a distintos sectores del organismo (T 1, T2, T3... Tn, donde T = tejido) y
retorna, de modo que se alcanza el equilibrio de distribucin en el sistema (NO
significa que la concentracin sea la misma en todos los sectores, sino que se
elimina con la misma constante de velocidad).
b. Q es la cantidad de frmaco en cada uno de los sectores (Q 1, Q2,
Q3... Qn // Qp es la cantidad de frmaco en el plasma). Q, por tanto, ser igual a la
cantidad total de frmaco en el organismo y supone el sumatorio de todas las Q.

Q = Q p + Q1 + Q 2 + Q3 + Q n
c. V es el volumen de cada uno de los sectores y se representa como
V1, V2, V3... Vn (Vp es el volumen en el plasma).
d. Si dividimos las cantidades (Q) entre los volmenes (V) obtenemos
las concentraciones:

Q
Q
Q
Qp
=C 1 =C1 2 =C 2 ... n =C n
Vp
V1
V2
Vn
(C sin ninguna letra adicional representa la concentracin en plasma)
e. Despejando Q:

Q p=CV p Q1=C V 1 Q2=C V 2 ... Qn=CV n

f.

Q total ser el sumatorio de Qp + Q1 + Q2 + Q3 + Qn

Q=Q p +Q1 +Q2 +Qn=(CV p )+(CV 1)+(C V 2) ...+(CV n)

g. De manera general decimos que:

Ct
=cte
C
(Ct = concentracin en un tejido)
h. Esta constante en realidad es un coeficiente de reparto. Existen
varios: por ejemplo entre el hgado y el plasma, entre un tejido y el plasma, etc.
Cuando el coeficiente de reparto es la unidad, la concentracin es la misma en los
dos lados donde se reparte (plasma e hgado, plasma y tejidos, etc). El coeficiente
21

farmayuda.tk
de reparto se representa como K p (la p hace referencia al plasma y separado por
una coma, se representa el segundo tejido donde se reparte. Ej: K p,t es el
coeficiente de reparto entre el plasma y un tejido)

Ct
=K p ,t
C
i.

Aplicando el coeficiente para los diferentes sectores:

Ct
=K p ,1 (entre el plasma y el sector uno)
C
Ct
=K p ,2 (entre el plasma y el sector dos)
C
Ct
=K p ,n (entre el plasma y n sectores)
C
j.

Despejando C1, C2, Cn respectivamente:

C1 =C K p ,1 C2 =C K p ,2 C n=C K p , n
k. Sustituyendo en la frmula del punto f (del guin de estos apuntes)
C, C1, C2, Cn por los correspondiente valores de C del punto j:

Q=(CV p )+[(C K p ,1 ) V 1 ]+[(C K p ,2 ) V 2 ]...+[(C K p ,n) V n ]

l.

Sacamos factor comn C:

Q=C[(V p )+( K p ,1 V 1)+( K p ,2 V 2 )...+( K p , n V n)]

m. Todo lo que se encuentra dentro del corchete es una constante, por
tanto:

Q=C[cte]
n. Esta constante es lo que llamamos volumen de distribucin.
Despejando la constante:

Q
=cte
C
(las unidades de la constante pueden variar)
o. Este volumen de distribucin se define de dos formas:
i. Farmacocintica: el volumen de distribucin es la
constante de proporcionalidad entre la cantidad de frmaco existente
en el organismo y la concentracin plasmtica de ese frmaco cuando
se alcanza el equilibrio de distribucin o cuando el sistema alcanza la
homogeneidad cintica (el volumen de distribucin implica un equilibrio).
ii. Fisiolgica: el volumen de distribucin representa el
volumen hdrico (de plasma, sangre, etc.) en el que sera necesario
disolver la cantidad de frmaco presente en el organismo, cuando se
alcanza el equilibrio de distribucin, para conseguir una concentracin
igual a la que existe en el plasma.
p. Realmente este volumen es un volumen aparente de distribucin
porque muchas veces no se corresponde con el volumen hdrico (plasma, sangre...)
normal del organismo. (El volumen de distribucin puede ser 300 L, pero
evidentemente no hay 300 L en nuestro organismo, por eso decimos que
representa una magnitud de distribucin).

V =V p +V T

fu
f uT

q. La expresin anterior representa los factores que condicionan el

volumen de distribucin. Vemos que no solo depende de la afinidad a las protenas
sino tambin de otras cosas, como la afinidad del frmaco a los tejidos. Si un
22

farmayuda.tk
frmaco presenta gran afinidad por las protenas del plasma, habr poco frmaco
libre capaz de disolverse y, a priori, la magnitud de distribucin ser pequea. (V es
el volumen aparente de distribucin, Vp es el volumen que ocupa en el plasma, VT
es el volumen que ocupa en los distintos sectores a los que es capaz de
distribuirse, fu es la fraccin libre en plasma a la que es capaz de distribuirse, f uT es
la fraccin libre de frmaco en los tejidos). Si un frmaco est muy unido a tejido,
quiere decir que fuT es muy pequeo y por tanto el volumen de distribucin
aumento.
r. Un frmaco que se une mucho a protenas plasmticas tendr un fu
bajo (hay poco frmaco libre en plasma porque est unido a protenas) y por
consiguiente un volumen aparente de distribucin menor. Por el contrario, si se
une mucho a tejido, tendr un fuT bajo y el volumen aparente de distribucin
aumentar.
s. Ejemplo: administramos dos frmacos con la misma cantidad
(1000mg). Suponemos que ambos frmacos llegan a la circulacin general, se
distribuyen y se alcanza la homogeneidad cintica. En este momento, vemos que
en el plasma para el primer frmaco (A), de esos mil iniciales, se encuentran
100mg y 900mg en el tejido. Para el frmaco B hay 10mg en plasma y 990mg en
los tejidos. El volumen plasmtico son 3L para ambos (Vp=3L), la concentracin
plasmtica es de 33 mg/L para el A y 3.3 mg/L para B. El volumen aparente ser de
30 L para el primer frmaco y 300 L para el segundo. Con esto vemos que,
administrando la misma cantidad, tienen diferente volumen aparente de
distribucin. Este fenmeno lo explica la frmula del punto p: cuanto mayor es el
cociente fu/fuT, mayor ser el volumen aparente de distribucin.
2. El aclaramiento total (Cl) representa la eliminacin del frmaco (se puede
determinar con curvas de nivel plasmtico).

Cl=

dQ /dt
C

a. El volumen no est en funcin del aclaramiento puesto que ambos

son parmetros primarios y slo se modifican si lo hacen las caractersticas de las
variables fisiolgicas que afectan al proceso.
b. El aclaramiento supone el cociente entre la velocidad de
eliminacin del frmaco del organismo (dQ/dt) y la concentracin en plasma (C),
en todo momento (es constante en el tiempo).
c. El aclaramiento NO implica un concepto de equilibrio y NO
representa una cantidad de frmaco que se elimina del organismo.
d. Desde el punto de vista farmacocintico, de forma general, nos
referimos al aclaramiento plasmtico (aunque tambin puede ser sanguneo).
e. Desde el punto de vista fisiolgico, el aclaramiento representa el
volumen de plasma que es depurado (limpiado) de frmaco en la unidad de
tiempo, a su paso por los rganos eliminadores del organismo.
f. El aclaramiento total es el debido al sumatorio de los aclaramientos
de todos los rganos eliminadores:
Cl=Clr +Clh +Cl b +Cl p ... (renal, heptico, biliar, plasmtico...)
g. Si un frmaco se excreta nicamente por el hgado, el aclaramiento
total es igual al aclaramiento heptico. (Cl=Clh)
h. Por conveniencia, al aclaramiento que se realiza por vas extrarenales se le denomina aclaramiento extra-renal (representado por Clx). Por tanto,
el aclaramiento total ser el aclaramiento renal ms el extra-renal (Cl= Cl r + Clx). El
hecho de que se engloben muchos aclaramientos extra-renales en uno solo (Clx) no
23

farmayuda.tk
quiere decir que sea ms importante que el aclaramiento renal.
i. Cuando concretamos un rgano, la velocidad de eliminacin es la de
ese rgano.
j. Unidades del aclaramiento: capacidad/tiempo (L/h, L/min...). A veces
tambin se utiliza capacidad/tiempo por unidad de peso (L/h/kg).
4.2. Secundarios o derivados
Derivan de los primarios y se modifican cuando se modifican los parmetros primarios
(volumen y aclaramiento). Estudiamos 2 que se relacionan con los primarios y dependen tanto del
volumen como del aclaramiento.
1. Constante de velocidad de eliminacin de los frmacos: rige la velocidad de
eliminacin del frmaco en el organismo y se representa como k (minscula).

dQ
=kQ
dt
1
a. Las unidades sern:
o t-1 (tiempo recproco)
t
b. En teora el valor de k, para los principios activos que conocemos,
puede oscilar entre 0 e infinito. Si es 0: no se elimina; si es infinito: nada ms entrar
al organismo se elimina (de forma instantnea). La inmensa mayora de las
constantes de velocidad de los PA oscilan entre estos dos valores. En la prctica se
eliminan entre 0.01 h-1 y 3 h-1 (el primero es de eliminacin lenta y el segundo de
eliminacin rpida).
2. Semivida biolgica o semivida de eliminacin (t): representa el tiempo necesario
que tiene que transcurrir para que cualquier concentracin plasmtica (a cualquier
tiempo) de un frmaco se reduzca a la mitad. Tiene unidades de tiempo real: minutos,
horas, das...
Relacin entre k y t
La velocidad de eliminacin de un frmaco en un organismo es

dQ
=kQ . Si dividimos
dt

entre V a los dos lados de la expresin obtendremos la concentracin plasmtica del frmaco

dQ
Q
=k
.
dtV
V
Siendo Q/V la concentracin (C):

dC
=kC .
dt

Integrando esta expresin diferencial obtenemos una ecuacin monoexponencial: C = C0e-kt

Tomando logaritmos a ambos lados, se transforma en la ecuacin de una recta: ln C = ln C0 - kt.
Si queremos que C pase a C/2 (que la concentracin se reduzca a su mitad) tendr que
transcurrir una semivida biolgica (t + t):

ln

C
=ln C 0k (t+t ) .
2

Aplicando la propiedad del cociente de un logaritmo (diferencia de trminos) y multiplicando

k por el parntesis, queda: lnCln2=ln C0 ( kt)(kt )
Restamos lnC=lnC0-kt menos lnC-ln2=lnC0-(kt)-(kt):

lnClnC + ln 2=ln C0 ktlnC 0 +(kt)+(kt ) ln 2=kt

ln 2
ln2
t =
ln 2=kt k=
t
k
El ln 2 es un valor constante (no va a cambiar), de modo que las nicas variables sern k
y t. Su relacin es inversa, es decir, si la semivida del frmaco aumenta, la constante de
24

eliminacin disminuye (se elimina ms lento):

farmayuda.tk

ln 2
t =
k

Para los valores de k 0.01h-1 y 3h-1, la semivida es 70h y 0.2h (respectivamente). Es ms

fcil observar la semivida (las unidades son en tiempo real) que la constante de eliminacin (las
unidades son en tiempo invertido o recproco).
Cuanto mayor es la k, ms rpidamente se elimina un frmaco: si k es 3h -1 y calculamos su
semivida: 0.2h, vemos que en 0.2h la concentracin inicial del frmaco se habr reducido a su
mitad (0.2 horas es muy poco tiempo, por eso se elimina rpidamente).
4.3. Relacin entre parmetros primarios y secundarios
Partiendo de la frmula del aclaramiento:

dQ
=ClC .
dt
dQ
=kQ
Recordando la frmula:
dt

Cl=

dQ/dt
. Se reescribe la expresin
C

(despejamos dQ/dt):

(obviamos el signo negativo). Tenemos 2 ecuaciones en

los que los 2 primeros miembros son iguales (dQ/dt), por tanto las igualamos, obteniendo:

kQ=ClC k=Cl

C
Q

Siendo C/Q el volumen aparente a la menos uno (el volumen nos va a quedar abajo
dividiendo):

V=

Q
1 C
=
por ello:
C V Q

k=

Cl
V

Por tanto, la constante se va a modificar si se modifica el aclaramiento y/o el volumen.

La expresin empleada es: Cl=kV (siempre conocemos el valor de k y otro valor, que
puede ser el del aclaramiento o el del volumen)
Sustituyendo los valores de k ( k =Cl/V ) en esta ecuacin:
relacin que existe entre t y los parmetros primarios:

t =

t =

ln 2
k

obtenemos la

ln 2 V
Cl

5. Valores farmacocinticos
Los valores farmacocinticos NO son parmetros, son todos aquellos valores de
concentracin (concentracin a tiempo cero, cualquier concentracin plasmtica...) y el rea
bajo la curva (que en el fondo tambin es un valor de concentracin). Se modifican con la dosis
(si administramos ms dosis, la concentracin de frmaco ser mayor).

25

farmayuda.tk

TEMA 3: Anlisis mediante modelos compartimentales

lineales
Estudiamos nicamente dos: el monocompartimental (explica la cintica de unos pocos
frmacos) y el modelo bicompartimental (que explica la cintica de la mayora de los frmacos).
Pasados los dos compartimentos (tricompartimental) el estudio se complica bastante. Veremos
administracin en dosis nicas para los dos modelos (teniendo en cuenta que los frmacos siguen
siempre una cintica lineal):
1. Modelo monocompartimental: bolus intravenosa (nivel plasmtico y datos de
excrecin urinaria), infusin intravenosa y va extravasal (para estas dos solo vemos
curvas de nivel plasmtico).
2. Modelo bicompartimental: bolus intravenoso, infusin intravenosa y va extravasal
(nicamente datos de nivel plasmtico para las tres vas de administracin).

1. Modelo monocompartimental. Administracin por va intravenosa

rpida (niveles plasmticos)
Tenemos un frmaco que se administra al organismo mediante bolus intravenoso (va de
administracin rpida: se coloca el frmaco directamente en la circulacin general) y se
distribuye de forma instantnea entre la sangre y todos los sectores a los cuales es capaz de
acceder (modelo monocompartimental).
Los procesos (ADME) que ocurren son de orden 1 o de orden 1 aparente. El proceso de
eliminacin se representa por una constante k (minscula), que es igual al sumatorio de todas las
constantes de eliminacin: constante de biotransformacin del frmaco, constante de velocidad de
excrecin por orina, por bilis, etc. Llamamos Q a la cantidad total del frmaco en cualquier
momento. Llamamos V al volumen aparente de distribucin de ese frmaco.
En el modelo monocompartimental solo podemos determinar la eliminacin. El proceso que
hace cambiar la cantidad de frmaco en el organismo es la eliminacin, luego la velocidad con la
que cambia el frmaco en el organismo ser igual a la velocidad de eliminacin del frmaco.
Por tratarse de un proceso de primer orden o de primer orden aparente, la expresin es:
(la velocidad es proporcional a la cantidad). Integrando la expresin anterior

dQ/dt=kQ

desde 0 hasta infinito:

Q=Q 0 ekt

(Q es la cantidad remanente de frmaco, Q 0 es la

cantidad inicial: que ser igual a la dosis administrada). Esta ecuacin nos indica la evolucin
temporal de la cantidad de frmaco en el organismo y permite predecir qu cantidades habr en
el organismo a distintos tiempos.
Como solamente podemos muestrear la sangre y la orina (en el hombre) tenemos que
transformar o adaptar la ecuacin, para ello dividimos a los dos lados entre V:

kt
Q Q0 e
=

V
V

C=C0 ekt

Esta ecuacin nos indica la evolucin temporal de la concentracin plasmtica

del frmaco (C es la concentracin plasmtica a cualquier tiempo, C 0 es la concentracin en
plasma a tiempo 0). Esta ecuacin nos permite predecir qu niveles plasmticos de frmaco
vamos a encontrar despus de administrar una dosis por va intravenosa. Para predecir estas
concentraciones necesitamos C0 y k, que son las variables.
Si representamos la C frente a t se observa una curva monoexponencial donde los niveles
plasmticos disminuyen con el tiempo.

26

farmayuda.tk
Si representamos los logaritmos decimales frente al tiempo se observa una relacin lineal de
tal forma que la ecuacin que satisface la recta es:

logC=logC 0

de la recta con el eje Y es logC0 y la pendiente de la recta es:

k
t . El punto de corte
2.303

k
.
2.303
kt

Tenemos 2 ecuaciones: una para las cantidades ( Q=Q 0 e

concentraciones

) y otra para las

(C=C 0 ekt ) . Ambas estn determinadas en cualquier momento por: e -kt,

adems, la primera est condicionada por Q0 y la segunda por C0.

Q0 es la cantidad inicial que ser igual a la dosis total administrada cuando
administramos un frmaco por va intravenosa rpida.
C0 es la concentracin plasmtica a t=0. Es un valor real.
e-kt es la pendiente de la curva. e-k hace referencia a la fraccin de frmaco
existente en plasma en un momento dado referida a la que haba en la unidad de tiempo
anterior, pero si es por t, entonces hace referencia al tiempo t.
Suponemos dos concentraciones plasmticas: una a tiempo t (Ct) y otra de unidad de tiempo
posterior a la anterior (Ct+1).

Ct =C 0 ekt
Ct +1=C 0 ek(t +1)
Pasamos C0 al otro miembro y dividimos las dos ecuaciones.

C t /C 0
ekt
ekt
= k(t+1 ) = kt k
C t +1 /C0 e
e e
Separamos el exponente e-k(t+1) en e-kte-k. De modo que ahora se puede simplificar (se va C0
y e-kt). Invertimos la ecuacin entera:

C t +1 k
=e
Ct
Esta expresin indica que la concentracin de frmaco en plasma que existe a un tiempo
dado es una fraccin constante de la concentracin existente en la unidad de tiempo anterior.
Por tanto, e-k representa la fraccin de frmaco que queda en plasma en un momento
dado, referida a la que haba en la unidad de tiempo anterior.
Cuanto mayor es k, menor es e -k y viceversa. Por ejemplo: para k=2, e -2=0.13; para k=3, e3
=0.04 (en otras palabras, cuanto mayor es el exponente, menor es el resultado numrico
obtenido).
Ejemplo: tenemos 2 frmacos: el clordiazepxido (k de eliminacin de 0.074 h -1) y la
nitrofurantona (k=2.1 h-1).
e-k para el clordiazepxido es 0.93 (93%) y para la nitrofurantona 0.12 (12%). Esto quiere
decir que cada unidad de tiempo que transcurre, la concentracin de frmaco en plasma es el
93% (para el clordiazepxido) y el 12% (para la nitrofurantona) de la que haba en la unidad de
tiempo anterior. Esto nos da una idea de si el frmaco se elimina rpido o lento.
Ahora le aadimos el trmino t al exponente, de tal manera que nos queda: e -kt . Dividiendo
kt

Q=Q0 e

entre

kt

C=C0 e

e igualando e-kt, obtenemos:

Q C
kt
= =e
Q0 C 0
Q0 es la dosis administrada (se representa como D).

27

farmayuda.tk

Q C
= =ekt
D C0
Considerando la dosis (

Q kt
=e
), e-kt es la fraccin de dosis remanente en el
D

organismo en cualquier momento, tras la administracin intravenosa rpida del frmaco.

Considerando las concentraciones (

C
kt
=e
), la e-kt sera la fraccin de frmaco que
C0

queda en plasma en cualquier momento, tras la administracin intravenosa rpida del frmaco.
e-kt se expresa en porcentaje:
Si trabajamos con dosis porcentaje de dosis remanente en el organismo en
cualquier momento, tras la administracin intravenosa rpida del frmaco.

Q
100=ekt
D
Si trabajamos con concentraciones porcentaje de frmaco remanente en
plasma en cualquier momento, tras la administracin rpida del frmaco.

C
100=ekt
C0
Modificacin de parmetros:
Cl
Cl

semivida

semivida

AUC

C0

2. Modelo monocompartimental. Administracin por va intravenosa

rpida (datos de excrecin urinaria)
El nico proceso del sistema ADME que podemos caracterizar es la eliminacin. Vamos a
caracterizar la eliminacin a travs de los datos de excrecin urinaria.
En este modelo llamamos Q a la cantidad total de frmaco en el organismo en cualquier
tiempo y V al volumen de ese frmaco en el organismo.
La eliminacin total se produce por 2 vas: renal y extrarrenal, por tanto tendrn cada una,
una constante asociada: ke o constante de excrecin urinaria (frmaco que se excreta inalterado) y
kx, que engloba la constante de eliminacin extrarrenal. El sumatorio de las constantes de
eliminacin ke y kx es k (constante de eliminacin total).
Qu es la cantidad de frmaco que se excreta por orina (referido a frmaco inalterado) a lo
largo del tiempo (Q es la que permanece en el organismo).
Qx es la cantidad de frmaco que se elimina por va extrarrenal.
La velocidad de cambio de la cantidad de frmaco del organismo viene dada por la
eliminacin (la cantidad cambia porque el frmaco se elimina):
28

farmayuda.tk

dQ
=k e Q+k x Q
dt
Sacamos factor comn Q:

dQ
=Q(k e +k x )
dt
Con estos datos se pueden construir dos tipos de curvas: directas (o distributivas) y
acumulativas. Para la mayor parte de los autores, con que se excrete un 10% se puede construir
una curva, es decir, que el >10% (fraccin de medicamento) se elimine inalterado por orina.
Ventajas e inconvenientes de las curvas de excrecin urinaria con respecto a las curvas de
niveles plasmticos:
Ventajas

Inconvenientes

Las curvas de excrecin urinaria no utilizan

mtodos invasivos para obtener las
muestras.

A partir de las curvas de excrecin urinaria NO

podemos calcular los parmetros
farmacocinticos primarios (aclaramiento y
volumen de distribucin). Si quisiramos
calcular estos parmetros necesitaramos
datos de nivel plasmtico.

El frmaco suele aparecer concentrado en

orina, por tanto, los mtodos analticos para
determinar la concentracin de frmaco en
orina no requieren tanta sensibilidad como
los mtodos analticos para determinar la
concentracin de frmaco en plasma.

Las curvas de excrecin urinaria son menos

reproducibles que las curvas de nivel
plasmtico, luego los parmetros (kx, semivida,
etc.) presentan menos fiabilidad que si la
hubiramos obtenido a partir de datos del nivel
plasmtico. Esto es as porque la cantidad de
frmaco en orina cambia mucho en el
tiempo (depende de mltiples factores como el
pH).

2.1. Curvas directas o distributivas

La velocidad de eliminacin la vemos desde el punto de vista de Q u, por tanto, el signo de la
ecuacin es positivo:

d Qu
=k e Q
dt
d Qu
dt

es la cantidad de frmaco que va apareciendo en orina por unidad de tiempo. Q es

la cantidad de frmaco remanente en el organismo en cualquier momento. Sustituimos Q por

Q0 ekt .
d Qu
=k e Q 0 ekt
dt
Esta ecuacin es la expresin matemtica de la curva de excrecin directa o distributiva. Es
una curva monoexponencial.

d Qu
dt

es la velocidad de excrecin urinaria y se suele denominar

Ut (velocidad o grado de excrecin urinaria).

U t =k e Q0 ekt
Ut es una velocidad instantnea (con los distintos valores de U t y tiempo obtendremos la
29

farmayuda.tk
grfica, pero esto en la prctica es imposible, ya que los datos se obtienen en intervalos de
tiempo: entre las 6h y las 8h, etc. NO podemos calcular velocidades instantneas sino
velocidades medias). En el punto medio del intervalo, la velocidad media se parecer lo
mximo posible a la velocidad instantnea. Como hemos dicho que se obtienen intervalos de
tiempo, vamos a estudiar los incrementos de tiempo. Teniendo en cuenta que:

d Q u Qu

dt
t
d Qu
dt

no es igual al

Qu
t

pero toma un valor similar en el tiempo medio del intervalo

de recogida de la muestra. Al tiempo medio se le denomina t* y

correspondiente en el intervalo de tiempo especificado.

Qu
=k e Q0 ek t
t

Qu

es la cantidad de frmaco

Representando Ut (dQu/dt) con respecto al tiempo t* obtenemos una curva cuya pendiente
-kt*

es: e

Si tomamos logaritmos a los dos lados de la ecuacin obtenemos una recta cuya ecuacin
es:

log U t =log[k e Q 0 ]

t
2.303

Extrapolando la recta hasta cortar el eje de ordenadas, el valor de la ecuacin toma el valor
de log [k e Q 0 ]

y la pendiente es

k
2.303

Intervalos

Qu

Qu/t

t*

0-4

A/4

4-8

B/4

8 - 12

C/4

10

12 - 18

D/6

15

18 - 24

E/6

21

24 - 48

24

F/24

36

Ventajas e inconvenientes de las curvas de excrecin urinaria directa o distributivas:

Ventajas

Inconvenientes

Estamos representando velocidades frente a

tiempos y por tanto, podemos prescindir de
un dato concreto (si nos faltan muchos datos
evidentemente no, pero se puede dar el caso
de que perdamos una muestra y an as
podramos seguir representando la curva).

La cantidad de frmaco es muy variable:

est en funcin del volumen de orina
excretado, pH, la dieta, etc. Los datos que
podemos obtener no son tan fiables como los
de nivel plasmtico.
Para paliar esto se le administra al paciente un
frmaco basificado, con un volumen
determinado, etc.
30

farmayuda.tk
2.2. Curvas acumulativas
Partimos de la misma ecuacin:

d Qu
=k e Q
dt
d Qu
=k e Q 0 ekt
dt
Aqu lo que hacemos, a diferencia de las curvas directas, es integrar de 0 a infinito la
expresin anterior. La ecuacin que satisface la expresin diferencial es:

Q u=

( k e Q 0)
kt
(1e )
k

Qu es la cantidad de frmaco inalterado que se excreta por orina al cabo de un tiempo dado
(cantidad acumulada de frmaco inalterado que se excreta por orina). ke es la constante de
excrecin renal (orden 1). k es la constante de eliminacin total. Q0 es la cantidad de frmaco
inicial (bolus).
Representando Qu frente a t (ver grfica)
A tiempo infinito (suficiente tiempo para que ocurra tal cosa) e -kt va a tender a 0 (cuanto ms
grande es t, menor es el resultado, ya que el exponente es negativo, hasta que se hace 0) y
podemos despreciar e-kt frente a 1, quedando:

Qu =
Q u

es la cantidad de excrecin urinaria mxima: cantidad mxima de frmaco que se

excreta inalterado por orina.

k e Q 0
k

Qu

se corresponde con el tramo final de la grfica. Siempre

Qu >Qu

Los tiempos que se representan son los tiempos finales de los intervalos (no son tiempos
medios. Si el intervalo de recogida de muestra es entre las 4 y las 6h, entonces el tiempo que se
coge es 6h y no 5).
Si k e =k (todo el frmaco se excreta inalterado, es decir, un frmaco que no se ha
metabolizado) entonces:

Qu =D=Q0

Explicacin de lo anterior:

Qu =

k e Q 0
k
si k e =k , entonces el cociente e =1 Qu =Q0=D
k
k

Procedimiento sigma-minus: nos permite transformar curvas acumulativas en curvas

monoexponenciales.
A partir de la expresin:

Q u=

( k e Q 0)
kt
(1e )
k

k e Q0

por Qu :
k

Sustituimos

Qu=Qu (1ekt )
Multiplicamos

Qu

por el parntesis:

Qu=Qu Qu ekt

Pasamos Q u

al otro miembro (pasa restando) y multiplicamos todo por -1:

k t

Qu Qu =Qu e

La cantidad de frmaco remanente que queda sin excretar (de forma inalterada) por
31

farmayuda.tk

orina es la diferencia Q u Q u (en definitiva es la mxima cantidad de frmaco que se

puede eliminar menos la cantidad de frmaco que se ha eliminado es la cantidad
que queda en el organismo)

Qu Qu frente al tiempo, observamos una curva monoexponencial, con

Si representamos

una pendiente igual a la de la curva de los niveles plasmticos y similar a la curva directa, es decir,
la pendiente vale: e-kt
Si representamos los logaritmos de estas diferencias, obtendramos una recta (relacin

k
. El punto de corte con el eje
2.303

lineal entre cantidad remanente y tiempo), con pendiente

de ordenadas es

log Qu

La ecuacin correspondiente que satisface la recta es:

log (QuQu )=log Qu

k
t
2.303

Construccin de curvas acumulativas:

Intervalos

Qu

Qu

Qu Qu

0-4

...

4-8

A+B

...

8 - 12

12

A+B+C

...

12 - 18

18

A+B+C+D

...

18 - 24

24

A+B+C+D+E

...

24 - 48

48

A+B+C+D+E+F

...

Con el procedimiento sigma-minus representamos las cantidades remanentes, para ello

necesitamos el valor de

Qu , ya que el valor de Qu ya lo tenemos. Qu son las cantidades

excretadas en cada intervalo.

Tendramos que tomar muestras de orina hasta no ver ms frmaco, entonces sabremos
cunto vale

Qu

(todo se ha excretado) pero no sabemos cundo dejar de tomar muestras.

En la prctica, tienen que pasar 7 semividas para considerar que el frmaco ya ha

desaparecido totalmente. Se dice que

Qu

se determina experimentalmente.

Ventajas e inconvenientes de las curvas sigma-minus (que no dejan de ser curvas

acumulativas) frente a las otras curvas de excrecin urinaria (distributivas o directas):
Ventajas

Inconvenientes

Son ms reproducibles que las distributivas o

directas.

En este procedimiento no podemos perder

muestra de orina porque tenemos que ir
sumandolas (vase valor Qu de la tabla
anterior).
Suponiendo un frmaco de semivida de 10h,
tendran que transcurrir 70h, que son casi 3
32

farmayuda.tk
das. Requiere mucho tiempo para una
buena determinacin de Q u .
Si cuantificamos una muestra mal, el error se
arrastra (se acumula) y se reflejar en el valor

de Q u , que estar mal calculado. Y si

Q u est mal calculado, las diferencias (

Qu Qu ) tambin estarn mal.
En ocasiones no sabemos cual es la
semivida del frmaco y por tanto, no
sabremos calcular Q u
A pesar de que estas curvas son ms reproducibles, en la prctica se trabaja con las
distributivas o directas.
Clculo de parmetros con las curvas directas o distributivas: ke, k y t
1. Usando regresin no lineal de los pares de valores: velocidad y tiempos medios:

U t =k e Q0 ek t

2. Usando regresin lineal: necesitamos los logaritmos de las velocidades y los tiempos
medios:

k
k
t
2.303
log U t =

log [ e Q 0 ]

3. Grficamente:
A partir de los puntos que nos proporciona el enunciado, dibujamos la recta en papel
semilogartmico, representando log U t frente a t*. La ecuacin de la recta ser:

log U t =log[k e Q 0 ]
El punto de corte es

log[k e Q0 ]

k
t
2.303

y la pendiente

k
2.303

La k se calcula cogiendo dos valores cualesquiera de velocidad (a diferentes

tiempos) y sacamos la pendiente de la recta tangente a la recta formada por esos dos
puntos:

tg =

k
k =tg 2.303
2.303

La semivida se calcula a partir de la expresin:

t =

ln 2
k

Clculo grfico de semivida: cogemos un valor cualquiera (de velocidad) de la recta

y buscamos el valor mitad de esa velocidad. La semivida ser el intervalo que hay entre los
dos puntos.
No podemos calcular parmetros primarios (necesitamos datos de nivel
plasmtico).
Clculo de kx: kx = k - ke
Suponiendo k=0.215h-1, ke=0.2h-1 y kx=0.015h-1. La fundamental va de eliminacin es la
extrarrenal (kx). En cambio, si suponemos que k=0.251h-1, ke=0.001h-1 y kx=0.25h-1. La
fundamental va de eliminacin es la renal (ke).
33

farmayuda.tk
Clculo de parmetros con las curvas acumulativas: k e, k y tprocedimiento sigmaminus
1. Usando regresin no lineal: requiere excrecin urinaria mxima y tiempos finales.

Qu Qu =Qu ek t

2. Usando regresin lineal:

log (Qu Qu )=log Qu

k
t
2.303

3. Grficamente:

log(QuQu ) frente a los tiempos:

k

log (Qu Qu )=log Qu

t
2.303
k
El punto de corte es log Q u y la pendiente
2.303

Representando el logaritmo de la diferencia

Para calcular k: se coge 2 valores cualesquiera de la recta y se calcula la tangente

del ngulo.

tg =

k
k =tg 2.303
2.303

k e Q 0
Q u k
k e =
Para calcular ke despejamos de esta ecuacin: Q =
k
Q0
ln 2
La semivida se calcula igual que en las curvas directas: t =
k

Clculo grfico de semivida: cogemos un valor cualquiera (de velocidad) de la recta

y buscamos el valor mitad de esa velocidad. La semivida ser el intervalo que hay entre los
dos puntos.
Clculo de kx: kx = k - ke
Clculo de fe
fe representa la cantidad de frmaco inalterado que se excreta por orina:
Sustituyendo

Q u por
f e=

Qu
f e=
D

k e Q0
queda:
k

ke
k

Otro mtodo: multiplicando arriba y abajo por V:

f e=

ke V C lR
=
kV
Cl

Clculo de parmetros primarios a partir de curvas directas o acumulativas

Aclaramiento renal: es la velocidad de excrecin urinaria ( d Q u /dt ) entre la
concentracin plasmtica (C). No se puede calcular nicamente con datos de excrecin
urinaria (necesitamos, adems, datos de nivel plasmtico):

C lR =

d Qu /dt
C

Aclaramiento extrarrenal: es la velocidad de excrecin extrarrenal ( d Qu /dt )

entre la concentracin plasmtica (C). Despejando la velocidad, en la expresin del
aclaramiento renal:

34

farmayuda.tk

d Qu
=C l R C
dt

Procedimientos para el clculo del aclaramiento renal

Existen 3 mtodos para calcular el aclaramiento renal. En funcin de los datos que nos de el
problema, aplicaremos un mtodo u otro.
1. Un primer mtodo lo aplicamos cuando conocemos la constante de velocidad (k e) y
el volumen de distribucin aparente (V):
A partir de la expresin matemtica del aclaramiento:

C lR =

d Qu /dt
C

Despejamos la velocidad:

d Qu /dt=C l R C
Sabemos que d Qu /dt , adems de ser C l R C , es keQ:
k e Q=C l R C

Despejando ke:

k e=

C l R C
Q

Sabemos que C/Q es la inversa del volumen aparente de

distribucin (V=Q/C):

k e=

C lR
V

Por tanto, ke (parmetro secundario) depende del aclaramiento y del

volumen aparente de distribucin (parmetros primarios).
Despejamos el aclaramiento, ya que es lo que queremos calcular:

C l R =k e V
2. Un segundo mtodo lo aplicamos cuando conocemos la velocidad de excrecin
urinaria (Ut - que se obtiene a partir de las curvas de excrecin urinaria) y las
concentraciones plasmticas (C).
Partiendo de la expresin del aclaramiento renal:

d Qu /dt
C
Sabemos que d Qu /dt es Ut por tanto:
U
C lR = t
C
C lR =

Ut es la velocidad instantnea y sabemos que en el punto medio del

intervalo, la velocidad media se parecer lo mximo posible a la velocidad
instantnea (tomamos incrementos). La C* indica concentracin a tiempo medio.

C lR =

Qu / t

Representando Ut frente a C* obtenemos una recta con pendiente

positiva (ClR) y su ecuacin es:

Qu / t=C l R C
3. Un tercer mtodo lo aplicamos cuando tenemos las cantidades de frmaco
excretado inalterado en intervalos de tiempo

t2

Qu t 1

(viene a ser QU) y el rea bajo la

35

farmayuda.tk
curva

t2
t1

AUC

A partir de la expresin del aclaramiento renal:

C lR =

d Qu /dt
C

Despejamos dQu/dt y pasamos al otro miembro dt:

d Qu=C l R Cdt
ClR es una constante y a la hora de integrar, puede salir de la
integral (no se integra). Integramos entre dos tiempos cualesquiera (t1 y t2):
t2

Q =C l R Cdt
t2
u t1

t1

t2

Cdt

esta integral es un rea bajo la curva (es un rea parcial,

t1

ya que la integracin no es entre 0 e infinito sino entre dos tiempos definidos - es

un rea que va desde el tiempo 1 hasta el tiempo 2). Esta integral da como
resultado

AUC tt 21 que pasa al otro lado de la ecuacin dividiendo (despejamos

el aclaramiento ClR):

Qu tt 21

AUC tt 21

C l R=

t2

Suponiendo que nos dan valores de cantidades [ Qu t 1

] y de reas, si representamos

Qu

frente a C*

Qu

AUC tt 21 obtenemos una

recta cuya pendiente es ClR y su ecuacin es:

AUC tt 21
Qu tt 21=C l R

Si integramos desde 0 a infinito esta ecuacin:

Qu tt 21=C l R Cdt
0

Tendramos que el aclaramiento renal es la excrecin urinaria

mxima entre el rea total bajo la curva:

Q u
C lR =
AUC
El aclaramiento extrarrenal se calcula por diferencia a partir del total: Clx = Cl - ClR

3. Modelo monocompartimental. Administracin por

endovenosa a velocidad constante (niveles plasmticos)

infusin

3.1. Consideraciones generales

36

farmayuda.tk
Con la administracin por infusin endovenosa lo que se pretende conseguir es un nivel de
concentracin de frmaco en el organismo que sea eficaz y mantener ese nivel a lo largo del
tiempo.
Si representamos C frente a t desde que empezamos a infundir el frmaco, a principio
aumentan los niveles plasmticos de frmaco y llega un momento en que los niveles se hacen
asintticos con el eje de abscisas (horizontal), es decir, se alcanza lo que se conoce como meseta
teraputica (est definida por un valor de concentracin concreto). En otras palabras, se alcanza
un nivel de concentracin que es constante en el tiempo.
A un tiempo T (T = tiempo de infusin // no confundir con t minscula), en el que dejamos de
infundir el frmaco, los niveles plasmticos empiezan a descender.
La meseta debe estar comprendida entre la concentracin txica (que est por encima de la
meseta) y la concentracin mnima eficaz (que est por debajo de la meseta). Matemticamente:
CME < meseta < CT
El frmaco se incorpora con una velocidad constante y regulada (a X mg/h). A esta velocidad
de infusin del frmaco se le denomina K 0 (la K es mayscula ya que es una velocidad y no una
constante). K0 es la velocidad de entrada del frmaco al compartimento (al organismo).
Aqu no podemos hablar de ninguna absorcin, ya que nosotros incorporamos el frmaco
(la cintica es de orden 0).
Representando C frente a t (ver grfica), se observan 3 tramos definidos: el de subida (a), la
meseta teraputica (b) y el de bajada (c).
a. En el tramo a (de aumento de la concentracin), la velocidad de perfusin es mayor
que la velocidad de eliminacin: K0 > kQ (recordatorio: kQ era dQ/dt, es decir, la
velocidad).
b. En el tramo b (meseta teraputica), la velocidad de perfusin se iguala a la de
eliminacin: K0 = kQ. En la meseta ocurre un estado de equilibrio estacional: la velocidad
a la que entra el frmaco es igual a la que sale. Tambin se denomina nivel asinttico. Lo
que se igualan son las VELOCIDADES y NO las constantes de velocidad.
c. En el tramo c (bajada), lo nico que ocurre es la eliminacin: kQ
Vamos a estudiar dos curvas:
Fase de infusin (hasta tiempo T) que comprende los tramos a+b. Representa la
entrada de frmaco en el organismo (por infusin) y la salida del mismo por eliminacin.
Fase de postinfusin (desde tiempo T) que comprende el tramo c. Representa la
salida del frmaco del organismo por eliminacin.
3.2. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de infusin: estudio y expresin
matemtica
En la fase de infusin introducimos un frmaco a una velocidad X. Planteamos la variacin
de la cantidad de frmaco en el organismo en el tiempo. El frmaco vara en la unidad de tiempo
porque entra y sale, por tanto:

dQ /dt=velocidad de entradavelocidad de salida

La velocidad de entrada es la velocidad de infusin (K0) y la de salida es kQ:

dQ/dt =K 0 kQ
Integrando esta expresin desde 0 a infinito, la ecuacin que la satisface es la siguiente:

Q=

K0
(1ekt )
k

Dividimos los dos miembros de esta ecuacin entre el volumen:

37

Q K0
=
(1ekt )
V kV

farmayuda.tk

Sabemos que la concentracin relaciona la cantidad entre el volumen (C=Q/V) y que kV es

el aclaramiento (Cl=kV). Por lo tanto, la expresin de la ecuacin de la curva de niveles
plasmticos durante la fase de infusin es:

C=

K0
(1ekt )
Cl

Si dispusieramos de datos de concentracin plasmtica tomadas a distintos tiempos una vez

comenzada la infusin y representaramos esas concentraciones frente al tiempo veramos un
tramo de subida (a) y si lo dejamos un tiempo veremos la meseta teraputica (tramo b).
3.2.1. Concentracin en el estado de equilibrio estacionario
En la meseta teraputica se alcanza una concentracin constante porque la VELOCIDAD a
la que entra el frmaco es igual a la de salida, es decir, K0=kQ.
Si despejamos Q, la cantidad de frmaco en la meseta ser Q=K 0/k. A esta cantidad, para
distinguirla del resto de cantidades, se le denomina Qee (cantidad de frmaco en el estado
estacionario). La velocidad de infusin del frmaco (K0) depende de la constante de velocidad
eliminacin (k) y de la cantidad de frmaco en el estado de equilibrio estacionario (Qee).
Si dividimos entre V a los dos lados:

Q ee K 0
=
=C ee
V
kV
Cee es la concentracin plasmtica asinttica en el estado de equilibrio estacionario,
depende de la velocidad de infusin (K0) y del aclaramiento, ya que kV=Cl.

C ee=

K0
Cl

Consideraciones sobre la concentracin plasmtica en el estado estacionario (Cee): si

nosotros conocemos el aclaramiento de un frmaco y sabemos qu concentracin queremos
alcanzar en el estado estacionario, podremos establecer la velocidad a la que tenemos que
administrar el frmaco para que se alcance dicha meseta.
Para dos o ms frmacos que presentan el mismo aclaramiento y se han
perfundido a igual velocidad, Qu ocurrir con la C ee? Van a alcanzar la misma
concentracin plasmtica en el estado estacionario (en la meseta).
Dos frmacos que se perfundan a igual velocidad y presenten la misma semivida
biolgica, van a alcanzar la misma concentracin en la meseta. Esto es falso, porque
pueden tener la misma semivida pero no el mismo aclaramiento, y la concentracin en la
meseta depende del aclaramiento. Recordar que el aclaramiento es un parmetro primario
que slo se modifica cuando lo hacen las variables fisiolgicas.
Un frmaco con un volumen aparente de distribucin de 10 L y un aclaramiento de
1 L/h y otro frmaco que tiene un volumen aparente de distribucin de 100 L y un
aclaramiento de 10 L/h. Los dos frmacos presentarn la misma constante de eliminacin
(k) y por tanto, la misma semivida biolgica pero no alcanzarn la misma concentracin en
el estado estacionario puesto que no tienen el mismo aclaramiento.
Por tanto la concentracin en la meseta vara si lo hace la velocidad de
perfusin y/o el aclaramiento.
Consideraciones sobre la cantidad en el organismo en el estado de equilibrio estacionario
(Qee=K0/k): depende de la velocidad de perfusin y de la constante de eliminacin.
Dos frmacos que presentan la misma semivida biolgica, alcanzarn la misma
cantidad en la meseta? S, ya que depende de la constante de velocidad de eliminacin
(que depende de la semivida). En ltima instancia, la constante de velocidad depende del
38

farmayuda.tk

volumen y del aclaramiento puesto que

K K V
. La cantidad se modifica si se
Qee = 0 = 0
k
Cl

modifica el volumen y/o el aclaramiento.

La cantidad en el estado de equilibrio estacionario vara si lo hace la
velocidad de perfusin y/o la constante de eliminacin (que depende a su vez de la
semivida y de los parmetros primarios).
3.2.2 Tiempo de infusin para conseguir la meseta teraputica
Cunto tiempo tarda en alcanzarse la meseta teraputica? Este tiempo depende del
frmaco (en el fondo depende de la semivida, lo que pasa es que cada frmaco tiene su propia
semivida). Partimos de la ecuacin de la fase de infusin:

C=

K0
(1ekt )
Cl

Inciso: a un tiempo infinito, ekt tiende a 0 y por tanto, C=K0/Cl.

En la meseta, K0/Cl ser Cee. Sustituimos:

C=C ee (1ekt )
Llamamos n al nmero de semividas biolgicas desde que infundimos el frmaco hasta
un tiempo t.

n=

t
t=nt
t

Este tiempo t lo llevamos a la ecuacin anterior de concentracin:

C=C ee (1eknt )
Y sustituimos t por ln2/k:
kn

C=C ee (1e

ln 2
k

La constante k se simplifica:

C=C ee (1enln 2)
Sabemos que

ln 2

es :

1 n

1
C=C ee
Pasamos Cee a la izquierda y obtenemos un cociente entre concentracin plasmtica
alcanzada en cualquier momento (C) y la concentracin alcanzada en la meseta teraputica (C ee).
Este cociente nos da la fraccin de nivel estacionario alcanzado a un tiempo t.

1 n

1
C
=
C ee
Si damos valores a n, cuando transcurran n semividas, qu porcentaje de meseta se
habr alcanzado?
n

% meseta alcanzada
39

farmayuda.tk
1

50

75

87.5

3.3

90

93.75

96.9

98.4

99.2

A efectos prcticos nos quedamos con n=5 y n=7. Cuando se alcanza el 97% de la meseta
se considera que estamos en estado de equilibrio estacionario.
Pregunta tpica Durante cuanto tiempo hay que tener un frmaco para alcanzar la meseta
teraputica? Contestamos: cuando pasan 5 semividas se considera que ya se alcanza el estado
de equilibrio estacionario aunque hay autores que exigen 6 o 7 semividas. Se calcula el tiempo
necesario para 5 semividas.
Si 2 o ms frmacos presentan la misma semivida biolgica, qu va a ocurrir con
el tiempo de consecucin de la meseta teraputica? Va a ser igual para los dos.
Tenemos 2 frmacos: penicilina (con semivida igual a 30 min) y el fenobarbital
(semivida de 5 das). Durante cunto tiempo deben perfundirse para alcanzar una meseta
teraputica? Dependiendo de cuntas semividas creamos que tienen que pasar para que
se alcance la meseta (se ha calculado para:+ 3,3 - 5 - 7)
Penicilina:
3.3x30 = 100 minutos
5x30 = 150 minutos
7x30 = 210 minutos si consideramos que tienen que pasar 7
semividas
Fenobarbital:
3.3x5 = 17 das
5x5 = 25 das
7x5 = 35 das
Si queremos mantener la meseta teraputica durante 7h, durante cunto tiempo
hay que perfundir el frmaco? Suponiendo que la semivida del frmaco son 3h: 7x3h=21h
(en 21h se alcanza la meseta porque ya han pasado 7 semividas, y ahora queremos
mantenerla 7h). A 21h hay que sumarle 7h de mantenimiento: 21+7=28h.
Si no modificamos la velocidad y aumentamos el aclaramiento, se observa un
escaln en la grfica (una segunda meseta) que est por debajo de la primera meseta
porque si el aclaramiento aumenta, al estar en el denominador, la concentracin
disminuye. El aumento del aclaramiento suele producirse en frmacos con autoinduccin
enzimtica.
3.3. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de postinfusin: estudio y expresin
matemtica
El esquema es el mismo que en el de la fase de infusin, pero ya no entra ms frmaco en
el organismo (no hay K0).
La cantidad de frmaco cambia nicamente porque sale del organismo (la velocidad de
cambio ser la velocidad de eliminacin). Pueden suceder 2 cosas:
40

farmayuda.tk
1. Que se alcance la meseta y luego dejamos de infundir.
2. Que no se llegue a alcanzar la meseta debido a que cesamos prematuramente la
infusin.
La ecuacin de partida para las 2 situaciones es

dQ/dt =kQ
Si integramos desde 0 a infinito:
kt

Q=Q0 e

Suponiendo que se alcanza el equilibrio estacionario. Q0 ser la de la meseta, es decir, Qee.

t empieza en el momento en que acaba la infusin (a partir de T). Se calcula por diferencia t = t T (siendo t el tiempo total, t el tiempo a partir de T, y T el tiempo de infusin).

Q=Q ee ek t '

Si dividimos los dos miembros de la expresin entre el volumen aparente de distribucin,

obtendramos la expresin en funcin de la concentracin:
k t '

C=C ee e

Esta expresin permite conocer las concentraciones plasmticas a cualquier tiempo.

Suponiendo que no se alcanza el equilibrio estacionario. Q0 ser la primera cantidad cuando
empieza la postinfusin (cuando empieza a bajar) y se le denomina QT.

kt '

Q=Q T e

Si dividimos entre el volumen tendremos las concentraciones:

C=CT ek t '

CT es la concentracin de frmaco en plasma en el momento de finalizar la infusin. t es el

tiempo transcurrido desde el final de la infusin. Sustituimos CT en la expresin anterior por: CT =

K0
(1ekT )
Cl
C=

K0
(1ekT ) ek t '
Cl

3.4. Clculo de parmetros farmacocinticos primarios y secundarios

3.4.1. Fase de postinfusin
1. Usando regresin no lineal:
k t '
a.
C=CT e

k t '

b.
C=C ee e
2. Usando regresin lineal:
a.
b.

(si no se alcanza el equilibrio)

(si se alcanza el equilibrio)

k
t ' (si no se alcanza el equilibrio)
2.303
k
logC=log C ee
t ' (si se alcanza el equilibrio)
2.303
logC=log C T

3. Grficamente:
a. Si NO se consigue la meseta teraputica durante la fase de
infusin:
i. Clculo de k:
1. Si representamos el logC frente a t
obtenemos una recta con pendiente -k/2.303 y la ecuacin es:

logC=log C T

k
t '
2.303
2. La constante de eliminacin se calcula
41

farmayuda.tk
a partir de la tangente. Cogemos 2 valores aleatorios y se calcula la
pendiente (la tangente) entre esos dos puntos.
tg = k/2.303
ii. Clculo de la semivida:
1. Cogemos una concentracin cualquiera
y su concentracin mitad. La diferencia entre los tiempos de las dos
concentraciones ser la semivida.
2. Una vez obtenida la semivida por esta
manera calcularamos la k a partir de

k=

ln2
t

iii. Clculo de V y Cl:

1. CT se calcula experimentalmente y
despejamos el aclaramiento de

CT =

K0
(1ekT )
Cl

2. Una vez tenemos el aclaramiento,

calculamos el volumen sabiendo que que k=Cl/V
b. Cuando si se alcanza la meseta teraputica durante la fase de
infusin:
i.

Clculo de k: igual que si no se alcanza la meseta

teraputica
ii. Clculo de la semivida: igual que si no se alcanza la
meseta teraputica
iii. Clculo de V y Cl:
1. Cee se determina experimentalmente y
despejamos el aclaramiento de Cee=K0/Cl
2. Sabiendo el aclaramiento despejamos
el volumen de k=Cl/V

3.4.2. Fase de infusin

A partir de la expresin

C=

K0
(1ekt ) sustituimos Cee=K0/Cl y queda:
Cl
kt
C=C ee (1e )

Multiplicamos Cee por el parntesis:

C=C eeCee ekt

Pasamos Cee al otro miembro:
kt

CC ee =C ee e
(cambiamos el signo multiplicando todo por -1):

C +C ee =C ee ekt
(reordenamos):

C eeC=Cee ekt
Esta expresin es monoexponencial. Para trabajar con esta ecuacin se tiene que alcanzar
la meseta teraputica (para saber el valor de C ee). Si representamos C eeC frente al tiempo
obtenemos una curva monoexponencial. La pendiente vale e-kt.
Si representamos los logaritmos de las diferencias frente al tiempo veramos una relacin
lineal:
1. Cuando se alcanza la meseta teraputica:
42

farmayuda.tk
a. Usando regresin no lineal:

kt

C eeC=Cee e

log(C eeC)=log Cee

b. Usando regresin lineal:

k
t
2.303

c. Grficamente:
i. Clculo de k: a partir de

log(C eeC)=log Cee

k
t
2.303

1. La constante de eliminacin se calcula

a partir de la tangente. Cogemos 2 valores aleatorios y se calcula la
pendiente (la tangente) entre esos dos puntos.
tg = k/2.303
ii. Clculo de semivida: igual que en postinfusin
iii. Clculo de V y Cl: igual que en postinfusin
1. Cee se determina experimentalmente y
despejamos el aclaramiento de Cee=K0/Cl
2. Sabiendo el aclaramiento despejamos
el volumen de k=Cl/V
3. Cuando no se alcanza el estado de equilibrio estacionario durante la fase de
infusin:
a. La ecuacin es la misma que si se hubiera alcanzado la meseta:

C=

K0
(1ekt )
Cl

b. No conocemos el cociente K0/Cl. La ecuacin anterior tiene dos

incgnitas (Cl y k) y no podemos utilizar la frmula.
c. A partir de

C=

K0
(1ekt )
Cl

d. Representamos concentraciones frente a [ 1ekt ]

e. Obtenemos una recta con pendiente positiva: K0/Cl
f. Calculamos la pendiente de la recta y despejamos el aclaramiento.
Clculo de AUC de nivel plasmtico
El rea total bajo la curva ser la suma del rea que haya desde 0 hasta T y de T hasta
infinito:

( AU C 0 )=( AU CT0 )+(AU CT)

Fases de infusin (0 a T):
T

K0
K
K
1
1
(1ekt ) dt= 0 T + (ekT 1) = 0 T + (ekT 1)
Cl
Cl
K
kV
k
0
0
Fase de postinfusin (T a ):
kT
1e

k 2 V
K0
C
k
k
CT ekt dt= T CT = 0 (1ekT )= 0 (1ekT )(AU C T )=
k
Cl
kV

( AU C T0 )= Cdt =

Cdt =
T

( AU C )=

43

farmayuda.tk
Por lo tanto:

kT

1e

K 0
K0
1
T + ( ekT 1) +
kV
k
D
K 0 T =D prefusin T = perfusin
K0
kT

1e

K0
K
D
1
( AU C 0 )= 0 perfusin + (ekT 1) +
kV
K0
k
D
D
( AU C 0 )= perfusin = perfusin
k V
Cl

( AU C 0 )=

El rea total bajo la curva depende de la dosis administrada y del aclaramiento. Ocurre lo
mismo que en el bolus intravenoso. El aclaramiento no depende de la va de administracin,
por lo que el rea bajo la curva slo depende de la dosis.
Tras administrar un frmaco por infusin endovenosa a velocidad constante,
independientemente de si se alcanza o no la meseta teraputica, el rea total (AUC) de niveles
plasmticos obtenida tras la administracin por perfusin a velocidad constante representa el
mismo valor que el obtenido tras la administracin en el bolus, siempre que la dosis sea la
misma:
Esto se cumple siempre que

AU C bolus= AU C perfusin
Dbolus=D perfusin

3.5. Dosis de choque o de carga (D*)

Las formas de liberacin sostenida tienen procesos cuya cintica es de orden 0.
La dosis de choque sirve para adelantar el tiempo de consecucin de la meseta. Es muy til
para frmacos de semivida elevada, ya que se consigue la meseta teraputica desde el principio
(desde tiempo 0). Se hacen 2 administraciones simultneas: un bolus y una perfusin. El bolus
nos proporcionar una concentracin inicial X, la cual se mantendr a lo largo del tiempo gracias a
la perfusin. La idea es tener una concentracin eficaz desde tiempo 0. Si administraramos solo
un bolus, obtendramos esa concentracin desde tiempo 0, pero al cabo de un tiempo el frmaco
se elimina y eso no nos interesa; queremos que esa concentracin eficaz se mantenga a lo largo
del tiempo y para ello se administra (simultneamente al bolus) una perfusin endovenosa. El
sumatorio de la grficas de bolus y de perfusin es la siguiente (ver grfica)
Simultneamente con la perfusin se administra un bolus, llamado dosis de choque o dosis
de carga (D*).
La dosis tiene que ser tal que al distribuirse en ese volumen de distribucin de una
concentracin igual a la de la meseta, es decir: Cee=C0
La perfusin tiene que tener una velocidad constante para mantener la meseta. Un aumento
en la velocidad de perfusin se traducir en un aumento de la C ee (habr ms cantidad de frmaco
en el mismo volumen. Recordar que la concentracin en la meseta se rige por la velocidad de
perfusin y por el aclaramiento, pero decamos que el aclaramiento solo variaba cuando lo hacan
las variables fisiolgicas, por eso solo estudiamos la variacin de la velocidad de perfusin). Y al
revs, si disminuye la velocidad de perfusin, Cee ser menor. Nos interesa que Cee sea constante
44

farmayuda.tk
en el tiempo, es decir, que la velocidad de perfusin debe ser constante en el tiempo.
La K0 y el Cl son los que gobiernan la meseta:

D =Cee V

Qee

K 0=C ee Cl Cee =

K0
Cl

1. Si la D* administrada es superior a la necesaria (pero menor que la txica), la

puedo administrar, pero los valores de concentracin bajarn y se mantendrn segn la
perfusin.
2. Si la D* administrada es inferior a la necesaria (pero superior a la mnima eficaz),
los valores de concentracin subirn hasta alcanzar la meseta.
El tiempo en alcanzar la meseta, para ambos casos, depende de la semivida.

Bolus intravenoso:

Qbolus=Q0 ekt
Qbolus es la cantidad aportada por el bolus. Si es un bolus, entonces
Q0=D*
Infusin endovenosa:

Q perfusin=

K0
(1ekt )
k

Dosis de choque (sumatorio de Qbolus y Qperfusin):

Qtotal=D ekt +

Dividiendo entre el volumen:

Ctotal =

K0
(1ekt )
k

D kt K 0
e +
(1ekt )
V
kV

Sabemos que Cl = k V:
kt

1e

)
D kt K 0
C total = e +
V
Cl
Ejemplo:
k=0.421 h-1
V=10L
Cl=4.21 L/h
Se quiere alcanzar desde el principio Cee=9.5 mg/L Qu dosis de choque necesitamos
administrar? Para mantener esa concentracin a qu velocidad debemos perfundir?
D*=CeeV=9.510 = 95 mg
K0=CeeCl=9.54.21 = 40 mg/h
Qu ocurre si en vez de administrar 95 mg dispongo de 125 mg? Qu ocurre si dispongo de 75
mg?
kt

1e

)
D kt K 0
C total = e +
V
Cl

D* es CeeV

C=

C ee V kt K 0
e + (1ekt )
V
Cl

Cee a su vez es K0/Cl:

C=

K 0 kt K 0
e + (1ekt )
Cl
Cl
45

farmayuda.tk

Multiplicamos por el parntesis:

C=

K 0 kt K 0 K 0 kt
e + e
Cl
Cl Cl
K
C= 0 =C ee
Cl

Si la dosis de choque es la adecuada para mantener la cantidad necesaria de frmaco en el

estado de equilibrio estacionario, en todo el tiempo, la concentracin ser constante.
Modificacin de parmetros:
Cl

K0

Cee

Qee

t90%

D*

4. Modelo monocompartimental. Administracin por infusin

endovenosa a velocidad constante (datos de excrecin urinaria)
3 formas para calcular la fraccin de dosis de frmaco que se excreta inalterado por orina (fe):

Q u
D
k
f e= e
k
Cl
f e= R
Cl
f e=

Multiplicando la segunda expresin por Q:

f e=

k e Q velocidad de excrecin urinaria(U t )

=
kQ
velocidad de excrecin total (K 0 )

En la meseta teraputica:

t ee

f e =
La meseta se alcanza porque la velocidad de administracin es igual a la de eliminacin.

K 0=kQ
K 0=kQ ee
K K V
Qee= 0 = 0
k
Cl
(Ut)ee se puede obtener experimentalmente:

t ee

f e =
46

farmayuda.tk
Ejemplo: Calcule la fe cuando un frmaco se administra por infusin endovenosa a 10 mg/h si se
sabe que en la meseta se excreta a una velocidad de 3 mg/h:

t ee

f e =

5. Modelo monocompartimental. Administracin por va extravasal

(niveles plasmticos)
Denominamos Qa a la cantidad de frmaco en cualquier momento en el lugar de absorcin.
ka es una constante de velocidad de cintica lineal o de orden 1, al igual que k. Como hay 2
constantes, pueden ocurrir 2 situaciones: ka > k o ka < k (la absorcin es el factor limitante de la
eliminacin si ka<<k).
1. Si ka>>k (para la mayora de los frmacos. La otra situacin se estudia al final del
tema y hay que aplicar el modelo flip-flop)
Esto ocurre en la mayora de los frmacos convencionales. La velocidad de cambio de la
cantidad de frmaco en el organismo ser las ganancias por la absorcin menos las prdidas por
eliminacin:

dQ
=ganancias prdidas=k a QakQ
dt
0

Q=

k a FD kt k t
( e e )
k a k
a

La expresin anterior indica la evolucin temporal de la cantidad de frmaco en el

organismo cuando se administra por va extravasal.
La integracin se realiza mediante el procedimiento de las transformadas de
Laplace.
F es la fraccin de dosis absorbida que llega inalterada al organismo (para
F=1 indica que la biodisponibilidad es del 100%)
D es la dosis administrada.
FD es la cantidad que llega inalterada a la circulacin general = dosis til o
dosis absorbible.
1. Perfil de la curva de niveles plasmticos
Si dividimos la ecuacin de la cantidad de frmaco entre V obtendremos la concentracin
plasmtica:

k
V( ak )( ekt ek t )
k FD
C= a

Esta ecuacin se puede reescribir como:

kt

C=I(e
Donde

vale

k a t

)
k
V( ak )
k a FD

A esta ecuacin se le denomina funcin de Bateman. Bateman estudi esta

ecuacin para observar la transformacin de una sustancia radiactiva en otra.
Estudio de los tramos de la curva (ver grfica):
47

farmayuda.tk
a-b: velocidad de absorcin mayor que velocidad de eliminacin:

kaQa>kQ
b: equilibrio estacionario: kaQa=kQ (velocidad de absorcin igual a
velocidad de eliminacin)
b-c: hay menos cantidad absorbible: kaQa<kQ
c-d: solo hay eliminacin: kQ
Hasta un tiempo t (todo lo que hay antes del tramo c) coexisten
absorcin y eliminacin.
El tramo a-b-c es la fase absortiva de la curva: existe absorcin y
eliminacin.
El tramo c-d es la fase postabsortiva: solo existe eliminacin. El
tramo c-d de las curvas plasmticas lo podemos predecir puesto que conforme
aumenta t (a partir del tramo c), ek t tiende a 0 ms rpidamente que ekt
porque ka > k, y por tanto, para tiempos muy largos (tramo c-d) podemos
considerar que:
a

C=

k a FD
kt
e
V(k ak)

C=I ekt
Si tomamos logaritmos, a partir de un tiempo t (cuando termina la fase absortiva) existe una
relacin lineal entre las concentraciones y los tiempos. La ecuacin de la recta sera:

logC=log

k a FD
k

t
V(k ak ) 2.303

logC=logI
Lo que va entre corchetes se denomina

k
t
2.303
I ( I

de interseccin). El log I

interseccin con el eje de ordenadas. Hay que saber a qu equivale

I , es decir:

es la

k
V( ak )
k FD
I= a

Clculo de parmetros secundarios k y semivida

Usando regresin no lineal: tenemos que conocer los pares de valores C y t:
kt

k a t

e
C=I

Fase postabsortiva:

Usando regresin lineal:

Grficamente:

logC=logI

logC=logI

k
t
2.303

k
t
2.303

k
. Si extrapolamos la
2.303
pendiente hasta el eje de ordenadas obtenemos el logI .
siempre):

tg =

La pendiente vale

La k se calcula a partir de la tangente de alfa (como

k
2.303

k =tg 2.303

La semivida se obtiene a partir de la relacin con k.

48

farmayuda.tk

ln 2
t =
. Tambin podemos coger un valor cualquiera y buscar su valor
k
mitad y ver el tiempo que tarda esa concentracin en reducirse a su mitad,
ese tiempo sera la semivida.
Clculo de AUC

k a FD
k FD
1 1
( ekt ek t ) dt= a
( )=
V(k ak)
V (k ak ) k k a

V ( ak )(

AUC=

k ak
)
k a k

k a FD

AUC =

FD
Vk

El rea depende de la fraccin de dosis absorbida, de la dosis administrada y del

aclaramiento (que es Vk, vase denominador).

AUC =

FD
Cl

En toda expresin de va extravasal tenemos que tener F.

F Dev
Cl
F D biv
AU C biv=
Cl
F D piv
AU C piv=
Cl
AU C ev =

Donde ev es extravasal, b-iv es bolus intravenoso y p-iv es perfusin

intravenosa.
Si Dev=Db-iv=Dp-iv entonces AUCev=FAUCb-iv=FAUCp-iv.
Podemos emplear estas igualdades para despejar F (interesante a la hora de
calcular F a partir de las AUC).
Ej: si nos dan reas de bolus y nos dicen que la dosis administrada para un mismo
frmaco que es administrado por va intravenosa rpida (bolus) y por va extravasal es
igual, entonces podramos calcular el rea bajo la curva (porque la del bolus ya nos la dan)
con el mtodo de los trapecios y despejar F:

F=

AU Cextravasal
AU C bolus

Clculo de parmetros secundarios

kt

1. Usando regresin no lineal:

2. Usando regresin lineal:

k a t

e
C=I

logC=logI

k
t
2.303

3. Grficamente:
a. Representamos logC frente a t:

logC=logI

k
t
2.303

b. Cogemos dos concentraciones del tramo c-d y calculamos el ngulo:

tg =

k
2.303
c. Despejamos k. Conociendo k podremos calcular la semivida:
49

farmayuda.tk

ln2
k=
.
t

Clculo de parmetros primarios

Lo primero que se calcula es el aclaramiento y luego el volumen.
Para calcular el aclaramiento: podemos tener dos situaciones: en las dos siempre tendremos
Dextravasal y AUC (calculada por el mtodo de los trapecios).
1. Podemos conocer F:
a.
b.

F D ev
Cl
F Dev
Cl=
AU Cev
AU C ev=

2. Podemos no conocer F: se calcula el aclaramiento relativo (en funcin de F)

a.

Cl /F=

Dev
AU C ev

Para calcular el volumen: podemos tener dos situaciones:

1. Se acude a la relacin entre parmetros primarios y secundarios: k=Cl/V. Si no tenemos F,
damos el volumen de distribucin relativo:

F D ev
Cl
=
k AU C ev k
Dev
V
=
F AU C ev k

V=

2. Despejamos el volumen desde esta expresin (es un clculo grfico y no es tan exacto).

k a FD
V(k ak)
k FD 0
V= a
I(k ak )
I=

Estudio del proceso de absorcin

ka rige la velocidad de desaparicin del frmaco del lugar de absorcin (o la velocidad a la
que se absorbe el frmaco - velocidad de absorcin).

d Qa
=k a Q a
dt
Integrando desde 0 a infinito:
k a t

Qa 0 e
Qa =

Qa es la cantidad remanente en el lugar de absorcin.

(Qa)0 es la cantidad remanente en el lugar de absorcin a tiempo 0 (ser la dosis
total, a nosotros nos interesa la dosis til FD).
Esta ecuacin nos permite conocer la cantidad de frmaco en el lugar de absorcin a
distintos tiempos.
2. Fraccin de dosis absorbible
Al producto FD se le denomina dosis til o absorbible. F no es siempre 1, ya que puede
disminuir por efecto de primer paso, etc. F es parmetro primario, ya que se modifica cuando lo
hacen las variables que modifican la absorcin del frmaco.
50

farmayuda.tk
Semivida de absorcin (ta)
Se define como el tiempo necesario para que cualquier cantidad en el lugar de absorcin se
reduzca a la mitad. Tiempo necesario para que cualquier cantidad, que es susceptible de
absorberse, se nos reduzca a la mitad.
Se relaciona con la k de velocidad de absorcin.

t a=

ln 2
ka

3. Estimacin de la constante de velocidad de absorcin (ka). 2 mtodos

Directos: miden la constante de velocidad de absorcin in situ (en el propio
lugar de absorcin). No son aplicables al hombre. Se basan en 3 hechos:
1. Aislar un tramo del tracto digestivo
2. Mantener o perfundir en (o por) ese tramo la solucin de frmaco
3. Determinar las concentraciones o cantidades de frmaco
remanentes en la solucin a distintos tiempos.
Uno de estos mtodos para el clculo de la constante
de velocidad de absorcin es el de Doluisio y Swintosky (1969) y se basa
en los tres pasos anteriores.
A partir de las concentraciones o cantidades
obtenidas en el tramo aislado del tracto digestivo, y representandolas frente
al tiempo, obtenemos una curva monoexponencial cuya frmula es
k a t

Qa 0 e
Qa =

y despejamos ka de ah.

Indirectos: determinan la constante de velocidad de absorcin sobre la base

del estudio e interpretacin de las curvas de nivel plasmtico obtenidas tras la
administracin extravasal. Son aplicables al hombre. Hay 5 mtodos:
1. El mtodo de anlisis mediante regresin no lineal de las curva de
nivel plasmtico obtenidas tras la administracin extravasal.
kt
k t

C=I(e e
)
Para este mtodo es imprescindible suponer que la
absorcin y la eliminacin son de primer orden aparente, es decir,
cuando estamos en cintica lineal (ka>>k).
Conforme aumenta el tiempo, el trmino ek t
tiende a 0 ms rpidamente que e-kt.
A partir de un determinado momento, la curva refleja
la eliminacin del frmaco en otra ecuacin ms sencilla: C=I ekt
Tomando logaritmos obtendremos la ecuacin:
a

k
t . La extrapolacin de la curva corta en el eje de
2.303
ordenadas y el valor del punto de corte es logI .
logC=logI

2. Otro mtodo es el mtodo de los residuales: si se calculan en la

porcin extrapolada de la fase final los valores tericos de concentracin
correspondientes a los tiempos en los cuales existe absorcin del frmaco
(tenemos una curva, la parte del principio es la parte absortiva, y por encima de la
curva va una recta que es la extrapolada. Nos estn diciendo que calculemos en la
recta extrapolada las concentraciones representadas en la curva. A cada
concentracin de la curva le corresponde una concentracin terica en la recta
extrapolada), y se restan de ellos los respectivos valores experimentales, se
obtienen unos valores denominados residuales.
51

farmayuda.tk

k
logC=logI
t , sustituimos t por
2.303

A partir de

los tiempos de la curva y calculamos la concentracin correspondiente de la

recta extrapolada.
La representacin en grfica semilogartmica de estos
valores residuales frente a los correspondientes tiempos definen una recta,
denominada de residuales, que refleja el proceso de absorcin.
Cresiduales = Cextrapoladas - Cexperimentales
Cextrapoladas= I ekt
Cexperimentales= I(ekt ek t )
Restando una de la otra:
a

Cresiduales= I ek t
a

Tomando logaritmos:

logCresiduales= logI

ka
t
2.303

Situaciones en la prctica:
Las rectas correspondientes a las
fases de eliminacin y de absorcin se cortan a tiempo 0; ambas
tienen la misma ordenada en el origen (I). En esta situacin, cuando
se cortan a tiempo cero, es cuando se dice que no existe tiempo (o
periodo) de latencia en la absorcin.
Tambin puede ocurrir que las rectas
correspondientes a las fases de eliminacin y de absorcin tengan
distinta ordenada en el origen (I e I respectivamente). Se cortan a
un tiempo t diferente (mayor) de cero. En este caso se dice que
existe tiempo de latencia.
Qu es el tiempo o perodo de
latencia (t0)? Es el tiempo que transcurre desde que se
administra un frmaco por va extravasal hasta que comienza su
absorcin. Empieza su absorcin cuando empiezan a aparecer
niveles de frmaco en la circulacin general. Este tiempo de
latencia (o retardo en la absorcin) se debe fundamentalmente al
proceso de liberacin del frmaco (liberacin lenta) o a otros factores
propios del organismo (vaciado gstrico: cuando hay alimentos, el
vaciado gstrico es ms lento). Hay que tener en cuenta que si hay
tiempo de latencia, el valor de tmax cambia. Concretamente, si nos
dicen que tmax es igual a 5 pero hay tiempo de latencia (t 0), que vale
2. Pues tmax realmente no valdr 5 sino 5-2=3. Esto es as porque t max
se calcula a partir de cuando comienza la absorcin, es decir, a partir
de t0 (se corre el eje Y hasta t0).
La I de la ecuacin de Bateman se
corresponde al punto de corte entre las dos rectas, NO a la
interseccin con el eje de ordenadas! Al considerar el punto de corte
I fuera del eje de ordenadas, hay que restarle al tiempo, un
tiempo t.
k(t t 0)

C=I(e

k a (tt 0)

e
)
-kt
Cextrapoladas= I e
Cresiduales= I ek t
a

A t=0, la concentracin extrapolada es igual a la concentracin residual.

52

farmayuda.tk
= I ek t
Despejamos t0 de estas ecuaciones y queda:

I ek

ak

t0

I'
)
I ''
t 0=
kk a
ln(

Resumen del mtodo de residuales: este mtodo lo que nos permite es calcular la k a. Para
ello, lo que haremos ser calcular la semivida de una recta que obtendremos de restar los
valores de la recta extrapolada (que se extrapola desde la fase final de la curva hasta
cortar el eje Y) y los valores experimentales (es decir, los de la propia curva). La diferencia
de estos dos valores nos darn otros, que si los representamos, obtendremos una recta. Si
calculamos la semivida en esta nueva recta, obtendremos la semivida de absorcin (ta esto se hace fcilmente: cogemos una concentracin y su mitad y vemos cunto tiempo ha
pasado de una a otra). Una vez obtenida la semivida, despejamos ka de:

ka =

ln2
t a

3. Mtodo de Dost o mtodo de nivel plasmtico mximo.

Representando C frente a t tenemos 2 parmetros importantes: C max (concentracin
mxima alcanzada a tiempo t) y tmax . Hay dos mtodos para calcular tmax:
Mtodo cintico:
El mximo de la curva se alcanza
cuando la velocidad de eliminacin se iguala a la de absorcin, es
decir:

d Qa d Q
=
dt
dt

por la ecuacin: -

La velocidad de absorcin viene dada

d Qa
= kaQa
dt

Por otra parte, la velocidad de

eliminacin del frmaco viene dada por la siguiente expresin
diferencial: -

d Q
dt

= kQ

Vamos a considerar el valor absoluto

de las expresiones (quitamos el signo menos).
En el mximo de la curva Qa ser
(Qa)max. Reformulamos las ecuaciones:

d Qa
= ka(Qa)max
dt
d Q
= kQmax
dt

Si los primeros trminos de las dos

ecuaciones son iguales en el mximo de la curva, podemos
igualarlos.

d Qa d Q
=
dt
dt
ka(Qa)mx = kQmx
Vamos a calcular (Qa)max y Qmax por
separado y luego pondremos sus valores correspondientes en esta
ecuacin.
La ecuacin que indica la evolucin
temporal de la cantidad de frmaco en el lugar de absorcin es:
53

farmayuda.tk
k a t

Qa 0 e
Qa =
Q a 0=FD

Sustituimos en la anterior ecuacin y

queda:

Qa=F D ek t
a

Cuando t = tmx, Qa ser (Qa)mx

Qa mx =FD ek

tmx

Ahora vamos a calcular Qmax que est

en la parte derecha de la ecuacin: ka(Qa)mx= kQmx
La ecuacin que indica la evolucin
temporal de la cantidad de frmaco en el organismo es:

Q=

k a FD kt k t
( e e )
k a k
a

Cuando t = tmax, Q ser Qmax y t ser

tmax:

Qmax =

k a FD k t
(e
ek t )
k ak
max

ecuacin: ka(Qa)max= kQmax

Sustituimos

max

(Qa)max

Qmax en

la

Se simplifica y despejamos tmax:

k
1
ln ( a )
k ak
k
k
2.303
t max=
log( a )
k ak
k
t max=

El tiempo de consecucin tmax

depende de dos parmetros: ka y k (constante de velocidad de
absorcin y de eliminacin). NO depende de la dosis.
Mtodo matemtico: a partir de la expresin
kt

C=I(e

k a t

) , multiplicamos

I por el parntesis y derivamos

respecto del tiempo:

dC
=Ikekt + I k a ek
dt

En el mximo la derivada vale 0 (

dC
=0). Podemos sacar factor comn
dt

y pasarlo al otro

miembro (que valdr 0), es decir, se simplifica el trmino

Pasamos al otro lado el trmino k ekt :
kt max

k e

I .

k a tmax

=k a e

Despejando tmax de esta ecuacin:

lnk( kt max )=ln k a(k a t max )

k
1
t max=
ln ( a )
k ak
k
Suponiendo diferentes ka para un mismo frmaco a diferentes administraciones, a
54

farmayuda.tk
mayor ka, el tmax disminuye. Conforme la ka es ms lenta, el tmax aumenta. Si las
constantes de eliminacin no varan, las cadas de la fase postabsortiva son
paralelas.
Clculo de ka a partir de la expresin de tmax.
Necesitamos conocer k y tmax, que se calculan grficamente: tmax se calcula
por tanteo mirando los valores entorno al mximo, mientras que k se calcula
en torno a la bajada de eliminacin.
Clculo de Cmax.
A partir de C=I(ekt ek t )
entonces
Cuando t = tmx
a

kt max

Cmax =I(e

k a t max

ecuacin:

kt max

k e

ek

Despejamos

t max

de

esta

k a t max

=k a e

k a tmax

k k t
e
ka

max

Sustituimos esta expresin en la del

punto 2:

k k t
e
ka
kt
e

Cmax =I
max

max

Sacamos factor comn

ekt

max

k
ka
1

kt
Cmax =I(e
)
max

equivalente ( I =

Sustituimos

por

su

valor

k a FD
) y podemos simplificar ka y (ka-k):
V(k ak)
FD k t
Cmax =
e
V
max

Cmax depende del aclaramiento

puesto que depende de k.
Suponiendo varias ka para diferentes formas de administracin, vemos que
conforme disminuye la constante de velocidad de absorcin, la
concentracin plasmtica mxima tambin lo hace. En cambio, el
tiempo de consecucin mximo aumenta.
ka, tmax, Cmax
ka, tmax, Cmax
El pedaleo es que: si ka aumenta, el
tmax disminuye. Si llevamos el tmax a la ecuacin de Cmax, como
est en un exponente negativo, conforme aumenta el tmax,
disminuir Cmax.
4. Mtodo de Wagner y Nelson o de los porcentajes sin absorber:
En este mtodo lo nico que suponemos es que el
proceso de eliminacin es de orden 1 o de orden 1 aparente. Nos da
55

farmayuda.tk
igual el valor de la absorcin. Este mtodo NO tiene en cuenta la
absorcin!
Vamos a trabajar con cantidades. La cantidad de
frmaco absorbida a cualquier tiempo (At) ser: la que existe en ese
momento ms la que se ha eliminado hasta ese momento. A esta cantidad
eliminada la denominamos Qe.
At=Q+Qe
La cantidad presente en el organismo en un
determinado momento se relaciona con la concentracin plasmtica a
travs del volumen: Q=CV
Por otro lado:

Cl=

d Qe /dt
C

d Qe
=Cl C
dt

Integramos entre 0 y un tiempo t cualquiera. El

aclaramiento sale de la integral porque es una constante. La integral de Cdt
es el rea bajo la curva (que ser parcial puesto que no integramos de 0 a
infinito).
t
d Qe
=Cl Cdt
dt
0

Qe =ClAUC

Sustituimos en la primera frmula:

t

A t =Q+Qe =CV + Cl Cdt

0

Cambiamos el aclaramiento por kV:

t

A t =CV + kV Cdt
0

Sacamos factor comn V:

Cdt
t

C+ k
0

A t=V

La cantidad de frmaco absorbida a tiempo infinito

( A ) ser la dosis. A tiempo infinito la concentracin vale 0. La integral

entre 0 e infinito de la concentracin es el rea bajo la curva (AUC).
A =VkAUC

Si F=1 A =D (dosis)
A =FD (dosis til o
Si F1
absorbible)
La diferencia entre la cantidad de frmaco
absorbida a tiempo infinito ( A ) y la cantidad de frmaco absorbida
a cualquier tiempo (At), es la cantidad de frmaco que permanece en el
lugar de absorcin en cualquier instante (A), es decir, la cantidad
remanente en el lugar de absorcin (susceptible de absorberse).

d Qa
= kaQa
dt

Integramos de 0 a infinito:
Qa = (Qa)0 e- k a t
56

farmayuda.tk
(Qa)0 es la cantidad de frmaco en el lugar de
absorcin a tiempo 0, entonces: (Qa)0 = F D.

A A t =FD ek t
Si F1 A =FD (dosis til o absorbible):
a

A A t =A ek t
a

La representacin grfica de las diferencias de estas

cantidades frente a los correspondientes tiempos, refleja el proceso de
absorcin del frmaco. La curva es monofsica.
Si representamos los logaritmos de las diferencias
frente al tiempo, vemos una relacin lineal con pendiente negativa (

k a
). La ecuacin sera:
2.303
log( A At )=log A

Por tanto:

ka
t
2.303

C
AU

A =Vk
C
AU
Ct + k
A t =V

Datos necesarios para el clculo de

k (grficamente en la fase de eliminacin o postabsortiva),

C
AU

(mtodo

de

trapecios

para

ambas),

Ct

At :

C
AU

(concentraciones

experimentales, las tenemos) y V (calculado a partir del aclaramiento).

Poda ocurrir 2 cosas: podemos conocer o no F. Si no conocemos F no
podemos calcular A ni A t !!!.
Wagner y Nelson intentaron evitar tener que conocer
la F. Representaron los porcentajes sin absorber (antes se representaban
las cantidades sin absorber) frente al tiempo (por eso se le llama mtodos
de los porcentajes sin absorber). El inconveniente de la F se subsana si se
representan los porcentajes remanentes.
Dividimos entre infinito a los dos lados de la ecuacin:

A A t =A ek t
a

Dividimos todo entre

A :

k a t

A A t A e
=
A
A
A
1 t =ek t
A
a

57

At
A

tiempo t.

farmayuda.tk
es la fraccin de dosis absorbida a un

At
A

es la fraccin de dosis remanente en el

lugar de absorcin a un tiempo t, es decir, la fraccin que permanece sin

absorber.
Se representan estos valores pero multiplicados por
100 (porque son porcentajes):

(1

At
) 100=100 ek t
A
a

Si tomamos logaritmos la ecuacin de la recta sera:

log (1

At
k
) 100=log 100 a t
A
2.303

Situacin en la prctica:
La representacin grfica de los
porcentajes sin absorber frente a los correspondientes tiempos es
una curva monoexponencial (una recta en escala semilogartmica).
La representacin grfica de los
logaritmos de los porcentajes sin absorber frente a los
correspondientes tiempos es una recta lineal. Presenta una cintica
de absorcin de orden cero.
La representacin grfica de los
porcentajes sin absorber frente a los correspondientes tiempos
tiende a la recta en la porcin inicial, presenta una aparente
curvatura en los tramos medios, y sta se hace muy notoria en los
finales (palo de hockey - cintica de absorcin de Michaelis-Menten).
5. Deconvolucin (no lo estudiamos).
4. Reglas de las curvas de nivel plasmtico
Hay una serie de fenmenos que se observan en las curvas de nivel plasmtico que pueden
considerarse reglas, es decir, que se cumplen siempre.
Condiciones o supuestos:
Los
frmacos
tienen
que
comportarse
en
el
organismo
como
monocompartimentales.
Que la ka >> k
Que las dosis administradas por esas distintas vas sean las mismas dosis.
Que F = 1 para ese frmaco.
Que el aclaramiento y el volumen no varen entre las administraciones de ese
frmaco.
Tienen que cumplirse los 5 anteriores. Con que cambie uno ya no vale.
Reglas:
1. Primer fenmeno que se observa: desplazamiento del valor de la interseccin.
Para 3 ka diferentes, representamos el logC frente al tiempo. Si extrapolamos las 3 curvas
(una para cada ka), vemos que conforme la ka es ms lenta, el valor de la interseccin
con el eje Y es ms alto (aumenta el valor de logC). Sabemos que la interseccin es

I=

k a FD
. Si ka disminuye,
V( k ak)

inverso

es

ms

fcil

I aumenta. Si reescribimos la igualdad como su

apreciar

que

aumenta

(F=1):
58

farmayuda.tk

1 V(k a k ) 1 V
k
=
= (1
) . Si ka disminuye, el cociente
I
Dk a
I D
ka
tanto,

hace 0 y

k
aumenta y por
ka

tambin aumenta. Para ka intravenoso (que vale infinito) el cociente

I=

k
k a se

D
=C 0 .
V

2. Segundo fenmeno: desplazamiento del tramo monoexponencial final. Cuanto

ms lenta es la ka, el tramo monoexponencial final se desplaza hacia la derecha, esto
indica que el tiempo de consecucin del mximo es ms largo.
3. Tercer fenmeno: desplazamiento del mximo de la curva de niveles
plasmticos. Conforme ka es ms lenta, se observa que el mximo de la curva se
desplaza a la derecha y son ms redondeados. Cuanto menor es ka los mximos son
ms puntiagudos. A menor ka menor Cmx. Por lo tanto, cuanto ms lento se absorbe, los
niveles bajarn antes y as los niveles sern ms sostenidos en el tiempo.
4. Cuarto fenmeno: interseccin de la curva de niveles plasmticos
intravenosos en el mximo de las extravasales. La curva intravenosa pasa por todas las
dems curvas extravasales. Matemticamente
F=1, se puede reescribir sin la F
la ecuacin de la curva es

C=

D kt
e
; pero si
V

Cmax =

Cmax =

D kt
e
V

max

FD k t
e
V

max

. En el caso de que

. En caso de un bolus intravenoso

C=C0 ekt , si la reescribimos sabiendo que

t=t max

Cmax =

D kt
e
V

C0 =

max

5. Quinto fenmeno: igualdad de reas. El rea total bajo la curva depende de la

dosis y del aclaramiento tanto en el bolus como en la perfusin. Cuando el frmaco se
administra por va extravasal depende de la dosis til o dosis absorbible ( FD ) y del
aclaramiento. Si la F vale 1, el rea es idntica a las vas intravenosa y perfusin
(podemos igualarlas). AUCbolus=AUCperfusin=AUCextravasal
ka: Interseccin, tmax, Cmax,
5. La absorcin como factor limitativo de la eliminacin: modelo FLIP-FLOP
Qu pasa si ka<<k? (ver qu pasa si ka>>k)
1 t

2 t

e
) .
Partimos de la funcin de Bateman (generalizada con lambda): C=I(e
Para que esta ecuacin represente la curva de niveles plasmticos de la va extravasal, lambda1
tiene que ser menor que lambda2 (lambda2 equivaldra a k a y lambda1 equivaldra a k, porque
decimos que para la mayora de los frmacos ka>>k. Pero qu pasa si esto no es as?)
1. Primer supuesto: si ka>>k, lambda2 (que es ka) >> lambda1 (que es k). Esto es lo
normal.
2. Segundo supuesto: si ka<<k, lambda1 (que ser ka) << lambda2 (que ser k)
Esto se conoce como FLIP-FLOP, es decir, que lo que calculamos en la fase final de la
curva es lambda2 (ka) y no lambda1 (k). Esto es as porque si k a << k, la cintica de absorcin
condiciona la cintica de la eliminacin (puesto que el frmaco no puede eliminarse ms rpido de
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farmayuda.tk
lo que se absorbe). Entonces, en el fondo no estamos calculando la k sino k a. Y si calculamos la ka
por el mtodo de los residuales (procedimiento para estudiar las diferentes fases de la curva)
estaremos calculando la k de la eliminacin (k).
Aplicamos el modelo flip-flop cuando el frmaco se absorbe ms lento de lo que se elimina y
las constantes se calculan cambiadas.
La pregunta es: cmo sabemos si ka>k o si ka<k? Si administramos el frmaco por va
intravenosa rpida y calculamos la constante de velocidad (solo hay una y va a ser k)
estaremos calculando lambda1. Si recalculamos lambda1 y lambda2 para el mismo frmaco,
pero en extravasal, veremos qu valor de lambda se aproxima ms a k. El que ms se
aproxime ser k y el otro, por descarte, ser ka.
Modificacin de parmetros
V

Cl

ka

Cmax

tmax

AUC

Resumen del modelo monocompartimental (curvas de niveles plasmticos):

La curva del bolus intravenoso es monoexponencial. No existe retardo en conseguir el
equilibrio entre los diferentes sectores del organismo
En perfusin intravenosa y extravasal, las curvas son biexponenciales

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