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[T]

ASPECTOS CLNICOS E MECANISMO DE AO DAS


PRINCIPAIS CLASSES FARMACOLGICAS USADAS NO
TRATAMENTO DA HIPERTENSO ARTERIAL SISTMICA
TTULO [I]
Clinical aspects and action mechanism of main
pharmacological classes used in the treatment of hypertension
[A]

Anderson Martelli , Marco Aurlio Tosta Longo[b], Cleber Seriani[c]


[a]

Graduado em Cincias Biolgicas pela Universidade de Pinhal, Instituto de Cincias Biolgicas, Unipinhal, especializao em
Laboratrio Clnico pela Faculdade de Cincias Mdicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Campinas, SP - Brasil,
e-mail: martellibio@hotmail.com
[b]
Graduado em Enfermagem pela Universidade de Pinhal (Unipinhal), Esprito Santo do Pinhal, SP - Brasil.
[c]
Graduando em Cincias Biolgicas pela Universidade de Pinhal (Unipinhal), Instituto de Cincias Biolgicas, Esprito Santo do
Pinhal, SP - Brasil.
[a]

[R]

Resumo
A Hipertenso Arterial Sistmica (HAS) uma situao clnica de natureza multifatorial caracterizada
por nveis de presso arterial (PA) altos, apresentando uma elevada prevalncia na populao mundial
e no Brasil. Atinge cerca de 20% da populao dos pases do mundo ocidental e apesar dos inmeros
avanos no tratamento, apenas a minoria dos pacientes hipertensos apresentam nveis de presso arterial
controlados. A prevalncia da HAS aumenta consideravelmente com a idade, multiplicando o risco de
danos cardiovasculares, contribuindo para o aumento da morbidade/mortalidade e os custos sociais
com a invalidez e absentesmo ao trabalho. Os estudos nesse campo permitem identificar a HAS como
um importante problema de sade pblica. Quanto ao tratamento, os protocolos atuais recomendam
principalmente modificaes no estilo de vida geralmente associado ao tratamento farmacolgico com
anti-hipertensivos. O presente trabalho apresenta como objetivo a descrio dos mecanismos de ao
das principais classes de frmacos anti-hipertensivos, servindo como modelo de estudo nos quadros
caracterizados como HAS.[#]
[P]
Palavras-chave: Hipertenso arterial sistmica. Cardiovascular. Mecanismos de ao. Anti-hipertensivos.
[#]
Estud Biol. 2008 jan/dez;30(70/71/72):149-56

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Martelli A, Longo MAT, Seriani C.


[B]

Abstract
The Systemic Arterial Hypertension (SAH) is a multifactorial clinical situation characterized by
high levels of blood pressure (BP), showing a high prevalence in the world population and in Brazil.
Reaches about 20% of the population of Western countries in the world and, despite many advances
in the treatment, only a minority of hypertensive patients have controlled levels of blood pressure.
The prevalence of SAH had significantly increased with age, increasing the risk of cardiovascular
damage, contributing to increase morbidity/mortality and social costs, resulting to the disability and
absenteeism at work. Studies in this field allow identifying the SAH as an important public health
problem. For treatment, the current protocols recommend specially changes in lifestyle often associated
with pharmacological treatment with anti-hypertensive. The present act has the intention to show a
description of the action mechanisms of principal classes of antihypertensive drugs, like a model for
study in the background as SAH.[#]
[K]

Keywords: Systemic high blood pressure. Cardiovascular. Mechanisms of action. Anti-hypertensive.[#]

INTRODUO
A Hipertenso Arterial Sistmica (HAS)
uma situao clnica de natureza multifatorial
caracterizada por nveis de presso arterial (PA)
elevados. Apresenta alta prevalncia na populao
mundial e no Brasil, com estimativa de que cerca de
15% dos indivduos adultos podem ser considerados
hipertensos (1).
Apesar dos inmeros avanos no tratamento,
apenas a minoria dos pacientes hipertensos apresentam
nveis de presso arterial controlado (2). A prevalncia
da HAS aumenta com a idade, multiplicando o risco de
danos cardiovasculares, contribuindo para o aumento
da morbimortalidade e os custos sociais com invalidez
e absentesmo ao trabalho. O controle adequado dessa
situao paradoxalmente reduz os riscos individuais
e os custos sociais (1).
Cerca de 90% a 95% de todos os casos de
hipertenso so ditos de hipertenso primria, tambm conhecida como hipertenso arterial essencial,
que se apresenta sem uma causa definida (1, 3). Em
contraste, todas as demais formas de hipertenso,
chamadas secundrias, esto associadas a outras patologias ou formas conhecidas e compreendidas (1, 3).
Assim, secundariamente temos a obesidade,
envelhecimento, diabetes melito, insuficincia renal
crnica como importantes fatores associados dificuldade de controlar a presso arterial (4), podendo
paralelamente fazer parte desse grupo um conjunto
de fatores de risco associado ao metabolismo dos
lpides (2).
A HAS causa, com o decorrer do tempo,
patologias graves (1), mas dados provenientes de

alguns estudos sugerem que de 30% a 50% dos


pacientes hipertensos, mesmo em tratamento medicamentoso, apresentam presso arterial elevada (4).
Esses estudos permitem identificar a HAS como um
importante problema de sade pblica, conferindo
um alto risco cardiovascular ao paciente (2, 4).
Novos estudos e protocolos clnicos sugerem tambm que a hipertenso arterial primria
apresenta uma forte tendncia hereditria (3), mostrando que cerca da metade dos pacientes hipertensos
correlacionam um trao familiar para hipertenso
ou mortalidade cardiovascular prematura em seus
parentes de primeiro grau (1).
A maior parte dos pacientes com hipertenso apresenta excesso de peso, e estudos de diferentes
populaes sugerem que o sobrepeso e a obesidade
podem ser responsveis por entre 65% e 70% do
risco de desenvolvimento de hipertenso arterial (3).
Estudos clnicos no tratamento da presso
arterial se fazem com modificaes do estilo de vida,
com a realizao de atividades fsicas e reduo do
peso corporal, como primeiro passo na reduo da
presso arterial (3), bem como restrio do sal na
dieta, associado ou no ao uso de medicamentos,
que podem tambm ser administrados isolados ou
em associao (5, 6).
Nesse contexto, o estudo retrata os aspectos clnicos da hipertenso arterial, assim como
os mecanismos de ao dos frmacos utilizados
em seus respectivos tratamentos. Sabendo que a
HAS considerada uma patologia multifatorial
que causa considervel nmero de mortes e com
uma alta prevalncia na populao, um diagnstico
correto e tratamento apropriado podem melhorar

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Aspectos clnicos e mecanismo de ao das principais classes


farmacolgicas usadas no tratamento da hipertenso arterial sistmica

consideravelmente a sobrevida desses pacientes,


levando ao declnio dos ndices de mortalidade
em comparao com os nmeros que vem sendo
observado.
O presente trabalho faz uma reviso de
literatura dos aspectos clnicos da HAS com uma
abordagem relevante dos mecanismos de ao das
principais classes farmacolgicas utilizados no tratamento e/ou controle da HAS.

Mecanismos de ao das principais classes


de medicamentos anti-hipertensivos
Diversas classes de anti-hipertensivos j
demonstraram reduzir o risco cardiovascular e, na
maioria dos casos, necessrio associar frmacos com
mecanismos de ao diferentes. Alm da evidncia de
benefcio clnico, a escolha do anti-hipertensivo deve
considerar diversos fatores, como as comorbidades
do paciente, o perfil de efeitos adversos, interao
medicamentosa, posologia e at mesmo o preo do
frmaco no mercado (7).
Diferentemente dos jovens, os idosos
possuem em mdia trs a cinco doenas crnicas e
somente 6% se considera livre de doenas. Assim,
as comorbidades frequentemente norteiam a escolha
do anti-hipertensivo, devendo dar preferncia a
frmacos que tambm possam trazer benefcios s
outras doenas existentes (7).
Nos idosos deve-se tambm avaliar as
particularidades no tratamento medicamentoso
relativo s alteraes fisiolgicas prprias do
envelhecimento, como diminuio da atividade dos
barorreceptores, alteraes da composio corprea,
metabolismo basal, fluxo sanguineo heptico, ritmo
de filtrao glomerular, com alterao de absoro,
distribuio e metabolizao dos medicamentos (8).
A introduo do anti-hipertensivo deve ser feita em
doses baixas com um aumento gradual, porm sem
perder de vista o alvo de PA desejado. Os pacientes
devem ser educados em relao doena durante as
consultas mdicas e, sempre que possvel, em grupos
de assistncia multiprofissional (7).
A seguir sero abordadas as principais
classes de medicamentos anti-hipertensivos e seus
mecanismos de ao.
1. Bloqueadores adrenrgicos: so drogas
que intervm na transmisso simptica. A maioria
dos antagonistas de receptores adrenrgicos seletiva

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para os receptores ou , e muitos tambm so


seletivos para seus subtipos (9).
Os antagonistas dos receptores -adrenrgicos constituem um grupo importante de frmacos. Foram descobertos em 1958, dez anos aps
Ahlquist ter postulado a existncia dos receptores
-adrenrgicos. Avanos nessa rea conduziram ao
propranolol, que um antagonista potente e bloqueia
igualmente os receptores 1 e 2 (9).
Os mecanismos de ao dessa classe de
drogas anti-hipertensiva so mltiplos, incluindo:
diminuio do dbito cardaco, efeitos centrais,
readaptao dos barorreceptores, diminuio da
liberao de renina e inibio simptica perifrica (10).
Como efeito adicional, importante ressaltar suas propriedades antiarrtmicas e antianginosas,
frequentemente teis em pacientes hipertensos com
comorbidades (10). Podemos citar como exemplos
o atenolol, o doxazosina e propranolol (9).
2. Bloqueadores dos canais de clcio: os
antagonistas do clcio terapeuticamente importantes
atuam sobre os canais do tipo L, compreendendo,
assim, trs classes quimicamente distintas: fenilalquilaminas (verapamil), benzotiazepinas (diltiazem) e
diidropiridinas (nifedipina, amlodipina) (9).
Os frmacos de cada uma dessas trs classes
ligam-se s subunidades 1 do canal de clcio cardaco
do tipo L, mas em locais distintos e que vo interagir
alostericamente entre si e com o maquinrio de
controle da passagem de clcio, impedindo assim sua
abertura e, consequentemente, reduzindo a entrada
de clcio (9).
Na musculatura lisa causam dilatao
arterial/arteriolar generalizada e diminuio de sua
resistncia, reduzindo dessa forma a presso arterial
(9, 11).
A nifedipina para uso sublingual, apesar
de sua popularidade nas unidades de emergncia
de todo o Brasil, inclusive em servios ligados a
escolas mdicas, tem sofrido crticas severas pelos
especialistas nacionais e internacionais, pois a queda
da presso arterial pode ocorrer de forma abrupta
e inesperada, determinando hipofluxo em rgos
nobres, com desastrosas consequncias (10).
3. Diurticos: considerada a classe de
frmacos anti-hipertensivos mais utilizada, em
virtude da sua eficcia teraputica e do seu baixo
custo (12). So substncias com uma ao sobre os
rins, atuando de forma a aumentar a taxa do dbito

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e volume urinrio, consequentemente a excreo


urinria de solutos, em especial o sdio e cloreto
(9, 11).
Seu efeito primrio consiste em diminuir
a reabsoro de sdio pelos tbulos, causando
natriurese (maior dbito de sdio), o que por sua
vez causa diurese (maior dbito de gua), sendo o
aumento da perda de gua secundrio excreo
aumentada de sdio, j que o sdio remanescente
nos tbulos age de forma osmtica, diminuindo a
reabsoro de gua (3, 9).
O uso clnico mais comum dos diurticos
para reduzir o volume de lquido extracelular,
especialmente em doenas associadas a edema e
hipertenso, inibindo a reabsoro tubular em locais
diferentes ao longo do nfron renal (3, 12, 13).
As classes gerais de diurticos e seus
mecanismos de ao so listados a seguir.

Esse mecanismo pode ocorrer por duas


razes: primeiramente eles aumentam muito as
quantidades de solutos liberados para as partes distais
dos nfrons, atuando como agentes osmticos e
evitando a reabsoro de gua, ou interrompendo o
sistema multiplicador de contracorrente, diminuindo
a absoro de ons da ala de Henle para o interstcio
medular, reduzindo assim a osmolaridade do lquido
intersticial medular, o que compromete a capacidade
dos rins de concentrar ou diluir a urina (3).
A baixa osmolaridade do lquido intersticial
da medula renal diminui a absoro de gua pela
ala descendente de Henle, o que produz um dbito
urinrio 25 vezes acima do normal (3). Os diurticos
de ala podem ser eficazes, mesmo em pacientes
com a funo renal seriamente comprometida (11).

3.1 Diurticos de Ala: a furosemida,


cido etacrnico e bumetanida so diurticos potentes
que diminuem a reabsoro ativa no segmento
ascendente espesso da ala de Henle ao bloquear o
cotransportador de 1 sdio, 2 cloretos, 1 potssio,
localizado na membrana luminal das clulas epiteliais
(Figura 1). Esses diurticos esto entre os mais
potentes usados clinicamente (3, 11).
Ao bloquear o cotransporte ativo de sdio,
cloreto e potssio na membrana luminal da ala de
Henle, os diurticos de ala aumentam o dbito
urinrio desses eletrlitos e tambm de outros, bem
como o de gua (3, 11).

3.2 Diurticos Tiazdicos: os diurticos


tiazdicos foram os primeiros anti-hipertensivos
disponveis para uso em larga escala. Lanados em
meados dos anos 50, continuam a ser administrados,
isolados ou em associao, a milhes de hipertensos
em todo o mundo. Foi com essa classe de drogas
que se demonstrou reduo da morbimortalidade
com o tratamento anti-hipertensivo (14).
Os derivados tiazdicos, como a clortalidona
e hidroclorotiazida, atuam basicamente na parte
proximal dos tbulos contorcidos distais, bloqueando
o cotransportador de sdio-cloreto na membrana
luminal das clulas tubulares (Figura 2) (3, 12). Sob
condies favorveis, esses agentes fazem com que de
5% a 10% do filtrado glomerular passe para a urina (3).

FIGURA 1 - Nesse caso, possvel observar o stio de


ligao dos diurticos de ala nas clulas
tubulares bloqueando o cotransportador
de sdio-cloreto-potssio, favorecendo
o dbito urinrio desses eletrlitos com
diminuio da reabsoro de liquido

FIGURA 2 - Nessa ilustrao observado o stio de


ligao dos derivados tiazdicos bloqueando o cotransportador de sdio-cloreto,
favorecendo o dbito urinrio desses
eletrlitos com diminuio da reabsoro
do filtrado

Fonte: O autor.

Fonte: O autor.

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Aspectos clnicos e mecanismo de ao das principais classes


farmacolgicas usadas no tratamento da hipertenso arterial sistmica

3.3 Inibidores competitivos da aldosterona: temos como antagonistas da aldosterona a


espironolactona e esplerenona, que competem com
esse hormnio pelos stios receptores nas clulas
epiteliais do tbulo coletor cortical, reduzindo a
absoro de sdio e secreo de potssio nesse
segmento tubular (Figura 3). Consequentemente, o
sdio permanece no tbulo agindo como diurtico
osmtico e causando aumento da excreo de gua e
sdio. Na medida em que esses frmacos bloqueiam
os efeitos da aldosterona de promover a secreo de
potssio pelos tbulos, eles diminuem a excreo
desse on, aumentando sua concentrao no lquido
extracelular, e por isso so referidos como diurticos
poupadores de potssio (3).
3.4 Diurticos que bloqueiam canais
de sdio nos tbulos coletores: a amilorida um
exemplo de frmaco que inibe a reabsoro de sdio
e secreo de potssio de modo semelhante espironolactona. Entretanto, no nvel celular agem diretamente, bloqueando os canais de sdio da membrana
luminal das clulas epiteliais do tbulo coletor (Figura
3). Devido a essa menor entrada de sdio nas clulas
epiteliais do tbulo coletor, ocorre tambm um menor
transporte desse on pelas membranas basolaterais e,
consequentemente, menor atividade da atepase Na/K.
Essa diminuio de atividade reduz o transporte de
potssio para as clulas e, por fim, diminui a secreo
de potssio para o lquido tubular. Por essa razo,
os bloqueadores dos canais de sdio so tambm
considerados diurticos poupadores de potssio (3).

FIGURA 3 - Na regio basolateral celular demonstrada


a ao dos antagonistas da aldosterona
competindo pelo stio de ligao (azul)
desse hormnio com reduo da absoro
de sdio e secreo de potssio, e na regio
apical a ao de bloqueadores diretos dos
canais de sdio com funo semelhante
Fonte: O autor.

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4. Drogas que intervm no sistema


renina-angiotensina: o sistema renina-angiotensina
aldosterona (SRAA) desempenha importante funo
na regulao da presso arterial e da homeostase eletroltica. H quase 20 anos, essas substncias desempenharam relevante papel na terapia da hipertenso
arterial e nas doenas cardiovasculares (15).
Essa classe de frmacos apresentou grande
avano desde que o primeiro composto, o captopril,
foi liberado para uso clnico em 1981. Atualmente,
existem no mercado em torno de 20 inibidores da
enzima conversora de angiotensina (ECA), usados
em vrios pases (15).
Os inibidores da ECA impedem a converso
de angiotensina I em angiotensina II (Figura 4), que
um vasoconstritor potente, atenuando assim seus
efeitos (9, 15).
O uso desse inibidor a melhor alternativa
de medicao por via oral ou sublingual para o tratamento de crises hipertensivas, especialmente aquelas
em que o bloqueio do SRAA tenha indicao preferencial, como na insuficincia cardaca congestiva,
AVC, hipertenso arterial maligna e infarto agudo
do miocrdio (10).
Essa classe de anti-hipertensivo formalmente contraindicada na gravidez e em estenose
bilateral de artrias renais. Deve ter uso cauteloso
em insuficincia renal, estados hipovolmicos e em
hipercalemia (9, 10).
Exemplos: enalapril, lisinopril, captopril.
Dentro dessa classe incluem tambm os
antagonistas dos receptores AT1 de angiotensina II, por
exemplo, o losartan (16). Sabe-se que a angiotensina
II liga-se a dois subtipos de receptores, AT1 e o AT2, e
todas as funes conhecidas da angiotensina II se do
pela ligao com os receptores AT1. Os antagonistas
dos receptores da angiotensina II (AII) tm como
mecanismo de ao o bloqueio das aes da AII pela
ocupao especfica do receptor AT1, exercendo consequentemente ao anti-hipertensiva e protetora para
os diferentes rgos-alvo da hipertenso arterial (9)
6. Outros mecanismos: relaxante do
msculo liso, atravs do aumento seletivo da permeabilidade da membrana ao potssio, ocasionando
hiperpolarizao da membrana, desligando os canais
de clcio voltagem-dependentes e inibindo a gerao
de um potencial de ao (exemplo: minoxidil). H
tambm drogas que afetam a sntese da noradrenalina,
por ser um precursor de transmissor falso (exemplo:
metildopa) (9).

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FIGURA 4 - Esquema mostrando a ao dos inibidores da


enzima conversora de Angiotensina (ECA,)
que impede a converso de angiotensina I
em angiotensina II
Fonte: O Autor.

DISCUSSO
Contrariando o ponto de vista mais antigo,
de que a hipertenso arterial fosse essencial para
manter a vida, reduzir a presso melhora muito o prognstico dos pacientes com hipertenso. Controlar a
hipertenso que assintomtica sem produzir efeitos
colaterais inaceitveis, portanto, uma necessidade
clnica importante, que, em geral, bem atendida
pelos frmacos modernos.
Ao longo dos anos, a terapia farmacolgica
anti-hipertensiva mostrou um grande impacto em
termos de reduo do risco para os pacientes. Para o
incio do tratamento, em geral se d preferncia para
uma droga de primeira linha, iniciando preferencialmente em doses baixas e sob regime de monoterapia
ou terapia combinada.
O bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) constitui uma excelente opo
teraputica para a hipertenso arterial (HA) bem
como para a crdio e nefroproteo (17).
Rodrigues (10) relata que o uso do captopril
(inibidor da enzima de converso da angiotensina)
a melhor alternativa de medicao por via oral ou
sublingual para o tratamento de crises hipertensivas,

especialmente aquelas em que o bloqueio do SRAA


tenha indicao preferencial, como na insuficincia cardaca congestiva, AVC, hipertenso arterial
maligna e infarto agudo do miocrdio.
Segundo Santello e Mion Jr. (14), a associao de captopril hidroclorotiazida, um diurtico
tiazdico em dose baixa, oferece vantagens caractersticas do anti-hipertensivo ideal, como controle da
presso arterial (PA), reduo da mortalidade cardiovascular, proteo cardaca e renal, custo acessvel e
baixa incidncia de efeitos colaterais.
Apesar do captopril ser um medicamento
frequentemente prescrito nas unidades de sade, o
enalapril apresenta-se uma droga consideravelmente
mais potente, e segundo Goodman e Gilmam (6),
um ponto interessante seu tempo de ao ser mais
prolongado, sendo muito eficazes tanto em monoterapia como em associao com outras drogas,
especialmente diurticos.
Os antagonistas dos receptores -adrenrgicos so menos tolerados que os IECAs ou
antagonistas de AT1, e as evidencias que sustentam
seu uso de rotina so menos fortes que para outras
classes de anti-hipertensivos. So teis para hipertensos com alguma indicao adicional para um
bloqueio , como angina ou insuficincia cardaca (9)
De acordo com Perroti et al. (7), os diurticos tiazdicos so os frmacos de primeira escolha
nos idosos, exceto naqueles casos em que h uma
indicao preferencial. Apesar de alguns autores
sugerirem que a clortalidona e a hidroclorotiazida
(diurticos tiazdicos) serem equivalentes, propriedades farmacolgicas e alguns estudos mostraram
que a clortalidona parece ser mais potente que a
hidroclorotiazida (12).
Mesmo em baixas doses, os tiazdicos mantm sua eficcia anti-hipertensiva, com baixo risco
de efeitos colaterais (como hipopotassemia, hipomagnesemia e hiperuricemia), e apresentam baixo
custo e benefcios cardiovasculares comprovados (7).
Apesar das evidncias em favor da clortalidona, a hidroclorotiazida continua sendo o
diurtico tiazdico mais comum utilizado na prtica
clnica. Essa diferena ocorre principalmente em
relao ao reduzido nmero de combinaes fixas
contendo clortalidona, comparado com a grande
disponibilidade de combinaes fixas contendo
hidroclorotiazida.
No entanto, o mdico deve considerar as
diferenas clnicas e farmacolgicas ao escolher o
diurtico tiazdico mais apropriado (12).

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Aspectos clnicos e mecanismo de ao das principais classes


farmacolgicas usadas no tratamento da hipertenso arterial sistmica

Alm do tratamento farmacolgico das


HAS, deve-se tambm envolver medidas no farmacolgicas, como o aumento dos exerccios fsicos,
reduo do sal das dietas e das gorduras saturadas
com aumento de frutas e fibras, reduo do peso
corporal e do consumo de lcool e tabagismo.

CONCLUSO
A hipertenso arterial continua sendo uma
das mais importantes morbidades nos pacientes
adultos, estando direta ou indiretamente relacionada
principal causa de morte no Pas. O idoso em
especial apresenta particularidades que devem ser
avaliadas no momento em que decidido pelo
tratamento medicamentoso da hipertenso arterial,
por conta de alteraes fisiolgicas prprias do
envelhecimento. O esquema de tratamento antihipertensivo deve manter a qualidade de vida
do paciente, de modo a estimular a adeso s
recomendaes prescritas seguindo a lgica de
no combinar medicamentos com mecanismos de
ao similares. O tratamento medicamentoso da
HAS deve ser associado ao no medicamentoso,
havendo dessa forma a necessidade de um trabalho
multiprofissional no sentido de reduzir a presso
arterial. A HAS considerada uma patologia
multifatorial com alta prevalncia na populao,
e por isso um diagnstico correto e tratamento
apropriado podem melhorar consideravelmente
a sobrevida desses pacientes, declinando assim os
ndices de mortalidade em comparao com os
nmeros que vm sendo observado. Assim, frente
variedade de classes medicamentosas disponveis,
muitas com longa durao de ao, e sempre
considerando as caractersticas individuais dos
pacientes, possvel se obter controle da presso
arterial na maioria dos casos, quer com monoterapia
ou com associao de drogas, com benefcios que
vo alm do controle pressrico, como a proteo
de rgos-alvo da doena hipertensiva, e melhora
na adeso ao tratamento.

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Recebido: 08/07/2007
Received: 07/08/2007
Aprovado: 28/11/2007
Approved:11/28/2007

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