Dihydroartemisinin Pengobatan Multidrug-Piperaquine

Falciparum dan Malaria Vivax Tahan dalam Kehamilan

Jeanne Rini Poespoprodjo1, 2, Wendy Fobia2, Enny Kenangalem1, 2, Daniel A.
Lampah1, 2, Paulus Sugiarto3,
Emiliana Tjitra4, Nicholas M. Anstey5, 6, Ric N. price5, 6,7 *
Satu Otoritas Kesehatan Kabupaten, Timika, Papua, Indonesia, 2 Menzies School of
Health Research-Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Program
Penelitian,
Timika, Papua, Indonesia, March Rumah Sakit Mitra Masyarakat, Timika, Papua,
Indonesia, 4 Institut Nasional Penelitian dan Pengembangan Kesehatan,
Departemen Kesehatan, Jakarta,
Indonesia 5 Divisi Global Health, Menzies School of Health Research dan Charles
Darwin University, Darwin, Northern Territory, Australia, 6 Divisi Kedokteran Royal
Rumah Sakit Darwin, Darwin, Northern Territory, Australia 7 Centre for Tropical
Medicine, Nuffield Department of Clinical Medicine, University of Oxford, Oxford,
Inggris
Kerajaan
Abstrak
Latar Belakang: terapi kombinasi artemisinin (ACT) dianjurkan untuk pengobatan
malaria resisten multidrug di
trimester kedua dan ketiga kehamilan, tetapi Pengalaman dengan ACT terbatas.
Kami meninjau pemaparan hamil
perempuan untuk kombinasi dihydroartemisinin-piperaquine selama periode 6
tahun.
Metode: Dari April 2004-Juni 2009, pengawasan berbasis rumah sakit calon disaring
semua wanita hamil untuk malaria
dan didokumentasikan ibu dan hasil neonatal.
Hasil Data Apakah tersedia pada 6519 wanita hamil DIAKUI ke rumah sakit; 332
(5,1%) wanita yang disajikan dalam pertama
trimester, 324 (5,0%) di kedua, 5843 (89,6%) di ketiga, dan trimester dari 20
perempuan yang tidak berdokumen. Sekeliling
parasitemia dikonfirmasi pada 1682 wanita, dari siapa 106 (6,3%) memiliki malaria
berat. Dari 1.217 wanita dengan DIAKUI
malaria pada trimester kedua dan ketiga tanpa hasil yang merugikan yang akan
datang, DIPERLAKUKAN DENGAN DHP Mereka Apakah lebih mungkin
untuk dibuang Dengan Sebuah kehamilan yang sedang berlangsung Dibandingkan
Mereka Diobati dengan rejimen non-ACT (odds ratio OR = 2.48
[1,26-4,86]); p = 0,006. Namun pada trimester pertama 63% (5/8) wanita
mengalami keguguran DIPERLAKUKAN DENGAN Dibandingkan dengan lisan DHP
2,6% (1/38) dari Mereka Menerima kina lisan; p, 0001. Dari 847 perempuan untuk
pengiriman DIAKUI Mereka melaporkan riwayat
Selama kehamilan malaria yang Telah mereka DIPERLAKUKAN DENGAN rejimen
berbasis kina daripada DHP memiliki risiko lebih tinggi
malaria pada persalinan (OR = 1,56 (95% CI 0,97-2,5), p = 0,068) dan kematian

perinatal (OR = 3.17 [95% CI: 1.178.60]; p = 0,023).

Kesimpulan: Pada trimester kedua dan ketiga kehamilan, kursus tiga hari
pengobatan antimalaria DHP disederhanakan
dan memiliki manfaat yang signifikan atas rejimen berbasis kina dalam Mengurangi
malaria berulang dan hasil janin yang buruk. Data ini
Memberikan bukti meyakinkan untuk desain rasional prospektif uji klinis acak dan
studi farmakokinetik.
Kutipan: Poespoprodjo JR, Fobia W, Kenangalem E, Lampah DA, Sugiarto P, et al.
(2014) Dihydroartemisinin Pengobatan Multidrug-Resistant Piperaquine
Falciparum dan Malaria Vivax dalam Kehamilan. PLoS ONE 9 (1): e84976. doi:
10.1371/journal.pone.0084976
Editor: Quique Bassat, University of Barcelona, Spanyol
Diterima September 9, 2013; Diterima November 28, 2013; Diterbitkan 17 Januari
2014
Copyright:? 2014 Poespoprodjo et al. Ini adalah sebuah artikel akses terbuka
didistribusikan di bawah ketentuan Creative Commons Atribusi Izin Lisensi, que
penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan
penulis asli dan sumber dikreditkan.
Pendanaan: Studi ini didanai oleh Wellcome Trust-NHRMC (Wellcome Trust ICRG
GR071614MA NHMRC ICRG ID-283321). NMA didukung oleh NHMRC
Praktisi Fellowship, RNP oleh Wellcome Trust Senior Research Fellowship di Clinical
Science (091.625) dan JRP oleh AusAID Australian Leadership Award. Itu
Fasilitas Timika Translational Penelitian ini didukung oleh AusAID. Tidak ada lembaga
donor punya peran dalam desain penelitian, pengumpulan data dan analisis,
keputusan untuk mempublikasikan, atau
penyusunan naskah.
Bersaing Interests: Para penulis telah tidak Dideklarasikan Itu Bersaing kepentingan
ada.
* E-mail: rprice@menzies.edu.au
Pengantar
Malaria dalam kehamilan (MIP) merupakan masalah kesehatan utama secara
keseluruhan
Terkait Dengan Sebuah risiko Peningkatan efek samping yang parah
Berkontribusi untuk Kedua ibu dan kematian bayi [1,2]. Meskipun
diagnosis dini dan pengobatan yang tepat dengan antimalaria Efektif
obat intervensi penting untuk Mengurangi merugikan ini
hasil [3,4], strategi ini namun berada di bawah ancaman dari
munculnya dan penyebaran parasit resisten multidrug [5]. Itu
Organisasi Kesehatan Dunia pendukung untuk tiga alternatif
pengobatan malaria pada trimester kedua dan ketiga
kehamilan: sebuah ACT Dikenal Efektif di negara / wilayah, untuk
7 hari saja dari artesunate ditambah klindamisin, atau kursus dari 7 hari
klindamisin ditambah kina. Mengingat kurangnya data keselamatan WHO

pedoman tidak merekomendasikan penggunaan ACT di pertama

trimester [6]. Namun bukti terbaru dari uji klinis memiliki
menyoroti dampak negatif dari bahkan satu episode malaria
pada trimester pertama kehamilan dan hubungannya dengan
keguguran [7]. Pengamatan ini telah menyebabkan beberapa Pihak berwenang
untuk menyerukan peninjauan keamanan dan kemanjuran dari artemisinin berbasis
pengobatan rejimen berkaitan dengan Mengoptimalkan malaria
manajemen pada awal kehamilan serta terlambat. Ada jelas
perlu untuk perawatan antimalaria Sangat Efektif diterapkan Itu Can
aman pada awal kehamilan.
Pengalaman dengan penggunaan ACT pada kehamilan yang diperoleh,
meskipun bukti dampak kesehatan masyarakat dari kebijakan ini adalah
PLoS ONE | www.plosone.org 1 Januari 2014 | Volume 9 | Issue 1 | e84976
terbatas [8]. MESKIPUN ini Kebanyakan daerah endemik malaria
pengobatan anti malaria ibu hamil Tetap bergantung pada
kina, chloroquine atau sulfadoksin-pirimetamin (SP) berdasarkan
rejimen. Namun penggunaan ini perawatan konvensional
Menjadi semakin luas dikompromikan oleh obat
resistensi terhadap klorokuin dan SP [9,10].
Di Papua, Indonesia, resistensi terhadap klorokuin kelas tinggi (CQ)
sulfadoksin-pirimetamin dan (SP) adalah lazim di P. Kedua
falciparum dan P. vivax [11], dan beberapa pilihan ada untuk pengobatan
MIP. Secara historis pengobatan alternatif sudah-sudah sampai 7 hari
Tentu saja kina tanpa pengawasan, tapi ini adalah bukti Mengusulkan Itu
Dipatuhi dan kapan harus jarang diresepkan sebagai unsupervised
pengobatan efektivitasnya jatuh menjadi kurang dari 45% [11]. Dalam hal ini
uji klinis wilayah Menunjukkan sebelumnya telah dihydroartemisininpiperaquine (DHP) untuk menjadi aman dan sangat efektif (kegagalan
tarif, 10%) dalam mengobati malaria tanpa komplikasi DARI KEDUA spesies
pada pasien yang tidak hamil [12]. Data awal tentang penggunaan
Toksisitas reproduksi hewan dari studi piperaquine yang meyakinkan
[13,14,15], namun beberapa studi telah mendokumentasikan especficamente yang
keamanan dan kemanjuran DHP pada ibu hamil dengan komplikasi
P. falciparum malaria [16,17].
Mengingat tingginya tingkat malaria yang resisten multidrug dan
Morbiditas Attributable dan malaria kematian, Kementerian Lokal
Kesehatan di Papua selatan berubah untuk kebijakan antimalaria
malaria tanpa komplikasi ke DHP pada Maret 2006, untuk semua pasien
lebih berat 5kg termasuk wanita hamil dengan rumit
malaria pada trimester kedua dan ketiga. Pada saat yang sama
kebijakan untuk pengobatan awal ibu hamil dengan berat
malaria pada trimester kedua dan ketiga kehamilan adalah
berubah menjadi artesunat intravena Diikuti dengan DHP. Tujuan
penelitian ini adalah untuk mendokumentasikan paparan hamil

wanita dengan malaria ke DHP untuk menilai dalam Kedua keselamatan mereka
ibu dan bayi dan berdampak pada hasil kehamilan.
Metode
Lokasi penelitian
Penelitian ini Dilaksanakan di Rumah Sakit Mitra Masyarakat
(RSMM) rumah sakit, Timika (Papua, Indonesia) ke rumah sakit pelayanan
populasi 200.000 orang. Penularan malaria tidak stabil
Dengan Sebuah kejadian tahunan dari 876 per 1.000 orang tahun, dibagi
Antara 61:39 P. falciparum dan P. vivax infeksi [18]. Klinis
uji obat Di wilayah ini lebih dari Telah Tampil 50% dari pasien
Entah dengan P. falciparum atau P. vivax Setelah pengobatan gagal
klorokuin monoterapi, CQ ditambah SP atau kina tanpa pengawasan
[11].
Populasi penelitian
Rasio kematian ibu adalah Di wilayah ini 1.145 / 100.000 hidup
Dengan angka kematian kelahiran bayi mencapai 68 per 1.000 hidup
kelahiran [19]. Setiap tahun ada sekitar 3.000 hamil
perempuan di Timika, dari Siapa kurang dari 40% Menghadiri perawatan antenatal
klinik dan hanya setengah rsmm menyampaikan di rumah sakit [20]. Maupun
Papua dataran rendah lokal, kelompok-kelompok etnis lain yang hadir Dalam hal ini
wilayah Tertarik oleh tambang lokal.
Pengumpulan data
Dari April 2004 sampai Juni 2009, semua wanita hamil dan
bayi baru lahir ke bangsal bersalin DIAKUI di rsmm Were
diskrining untuk malaria dan, Setelah ditulis Consent Informed, Data
Apakah recogida prospektif menggunakan kuesioner sistematis sebagai
Digambarkan dengan sebelumnya [9]. Darah vena ibu (5 ml) diambil
pada masuk, untuk hitung darah lengkap dan apus darah
pemeriksaan oleh microscopists penelitian terakreditasi. Jumlah parasit
Bertekad untuk dari jumlah parasit per 200 putih
sel darah (WBC) pada film tebal Giemsa-bernoda dan Dianggap
negatif setelah review 200 bidang daya tinggi. Pap tipis adalah
Diperiksa untuk mengkonfirmasi spesies parasit dan parasitemia jika mengukur
Lebih besar dari 200 per 200 WBC pada film tebal. Hemoglobin
Konsentrasi ditentukan oleh counter elektronik (Coulter
JTTM, USA).
Semua wanita hamil ke rumah sakit Apakah layar DIAKUI untuk
malaria dan berhasil ditemukan apapun untuk memiliki aseksual parasitemia perifer
Ditawarkan pengobatan antimalaria Preferred, terlepas dari tanda-tanda klinis,
jenis infeksi atau derajat parasitemia.
Malaria berat didefinisikan MENURUT WHO 2003
WHO kriteria {, 2003 # 1242}.
Anemia ibu dikategorikan sebagai parah jika hemoglobin
konsentrasi kurang dari 7 g / dl [21]. Neonatal merugikan

hasil (berat badan lahir rendah, kelahiran prematur dan kematian perinatal)
Didefinisikan Menurut kriteria WHO [22]. Pada masuk ke
rumah sakit, jika demam itu Didiagnosis perempuan memberikan riwayat demam
Dalam 24 jam sebelumnya atau memiliki ketiak didokumentasikan
Lebih Besar dari suhu 37.5uC. Wanita yang memberikan sejarah dari
Selama kehamilan ini penyakit demam Apakah Dianggap sebagai memiliki
sejarah malaria mungkin.
Pengobatan anti malaria untuk malaria tanpa komplikasi yang Diperintah
MENURUT kebijakan rumah sakit, que sampai Maret 2006 adalah
kina ditambah klindamisin untuk pasien dengan malaria falciparum dan
klorokuin ditambah sulfadoksin-pirimetamin untuk wanita dengan nonfalciparum
malaria. Pengobatan Dikelola oleh bangsal
Selama perawat di tinggal pasien tanpa pengawasan tetapi jika pasien adalah
keluar dari rumah sakit sebelum menyelesaikan pengobatan. Wanita
dengan manifestasi malaria berat atau Dinilai sebagai risiko oleh
Apakah dokter menghadiri DIPERLAKUKAN DENGAN kina intravena. Di
Maret 2006 pedoman terapi lokal untuk tidak rumit Kedua
Direvisi dan malaria berat. Wanita hamil dengan rumit
malaria karena setiap spesies Plasmodium di kedua
dan trimester ketiga kehamilan dengan lisan Apakah Diobati
dihydroartemisinin-piperaquine. Quinine dan klindamisin Tetap
pengobatan pilihan pada trimester pertama. Dihydroartemisininpiperaquine (DHP) diproduksi oleh Holley Farmasi
Co, RRC, wadah yang berisi 40 mg dosis tetap
dihydroartemisinin dan 320 mg piperaquine (ArtekinH) Diperintah
MENURUT berat badan dengan dosis target 2-4 mg / kg
dihydroartemisinin dan 16-32 mg / kg piperaquine, sebelas hari
selama tiga hari. Selama periode di mana pasokan DHP adalah
terganggu, ACT alternatif (artesunate amodiaquine ditambah)
Pengganti itu. Wanita dengan manifestasi parah malaria sebagai
didefinisikan oleh pedoman WHO {WHO, 2003 # 1242}, Apakah
DIPERLAKUKAN DENGAN artesunat intravena Sampai Mereka Bisa mentolerir lisan
pengobatan oral dengan DHP (2nd dan 3rd trimester) atau kina (1st
trimester).
Dokter yang dan dokter penelitian prospektif
Ulasan seluruh penerimaan bangsal bersalin dan bayi baru lahir. A
wawancara dan tinjauan sistematis catatan klinis digunakan untuk
Memperoleh data tentang karakteristik ibu (usia ibu, etnis
kelompok, paritas), kondisi klinis (demam dan tanda-tanda keparahan sebagai
didefinisikan oleh pedoman WHO [8]), riwayat penyakit demam dan
menerima pengobatan malaria Selama kehamilan saat ini. A
perawat penelitian terlatih pemeriksaan fisik bayi baru lahir dilakukan
tanda-tanda klinis untuk menilai dan usia kehamilan (New Ballard Score)
[23].

Analisis statistik
Data Apakah Dimasukkan ke Epidata 3.02 software (Epidata
Association, Odense, Denmark) dan analisis statistik dilakukan dengan
menggunakan
Vs17.0 SPSS (SPSS Inc, Chicago, Illinois). Karena wanita hamil
DHA-Piperaquine dalam Kehamilan
PLoS ONE | www.plosone.org 2 Januari 2014 | Volume 9 | Issue 1 | e84976
Tidak bisa acak untuk perlakuan yang berbeda, perbandingan
hasil maternal Antara Apakah Made In Mereka terkena DHApiperaquine
Diperlakukan perempuan dan Dibandingkan dengan antimalaria lain,
sebelum dan setelah mengendalikan faktor pembaur awal.
Eksposur antimalaria yang DITINJAU MENURUT Selama Kehamilan
dua analisis. Analisis pertama adalah perempuan dengan
parasitemia perifer pada saat penerimaan. Dalam ini
Individu malaria itu sendiri merupakan penyebab penting dari merugikan
Hasil: seperti aborsi, kelahiran prematur dan intra-uterine
kematian janin. Untuk efek pembaur ini mengurangi risiko yang merugikan
Terkait dengan peristiwa dikecualikan perempuan menyajikan terapi obat
Dengan Hasil yang akan datang sebelum perawatan. Wanita yang memiliki
tidak ada hasil yang merugikan selama pengakuan akut untuk malaria Were
didefinisikan sebagai dibuang Dengan Sebuah kehamilan yang sedang berlangsung.
Itu
Analisis kedua melibatkan semua wanita dengan hasil Diketahui
kehamilan untuk menilai itu risiko kesulitan Terkait dengan paparan
untuk antimalaria obat selama periode antenatal sebelumnya. Analisis
dari paparan obat Apakah terbatas pada enam perlakuan utama
dianjurkan untuk tidak rumit malaria (klorokuin + / 2
sufadoxine pirimetamin, kina dan lisan lisan DHA-piperaquine)
dan malaria berat (kina intravena, intravena
artesunat lisan dan artesunat intravena ditambah DHA-piperauine).
Data kategori Apakah Dibandingkan dengan x2 dengan koreksi Yates atau
dengan uji eksak Fisher. Data kontinu didistribusikan Biasanya Were
Dibandingkan dengan uji t Student atau analisis satu arah varians jika
terdistribusi normal dan uji Mann-Whitney U atau
Wilcoxon signed rank test jika distribusi normal non. Kelangsungan hidup
analisis dengan metode Kaplan Meier digunakan untuk menguji
Efek pengobatan malaria pada sejarah Selama Kehamilan
risiko kumulatif malaria pada saat persalinan. Regresi logistik ganda
digunakan untuk menentukan kemungkinan rasio disesuaikan (AOR) risiko
faktor untuk hasil kehamilan yang merugikan sebagaimana didefinisikan dalam
sebelumnya
analisis dari lokasi yang sama; Ini termasuk usia ibu,
kelompok etnis, paritas, demam dan tingkat keparahan malaria [9]. Dalam semua
model multivariabel, faktor risiko yang diketahui Apakah Dimasukkan ke dalam

memodelkan setelah mengelompokkan berdasarkan tahun eksposur.

Persetujuan etis
Ditulis Informed consent dari semua pasien adalah recogida atau
kasus anak di bawah umur wali mereka. Persetujuan etis untuk penelitian
yang diperoleh dari komite etika Cepat dari Institut Nasional
Penelitian dan Pengembangan, Departemen Kesehatan, Kesehatan
Indonesia (KS.02.01.2.1.3431) dan Menzies School of Health
Penelitian, Darwin, Australia (04/47).
Hasil
Antara April 2004 dan Juni 2009, 6519 wanita hamil
Apakah DIAKUI ke bangsal bersalin dan Terdaftar dalam penelitian. Dari
Para wanita sampai 5% (322) Apakah DIAKUI lebih dari sekali. Alasannya
Terutama untuk masuk adalah untuk pengiriman (4963/6508, 76%) DENGAN
DIAKUI perempuan yang tersisa untuk malaria (728, 11%) dan
Gambar 1 Profil Studi:. Akut Malaria Treatment.
doi: 10.1371/journal.pone.0084976.g001
DHA-Piperaquine dalam Kehamilan
PLoS ONE | www.plosone.org 3 Januari 2014 | Volume 9 | Issue 1 | e84976
Tabel 1. Hasil kehamilan pada wanita dengan malaria akut (trimester 2 dan 3
kehamilan).
Kehamilan Hasil CQ + / DHP saja 2SP p value Qu Qu + IV / 2 Qu IV Oral IV Art Art +
DHP saja p value
p value (oral
vs IV)
n = 97 n = 176 n = 4851 n = 2791 n = 95 n = 83
Mengakui untuk Pengiriman (n = 690)
Kelahiran hidup 99% (93/94) 96% (125/130) 97 (366/378) 0.455 90% (27/30) 96%
(43/45) 92% (12/13) 0.640 0.110
Masih Kelahiran 0% (0/94) 0,8% (1/130) 1,3% (5/378) 0.491 3,3% (1/30) 4,4% (2/45)
0% (0/13) 0.739 0.078
Kematian neonatal dini 1,1% (1/94) 3,1% (4/130) 1,6% (6/378) 0.459 3,3% (1/30)
0% (0/45) 7,7% (1/13) 0.233 0.676
Mengakui untuk Pengobatan
Malaria (n = 525) 1
Kehamilan yang sedang berlangsung 100% (3/3) 83% (38/46) 95% (102/107) 0029
85% (55/65) 92% (215/234) 96% (67/70) 0,064 0,345
Masih Kelahiran 0% (0/3) 0% (0/46) 0% (0/107) - 3,1% (2/65) 3,8% (9/234) 2,9%
(2/70) 0.904 0.013
Awal kematian neonatal 0% (0/3) 6,5% (3/46) 0% (0/107) 0 026 0% (0/65) 0%
(0/234) 0% (0/70) - 0.051
Kelahiran prematur * 0% (0/3) 2,9% (1/34) 1,2% (1/86) 0 766 0% (0/54) 2% (4/203)
0% (0/64) 0,308 0,707
Catatan:
CQ = Klorokuin; SP = sulphadoxine-Pirimetamin; DHP = Dihydroartemisinin

piperaquine; Qu = Kina; Seni = Artesunate.

CQ + / 2SP = klorokuin Dengan Atau Tanpa sulphadoxine-Pirimetamin;
Qu + IV / 2 Oral Qu = intravena Kina Dengan tanpa kina lisan berikutnya kami.
* Pada wanita menyajikan sebelum 37 minggu kehamilan;
Kehamilan 1undocumented hasil dalam dua wanita (satu DIPERLAKUKAN DENGAN
DHP dan yang lainnya dengan IVArt).
doi: 10.1371/journal.pone.0084976.t001
DHA-Piperaquine dalam Kehamilan
PLoS ONE | www.plosone.org 4 Januari 2014 | Volume 9 | Issue 1 | e84976
hasil yang merugikan yang akan datang (817, 12,5%). Pada 11 pasien
Alasan untuk masuk tidak didokumentasikan.
Dari 6475 (99%) wanita hamil diskrining untuk malaria, 1682
(26%) memiliki parasitemia perifer, 1050 (16,2%) DENGAN P.
falciparum, 456 (7%) DENGAN P. vivax 62 (3,7%) DENGAN P. malariae, satu
dengan P. ovale dan 113 (1,7%) DENGAN infeksi campuran (kebanyakan P.
falciparum dan P. vivax). Jumlah Dalam 893 (53%) wanita dengan malaria
Apakah gejala (demam atau riwayat demam), Dengan penyakit berat
Direkam di 106 (6,3%). Dari Mereka dengan penyakit berat, 73% (77) memiliki
Infeksi P. falciparum, Dengan Sama didistribusikan tersisa
Antara P. vivax (10), P. malariae (9), dan infeksi campuran (10). Itu
Manifestasi paling umum dari keparahan anemia berat adalah
(Hemoglobin, 7 g / dl), hadir dalam 81 (76%) perempuan. Ibu tersebut
Rasio kematian adalah 324 per 100.000 kelahiran hidup (11/3, 398 hidup
kelahiran) secara keseluruhan dan 298 per 100.000 kelahiran hidup (5/1680) pada
wanita
Gambar 2 Profil Study. Wanita Hamil dengan Sebelum Menyampaikan Penyakit
demam.
doi: 10.1371/journal.pone.0084976.g002
Tabel 2. Dasar karakteristik ibu hamil dengan riwayat memberikan antimalaria
eksposur lalu.
Ciri
Tidak ada sejarah
malaria (n = 4408)
CQ SP
(N = 24)
Oral Qu
(N = 347)
DHP saja
(N = 336)
Art + IV / 2 DHP
(N = 77)
Umur, tahun rata-rata (95% CI mean) 25,9 (25,8-26,1) 23,7 (21,3-26,2) 25,4 (24,826,0) 24,8 (24,1-25,4) 24,6 (23,3-25,9)
Kelompok Papua Etnis 64,7% (2846/4399) menjadi 75% (18/24) 61,6% (213/346)

83% (279/336) c 71,4% (55/77)

Primigravida 31% (1365/4404) b 45,8% (11/24) 37% (129/347) 32,4% (109/336)
39% (30/77)
Kehamilan kehamilan, minggu median (kisaran) 39 (19-44) sampai 39 (34-40) 39
(20-43) 38 (24-44) 38 (21-41) d
Pengiriman demam pada 5,2% (231/4406) menjadi 33,3% (24/8) 28% (97/347)
10,7% (36/336) c, dan 9% (7/77) c, e
Jumlah episode demam Selama Kehamilan,
tidak menengahi. (Range)
- 1 (1-2) 1 (1-8) 1 (1-7) e 1 (1-4) dan
Waktu terekspos terakhir untuk pengiriman, median
minggu (kisaran)
- 16 (1-35) 12 (1-39) 10 (1-29) c, dan 10 (1-23) d
Catatan: Dibandingkan dengan riwayat paparan antimalaria terakhir:
p, 0,001,
bp, 0,05; Dibandingkan dengan Kina Oral:
cp # 0,001,
dp, 0,05; Dibandingkan dengan CQ + / 2SP:
ep, 0,05.
doi: 10.1371/journal.pone.0084976.t002
DHA-Piperaquine dalam Kehamilan
PLoS ONE | www.plosone.org 5 Januari 2014 | Volume 9 | Issue 1 | e84976
Malaria Dengan. Tiga kematian ibu malaria terkait ini
Terinfeksi dengan P. falciparum dan dua lainnya dengan P. vivax.
Paparan terhadap obat antimalaria dalam arus
episode malaria
A Total dari 1.217 perempuan pada trimester kedua dan ketiga memiliki
parasitemia perifer terdeteksi, disajikan ke rumah sakit tanpa
hasil yang merugikan yang akan datang; Gambar 1. Tentu ini 97 (7,9%) Apakah
DIPERLAKUKAN DENGAN CQ + / 2SP, 271 (22%) DENGAN lisan / IV Kina, 486
(40%) DENGAN DHP sendirian dan 363 (30%) DENGAN artesunat intravena
Dengan atau tanpa DHP.
Dari 525 ibu DIAKUI untuk pengobatan malaria, 93%
(384/413) dari Mereka Menerima pengobatan arteminisin berbasis (oral
DHP atau artesunat intravena) Apakah habis Dengan An Ongoing
kehamilan Dibandingkan dengan 84% (96/114) dari Mereka Menerima non
pengobatan artemisinin (Odds Ratio = 2,48 [1,26-4,86]); p = 0,006.
Paling jelas adalah perbedaan dalam risiko kematian neonatal di
Menerima pengobatan oral pada pasien Siapa none (0/107) dari mereka
bayi dari ibu DIPERLAKUKAN DENGAN DHP memiliki kematian neonatal dini,
Dibandingkan 6,5% (3/46) bayi yang lahir dari ibu dengan lisan Diobati
kina (p = 0,026, Tabel 1); Perbedaan ini Tetap setelah
mengendalikan faktor pembaur awal (usia ibu, etnis
kelompok, paritas, demam dan status keparahan): Disesuaikan Odds Ratio

(AOR) = 0,2 [95% CI, 0,49-0,87], p = 0,032.

Tambahan 124 wanita Apakah Didiagnosis dan dirawat untuk
malaria tetapi kemudian ditemukan aparasitaemic. 93
perempuan menyajikan tanpa hasil yang merugikan yang akan datang (2 Cq /
SP, 13 dan 78 Kina DHP) semua telah DIAKUI untuk pengiriman
dan melahirkan bayi hidup.
Dari 332 perempuan pada trimester pertama DIAKUI, 152 (45,8%)
ditemukan memiliki parasitemia perifer, dan 41 dari ini
perempuan telah keguguran yang akan datang pada saat presentasi. Di
dua kasus pengobatan anti malaria tidak didokumentasikan. Dari
delapan tersisa 109 wanita (7,3%) mengalami keguguran, risiko menjadi 2,6%
(1/38) Dalam Mereka Menerima kina lisan Dibandingkan dengan 62,5% (5/8) di
Mereka DIPERLAKUKAN DENGAN sebuah DHP lisan; p, 0001. Tak satu pun dari 60
perempuan
Menerima terapi intravena keguguran (50 dengan intravena
kina, artesunate intravena ditambah 5 dengan DHP dan 5 dengan
artesunate intravena saja).
Sejarah obat antimalaria sebelum
Hasil dari kehamilan dapat ditentukan 5292
(81,7%) perempuan, dari siapa 884 (16,7%) Dilaporkan riwayat demam
Selama sakit kehamilan. Hampir semua (847, 96%) dari perempuan ini
Mampu menyatakan pengobatan malaria sebelum mereka, dan pada 404
(47,7%) kasus diagnosis dan pengobatan Bisa dikonfirmasi
dari catatan rumah sakit dengan 95% konkordansi (Gambar 2).
Dibandingkan dengan wanita tanpa riwayat penyakit demam, Mereka
dengan penyakit demam sebelumnya Apakah lebih cenderung menjadi lebih muda,
Papua
dan primigravida (Tabel 2).
Paparan obat Sebelum Selama kehamilan sama untuk perifer
parasitemia, berkisar antara 1 sampai 8 episode, meskipun mayoritas
antimalaria perempuan memiliki eksposur tunggal (76%, 648/847); 122
wanita memiliki beberapa eksposur Dengan obat yang sama dan 77
menerima obat yang berbeda, que Apakah kebanyakan pengobatan kina
diikuti oleh DHP (61%, 47/77). Efek potensial obat
paparan hasil kehamilan Dinilai MENURUT terakhir
paparan anti-malaria mengendalikan multiple exposure. Yang terakhir
pengobatan malaria didokumentasikan dalam 784 wanita Siapa 102
(13%) Apakah terkena pada trimester pertama, 238 (30%) di kedua
trimester dan 441 (56%) pada trimester ketiga kehamilan. Untuk
tiga perempuan waktu pemaparan tidak diketahui. Wanita dengan
Eksposur Sebelum DHP Apakah Untuk Telah menerima lebih mungkin
pengobatan lebih dekat dengan pengiriman dan menjadi demam pada masuk
Tabel 3. Adverse hasil Terkait dengan riwayat paparan antimalaria terakhir.
Hasil Merugikan

Tidak ada eksposur dan sejarah

penyakit malaria (n = 4408)
CQ + / 2 SP
(N = 24) Oral Qu (n = 347)
Art + IV / 2 DHP
(N = 77)
DHP saja
(N = 336) P P ValueA ValueB
Maternal malaria pada persalinan 13,6% (596/4378) 56,5% (13/23) 47,6% (165/347)
28,6% (22/77) 25,6% (86/336), 0,001, 0,001
Maternal anemia berat 8% (344/4291) 17,4% (23/4) 12% (41/341) 11% (8/72)
12,2% (39/319) 0.001 0.880
Berat badan lahir rendah 14,7% (642/4382) 25% (6/24) 20,4% (70/343) 14,3%
(11/77) 18% (60/333) 0,001 0,507
Berarti berat lahir, 95% CI dari rata-rata 3028 (3011-3045) 2726 (2478-2974) 2884
(2819-2950) 2859 (2759-2958) 2905 (2844-2967), 0,001 0,698
Kelahiran prematur 10,8% (450/4158) 21,7% (5/23) 12,9% (41/318) 18,7% (14/75)
16,9% (55/326) 0,001 0,337
Kematian perinatal 4% (177/4408) 0% (0/24) 6,6% (23/347) 2,6% (2/77) 3,3%
(11/336) 0.510 0.091
Masih Kelahiran 3% (134/4408) 0% (0/24) 4,6% (16/347) 2,6% (2/77) 2,7% (9/336)
0625 0386
Awal kematian neonatal 1% (43/4408) 0% (0/24) 2% (7/347) 0% (0/77) 0,6% (2/336)
0.800 0.222
Malaria kongenital 0,6% (20/3409) 5% (1/20) 4,6% (14/302) 0% (0/75) 0,3% (1/326)
0,001 0,001
Nilai aP Mengacu pada perbandingan pasien yang tidak memiliki riwayat malaria
Dibandingkan Mereka Dengan Setiap sejarah menggabungkan semua perawatan
malaria.
Nilai bP Mengacu pada Perbedaan antara perawatan sebelumnya.
doi: 10.1371/journal.pone.0084976.t003
DHA-Piperaquine dalam Kehamilan
PLoS ONE | www.plosone.org 6 Januari 2014 | Volume 9 | Issue 1 | e84976
Dibandingkan Mereka DIPERLAKUKAN DENGAN masa lalu CQ lisan dan Kina
(Tabel 2). Ada Apakah ada Perbedaan penting lainnya di awal
Karakteristik Antara perempuan terkena antimalaria yang berbeda
rejimen.
Wanita pelaporan penyakit demam sebelumnya di Were signifikan
Risiko lebih besar parasitemia pada pengiriman Dibandingkan Mereka yang tidak
sejarah demam (OR = 3,65 [95% CI, 3,07-4,34], p, 0,001). Itu
risiko parasitemia saat melahirkan adalah 26% (86/336) pada wanita dengan
Pengobatan DHP sebelum Dibandingkan dengan 48% (178/370) Dari Mereka
sebelumnya diobati dengan kina lisan atau CQ + / 2SP; OR = 0,37
(95% CI 0,27-0,52), p, 0,001, Tabel 3 dan Gambar 3. Ini

Tetap perbedaan yang signifikan dalam model multivariat

(AOR = 0,48 [95% CI, 0,35-0,66], p, 0,001). Risiko yang lebih rendah
Setelah parasitemia pada saat persalinan adalah jelas untuk DHP Kedua P.
falciparum (OR = 0,34 [95% CI, 0,24-0,49], p, 0,001) dan P. vivax
(OR = 0,6 [95% CI, 0,37-0,96], p = 0,034). Waktu rata-rata dari
perwakilan dengan pengobatan malaria terakhir adalah 11 minggu [range:
1-27] Setelah pengobatan DHP Dibandingkan dengan 8 minggu [range: 1 37] Setelah terapi non ACT, p = 0,05.
Eksposur antimalaria sebelumnya merupakan faktor risiko yang signifikan untuk
hasil kehamilan yang merugikan Dibandingkan Mereka tanpa
Selama riwayat kehamilan malaria (Tabel 3). Risiko
kematian perinatal adalah 6,6% (23/347) pada bayi yang lahir dari ibu dengan
Dibandingkan kina paparan sebelum 3,3% (11/336) Mereka yang lahir di
ibu sebelumnya diobati dengan lisan DHP, dan disesuaikan
Rasio odds 3,17 [95% CI: 1,17-8,60] setelah mengendalikan
faktor pembaur; p = 0,023 (Tabel 3 dan 4). Juga ada
perbedaan yang signifikan dalam risiko malaria bawaan Yang adalah
Lebih besar pada wanita dengan riwayat sebelumnya kina eksposur
Dibandingkan Mereka terkena DHP (OR = 15,8 [95% CI, 2.1121], p = 0,001) (Tabel 3), meskipun saya ini tidak jelas dalam
analisis multivariat (Tabel 4).
Diskusi
Di Papua Indonesia Baik P. falciparum dan P. vivax infeksi
Terjadi pada sekitar 20% wanita hamil dan, Bahkan Ketika
asimtomatik, yang Berhubungan Dengan Sebuah risiko Peningkatan ibu
anemia, masih lahir, prematuritas, berat badan lahir rendah dan perinatal
kematian [9]. Pilihan pengobatan terbatas sejak kelas tinggi
telah Muncul resistensi multidrug di P. falciparum dan P. Kedua
vivax terhadap klorokuin, amodiaquine, sulfadoksin-pirimetamin dan
[11,24,25]. Resistensi antimalaria Dijelaskan kurang
faq sering dengan kina, namun tiga kali sehari yang berkepanjangan
rejimen pengobatan Terkait dengan ketidakpatuhan dan
efektivitas tidak dapat diterima, que kemungkinan Berkontribusi Signifikan
untuk merugikan hasil pada Kedua ibu dan bayi. Di daerah
di mana kepatuhan terhadap kursus lengkap pengobatan tidak dapat
resistensi terjamin dan multidrug meningkat, penggunaan ini
Tuntutan perawatan konvensional penelitian yang cermat. The Necessary
Revisi kebijakan antimalaria Lokal di Kabupaten Timika Maret
2006 melihat pengenalan dihydroartemisinin-piperaquine
(DHP) untuk pengobatan malaria tanpa komplikasi karena salah
spesies, termasuk trimester kedua dan ketiga kehamilan.
Studi kami memungkinkan kami untuk meninjau 1.217 wanita hamil DIPERLAKUKAN
DENGAN
obat antimalaria termasuk lebih dari 760 wanita dengan kehamilan

paparan DHP.
Pada trimester kedua dan ketiga ibu hasil
Setelah pengobatan oral dengan DHP Apakah Setidaknya sebaik Mereka
Diobati untuk wanita dengan kina oral. Infact Dalam Mereka menyajikan
dengan penyakit demam, DHP menghasilkan 2,5 kali lipat lebih besar kemungkinan
dari keluar dari rumah sakit Dengan Sebuah kehamilan yang sedang berlangsung
Dibandingkan dengan wanita Menerima kina oral. Saklar kebijakan
dari kina untuk malaria tanpa komplikasi ke DHP Maret 2006
Terkait dengan itu penurunan yang signifikan dalam risiko awal
kematian neonatal dari 6,5% (3/46) ke nol (0/107). Penting
Perbedaan Apakah Juga jelas pada wanita hamil dengan sejarah
eksposur antimalaria dari sebelumnya. Dibandingkan dengan wanita dengan
sebelumnya
klorokuin atau kina DIPERLAKUKAN DENGAN, Mereka DIPERLAKUKAN DENGAN DHP
memiliki
risiko yang lebih rendah dari malaria pada saat persalinan (OR = 0,37), efek itu
diperpanjang penanganan sampai 9 minggu sebelum pengiriman (Gambar 3).
Ini efek diferensial Mungkin Mencerminkan sejumlah faktor termasuk
khasiat terbukti DHP terhadap isolat resisten obat
Gambar 3. Proporsi wanita dengan parasitemia perifer pada saat pengiriman
MENURUT waktu sebelum
pengobatan antimalaria.
doi: 10.1371/journal.pone.0084976.g003
DHA-Piperaquine dalam Kehamilan
PLoS ONE | www.plosone.org 7 Januari 2014 | Volume 9 | Issue 1 | e84976
Kedua P. falciparum dan P. vivax lazim Di wilayah ini, serta
Berkepanjangan profilaksis pasca pengobatan yang diberikan oleh piperaquine ini
terminal eliminasi paruh panjang (28 hari) non jelas
wanita hamil [26] dan hamil [27]. Meskipun 7 hari
Mengingat rejimen kina dari tiga kali per hari Mungkin memiliki cukup
Ketika diawasi khasiat, andal menyebabkan efek samping yang tidak
menyenangkan
dan pasien jarang Patuhi kursus perawatan lengkap. Itu
ketidakpatuhan terhadap kina memiliki Implikasi utama untuk tingginya tingkat
Infeksi yg timbul kembali dan eliminasi waktu paruh pendek Menyediakan
minimal profilaksis pasca pengobatan terhadap baru dan kambuh
infeksi. Hasil penelitian kami menunjukkan Peningkatan risiko berulang
Setelah kina parasitemia yang Terkait dengan signifikan
Risiko yang lebih besar kematian perinatal dan malaria bawaan.
Pada trimester pertama risiko aborsi adalah lebih dari 60% di
Menerima ACT perempuan (7/11) Dibandingkan dengan hanya 1% (1/38) di
perempuan DIPERLAKUKAN DENGAN kina. Menariknya tidak ada 10 wanita
Menerima IV artesunat, dengan dan tanpa DHP Entah, keguguran.
Tingkat nyata lebih tinggi dari aborsi pada wanita dengan pertama

paparan trimester ke DHP menjadi perhatian, dan meskipun ini Mei

menandakan toksisitas obat, Juga Bisa Mencerminkan bias intrinsik Dalam kami
studi observasional non-komparatif. Risiko aborsi perempuan
DIPERLAKUKAN DENGAN kina dalam studi kami adalah lebih rendah dari itu
signifikan
Dijelaskan pada wanita di perbatasan Thailand-Burma (25%) [28]
Menunjukkan bias sistematis mungkin dalam resep alternatif
Dalam hal ini obat kelompok risiko. Bukti anekdotal Menunjukkan Bahwa dalam
Studi kami DHP resep oral saja pada trimester pertama adalah
Mereka disediakan untuk wanita yang lebih sehat Apakah, meskipun ini
tidak dianjurkan dalam protokol lokal Dan ini Mei menjelaskan
hasil yang buruk.
Ada beberapa keterbatasan dalam penelitian kami. Kebijakan berikut