"Ao de la consolidacin del mar de Grau

Universidad
Nacional

San Luis Gonzaga

de Ica
Farmacia y Bioqumica

TEMA:
Tcnicas cromatograficas clasificacin
cromatografa de gases y lquidos
Curso: F
Docente:
Ciclo: IV
Integrantes: .Cupitay Isase Jeannteh E.
.Huamn Crdova Mayra
.Huamn Arias Jhohans E.
.Penas Pecho Viviana
.Uceda Bernaola Jhonatan S.
.Soto Saldaa Laydy Vanessa
.Hilario Rojas Dania
.Mendoza Espino Jhosselin
.Mendoza Crisstomo
Alexandra

FACTOR DE CRECIMIENTO
Los factores de crecimiento o GF (de growth factor) llamados tambin
"factores trficos" son un conjunto de sustancias, la mayora de naturaleza
proteica que junto con las hormonas y los neurotransmisores desempean
una importante funcin en la comunicacin intercelular. La funcin principal
de los factores de crecimiento es la del control externo del ciclo celular,
mediante el abandono de la quiescencia celular (G0) y la entrada de la clula
en fase G1. El aumento del tamao celular es estimulado al incrementarse la
sntesis proteica.
Qu es el plasma rico en factores de crecimiento o PRFC?
El Plasma
Rico
en
Factores
de
Crecimiento (PRGF, Plasma Rich in Growth
Factors) o Plasma Rico en Plaquetas (PRP) es
una tcnica actual de regeneracin celular
que acelera el proceso de cura de las lesiones
musculares, tendinosas y articulares.
Los Factores de crecimiento o Plasma Rico
en
Protenas son
sustancias
proteicas
solubles comprendidas en el interior de las
plaquetas. Estas sustancias estimulan a otras
clulas que empiezan a crear una gran
variedad de procesos tales como, formacin de tejido nuevo, cicatrizacin,
reparacin de tejidos, curacin de huesos, piel, ligamentos, etc.
Estos factores se fusionan nicamente a receptores de la superficie de la
clula donde deben actuar. Qumicamente son capaces de inducir, estimular
y fomentar su multiplicacin cuando existe lesin y reparar el tejido
especfico en cada ocasin. Las clulas madres adultas necesitan el estmulo
de los factores de crecimiento para producir sustancias y clulas
especficas del tejido que deben crear.
El plasma rico se adquiere de la sangre del mismo paciente. Una vez
extrada la sangre, se separa el plasma rico en factores de crecimiento,
protenas esenciales en proceso de reformar, reparar y regenerar tejidos.
Los factores de crecimiento se pueden encontrar tanto en el plasma
sanguneo como en las plaquetas (en los grnulos Alfa).
Las plaquetas son las clulas sanguneas que tienen como funcin detener el
sangrado si se produce lesin vascular. Tambin, son fuente natural de
factores de crecimiento y tienen la singularidad de liberar estas protenas
en el lugar exacto de la lesin, siendo capaz de regenerar tejidos y
reestructurar la matriz extracelular.

Esta singularidad plaquetaria de los factores de crecimiento hace posible

que una lesin se cure incluso en la mitad de tiempo, ya que el tratamiento
acelera el proceso de restauracin de los tejidos implicados.
En qu consiste el tratamiento de Factores de Crecimiento?
El procedimiento es sencillo y mnimamente
invasivo, por lo que se realiza de forma
ambulatoria. Despus de extraer una
pequea dosis de sangre al paciente, similar
a una analtica comn (de 2 a 8 mililitros),
se realiza un procedimiento especfico a la
sangre. Esta sangre se somete a un proceso
de centrifugado que permite obtener el
plasma rico en Factores de Crecimiento.
Seguidamente se separa la parte ms rica
en factores de crecimiento y se descarta
el resto, aadiendo cloruro clcico para
liberar los factores de crecimiento
plaquetarios y se inyecta directamente en
la zona lesionada por va articular o muscular.
El tratamiento completo normalmente consiste en tres infiltraciones con un
intervalo de descanso de una o dos semanas entre ellas. Una vez realizada la
infiltracin del plasma rico en factores de crecimiento el paciente tendr
que guardar reposo de 24 a 48 horas de actividad deportiva o esfuerzos
intensos, pero despus ya podr hacer vida normal. Siempre siendo
dictaminado por el mdico que lleve el tratamiento, ya que depender de la
lesin que se quiera tratar. Aconsejan poner hielo en la zona tratada
despus de la intervencin, de 3 a 5 veces al da.
En algunos casos los Factores de Crecimiento se combinan con la
ozonoterapia, ya que el ozono es un excelente antiinflamatorio, analgsico,
germicida-antisptico,
antioxidante,
revitalizante,
oxigenante
y
regenerador.
Para qu sirven los Factores de Crecimiento?
Los Factores de Crecimiento plaquetarios o plasma rico en plaquetas (PRP)
sirven para disminuir el dolor y acelerar la curacin de lesiones haciendo
posible que el paciente pueda recuperarse en la mitad de tiempo. El plasma
rico se utiliza para lesiones de tipo muscular, tendinosa y articular. Puede
asociarse a intervenciones quirrgicas, ya que favorecer la cicatrizacin de
tejidos. El plasma rico en plaquetas se utiliza en lesiones de tendones,
ligamentos cruzados de rodilla, suturas y lesiones degenerativas.

Los factores de crecimiento en rodilla, cadera y otras extremidades son

muy efectivos.
Los Factores de Crecimiento tambin se pueden utilizar en el tratamiento
de lesiones de ligamento o articulaciones, patologas musculares y tendinitis
crnicas.
USOS DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO:
Existen diferentes usos y aplicaciones para los factores de crecimiento.
Son los siguientes:
Consolidacin de fracturas
Injertos seos
Aceleracin de cicatrizacin
Pseudoartrosis
Artrosis
Lesiones tendinosas, musculares
Rejuvenecimiento facial con factores de crecimiento
Factores de crecimiento en rodilla, cadera, etc.
Lesiones del cartlago

Qu son los Factores de Crecimiento?

Los Factores de Crecimiento (Growth Factor) son protenas que se
encuentran en nuestra sangre y desempean una importante funcin en la
comunicacin intercelular para la reparacin de lesiones. Al infiltrar o
colocar Factores de Crecimiento directamente en la lesin, se acelera y
mejora el proceso de regeneracin celular acortando el tiempo de
recuperacin, en algunos casos a la mitad.
En qu casos se utilizan los Factores de Crecimiento?
Los Factores de Crecimiento se pueden utilizar en cualquier tejido
lesionado. As, se usan en casos de Tendinitis (Aquiles, Rotuliana, etc.),
lesiones musculares (rupturas fibrilares, desgarros musculares), pseudo
artrosis, fracturas y en lesiones del cartlago.
Cundo se realizan las infiltraciones? Cuntas se realizan?
En general el intervalo de tiempo entre una y otra infiltracin no debe
superar los 21 das. En lesiones tendinosas o musculares haremos de 3 a 5
infiltraciones. En caso de artrosis se realizan entre 5 y 8 infiltraciones al
ao dependiendo de la evolucin del dolor.

Cmo se obtienen los Factores de Crecimiento?

Para obtener Factores de Crecimiento se realiza una extraccin de 10 ml de
sangre del paciente, que se centrifuga para separar las plaquetas del resto
de las clulas. Por cada 10 ml de sangre extrada se obtienen
aproximadamente unos 3 o 4 ml de plasma rico en factores de crecimiento.
Cunto tiempo se necesita para llevar a cabo la infiltracin? Dnde se
realiza?
El tiempo para llevar a cabo todo el procedimiento es de aproximadamente
unos 40 minutos. Se puede realizar en la consulta o en quirfano,
dependiendo de cada caso.
Cul es el tiempo de recuperacin despus de la infiltracin?
No hay un periodo de recuperacin tras una infiltracin. El paciente puede
continuar con su vida diaria normal.
Cules son las posibles complicaciones?
No se han descrito reacciones adversas ni alergias. La nica complicacin
que puede existir es la infeccin en el lugar de la infiltracin, como en
cualquier otra inyeccin.
RECEPTORES
Para que un frmaco pueda producir un determinado efecto en un organismo
vivo, tiene que existir previamente una interaccin fisicoqumica entre la
molcula del frmaco y otra u otras molculas del organismo vivo.
Esta comunicacin altamente eficiente, que necesita todo organismo
multicelular se inicia a travs de molculas de seal o primer mensajero, que
presentan gran diversidad estructural y funcional como trasmisores de
seales. La accin de estas molculas est mediada por protenas
receptoras que se encuentran en las clulas blanco, en donde se produce la
activacin de los segundos mensajeros.
El receptor es una macromolcula celular con la cual se liga un frmaco para
iniciar sus efectos; un grupo importante de estos receptores est
compuesto por protenas que normalmente actan como receptores para
ligandos endgenos corrientes (hormonas, factores de crecimiento,
neurotransmisores y autacoides).

Las funciones de estos receptores fisiolgicos consisten en:

Unirse al ligando apropiado
Propagar su seal reguladora en la clula "blanco". Los efectos
reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus
objetivos celulares, es decir la protelna o protenas efectoras, o
pueden ser transmitidos a blancos celulares por molculas
intermediarias, que son los transductores, como la protena G, y
finalmente obtener el efecto biolgico a travs de segundos
mensajeros.
Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o
repriman ciertos procesos que son la base de las respuestas
celulares.
Los frmacos, para dar lugar a un efecto biolgico, al mar-gen de llegar al
lugar de accin y alcanzar una concentracin necesaria en la biofase (zona
del rgano efector situada en la vecindad de los receptores), deben reunir
dos propiedades fundamentales: afinidad y actividad intrnseca.
La afinidad se conoce como la capacidad que posee un frmaco para unirse
con el receptor especfico y formar el complejo frmaco-receptor.
Actividad intrnseca es la propiedad que tienen los frmacos, una vez unidos
al receptor de poder generar un estmulo y desencadenar la respuesta o
efecto farmacolgico. Otros la denominan eficacia.
Aquellos medicamentos que reunen estas dos caractersticas (afinidad,
actividad intrnseca) son conocidos como frmacos agonistas, pero si
nicamente poseen afinidad por el receptor se conocen como frmaco
antagonista (3,4,11,12,16).
UNIN DE UN FRMACO CON SU RECEPTOR
Las fuerzas que gobiernan la interaccin entre los tomos y entre las
molculas son la base de las interacciones entre los frmacos y sus
receptores.
Se describe cuatro tipos de enlace:
Fuerzas de Van der Walls

Son fuerzas dbiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y

que actan entre todos los tomos que estn en cercana mutuamente. La
fuerza de atraccin de estas uniones es inversamente proporcional a la
stima potencia de la distancia de separacin entre tomos o molculas.
Cuando el frmaco y su receptor pueden estar en estado comn, esas
fuerzas adquieren enorme importancia.
Cuanto ms especfica es la molcula,
mayor es la contribucin de estas
fuerzas.
Uniones de hidrgeno
Muchos tomos de hidrgeno poseen
una carga positiva parcial en la
supeficie, y forman enlaces con tomos
de oxgeno y de nitrgeno cargados
negativamente. Al actuar a mayores
distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un
acercamiento de las molculas para lograr su efecto. Estos enlaces junto
con las fuerzas de Van der Walls, constituyen la masa de casi todas las
interacciones entre frmaco y receptor.
Uniones inicas
Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por
ejemplo acetilcolina positivo y cloruro negativo. Su importancia puede
apreciarse claramente en el caso de los agentes bloqueadores
neuromusculares de enlaces inicos que actan a una velocidad muy
grande.
Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del
cuerpo.
Uniones covalentes
Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es
comparticlo por tomos adyacentes y de ellos depende la cohesin de las
molculas orgnicas. No son comunes en farmacologa. Debido a su
fuerza y a la dificultad de reversin o de ruptura que los caracteriza, los
frmacos con este tipo de mecanismos poseen efecto prolongado. La
cloroquina, la dibencilina, los anticolinestersicos, organofosforados, son
ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos
tienden a ser txicos.

LOCALIZACIN DEL
LUGAR DE ACCIN DE
LOS FRMACOS
La localizacin del lugar de accin de los frmacos, lo que significa en
muchos casos la ubicacin del receptor sobre el que ejercen su accin, viene
determinada por las propiedades fsico qumicas de la sustancia
biolgicamente activa. Es fcil comprender que sustancias polares e
hidrosolubles, que no pueden atravesar las barreras lipdicas celulares,
ejercern su efecto con mayor probabilidad sobre receptores situados
sobre la membrana celular (sustancias endgenas como catecolaminas,
acetilcolina y las hormonas peptdicas). Por el contrario, frmacos
liposolubles que atraviesan las membranas celulares, tienen su accin en un
lugar intracelular (vesculas de secrecin, mitocondrias, enzimas solubles) o
tambin en el ncleo o sus cidos nucleicos.
Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de
transduccin intracelular de la seal originada por su activacin, poseen
tambin importantes similitudes en su estructura molecular tal como han
puesto de manifiesto, recientemente, mltiples estudios bioqumicos y de
biologa molecular.
CLASIFICACIN MOLECULAR DE RECEPTORES
Los receptores de los frmacos han sido identificados y clasificados
tradicionalmente sobre la base del efecto y la potencia relativa de
agonistas y antagonistas selectivos, en la relacin estructura-actividad. Los
receptores estn agrupados en distintas familias como son:
Receptores directamente acoplados a canales inicos
La accin del frmaco con el receptor va a producir una accin directa de
abrir o cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de
membrana celular.
En este grupo tenemos:
Receptor nicotnico

Receptor
Receptor
Receptor
Receptor
Receptor

de GABA tipo A
para cido glutmico (NMDA)
de glicina
de glutamato
de aspartato

Receptores acoplados a protena G reguladora

Receptores adrenrgicos beta 1,2 y 3
Receptores de substancia K
Receptores visuales de opsina
Receptores de dopamina D-2

Tabla 1. Algunos de los ligandos para los receptores acoplados a proteinas G

(17,18,22)
Clase
Ligando
Neurotransmisores
Adrenalina
Noradrenalina
Dopamina
5-hidroxitriptamina
Histamina
Acetilcolina
Adenosina
Taquicininas

Otros pptidos

Opioides
Sustancia P
Neurocinina A
Neuropptido K
Angiotensina II
Arginina vasopresina

Hormonas glicoprotenicas
Derivados del cido

Oxitocina
PVI, GRP, TRH, PTH
TSH, FSH, LH, hCG
Tromboxano A2

araquidnico
Otros

Sustancias odorferas
Saborizantes
Endotelinas
Factor activador de plaquetas
Canabinoides

IL-8
Receptores catalticos que funcionan como proteinquinasas
Van a actuar como enzimas de accin directa que catalizan reacciones de
fosforilacin o generacin de segun-dos mensajeros. En este grupo
tenemos:

Receptores de insulina
Receptores del factor de crecimiento epidermal
Receptores de ciertas linfoquinas
Receptores que regulan la transcripcin del ADN
La realizan por la interaccin con receptores nucleares. Dentro de este
grupo tenemos:
o
o
o
o

Receptor
Receptor
Receptor
Receptor

de
de
de
de

hormonas esteroides
hormona tiroidea
vitamina D
retinoides

Por cada sustancia activa sobre la clula existe al menos un receptor

especfico al que se une por sus elementos de reconocimiento para producir
la respuesta y para muchas sustancias, existe ms de un receptor
definindose farmacolgica y biolgicamente en las caractersticas de su
unin, las unidades de que se componen los mensajeros utilizados que
diferencian los tipos y subtipos de receptores.
Los sistemas neurotransmisores precisan de receptores especficos para
ejercer su accin. Los receptores son eslabones fundamentales y
delimitados de tipo y subtipos dentro de cada sistema. Ante el empleo de
una determinada sustancia qumica existen efectos variables en base a los
diferentes receptores sobre los que acta (4,7,8).
LOCALIZACIN DE LOS RECEPTORES
Los receptores pueden estar localizados en:
a) El espacio extracelular (colinesterasa como receptor de frmacos
anticolinestersicos).

b) En el espacio celular en la membrana (adrenrgico).

c) Dentro de la clula (corticoides).
Estos receptores pueden relacionarse:
a.
b.
c.
d.
e.

En algunas ocasiones, a nivel de subunidades de pro-tena G.

A nivel de unidades catalticas (adenilato o guanilatociclasa).
A nivel de segundos mensajeros.
A nivel de protenas fosforiladas por segundos mensajeros.
A nivel de poros inicos.

La especificidad de la afinidad de un frmaco (agonista o antagonista) por

su receptor permite marcar el receptor y de este modo se consigue:
Detectar su localizacin en un tejido.
Cuantificar su densidad en dicho tejido.
Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y
antagonistas.
Intentar su aislamiento, purificacin y cristalizacin.
Analizar su estructura.
INTERACCIN ENTRE EL PRIMER MENSAJERO Y SU RECEPTOR
La comunicacin eficaz que todo organismo requiere, a fin de coordinar
crecimiento, diferenciacin y el metabolismo de sus tejidos y rganos, tiene,
como una de sus formas, comunicaciones intercelulares.

A
travs
de
sus
molculas de seal o primer mensajero, que presentan una gran diversidad
estructural y funcional y que nos sirven como trasmisores de seales,
mediadas por losreceptores que se encuentran en las clulas blanco, en
donde se produce la activacin de segundos mensajeros.
Una vez realizada esta funcin las clulas blanco modifican o degradan al
ligando dando trmino a la respuesta.
El receptor es una protena bifuncional que reconoce y une al ligando con
alta especificidad y responde a esta unin induciendo la respuesta celular.
Este reconocimiento y unin, como se ha visto, puede producirse por ms de
un tipo de receptores, induciendo as, respuestas diferentes.
Estas respuestas pueden ser directas a travs de canales inicos
(neurotransmisores), de activacin enzimtica (citoquinas), de estimulacin
de la transcripcin del ADN (esteroides, retinoides), o indirecta, luego de
acoplamiento a protenas transductoras de seales (hormonas peptdicas).
De acuerdo a los mecanismos de transduccin de seal, los receptores de
membrana o de superficie celular se clasifican en receptores acoplados a
canales inicos, protena G, asociados con actividades enzimticas
intrnsecas
y
receptores
sin
actividad
enzimtica
(2,8,9,18,22)
intrnseca
(Figuras 1 y 2).
SEGUNDOS MENSAJEROS
Las seales fisiolgicas tambin se integran dentro de la clula, como
resultado de interacciones entre vas de segundos mensajeros, que influyen
directamente entre s, por alteracin de sus metabolismos y, de manera
indirecta, al compartir blancos intracelulares; este patrn, algo confuso , de
las vas reguladoras, permite a las clulas reaccionar a agonistas, solos o en

combinacin con un conjunto integrado de segundos mensajeros y

respuestas citoplsmicas (Figura 3).

Muchos ligandos extracelulares actan al incrementarse las concentraciones

intracelulares de los mensajeros secundarios como el 3',5' monofosfato de
adenosina cclico (AMPc), el ion calcio o los fosfoinositidos (Tabla 2).
En la mayor parte de los casos utilizan un sistema de sealizacin
transmembrana con tres componentes distintos: Primero, el ligando
extracelular es detectado de manera especfica por un receptor en la
superficie celular. A su vez, el receptor puede inducir la activacin de una
protena G que se localiza en la cara citoplasmtica de la membrana
plasmtica. Esta protena G activada, modifica posteriormente la actividad
de un elemento efector que suele ser una enzima o conducto inico (30,31).

Tabla 2. Lista parcial de ligandos extracelulares endgenos y sus

mensajeros secundarios relacionados(19-23)
Ligando
Mensajero secundario
Adrenocorticotrpica, hormona
Ca2+/fosfoinostidos
Acetilcolina (receptores muscarnicos)
Ca2+/fosfoinostidos
Angiotensina
Catecolaminas (a1-adrenorreceptores)

Ca2+/fosfoinostidos
AMPc

Catecolaminas (b1-adrenorreceptores)
Factor de crecimiento derivado de las

AMPc
Ca2+/fosfoinostidos

plaquetas
Gonadotropina corinica

AMPc
AMPc

Glucagn
Histamina (receptores-H2)

AMPc

Hormona estimulante de los folculos

Hormona estimulante de los melanocitos

Ca2+/fosfoinostidos

Hormona liberadora de tirotropina

AMPc

Hormona Luteinizante
Hormona paratiroidea

AMPc
AMPc

Prostaciclina, prostaglandina E1
Serotonina (receptores-5-HT1)

AMPc
Ca2+/fosfoinostidos

Serotonina (receptores-5-HT2)
Tirotropina

AMPc
Ca2+/fosfoinostidos

Vasopresina (receptores-V1)
Vasopresina (receptores-V2)

AMPc

AMP CCLICO (AMPc, 3'5'monofosfato de adenosina cclico)

Un nmero elevado de sustancias, tanto endgenas (neurotransmisores y
neuromoduladores, hormonas autacoides) como exgenas (frmacos),
activan su clula diana, estimulando la produccin de AMPc. Para que los
mensajeros extracelulares (primeros mensajeros), por ejemplo los
frmacos, incrementen la concentracin intracelular de AMPc (segundo
mensajero) se requieren tres protenas de la membrana plasmtica: el
receptor especfico una protena reguladora y la adenilatociclasa
propiamente dicha.

Sistema del AMP cclico. La activacin de la adeniciclasa catliza la

conversin del ATP en AMP cclico. Este ltimo activa a la proteinquinasa A,
la cual fosforila las protenas y produce efectos fisiolgicos. Los ligandos
estimulantes se fijan a receptores estimulantes y activan la adenilciclasa a

travs de la Gs. Los ligandos inhibidores inhiben a la adenilciclasa a travs

de los receptores inhibidores. Ll:lquido intersticial.

Metabolismo del Ca2+ en las clulas de mamfero. El Ca2+ citoplsmico se

encuentra en equilibrio con el que est unido a las mitocondrias y al retculo
endoplsmico. Las protenas fijadoras de calcio (PFCa) fijan al
Ca2+ citoplsmico y cuando se activan de esta manera producen diversos
efectos fisiolgicos. El Ca2+ entra en la clula por medio de conductos del
Ca2+con compuerta de voltaje (V) y compuerta de ligando(L). Una ATPasa de
Ca2+ -H+ y un antiportador de Na+-Ca2+ lo transportan hacia el exterior de la
clula.
Estos tres componentes son independientes, siendo posible combinarlos con
los de otras especies o tejidos para formar una unidad totalmente funcional.
Ello parece ser debido a que se encuentran libres en la membrana celular
donde pueden desplazarse por separado, interaccionado de vez en cuando
entre s. Estos componentes estn, pues, en un estado dinmico que, no
obstante, permite lo que se denomina su acoplamiento, trmino que hace
referencia a la eficacia con que una molcula mensajera extracelular al
fijarse a un receptor ubicado en la superficie de la clula, convierte su
informacin en AMPc u otro mensajero intracelular.
Cmo se efecta este acoplamiento? Esquemticamente, la unin del
frmaco al receptor produce un doble fenmeno. Por un lado, el receptor
que en estado de reposo presenta una alta afinidad por el frmaco, pasa,
tras su unin a ste, a un estado de baja afinidad, lo que favorece la
disociacin del frmaco de su receptor y permite la terminacin del efecto.
La unin del frmaco a su receptor conduce, en segundo lugar, a la
activacin de la protena reguladora que, a su vez, activa al tercer
componente, aumentando la afinidad de la adenilatociclasa por su sustrato,
el ATP Mg al que transforma en AMPc. La protena reguladora, llamada as
por regular la prueba de la afinidad del receptor por el agonista (cuando se
activa, logra un descenso de la unidad del receptor), como la actividad de la
adenilatociclasa tiene la particularidad de fjjar nucletidos de guanina. De

esta manera su activacin por el complejo frmaco-receptor supone la

fijacin de GTP. Esta protena se autorregula debido a su capacidad
GTPasica.

Por ltimo, el producto de la reaccin, el AMPc, se encuentra en equilibrio

entre su sntesis por la adenilatociclasa y su degradacin por la
fosfodiesterasa.
Las hidrlisis del AMPc es catalizada por varias fosfodiesterasas (stradahidaka)(31) y la extrusin de AMPc, desde las clulas, se logra gracias a un
sistema de transporte activo regulado. En casi todos los casos el AMPc
acta por activacin de las proteinquinasas cclicas dependientes de AMP
que regulan innumerables protenas intracelulares al catalizar su
fosforilacin (Edelman y col) y por lo tanto modifican (a travs de su
activacin o inactivacin) sus funciones biolgicas.
La especificidad de la respuesta al AMP cclico depender de la naturaleza
de las protenas sobre las que acten las proteinquinasas para inducir su
fosforilacin, que tambin es modulada por otros agentes, como el Ca 2+.
El AMPc es metabolizado por una fosfodiesterasa. Esa ltima es inhibida
por la metilxantinas, como cafena y teofilina; en consecuencia, estos
ltimos compuestos aumentan los efectos hormonales y transmisores
mediados por el AMPc.
CA2+ INTRACELULAR
La concentracin citoplsmica del ion de calcio, que es otro segundo
mensajero de amplia distribucin, depende de la regulacin de los diversos

canales especficos de dicho ion en la membrana plasmtica y de su descarga

desde sitios de reserva intracelular. Los canales de calcio pueden ser
abiertos por la despolarizacin elctrica, por fosforilacin (proteinquinasa
cclica dependiente de AMP, por protenas Gs y por potasio o el propio ion
de calcio. La abertura del conducto puede ser inhibida por otras protenas G
(Gi y Go).
La liberacin del calcio de otros depsitos intracelulares es medida por IP 3.
La concentracin de Ca2+ libre en el citoplasma se mantiene alrededor de
100 nmol/L. La concentracin de Ca2+ en el lquido intersticial es de 2000
veces la concentracin citoplasmtica, es decir 200 000 nmol/L, de manera
que hay una gradiente de concentracin hacia adentro, la gradiente
elctrica. Cantidad importante de Ca 2+ est en el retculo endoplasmtico y
en otros organelos, por lo cual estos ltimos proporcionan una reserva desde
la cual el Ca2+ puede movilizarse para aumentar la concentracin libre de
este ion en el citoplasma. El calcio inico aumentado en el citoplasma se une
a protenas captadoras de calcio y las activa, lo cual a su vez activa varias
proteinquinasas.
El Ca2+ entra a las clulas a travs de dos tipos de conductos: los que tienen
compuertas de voltaje y los que las tienen de ligando. Los conductos para
este ion con compuertas de voltaje, de los cuales hay por lo menos cuatro
tipos, se activan por la despolarizacin, mientras que los conductos con
compuertas de ligando lo hacen por la accin de muchos neurotransmisores y
hormonas diferentes. Adems, parece haber conductos de Ca 2+ que se
activan por estiramiento.
El calcio se bombea, asimismo, hacia afuera de las clulas, intercambiandolo
por 2+ por la accin de una Ca2+ -H+-ATPasa y se transporta hacia afuera de
la clula por un antiportador conducido por la gradiente de Na, que
intercambia tres de estos ltimos iones por cada Ca2+.
Algunos segundos mensajeros actan aumentando la concentracin
citoplsmica de calcio. El aumento se produce por la liberacin de Ca 2+ desde
almacenes intracelulares, principalmente el retculo endoplsmico, o
aumentando la entrada del mencionado ion a las clulas, o por ambos
mecanismos. El IP3 es el principal, entre los segundos mensajeros, que
produce liberacin de Ca a partir de depsitos internos.
Aunque la adenosinadifosfatorribosa cclica (ADPRc), un metabolito del
NAD, puede participar tambin en tejidos como el pncreas. El ADPRc se

forma por la accin del GMP cclico sobre el NAD y puede actuar sobre los
receptores de rianodina, mientras que el IP acta sobre el retculo
endoplsmico. En muchas circunstancias,el
aumento en la concentracin de Ca 2+comienza
en una parte de la clula y se disemina hacia
otras partes del citoplasma. Adems, hoy da
est claro que, en muchas circunstancias, las
hormonas y otros ligandos inician oscilaciones
cclicas
en
la
concentracin
de
2+
Ca citoplsmico ms que un aumento
sostenido. An no se ha establecido la funcin
de esas oscilaciones.
Protenas fijadoras de calcio
Se ha descrito muchas protenas fijadoras de este ion, entre ellas
troponina, calmodulina y calbindina. La troponina es la protena que capta el
Ca2+ en la contraccin del msculo esqueltico. La calmodulina contiene 148
residuos de aminocidos y cuatro dominios fijadores deCa 2+ presenta como
carcter nico que el residuo 115 es trimetilado y tiene un alto grado de
conservacin, ya que se le encuentra en las plantas as como en los animales.

FOSFOINOSITIDOS (sistema fosfatidilinositol, polifosfoinositidos)

El sistema fosfatidilinositol donde se produce dos segundos mensajeros:
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG).
El inositol, 1,4,5-trifosfato (IP3) es producto de la hidrlisis del lpido de la
membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP 2); dicha reaccin es

catalizada por una fosfolipasa C (PLC). La liberacin del calcio de los

depsitos intracelulares es mediada por este segundo mensajero, que
permite la salida al citosol de Ca2+ almacenado.
El diacilglicerol (DAG) potencia la activacin de la proteinquinasa C en la que
interviene el ion calcio. Tambin es un producto de la reaccin catalizada
por fosfolipasa C que libera IP 3. El DAG acta como segundo mensajero de
esta enzima dependiente de Ca 2+ unido a membrana y que fosforila residuos
de SER o T HR de protenas dianas especficas, modificando sus actividades
catalticas(30,31).
La lista de hormonas que se sabe que actan a travs de este mecanismo de
transduccin est en rpido aumento.
REGULACIN DE RECEPTORES
Es importante considerar que los receptores adems de iniciar la regulacin
de las funciones fisiolgicas y bioqumicas, en s mismos estn sometidos a
muchos mecanismos de control, homeosttico y de regulacin; muy
interrelacionados entre s, implicando un alto grado de complejidad y
proteccin.
Adems de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los frmacos,
se conoce ciertas enfermedades que surgen por disfuncin de los
receptores o de los sistemas receptores efectores.
La prdida de un receptor en un sistema de sealizacin altamente
especializado, puede ocasionar un trastorno fenotpico o deficiencias en
sistemas de sealizacin ms amplios conlleva un espectro de efectos ms
generales como en la miastenia gravis, algunas formas de diabetes sacarina
insulinorresistente.
Entre los fenmenos ms interesantes y notables est la aparicin de
receptores aberrantes como productos de oncogenes, que transforman
clulas normales en clulas cancerosas.
La activacin constitutiva de los receptores, acoplados a protena G por
mutaciones sutiles en la estructura de receptor, origina retinitis
pigmentosa, pubertad precoz e hipertiroidismo maligno (Clapham); las
propias protenas G pueden volverse oncgenas, cuando estn
"sobreexpresadas" o cuando son activadas por mutacin (Lyons y col) (35,36).