ENFERMEDAD HEMOLTICA DEL RECIN NACIDO ASOCIADA A

FENOTIPO -D-/-DEnfermedad hemoltica del recin nacido asociada a fenotipo -D-/-DDRA. ELIZABETH IBARRA-CORIA
DR. ARMANDO DEMETRIO-ROMERO
Departamento de Banco de Sangre
DRA. TERESA MURGUA-DE SIERRA
Departamento de Neonatologa, Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez
DRA. ELISA QUINTANAR-GARCA
Banco Central de Sangre, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Mxico, D. F., Mxico.
RESUMEN
Introduccin. La enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN) generalmente se
asocia a la formacin de anticuerpos contra los antgenos eritrocitarios ABO y D del
sistema Rh. Sin embargo, adems de stos, existen dentro del sistema Rh los antgenos
C, c, E, e capaces de producir reacciones hemolticas graves en un recin nacido cuando
una mujer que no tiene expresados algunos de estos antgenos en sus eritrocitos, es
expuesta a ellos durante el embarazo. El antgeno -D- es un haplotipo muy raro,
significa que los eritrocitos slo tienen expresados el antgeno D sin C, c, E, e.
Caso clnico. Se reporta el caso de una recin nacida que present ictericia desde las
primeras horas de vida, hipoactividad, disminucin de los reflejos primarios y
hepatoesplenomegalia. La madre y la paciente tenan el mismo grupo sanguneo: B Rh
+. Se encontraron como causa de la EHRN anticuerpos anti-C, anti-c, anti-E, anti-e y
anti-Rh17. La madre tena un fenotipo de Rh -D-/-D-. Se le realizaron tres
exsanguinotransfusiones y la paciente evolucion satisfactoriamente.
Conclusin. En el diagnstico de EHRN en un binomio madre-hijo con el mismo grupo
ABO y Rh se debe incluir el estudio de otros antgenos del sistema Rh as como de otros
sistemas antignicos eritrocitarios.
PALABRAS CLAVE.
Enfermedad hemoltica del recin nacido; sistema Rh; Rh deleido; anticuerpos anti-Rh.
ABSTRACT
HEMOLYTIC DISEASE IN A NEWBORN ASSOCIATED WITH -D-/-DPHENOTYPE
Introduction. Hemolytic disease of the newborn (HDN) is commonly associated with
production of antibodies against red blood cells ABO and D antigens. However, in
addition to D antigen, the Rh system has also C, c, E, and e antigens which can also
produce severe hemolytic reactions in the newborn, if erythrocytes from the mother do

not express some of this antigens and if she is exposed to them during pregnancy -D- is
a rare haplotype found in red cells which express D without C, c, E, and e antigens.
Case report. A female newborn presented with early jaundice, hypoactivity, diminished
primary neurological reflexes, hepatomegaly, and splenomegaly. Laboratory
investigation showed: hemoglobin 8.1 g/dL,70 000 platelets, total bilirrubina 53 mg/dL,
indirect bilirrubina 46 mg/dL, positive direct Coomb's test, B Rh+ blood group (the
same as their mother); anti-C, anti-c, anti-E, anti-e, and anti-Rh 17 antibodies were also
found. The Rh phenotype of the mother was -D-/-D-. After 3 blood exchange
transfusions the patient recovered, although neurological secuelae were present several
months after discharge.
Conclusion. Our case illustrates that all Rh antigens, as well as other red cell antigenic
systems should be included in the study of HDN.
KEY WORDS.
Hemolytic disease of newborn; erythroblastosis, fetal; anti-Rh antibodies.
Introduccin
La enfermedad hemoltica del recin nacido est ocasionada por la formacin de
anticuerpos maternos que a travs de la placenta llegan al feto y destruyen sus
eritrocitos. Los hallazgos clnicos caractersticos son la anemia y la hiperbilirrubinemia
indirecta. Los antgenos de los grupos sanguneos responsables de este problema son el
ABO, Rh, Kell, Duffy, Kidd, Lutheran y MNSs. De stos, el de mayor frecuencia es el
ABO; sin embargo, el de mayor gravedad es el Rh.1,2
El sistema Rh est formado por 45 antgenos numerados del Rh 1 al Rh 51, con seis
antgenos obsoletos. Los cinco antgenos mayores del sistema Rh son D, C, c, E y e; de
estos, C, c, E y e son antitticos. En el caso de D, no se ha podido demostrar la
existencia del antgeno antittico, as que por conveniencia se le ha asignado d. El locus
del Rh est localizado en el cromosoma 1p34-p36, compuesto por dos genes homlogos
RhD y RhCE, el primero codifica el antgeno D y el segundo los antgenos Cc y Ee.
Estos antgenos se heredan en haplotipos Dce, dce, DcE, DCe, dcE, dCe, DCE y dCE.3,4
La expresin gentica de este complejo es muy variada e incluye aberraciones como la
falta de expresin de uno, dos o tres de los antgenos que forman un haplotipo, cuya
expresin se manifiesta como Dc, D- - , - - -, etc.
Race5 en 1951 describi el complejo gnico D- - en donde los antgenos Cc y Ee
estaban ausentes. Aunque las bases genticas y moleculares de los antgenos RhC, Rhc,
RhE, Rhe y RhD ya han sido descritas, todava se conoce muy poco acerca de los
defectos responsables de la falta de expresin de estos antgenos, algunos trabajos
publicados la han explicado como consecuencia de una delecin, o bien por una
reorganizacin del gen RhCE.6,7 En todos los casos de delecin la estructura del gen
RhD se mantiene intacta.6-9
La importancia clnica que tienen los individuos que presentan la forma homocigota del
fenotipo D- - es que pueden desarrollar anticuerpos cuando son expuestos a los

antgenos ausentes (C, c, E, e). Los estmulos ms frecuentes para la produccin de

anticuerpos son: el embarazo, por el contacto con sangre fetal incompatible y la
transfusin; estos anticuerpos son en su mayora IgG subclases IgG1 e IgG3.1
Se describe un caso de enfermedad hemoltica en un recin nacido de madre
homocigota al fenotipo -D-, sin antecedentes de consanguinidad.
Presentacin del caso clnico
M.F.M.C. Femenino de 28 horas de vida, quien ingres a la Unidad de Cuidados
Intensivos Neonatales (UCIN) por ictericia, con los siguientes antecedentes de
importancia: madre de 27 aos de edad, gesta III, cesreas II, abortos I. Con antecedente
de transfusin sangunea en la primera cesrea. Padre de 28 aos de edad, adicto al
alcohol y la marihuana. Un hermano de siete aos sano. Durante el embarazo de la
paciente hubo sangrado transvaginal en el ltimo trimestre; se realiz cesrea de
urgencia por circular de cordn y sufrimiento fetal agudo. La paciente tuvo un peso al
nacimiento de 2 780 g, con valoracin de Apgar 8-9 en tiempos convencionales. Inici
con ictericia desde las primeras horas de vida, al llegar a este hospital se le encontr:
ictericia generalizada Kramer IV, hipoactiva, con reflejos disminuidos, en rea cardiaca
con soplo sistlico II/VI, hepatomegalia y esplenomegalia, resto de la exploracin
normal. Los exmenes de laboratorio mostraron: hemoglobina 8.1 g/dL, hematcrito
24%, leucocitos 76 700/mL, plaquetas 70 000/mL, bilirrubina indirecta 46 mg/dL,
bilirrubina directa 7 mg/dL, bilirrubinas totales 53 mg/dL, grupo sanguneo B positivo,
Coombs directo positivo; el grupo sanguneo de la madre fue B positivo. Se realiz
exsanguinotransfusin urgente con eritrocitos B Rh positivo. Sus bilirrubinas
posteriores al procedimiento fueron: bilirrubina directa 5 mg/dL, bilirrubina indirecta 42
mg/dL, bilirrubina total 47 mg/dL, se detect espasticidad, ausencia de succin, Moro
incompleto y apneas que ameritaron intubacin. Se administr inmunoglobulina
intravenosa (1 g/kg) y se decidi una segunda exanguinotransfusin. Al realizar las
pruebas de hemocompatibilidad, todas las unidades de eritrocitos estudiadas fueron
incompatibles, se realiz bsqueda de anticuerpos irregulares en la madre y se
determin el fenotipo de Rh en la paciente y en los padres. En la bsqueda de
anticuerpos irregulares se detectaron anticuerpos anti-C, anti-c, anti-e, anti-E y antiRh17 circulando en la madre. El fenotipo de Rh materno demostr la presencia del
antgeno D y ausencia de los antgenos Cc y Ee, fenotipo D- -/D- -, el padre y la
paciente tenan expresados en sus eritrocitos los antgenos completos del sistema Rh;
sus fenotipos fueron Dce/dce en el padre y Dce/D- - en la paciente. La segunda
exsanguinotransfusin se realiz con eritrocitos O Rh R1R1 (CDe/CDe) plasma B, las
bilirrubinas posteriores a este procedimiento fueron de: bilirrubina indirecta 14.7
mg/dL, directa de 7 mg/dL; ocho horas ms tarde se realiz una tercera
exanguinotransfusin con eritrocitos O R1R1 (CDe/CDe) plasma B, despus del
procedimiento la bilirrubina indirecta fue de 8.2 mg/dL, directa 5.8 mg/dL. Nuevamente
se administr inmunoglobulina intravenosa a 1 g/kg/da por dos das consecutivos. Se
suspendi la fototerapia 24 horas despus y cinco das ms tarde la paciente fue
extubada. Cardiologa diagnostic persistencia del conducto arterioso que no requiri
tratamiento quirrgico; por dao neurolgico se le inici terapia de rehabilitacin. La
paciente fue egresada por mejora 20 das despus de su ingreso.
El estudio completo de los eritrocitos maternos demostr la presencia de los siguientes
antgenos G+, Cw -, Cx -, Evans -, Rh29, Rh17-, M+N+S-s+, P1+, Le (a- b+), K-, Fy

(a+ b+), Jk (a+b-). El ttulo del antgeno D fue 1:128 con testigo 1:64. Al estudiar a la
familia materna se pudo demostrar la existencia de dos hermanos de la madre (hombre y
mujer) homocigotos al fenotipo -D-/-D-; la hermana tena historia de hijos con
enfermedad hemoltica del recin nacido y dos abortos. Otra de las hermanas fue
heterocigota al fenotipo -D- y cuatro hermanos varones no aceptaron ser estudiados
(Fig. 1). Todos los estudios fueron validados por Gamma Biologicals en Houston,
Texas. No se report consanguinidad entre los abuelos de la paciente.

La evolucin neurolgica de la paciente en los meses posteriores fue mala, quedando

con un retardo psicomotor severo, espasticidad e hipoacusia.
Discusin
El sistema Rh es el ms complejo de los grupos sanguneos y el de mayor importancia
clnica por su capacidad antignica, sobre todo del antgeno D. Los cinco antgenos de
este sistema estn completamente desarrollados al nacimiento. La enfermedad
hemoltica del recin nacido relacionada con Rh casi siempre es atribuida a la formacin
de anticuerpos contra el antgeno D (anti-D); sin embargo, como en este caso, pueden
tambin formarse anticuerpos anti-C, c, E y e, cuando la madre no tiene expresados en
sus eritrocitos los antgenos correspondientes (C, c, E, e), esto ocasiona reacciones
hemolticas graves. Los isotipos responsables de la respuesta inmune contra esos
antgenos son principalmente IgG1, aunque tambin se han detectado IgG2, IgG3 e
IgG4.3,6 Los anticuerpos anti-c son los de mayor importancia clnica despus del anti-D
como causa de enfermedad hemoltica del recin nacido, debido a la capacidad
inmunognica que tiene el antgeno c.
El fenotipo D- -/D- - es muy raro, se han reportado algunos casos en Norteamrica,
Europa y Africa. En India y Japn, la frecuencia de homocigotos D- -/D- - es de 1 en
200 000, y generalmente existen antecedentes de consanguinidad.10,11 Este es el primer
caso que se conoce que ha sido informado en Mxico de enfermedad hemoltica del
recin nacido asociada a fenotipo materno D- -/D- -. Desde que la paciente ingres a
este hospital haba datos de afeccin grave: anemia, hiperbilirrubinemia severa,
hepatoesplenomegalia y alteraciones neurolgicas. La gravedad del cuadro clnico es
similar a los pocos casos publicados; sin embargo, la paciente sobrevivi, aunque
desafortunadamente con alteraciones graves en su desarrollo psicomotor.
En este caso no se document consanguinidad a pesar de que los abuelos maternos eran
heterocigotos al D- -. El antecedente materno de transfusin durante la primera cesrea
probablemente sensibiliz a la madre contra los antgenos C, c y E, e; este hecho podra
explicar el desenlace fatal del segundo embarazo. Se ha observado que en mujeres
homocigotas al D- -/D- - sensibilizadas durante el embarazo por el paso de sangre fetal
a la circulacin materna, los ttulos de anticuerpos se elevan lentamente mantenindose
con frecuencia en niveles subclnicos, y que stos pueden elevarse en forma rpida
despus de una transfusin con eritrocitos Rh positivos por la exposicin al resto de los
antgenos del sistema Rh.11

La sospecha clnica de incompatibilidad a otros antgenos del sistema Rh no es fcil

cuando existe un binomio madre/hijo que comparten el mismo grupo ABO y el antgeno
D est expresado en ambos, ya que rutinariamente se considera que una persona es Rh
positiva exclusivamente con base en la presencia del antgeno D. El estudio de Coombs
directo apoya siempre la presencia de anticuerpos pegados al eritrocito. Esta prueba
puede detectar de 100-500 molculas de IgG/eritrocito y 400-1 100 molculas de
C3d/eritrocito.12 En este escenario es necesario buscar intencionadamente la presencia
de anticuerpos anti-CcEe o contra otros sistemas antignicos fuera del ABO y Rh. En
este caso se detect aglutinacin en las diez clulas del panel correspondientes a los
antgenos C, c, E, e. Al determinar el fenotipo de Rh en la paciente y en los padres se
encontr ausencia de los antgenos Cc y Ee en la madre, lo cual explicaba los hallazgos.
Estos estudios forman parte del protocolo de estudio de los recin nacidos que ingresan
en este hospital por hiperbilirrubinemia indirecta.
Aunque este problema es infrecuente, probablemente est justificado siempre realizar la
determinacin de grupo ABO, Rh y Coombs en toda mujer embarazada y en los casos
en los que el Coombs sea positivo, se debe explorar la posibilidad de incompatibilidad
ABO, a Rh o a otros sistemas antignicos y valorar la necesidad de realizar
amniocentesis y cordocentesis para determinar ruta teraputica y diagnstica
apropiada.13 El diagnstico temprano dara la posibilidad de un tratamiento oportuno in
utero o al nacimiento. En caso de ser necesario, se podra realizar una transfusin
intrauterina o una exsanguinotransfusin en la etapa postnatal. Recientemente se ha
sugerido que el uso de inmunoglobulina intravenosa puede ser benfica en casos de
anemia hemoltica, debido al efecto de la misma como bloqueadora inespecfica de
receptores Fc.14
La eleccin de la sangre para realizar transfusiones o exsanguinotransfusiones juega un
papel importante y debe tenerse siempre en mente que los eritrocitos no deben tener
expresados antgenos contra los cuales la madre ha formado anticuerpos y son causantes
de la hemlisis.
En este caso, el primer procedimiento se realiz con eritrocitos B positivo y la respuesta
fue mala ya que no disminuyeron los niveles de bilirrubinas. Una vez que el banco de
sangre determin la causa de la hemlisis se pens en conseguir eritrocitos D- -/D- dentro de la familia materna, ya que adems de la madre haba dos hermanos
homocigotos al D- -, sin embargo la hermana viva fuera de la ciudad y el hermano era
drogadicto permanentemente intoxicado. La sangre de la madre tampoco pudo ser
utilizada por las condiciones clnicas en las que se encontraba en otra unidad
hospitalaria. La decisin de utilizar eritrocitos R1R1 (CDe/CDe) en las siguientes
exsanguinotransfusiones se tom considerando la baja capacidad antignica de C y e, y
los resultados fueron buenos.
En conclusin, este caso permiti hacer las siguientes consideraciones: 1. En
enfermedad hemoltica del recin nacido, la ruta adecuada para el estudio del binomio
madre-hijo debe incluir la determinacin de grupos ABO y Rh, Coombs directo,
bsqueda de anticuerpos irregulares, fenotipo de Rh del padre, madre y propsito. 2.
Siempre que se tenga un binomio madre-hijo del mismo grupo y Rh y el Coombs sea
positivo, debe pensarse en dos posibilidades: a) que existan anticuerpos contra
antgenos fuera de los sistemas ABO y Rh, o b) que se trate de anticuerpos contra los
antgenos Cc Ee del sistema Rh. 3. Los eritrocitos O negativo nicamente resuelven

problemas relacionados con el antgeno D. 4. Los antecedentes de abortos y

transfusiones en la madre siempre deben ser tomados en cuenta.