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MINISTERIO DE SALUD DE LA PROVINCIA DE SANTA FE

Informe sobre derivados del cannabis para uso medicinal

CONTEXTO Y ABORDAJE
A partir de petitorios formales realizados por profesionales, instituciones y
organizaciones de pacientes, adems del desarrollo de proyectos de ley en
relacin a los posibles usos medicinales de derivados del cannabis en el
mbito provincial, el Ministerio de Salud de la Provincia de Santa Fe convoc
para una evaluacin global de la temtica planteada a un grupo
transdisciplinario, donde participaron tanto especialistas en el manejo
clnico de pacientes, como as tambin expertos, autoridades y acadmicos
relacionados a aspectos de regulacin farmacutica y farmacovigilancia,
gestin sanitaria y biotica de la investigacin. Se realiz una tarea integral
basada en bsqueda bibliogrfica, con relevamiento de informacin
cientfica y regulatoria con entes del mbito local e internacional. Se
sostuvieron reuniones sucesivas a partir de un documento de trabajo
conjunto para plantear y analizar las diferentes posturas y avances sobre el
tema, a fin de arribar a una propuesta de consenso.

CONSIDERACIONES GENERALES
Cannabis sativa es una especie herbcea de la familia Cannabaceae,
caracterizada en 1753, originaria de regiones montaosas de Asia (aunque
con ms de 100 subespecies), que presenta propiedades psicoactivas
debido a su contenido de sustancias denominadas cannabinoides, que se
encuentran distribuidas en diferentes partes del vegetal.
Aunque la principal substancia psicoactiva del cannabis es el 9tetrahidrocannabinol (THC), la planta contiene en total cerca de 60
cannabinoides (entre stos: cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN),
cannabigerol, cannabicromeno, cannabiciclol), siendo el THC y el CBD los
mayoritariamente acumulados y caracterizados hasta la fecha en funcin de
sus propiedades farmacolgicas:
-THC (tetrahidrocannabinol) tiene efecto analgsico, antiespasmdico,
antitemblor,antiinflamatorio, estimulante del apetito y propiedades
antiemticas,
-CBD (canabidiol) tiene propiedades antiinflamatorias, anticonvulsivo,
antipsictico,antioxidante, efectos neuroprotectores e inmunomoduladoras.
CBD no es intoxicante y de hecho se ha postulado que la presencia del CBD
en el cannabis puede aliviar algunos de los potenciales efectos secundarios
no deseados de THC. Actualmente hay poca informacin cientfica sobre la
farmacologa y toxicologa de los otros cannabinoides. Se postula que los
efectos teraputicos beneficiosos de medicamentos derivados de cannabis
resultan de la interaccin de los diferentes cannabinoides, por lo tanto, los
medicamentos que existen consisten en cannabinoides en diferentes
proporciones. Adems se cree que otros componentes dentro de la planta
tambin pueden desempear un papel til.

Desde el punto de vista farmacolgico en su aplicabilidad a la salud


humana, es necesario considerar y establecer no slo las caractersticas de
efecto de una determinada sustancia, sino las relaciones en cuanto a las
distintas concentraciones de la misma y los efectos que produce (tanto
beneficiosos como perjudiciales, lo que dar el perfil de seguridad), la va de
administracin (de la cual dependern claramente los niveles de
concentracin y el tiempo que ello conlleve a nivel corporal), as como la
interferencia o interaccin con otras sustancias. Estos conceptos se
engloban en dos criterios bsicos a cumplirse en la manufactura de
sustancias farmacolgicas para su aprobacin, implementacin y
regulacin: la eficacia (efecto de la sustancia) y la seguridad (relacin
beneficios/riesgos). Finalmente, estos parmetros deben mantenerse de
manera constantes a lo largo del proceso sucesivo de produccin de la
sustancia, dando lugar al criterio de calidad. Una sustancia farmacolgica
para su autorizacin o recomendacin de uso en salud humana debera
contemplar bsicamente estos tres requisitos.
Entre los derivados analizados en el presente documento, dado su perfil de
caracterizacin en componentes activos dosables, su formato de
presentacin de homogeneidad aceptable y su posibilidad de titulacin de
dosis/respuesta progresiva, as como su aplicacin especfica con cierto
nivel de evidencia clnica en una patologa de alto impacto en la calidad de
vida de los pacientes (epilepsia refractaria), se considera en particular la
evaluacin del preparado CharlottesWebEverydayAdvanced 5000 (CBD
en formulacin oleosa para ingesta oral).

EVIDENCIA BIBLIOGRFICA
Se analizaron trabajos de referencia producidos por entidades regulatorias
(ANMAT, Junio de 2016), as como metaanlisis y trabajos observacionales
de referencia sobre el tema. El material fundamental provino de 16
revisiones sistemticas y metaanlisis ms dos estudios observacionales
sobre la eficacia y la seguridad de los cannabinoides en pacientes de
cualquier edad para tratar la epilepsia refractaria, el dolor crnico, las
nuseas y los vmitos de la quimioterapia, la estimulacin del apetito en las
personas que viven con VIH/sida, la espasticidad de la esclerosis mltiple, y
el sndrome de Tourette.
En cuanto a la epilepsia refractaria, los trabajos realizados con cannabidiol
encontraron en un 47% de la poblacin estudiada, todos casos con
encefalopatas epilpticas graves, una reduccin de la frecuencia de crisis
de ms del 50%. El trabajo de mayor relevancia al respecto (Devinsky et al;
TheLancetNeurology, 2015) se trat de una experiencia abierta (sin
cegamiento), de carcter multicntrico, sobre poblacin entre 1-30 aos y
con dosis titulables crecientes segn respuesta de crisis tnico-clnicas. Se
registraron eventos adversos hasta en el 79% de los pacientes.
Otros resultados:
-

los estudios disponibles no permiten llegar a una conclusin en el


tratamiento para reducir los tics del sndrome de Tourette;

obre el dolor, se observ que los cannabinoides muestran beneficios


leves a moderados comparados con el placebo
en espasticidad y los espasmos con dolor de la esclerosis mltiple, la
evidencia indica que podran tener un papel importante con las
terapias habituales;
los cannabinoides mostraron ser cuatro veces ms efectivos que el
placebo para reducir las nuseas y los vmitos despus de la
quimioterapia;
en pacientes con VIH/sida, el acetato de megestrol fue superior a los
cannabinoides.

A medida que los conocimientos y la ciencia avance se podrn ir evaluando


otras patologas tanto respondedores del CBD como al THC.
En trminos generales sobre la evidencia evaluada, la tasa de eventos
adversos registrados ascendi hasta el 80% de los pacientes tratados, con
gran prevalencia de situaciones leves y poco frecuentes, generando una
tasa de abandonos cercana al 5% con gran variabilidad de resultados y
sesgos observacionales.
NOTA: cabe destacar la gran heterogeneidad en cuanto a los estudios, tanto
en las variables y escalas de resultados utilizadas, las patologas de base de
los pacientes, las pequeas poblaciones, el diseo de estudios en formato
abierto, las diferentes modalidades de administracin de las sustancias
analizadas, y la diversidad de criterios para definir titulacin de
dosis/respuesta. En este contexto, a partir del anlisis formal de la
evidencia, la misma es en general de carcter moderado a bajo. Se
considera sin embargo que el mbito de aplicacin en relacin a severidad
de las patologas abordadas ofrece un campo de alternativa de estudio, el
cual debera desarrollarse dentro de los parmetros ms elevados y
deseables en cuanto al registro de informacin y la determinacin del real
balance de beneficios y riesgos de los pacientes, con adecuados sistemas
de farmacovigilancia y consentimiento informado de participacin.

NORMATIVAS DE ADMISIN Y COBERTURA


En cuanto a los enfoques de cobertura actual en la Repblica Argentina, la
autoridad regulatoria nacional (ANMAT) gener un documento de referencia
donde establece un mecanismo de acceso por excepcin a partir de la
gran cantidad de consultas y solicitudes para el ingreso al pas, por va de
Excepcin (Disposicin 10401/2016), de productos farmacuticos
conteniendo aceite de cannabis para el tratamiento de las ms diversas
patologas.
Mediante este recurso se permite comprar en el exterior e importar al pas
sin arancel sustancias de uso teraputico que no se producen o no estn
disponibles en nuestro pas. Para eso, se necesitan una indicacin mdica y
la constancia de que el paciente no responde a las terapias existentes, entre
otros requisitos sobre la utilidad del producto a importar y sus principios
activos. La solicitud se presenta en la oficina del Servicio de Comercio
Exterior ubicada en el edificio del Instituto Nacional de Medicamentos
(INAME).

En este marco, la ANMAT informa que, de acuerdo a las conclusiones de la


revisin realizada por la entidad en Junio de 2016,solamente autorizar el
ingreso al pas, por la va mencionada, a las solicitudes destinadas
al tratamiento de la epilepsia refractaria de los nios y adultos
jvenes. La decisin se motiva en que la patologa mencionada es la nica
en la cual los estudios existentes permiten suponer una utilidad teraputica
real. Para esta gravsima condicin, de difcil tratamiento y frecuentes
efectos adversos derivados de la medicacin, la evidencia cientfica, aunque
dbil, permite considerarla como una alternativa adyuvante vlida.
Cmo sustento a esta definicin se citan dos estudios (Devinsky, 2015 y
Tzadok, 2016), que incluyeron un total de 335 pacientes con ambas
patologas, consideradas por su frecuencia como enfermedades raras
(incidencia1:2500). En ambos estudios se observ una reduccin mayor o
igual al 50% en la frecuencia de las convulsiones en el 47% de los pacientes
tratados (el primero slo con CBD y el segundo CBD en asociacin con THC).
El documento reconoce que persisten an dificultades para poder
determinar la composicin exacta de los productos y las dosis a utilizar; sin
embargo, los estudios mencionados alientan la posibilidad teraputica
efectiva para algunos pacientes para esta gravsima condicin, de difcil
tratamiento y efectos adversos frecuentes derivados de la medicacin.
En la provincia de Chubut (Agosto de 2016) la Legislatura Provincial resolvi
en el marco de la Ley N558 la incorporacin del aceite de cannabis
Charlotte Web al vademcum autorizado de la salud pblica y la obra social
provincial, para ser utilizado en el sndrome de Dravet (variedad de
epilepsia refractaria grave).
PROPUESTA DE ACCESO Y SEGUIMIENTO
A fin de dar un enfoque de accesibilidad al tratamiento a pacientes
afectados sndromes tan complejos, dentro de adecuado marco de
regulacin sanitaria nacional; la responsabilidad en la prctica mdica; los
principios de seguridad, eficacia y calidad farmacutica; y los criterios de
biotica de la investigacin a principios farmacuticos aplicados a salud
humana, se propone el siguiente esquema:
1

Definicin de la sustancia avalada para uso clnico: se define al


preparado Charlottes Web EverydayAdvanced 5000 (aceite de
cannabis), en el marco de la disposicin ANMAT y en funcin del
contenido de CBD del mismo, como preparado de utilizacin en casos
de nios o adultos jvenes con sndromes de epilepsia refractaria a
tratamientos convencionales en el mbito de la provincia de Santa Fe,
dentro de criterios estrictos de prescripcin, utilizacin y seguimiento.

Evaluacin de los preparados: a travs de convenios ad hoc con la


Facultad de Ciencias Bioqumica y Farmacia de la Universidad
Nacional de Rosario y la Facultad de Bioqumica y Ciencias Biolgicas
de la Universidad Nacional del Litoral pondrn a disposicin anlisis
de los preparados importados por el mecanismo de acceso por
excepcin propuesto por ANMAT, a fin de determinar el tipo y
concentracin de sustancia activa contenida en los mismos. De

requerirse soporte tcnico/operativo se considera la potencial


participacin y colaboracin en la tarea del LIF SE y la ASSAL.
3

Padrn de prescriptores: en el mbito de la salud pblica


provincial se generar un padrn de mdicos prescriptores, avalados
por el Colegio de Mdicos de la Primera Circunscripcin de la
provincia de Santa Fe y por el Colegio de Mdicos de la Segunda
Circunscripcin de la provincia de Santa Fe, respectivamente.
Al considerar las prescripciones, limitadas en un marco de uso
compasivo y con tutelaje observacional, quienes lo indiquen debern
fundamentar adecuadamente su uso, en base a un protocolo de
requisitos clnicos preestablecido y diseado en consenso con los
servicios pblicos efectores citados.

Los prescriptores deben dejar en claro a los pacientes que se trata de


un tratamiento con eficiencia limitada y que puede no ser
necesariamente beneficiosa en todos los casos (incluso con tasas
considerables de eventos adversos), y su prescripcin debe ser
controlada e informar dosis y evolucin de los sntomas, en el marco
de un protocolo observacional de tutelaje.Tambin debern informar
al paciente o familiares/tutores que el uso de estas sustancias es de
manera adicional al esquema teraputico basal, el cual no
debe abandonarse (de acuerdo a la evidencia existente que
fundamenta la presente recomendacin).

Protocolo de prescripcin: definir requisitos de diagnstico,


duracin de la patologa sndrome, cuadro de base, situacin actual
de respuesta a esquemas teraputicos: se elaborar en consenso con
los servicios de salud pblica nombrados.

Evaluacin de las prescripciones en la salud pblica:las


prescripciones realizadas por los efectores pblicos citados tendrn
un contralor por parte de la COMISIN PROVINCIAL DEL
MEDICAMENTO con asistencia operativa de AUDITORA MDICA DE LA
PROVINCIA.

Estudio de seguimiento observacional: se proponen dos


mecanismos de contralor diferenciado en cuanto a criterios de
farmacovigilancia:
o la definicin por parte de la Direccin Provincial de Bioqumica
y Farmacia de medicamento especial
o el desarrollo de un registro de observacin clnica a partir de un
protocolo elaborado por la Unidad de Optimizacin
Farmacolgica dependiente de la FCByF/UNR Colegio de
Farmacuticos 2 Circunscripcin
cada prescriptor deber reportar mensualmente y de forma
obligatoria las dosis administradas y la respuesta teraputica
observada.
el ingreso de pacientes al estudio de seguimiento observacional
deber cumplimentar un Modelo de Consentimiento Informado
avalado por el Comit Provincial de Biotica de la Investigacin.

Aplicacin al resto de la cobertura de salud provincial: los


distintos financiadores de cobertura sanitaria en el mbito de la
provincia podrn definir dentro del presente esquema su propio
listado de prestadores autorizados para la prescripcin, sus
mecanismos de acceso a los pedidos y su financiamiento, as como
normativas internas para su auditora y autorizacin. Se ofrece a los
mismos la posibilidad de incorporar a los pedidos de preparados
realizados al dispositivo de evaluacin de los mismos (definido en el
punto 2). Los pacientes con tratamiento autorizado debern ser
declarados para su incorporacin en el estudio de seguimiento
observacional propuesto (ver punto 6), a fin de garantizar la calidad,
eficacia y seguridad de los tratamientos brindados a los pacientes.

OTRAS CONSIDERACIONES
El Ministerio de Salud de la Provincia de Santa Fe continuar, en base al
mismo criterio de evaluacin tcnica y prestacional, con la evaluacin
permanente en cuanto a la evidencia cientfica que se genere sobre estas
sustancias en funcin de otras aplicaciones teraputicas, as como las
novedades en cuanto al marco regulatorio de aplicacin.

ANEXO 1
Participantes
documento:
-

en

la

discusin

consenso

sobre

el

presente

Ministerio de Salud de la Provincia:


o Ministro de Salud de la Provincia de Santa Fe: Bioq. Miguel
Gonzalez
o Secretario Privado del Ministro: Lic. Jos Amado
o Direccin Territorial de 2 Nivel: Bioq. Eduardo Codino
o Director Provincial de Calidad y Evaluacin Sanitaria: Dr.
Santiago Torales
o Director de Laboratorio Industrial Farmacetico LIF: Farm.
Guillermo Cleti
o Directora Provincial de Bioqumica y Farmacia: Farm. Elvia
Gmez
o Directora Provincial de Promocin y Prevencin de la Salud:
Dra. Andrea Uboldi
o Director Provincial por la Salud en la Niez, Adolesc. SSyR: Dr.
Alberto T.Simioni
o Subdirectora de Crnicas no Transmisibles: Dra. Patricia
Morales

Referente Provincial de Cuidados Paliativos en Adultos: Dra.


Sonia Daniela Jurez
Colegio de Mdicos de la Provincia de Santa Fe de la 2
Circunscripcin:
o Dra. Sonia Martorana
o Dr. AnibalGentiletti
Colegio de Farmaceticos de la Provincia de Santa Fe 2
Circunscripcin:
o Farm. Fernanda Simoniello
o Coordinadora UOF: Farm.JorgelinaPociarolli
Universidad Nacional de Rosario:
o Decano de la Facultad de Bioqumica y Farmacia: Bioq. Esteban
Serra
Universidad Nacional del Litoral:
o Facultad de Bioqumicas de la UNL: Bioq. Carlos Mastandrea
Secretara de Salud Pblica de Rosario:
o Directora de Servicios de Salud de la Secretara de Salud
Pblica: Dra. Nora Redondo
o Neuropediatra del Hospital de Nios Vctor J. Vilela SSP
Municipalidad de Rosario, Presidente de la Sociedad Argentina
de Neurologa Infantil (SANI): Dr. Santiago Galicchio
o Coordinadora de la Red Peditrica de la SSPMR, mdica
Pediatra especialista en Cuidados Paliativos y Tratamientos del
Dolor Peditricos: Dra. Stella Maris Binelli
o Referente de Oncologa de la SSPMR: Dra. Gabriela Quintanilla
o

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